JPH04230625A

JPH04230625A - 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法

Info

Publication number: JPH04230625A
Application number: JP2418599A
Authority: JP
Inventors: Jen Chen Lee; リー・ジエン・チエン; Nan Chen Chun; チユン・ナン・チエン; Yan Rin Shan; シヤン・ヤン・リン
Original assignee: Standard Chemical and Pharmaceutical Corp Ltd
Current assignee: Standard Chemical and Pharmaceutical Corp Ltd
Priority date: 1990-12-27
Filing date: 1990-12-27
Publication date: 1992-08-19
Also published as: US5202159A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、ジクロフェナクナトリ
ウム（ｓｏｄｉｕｍ　　ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ）の腸
溶剤被覆マイクロカプセルの製造に係り、特に、腸溶性
コーティング剤としてＥｕｄａｒｇｉｔ　　Ｌ　　３０
Ｄを用いた噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ　　ｄｒｙｉｎｇ）技
術による製造方法に係る。噴霧乾燥した粉末は、ｎｅｏ
ｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈの混合物と混合し、直接
打錠して錠剤とする。

【従来の技術】一般に、ジクロフェナクナトリウムは非
ステロイド系消炎剤としてリウマチ、変形関節症および
強直性脊椎炎の治療に広く用いられている。これは、Ｊ
．Ｒ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８０，
（Ｓｕｐｐｌ．４Ｂ），４３−４６（１９８６）；Ｒ．
　　Ａｌｔｍａｎ，　　Ａｍ．　　Ｊ．　　Ｍｅｄ．，
　　８０，（Ｓｕｐｐｌ．　　４Ｂ），　　４８−５２
　　（１９８６）；Ｊ．Ｊ．Ｃａｌａｂｒｏ，Ａｍ．Ｊ
．Ｍｅｄ．，８０，（Ｓｕｐｐｌ．４Ｂ），５８−６３
（１９８６）およびＲ．Ｎ．Ｂｒｏｇｄｅｎ，Ｒ．Ｃ．
Ｈｅｅｌ，Ｇ．Ｅ．Ｐａｋｅｓ，Ｔ．Ｍ．Ｓｐｅｉｇｈ
ｔ　　ａｎｄ　　Ｇ．Ｓ．Ａｖｅｒｙ，Ｄｒｕｇｓ，２
０，２４−４８（１９８４）に開示されている。ジクロ
フェナクを投与した患者にみられる主要な副作用である
胃腸作用（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　　ｅ
ｆｆｅｃｔ）すなわちＧＩ作用（これは、Ｗ．Ｍ．Ｏ′
ｂｒｉｅｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８０，（Ｓｕｐｐｌ
．４Ｂ），７０−８０（１９８６）；Ｒ．Ｅ．Ｓｍａｌ
ｌ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．，８，５４５−５５８（１
９８９）に開示されている）を除くために、効果的な腸
溶性の被覆を有する薬剤が開発され市販されている。こ
のような腸溶剤を用いると、胃の酸性環境を通過して、
その後小腸に達するとすぐに崩壊して中の薬剤を放出す
る投薬形態が可能になる。腸溶性被覆製剤の多重ユニッ
ト（ｍｕｌｔｉｐｌｅｕｎｉｔ）と単一ユニット（ｓｉ
ｎｇｌｅ　　ｕｎｉｔ）を区別するために数多くの研究
が行なわれて来ており、Ｈ．Ｍａｅｋａｗａ，Ｙ．Ｔａ
ｋａｇｉｓｈｉ，Ｋ．Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｙ．Ｄｏｉ，Ｔ
．Ｏｇｕｒａ，Ｍ．Ｉｔｏ．，Ｋ．Ｋｉｔａｍｕｒａお
よびＨ．Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊａｐ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔ．，３０，６３１−６３８（１９７７）；Ｍ．Ｎａ
ｋａｎｏ，Ｍ，Ｉｔｏｈ，Ｊ．Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｈ．
ＳｅｋｉｋａｗａおよびＴ．Ａｒｉｔａ，Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．，４，２９１−２９８（１９８０）；Ｊ．
Ｐ．Ｄｅｃｈｅｓｎｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３
７，２０３−２０９（１９８２）に開示されている。単
一ユニットの腸溶性剤形と比較して多重ユニットの腸溶
性被覆製剤には多くの利点がある。たとえば、多重ユニ
ットは広い表面積に亘って良く分配されるので、単一ユ
ニットのダンピング作用（ｄｕｍｐｉｎｇ　　ｅｆｆｅ
ｃｔ）によって引き起こされるような局所的損傷すなわ
ちびらんの危険性を最小限にすることができる。また、
単一ユニットのものと比べて、多重ユニットのものは変
化が少なく、胃の通過時間にあまり左右されない。さら
に、多重ユニットでは、一定の血漿レベルを達成するこ
とができ、徐放効果が得られ、投与毎の再現性が良く、
生体利用効率の低下が少ない。このことは、Ｈ．Ｂｅｃ
ｈｇａａｒｄ，Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ　　Ｈｅｌｖ．，
２８，１４９−１５７（１９８２）；Ｃ．Ｅｓｋｉｌｓ
ｏｎ，Ｍａｎｕｆ．Ｃｈｅｍｉｓｔ．，５６，（３）３
３−３６（１９８５）；Ｊ．Ｐ．Ｄｅｃｈｅｓｎｅ　　
ａｎｄ　　Ｌ．Ｄｅｌｌａｔｔｒｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．，３４，２５９−２６２（１９８７）およびＭ
．Ｊ．Ｓｔｏｒｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，
１４９５−１４９６（１９７７）に開示されている。特
に、単一ユニットの腸溶性被覆製剤は患者の生理ｐＨ条
件および腸内に存在する食物の影響をかなり受け、崩壊
時間の変化のために生体利用効率が悪くなる。これは、
Ｅ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．
，４，２８３−２９２（１９６３）；Ｈ．Ｍａｅｋａｗ
ａ，Ｙ．Ｔａｋａｇｉｓｈｉ，Ｙ．Ｄｏｉ　　ａｎｄ　
　Ｋ．Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｙａｋｕｚａｉｇａｋｕ，３０
，９４−９９（１９７０）；Ｇ．Ｔ．Ｌｕｃｅ，Ｍａｎ
ｕｆ．Ｃｈｅｍｉｓｔ，４９，（７）５０−５２　　６
７（１９７８）に開示されている。そこで、微分散した
、または多重ユニットの腸溶剤被覆薬剤が最近になって
開発された。これは、Ｊ．Ｐ．Ｄｅｃｈｅｓｎｅ，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３７，２０３−２０９（１９８
２）；Ｃ．Ｅｓｋｉｌｓｏｎ，Ｍａｎｕｆ．Ｃｈｅｍｉ
ｓｔ，５６，（３）３３−３６（１９８５）；Ｊ．Ｐ．
Ｄｅｃｈｅｓｎｅ　　ａｎｄ　　Ｌ．Ｄｅｌｌａｔｔｒ
ｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３４，２５９−２６２
（１９８７）およびＣ．Ｄ．Ｈｅｒｚｆｅｌｄｔ，Ａ．
Ｚｉｍｍｅｒ　　ａｎｄ　　Ｒ．Ｂｒｅｈｍ，Ｐｈａｒ
ｍ．Ｉｎｄ．，４９，９４８−９５１（１９８７）など
の文献から周知である。水性組成物を噴霧乾燥して腸溶
剤被覆マイクロカプセルを製造することは、Ｈ．Ｔａｋ
ｅｎａｋａ，Ｙ．Ｋａｗａｓｈｉｍａ　　ａｎｄ　　Ｓ
．Ｙ．Ｌｉｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６９，９４
８−９５１（１９８０）に開示されている。さらに、噴
霧乾燥中に腸溶性コーティング剤と薬剤との間で多少の
相互作用が起こることが判明したが、これは湿式造粒法
を用いて腸溶剤被覆顆粒を製造する場合にはみられない
ようである。このことは、Ｈ．Ｔａｋｅｎａｋａ，Ｙ．
Ｋａｗａｓｈｉｍａ　　ａｎｄＳ．Ｙ．Ｌｉｎ，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７０，１２５６−１２６０（１９
８１）およびＳ．Ｙ．Ｌｉｎ　　ａｎｄ　　Ｙ．Ｋａｗ
ａｓｈｉｍａ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，４，７０−７４
（１９８７）に開示されている。最近になって、有機溶
剤系に代わる腸溶性コーティング剤として水性のポリマ
ーラテックスまたは疑似ラテックスを使用した例が、Ａ
．Ｍ．Ｍｅｔｈａ，Ｍ．Ｊ．Ｖａｌａｚｚａ　　ａｎｄ
　　Ｓ．Ｅ．Ａｂｅｌｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ
．，１０，４６，４８−５１，５３，５５−５６（１９
８６）；Ｆ．Ｇｕｍｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｄｏｅｌｋｅｒ　
　ａｎｄ　　Ｒ．Ｇｕｒｎｙ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎ
ｏｌ．，１１，（２）２６−３２（１９８７）に開示さ
れた。この有機溶剤系は小さい気化熱、水溶性または感
湿性の薬剤の安定性および短い加工時間などといった加
工上の利点がいくつかあるが、安全面の配慮、環境汚染
および経済性の点で水を溶剤として使用する方が好まし
くて便利である。腸溶性コーティングとして使用される
ことが多い水性ポリマーはメタクリル酸／エチルアクリ
レートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　３０Ｄ
）、セルロースアセテートフタレート（Ａｑｕａｔｅｒ
ｉｃ）およびポリビニルアセテートフタレート（Ｃｏａ
ｔｅｒｉｃ）である。これは、Ｋ．Ｓ．Ｍｕｒｔｈｙ，
Ｎ．Ａ．Ｅｎｄｅｒｓ，Ｍ．Ｍａｈｊｏｕｒ　　ａｎｄ
　　Ｍ．Ｂ．Ｆａｗｚｉ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ
．，１０，（１０）３６−４６（１９８６）に開示され
ている。これらの水性ポリマーは酸性媒質に不溶である
が、コーティング剤が中性または弱アルカリ性の溶液と
接触すると急速に溶解する。水は気化熱が大きいので、
良好な乾燥効率を達成するには適切な装置を選択しなけ
ればならない。徐放性薬剤または腸溶剤被覆薬剤の製造
において錠剤またはペレットを水性ポリマー系で被覆す
るには、スプレードライヤーよりも流動床ドライヤーお
よびコーティングパンの方が多く用いられる。

【本発明の詳細な説明】

本発明は、ジクロフェナクナトリウムの腸溶剤被覆マイ
クロカプセルの噴霧乾燥法による製造方法に係る。この
方法は次のステップからなる。（ａ）ジクロフェナクナトリウムを適量の蒸溜水に溶解
する。（ｂ）得られた溶液に有効量の賦形剤を添加して懸濁液
を形成する。（ｃ）腸溶性コーティング剤としてのＥｕｄａｒｇｉｔ
　　Ｌ　　３０ＤおよびＰＥＧ　　６０００を添加して
スラリーを形成する。（ｄ）このスラリーをアトマイズ（噴霧）して噴霧乾燥
した粉末を形成する。（ｅ）この噴霧乾燥した粉末を、ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ
−ｓｔａｒｃｈの混合物と混合する。（ｆ）得られた粉末混合物を打錠して微分散した（ｍｉ
ｃｒｏｄｉｓｐｅｒｓｅｄ）腸溶性錠剤にする。本発明では、水性アクリル系ラテックスで腸溶性被覆さ
れたマイクロカプセルを製造するのに噴霧乾燥技術（ｓ
ｐｒａｙ　　ｄｒｙｉｎｇ　　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を
使用した。この噴霧乾燥した粉末の粉体特性を検討した
。腸溶性作用を有する錠剤の調製には、噴霧乾燥品をｎ
ｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈの混合物と混合し、
これを打錠して微分散した腸溶性錠剤を形成した。また
、ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈとのいろいろな
重量比（１：０、１：１、０：１）が腸溶性作用をもっ
たマイクロカプセル錠剤の溶解挙動に対して及ぼす影響
も評価した。噴霧乾燥粉末と錠剤化用混合粉末の粉体特
性を評価した。噴霧乾燥した粉末の流動性は悪いが、賦
形剤と配合すると改善された。噴霧乾燥した粉末、錠剤
化前の混合粉末および錠剤からのジクロフェナクナトリ
ウムの放出速度は、０．１ＮのＨＣｌ溶液、ｐＨ６．８
のリン酸緩衝溶液、蒸溜水、およびｐＨを変化させた媒
質中で測定した。噴霧乾燥した粉末、錠剤化前の混合粉
末、および錠剤はすべて、腸に対する作用（ｅｎｔｅｒ
ｉｃ−ａｃｔｉｏｎ）特性を示した。腸溶性錠剤から放
出されるジクロフェナクナトリウムの量は、ｎｅｏｃｅ
ｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈの重量比に応じて変化するが
、腸溶性被覆製品に対するＵＳＰ　　ＸＸＩ許容スペッ
クを満足することができた。この比は、１：０や０：１
より１：１の方が好ましい。

【実施例】本発明の理解を助けるために以下に実施例を
挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例材料：本実施例では以下の材料を使用した。ジクロフェナクナトリウムはＳｙｎ−Ｔｅｃｈ　　Ｃｈ
ｅｍ．＆　　Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｈｓｉｎ
−Ｙｉｎｇ，Ｔａｉｗａｎ，ＲＯＣから市販されている
もの、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　３０ＤはＲｏｈｍ　
　Ｐｈａｒｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｗｅｓｔ　　Ｇｅ
ｒｍａｎｙから市販されているもの、ｎｅｏｃｅｌはＣ
ｈｅｎｇ　　Ｃｈｙｉ　　Ｃｏ．Ｌｔｄ．，ＲＯＣから
市販されている微結晶質セルロース、純粋なｆｌｏ−ｓ
ｔａｒｃｈはＣＰＣ　　Ｉｎｔｅｒｎ．Ｃｏ．，Ａｕｓ
ｔｒａｌｉａから市販されている予備的にゼラチン化さ
れた澱粉である。その他の賦形剤と試薬はすべて市場から入手した。噴霧乾燥品の製造下記表Ｉに噴霧乾燥組成物を示す。ジクロフェナクナト
リウムを蒸溜水に溶かし、得られた溶液に適当量の賦形
剤を加えて懸濁液とし、最後にＥｕｄｒａｇｉｔＬ　　
３０Ｄおよびその可塑剤（すなわちＰＥＧ　　６０００
）と合わせて混合した。得られたスラリーをローラーポ
ンプでスプレードライヤー（ＧＡ　　３２，Ｙａｍａｔ
ｏ　　Ｓｃｉ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）に供給し
、スプレーノズルで乾燥チャンバー中へ噴霧してアトマ
イズした。このスプレードライヤーは、入口温度を１６
０±５℃、出口温度を８０±５℃、乾燥用空気を０．４
０ｍ３／分、噴霧用空気を１．０ｋｇｆ／ｃｍ２として
運転した。噴霧乾燥品の全収率は＞８４％であった。各
噴霧乾燥品中に取込まれた薬剤を下記表ＩＩに挙げた。噴霧乾燥品の粉体工学的性質噴霧乾燥品および錠剤化前の混合粉末の充填特性（ｐａ
ｃｋｉｎｇ　　ｐｒｏｐｅｒｔｙ）はタッピング粉末法
（ｔａｐｐｉｎｇ　　ｐｏｗｄｅｒ　　ｍｅｔｈｏｄ）
を用いて測定した。得られた嵩密度（ρｏ）、タッピン
グ密度（ρｔ）および打錠性インデックス（ｃｏｍｐｒ
ｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ　　ｉｎｄｅｘ−ρｔ−ρｏ−ρ
ｔ）を表ＩＩに挙げた。充填特性を評価するにはＫａｗ
ａｋｉｔａ式を使用した。　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ／ｃ＝１／ａ
ｂ＋Ｎ／ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｃ＝
（Ｖｏ−Ｖｎ）／Ｖｏ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（２）ただし、ａとｂは、それぞれ、得
られた最密充填の圧縮度（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆ　
　ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）を表わす定数と充填速
度インデックスであり、Ｎはタップの数であり、Ｖｏは
最も疎な充填時のメスシリンダー内の粉末の容積であり
、ＶｎはＮ回のタッピング後の容積である。薬剤を含ま
ないｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈのいろいろな
重量比の打錠性インデックスも調べた。賦形剤と噴霧乾
燥品の形状および表面性状トポグラフィーは走査型電子
顕微鏡（Ｓ−５２０、日立）で観察した。錠剤の製造２５ｍｇに相当するジクロフェナクナトリウムを含有す
る噴霧乾燥品を、ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈ
の混合物と混合した。ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒ
ｃｈの重量比（Ｎ：Ｆ）は１：０、１：１、または０：
１とした。ａｅｒｏｓｉｌ（１．５％）、タルク（１．
５％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）を加え
た後、凹形パンチを備えた回転打錠機で混合粉末を直接
錠剤化した。この錠剤の重量は１５０ｍｇ、厚みは３．
３３ｍｍ、直径は８．０ｍｍであった。錠剤の硬さは硬
さ試験機（ＮＴ−１Ｍ、Ｔｏｙａｍａ　　ＳａｎＧｙｏ
　　Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）で測定した。溶解性の検討噴霧乾燥品、錠剤化前の混合粉末、および錠剤の溶解速
度は、撹拌棒を備えたＵＳＰ　　ＸＸＩ装置２を用いて
３７±０．５℃で測定した。回転は５０　　ｒｐｍにセ
ットした。溶解媒質は０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ６．８の
リン酸緩衝溶液および水（ｐＨ５．７）であった。ＧＩ
胃腸管のｐＨ変化を模するために、ＵＳＰＸＸＩ／ＮＦ
　　ＸＶＩに規定されている「腸溶剤に対するｐＨ変化
溶解法Ａ」に従った。すなわち、０．１ＮのＨＣｌ（７
５０ｍｌ）に２時間さらした後、０．２０Ｍの三塩基性
リン酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で調節するｐＨ６
．８のリン酸緩衝溶液（１０００ｍｌ）中で試験した。ＵＶ分光機（ＵＶ−３２０，Ｊａｓｃｏ，Ｊａｐａｎ）
でジクロフェナクナトリウムの放出量を周期的に決定し
た。比較としてＶｏｌｔａｒｅｎ錠剤およびＶｏｒｅｎ
錠剤も検討した。６個の錠剤の平均を計算した。液滴を
噴霧乾燥することによって固体の粒子を直接生成するこ
とができた。この技術は乾燥プロセスと凝集プロセスを
ひとつのステップに組合わせたものであるから、時間と
費用が節約でき、プロセスのコントロールが容易である
。これは、Ｓ．Ｙ．Ｌｉｎ　　ａｎｄ　　Ｙ．Ｈ．Ｋａ
ｏ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，５６，２４９−２５９
（１９８９）；Ｈ．Ｓｅａｇｅｒ　　ａｎｄ　　Ｃ．Ｂ
．Ｔａｓｋｉｓ，Ｍａｎｕｆ．Ｃｈｅｍｉｓｔ，４７，
（１２）２８−３８（１９７６）およびＨ．Ｓｅａｇｅ
ｒ，Ｍａｎｕｆ．Ｃｈｅｍｉｓｔ，４８，（４）２５−
３５（１９７７）に開示されている。噴霧乾燥品は０．
１ＮのＨＣｌ溶液中で２時間の間薬剤の放出を１０％以
下に抑えることができた（図４）ので、噴霧乾燥粉末の
表面は全体がポリマー物質で覆われていたものと思われ
る。使用したＥｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　３０Ｄの量は
異なるが、表面トポグラフィーには顕著な違いはないよ
うであった。滑らかな表面をもった球状粒子またはいく
らかの表面収縮と折重なりが認められた。壁の収縮は乾
燥温度が高めだったためである。温度が高いと捕捉され
た空気の泡が大きく膨脹するが、一部は水の損失によっ
て相殺される。時としてマイクロカプセルに深い窪み（
ｉｄｅｎｔａｔｉｏｎ）も観察されたが、これはおそら
くプロセスの初期段階で乾燥していく液滴から水が失わ
れた結果であろう。このことは、Ｍ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒ
ｇ，Ｙ．Ｔａｌｍｏｎ　　ａｎｄＩ．Ｊ．Ｋｏｐｅｌｍ
ａｎ，Ｆｏｏｄ　　Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７
，１５−２３（１９８８）に開示されている。表ＩＩに
示した嵩密度と打錠性インデックスの測定結果が示唆し
ているように、噴霧乾燥した物質はいずれも嵩密度が低
く打錠性インデックスが大きいため流動特性が悪いよう
にみえる。噴霧乾燥品のミクロ組織と極端に小さい粒子
のため、嵩密度が低くなると共に気孔率が高くなり、そ
の結果噴霧乾燥粉末の流動特性が悪くなるのかもしれな
い。しかし、このような噴霧乾燥品の低い流動性は、直
接打錠に使用した賦形剤を添加することによって改善す
ることができた。図１に示されているようにｎｅｏｃｅ
ｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈの混合物の打錠性インデック
スは３０％未満であるので、錠剤化した混合物の流動性
は期待通りに改善された。また、表ＩＩに示されている
ように、噴霧乾燥品中に賦形剤を添加することによって
、Ｋａｗａｋｉｔａ式のパラメーター「ａ」と「ｂ」も
、それぞれ減少および増大した。「ａ」の低い値と「ｂ
」の高い値は粉末の流動性と充填性が良好であることを
示している。噴霧乾燥品の球状粒子は賦形剤混合物中に
分配されて埋め込まれ、噴霧乾燥した粒子の壁材は賦形
剤を結合するドライバインダーとして働いて硬い錠剤を
形成した。すなわち、これらの錠剤は１４〜２０ｋｇの
範囲の硬さをもっているが、ポリマーを含まない錠剤の
硬さは約８〜１０ｋｇしかなかった。噴霧乾燥した粉末
と錠剤化前の混合した粉末（Ｎ：Ｆ＝１：１）のｐＨを
変化させた溶解プロフィールを図２に示す。酸性ｐＨの
媒質中で最初の２時間以内はどちらの粉末製品の放出速
度も比較的遅かった。三塩基性のリン酸ナトリウムを加
えた後、媒質のｐＨは６．８の酸性になり、薬剤の放出
速度は急激に上昇した。他の粉末化混合物（Ｎ：Ｆ＝１
：０または０：１）は同じ放出挙動を示した。これは、
噴霧乾燥した粉末がすべて腸溶性コーティングポリマー
内に充分にカプセル化されており、腸溶剤作用をもつこ
とを示唆している。溶解性の検討結果はまた、ｐＨ６．
８の媒質中における放出速度がＥｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ
　　３０Ｄの添加量と共に変化し得ることも示している
。Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　３０Ｄの使用量が多くな
ればなるほど薬剤の放出は遅くなる。蒸溜水（ｐＨ５．
７）および０．１ＮのＨＣｌ溶液の中で錠剤（Ｎ：Ｆ＝
１：１）から放出されるジクロフェナクナトリウムの累
積量を図３に示す。錠剤は水中で直ぐに崩壊して細かい
粒子になって放出を開始し、溶解後１時間で多くのジク
ロフェナクナトリウム（＞９０％）が放出された。これ
はおそらく、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　３０ＤがｐＨ
５．５で可溶性であり、ジクロフェナクナトリウムの溶
解により溶解媒質中のイオン強度が高くなったためであ
ろう。一方、錠剤（Ｎ：Ｆ＝１：１）を模擬胃酸（０．
１ＮのＨＣｌ溶液）にさらしても崩壊せず、長い間かな
りゆっくりした放出挙動を示し、５時間後に薬剤の２〜
１１％が放出されただけだった。ジクロフェナクナトリ
ウムの放出量はまた、噴霧乾燥する組成物中に使用した
Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ３０Ｄの量にも依存する。この
ことが示しているのは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　３
０Ｄの量が多くなればなるほど模擬胃酸中で錠剤から放
出される速度が遅くなるということであり、いいかえる
と、腸溶性コーティングの作用が噴霧乾燥する組成物中
に使用したＥｕｄｒａｇｉｔＬ　　３０Ｄの量に依存す
るということである。ｐＨを変化させた媒質中における
ジクロフェナクナトリウム腸溶性錠剤の放出速度に対す
るｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈの重量比（Ｎ：
Ｆ＝０：１、１：１、１：０）の影響を図４に示す。錠
剤中のＮ：Ｆの重量比が０：１のとき、錠剤から放出さ
れるジクロフェナクナトリウムの量は０．１ＮのＨＣｌ
溶液中で２時間後に１０％未満であったが、ｐＨを６．
８に変化させた媒質では１時間で１５〜４０％の放出量
を得ることができた。おそらく、錠剤が崩壊しなかった
ので放出が遅かったのであろう。同じ理由で、Ｎ：Ｆの
比を１：０として調製した錠剤から放出されるジクロフ
ェナクナトリウムの量も、ｐＨ６．８のリン酸塩媒質中
では２０〜６０％であった。しかし、Ｎ：Ｆの重量比が
１：１の場合、ｐＨ６．８のリン酸塩溶液中での薬剤の
放出量は製剤Ｖを除いて８０％より大きかった。ｐＨを
上昇させた後の錠剤の急速な崩壊は、この高い溶解速度
が原因として考えられる。そのような重量比とは無関係
に、ｐＨ６．８のリン酸塩溶液中で錠剤から放出される
ジクロフェナクナトリウムの量は、やはりＥｕｄｒａｇ
ｉｔ　　Ｌ　　３０Ｄの使用量に依存していた。ジクロ
フェナクナトリウム腸溶性錠剤に望ましい放出量は、Ｕ
ＳＰ　　ＸＸＩのスペックを満たさなければならない。すなわち、個々の値は酸性相に溶かしたとき２時間後に
１０％を越えてはならず、各ユニットにおいて４５分間
連続して装置を作動させた後緩衝溶液中に７５％以上が
放出されるべきである。噴霧乾燥品をいろいろな重量比
のｎｅｏｃｅｌ／ｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈと混合すること
によって決定したジクロフェナクナトリウム腸溶性錠剤
の溶解量を図５に示す。明らかに、噴霧乾燥品とｎｅｏ
ｃｅｌまたはｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈとの混合物から作製
したジクロフェナクナトリウム腸溶性錠剤はＵＳＰ　　
ＸＸＩの評価基準を満たさない。ジクロフェナクナトリ
ウムの放出量は、４５分後の緩衝相中で７５％未満であ
るが、酸性相中で２時間後は１０％未満になった。噴霧
乾燥品とｎｅｏｃｅｌ／ｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈ混合物（
Ｎ：Ｆ＝１：１）とを用いて製造した錠剤では、組成Ｉ
またはＩＩで作製した錠剤から溶解したジクロフェナク
ナトリウムは緩衝溶液中では７５％未満であったが、初
期溶解量は１０％を越えており、したがってＵＳＰの評
価基準を満たさない。また、組成Ｖで作製したジクロフ
ェナクナトリウム錠剤の放出量も、酸性相中の放出量は
１０％未満であるが溶解レベルが７５％未満であるので
、やはりＵＳＰ　　ＸＸＩの要件を満たさない。一方、
組成ＩＩＩとＩＶで製造した錠剤は、酸性相と緩衝相の
両方でＵＳＰ　　ＸＸＩの評価基準を充分に満たすこと
が判明した。すなわち、放出量は酸性相中で１０％未満
であるばかりでなく、緩衝相中で７５％以上であった。この検討の結果は、この噴霧乾燥技術が、腸溶性コーテ
ィングポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　３０
Ｄのような水性ラテックスポリマーディスパージョンを
用いて腸溶剤被覆マイクロカプセルを製造するのに容易
に使用することができたことを立証している。噴霧乾燥
した腸溶剤被覆マイクロカプセルをｎｅｏｃｅｌ／ｆｌ
ｏ−ｓｔａｒｃｈの１：１混合物と混合することによっ
てジクロフェナクナトリウム腸溶性錠剤を製造すること
が可能になる。噴霧乾燥した粉末、およびそのような粉
末とｎｅｏｃｅｌ／ｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈ混合物とから
作製した錠剤はすべて、疑似胃酸に対していくらかの耐
性を示し、その後ｐＨ６．８の緩衝溶液中でより急速に
薬剤を放出する。ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈ
の重量比は、腸溶性錠剤から放出されるジクロフェナク
ナトリウムの量を調節するのに重大な役割を果たし、そ
の結果ＵＳＰ　　ＸＸＩに規定されている腸溶剤被覆品
の評価基準を満たす。本発明をその好ましい具体例に関
連して詳細に述べて来たが、以上の開示に鑑みて当業者
は本発明の範囲を逸脱することなくその修正と改良を施
すことができるものと理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【図１】ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈの混合物
の打錠性インデックスを示すグラフである。

【図２】噴霧乾燥した製品（Ａ）および賦形剤（Ｎ：Ｆ
＝１：１）と噴霧乾燥した製品との粉末混合物（Ｂ）か
らｐＨを変化させた溶解媒質中で放出されるジクロフェ
ナクナトリウムを示すグラフである。グラフ中の点線が
ｐＨ変化を示す。

【図３】賦形剤（Ｎ：Ｆ＝１：１）と噴霧乾燥製品との
混合物から作製したジクロフェナクナトリウム錠剤の、
蒸溜水（Ａ）および０．１Ｎ　　ＨＣｌ溶液（Ｂ）中に
対する溶解プロフィールを示すグラフである。

【図４】噴霧乾燥製品と賦形剤との混合物から作製した
ジクロフェナクナトリウム錠剤の溶解プロフィールを示
すグラフである。ｎｅｏｃｅｌ（Ｎ）とｆｌｏ−ｓｔａ
ｒｃｈ（Ｆ）との重量比は（Ａ）がＮ：Ｆ＝０：１、（
Ｂ）がＮ：Ｆ＝１：１、（Ｃ）がＮ：Ｆ＝１：０である
。

【図５】噴霧乾燥製品と賦形剤との混合物から作製した
錠剤からのジクロフェナクナトリウムの放出量を、ＵＳ
Ｐ　　ＸＸＩに規定されている評価基準を使用して評価
した結果を示すグラフである。白丸は酸性相中の放出量
を表わし、黒丸は緩衝相中の放出量を表わし、点線は腸
溶性被覆製剤に対するＵＳＰ　　ＸＸＩ許容表に規定さ
れている評価基準を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　ジクロフェナクナトリウムの腸溶剤被
覆マイクロカプセルを含む微分散した錠剤組成物の噴霧
乾燥による製造方法であって、（ａ）ジクロフェナクナトリウムを適量の蒸溜水に溶解
し、（ｂ）得られた溶液に有効量の賦形剤を添加して懸濁液
を形成し、（ｃ）腸溶性コーティング剤としてのＥｕｄａｒｇｉｔ
　　Ｌ　　３０ＤおよびＰＥＧ　　６０００を添加して
スラリーを形成し、（ｄ）このスラリーをアトマイズして噴霧乾燥した粉末
を形成し、（ｅ）この噴霧乾燥した粉末を、ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ
−ｓｔａｒｃｈの混合物と混合し、（ｆ）得られた粉末混合物を打錠して微分散した腸溶性
錠剤にすることからなる方法。
【請求項２】　　入口温度を約１６０℃、出口温度を約
８０℃、乾燥用空気流量を０．４０ｍ３／分、アトマイ
ズ用空気を１．０ｋｇｆ／ｃｍ２として噴霧ステップを
実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】　　ｎｅｏｃｅｌとｆｌｏ−ｓｔａｒｃｈ
の混合割合を１：１とすることを特徴とする、請求項１
記載の方法。
【請求項４】　　Ｅｕｄａｒｇｉｔ　　Ｌ　　３０Ｄが
水性エマルションであることを特徴とする、請求項１記
載の方法。
【請求項５】　　腸溶性コーティングが、セルロースア
セテートフタレートおよびポリビニルアセテートフタレ
ートより成る群の中から選択されることを特徴とする請
求項１記載の方法。