ES2263211T3

ES2263211T3 - Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida estabilizada.

Info

Publication number: ES2263211T3
Application number: ES98933239T
Authority: ES
Inventors: Benjamin Oshlack; Hua-Pin Huang; Mark Chasin; Paul Goldenheim
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2018-07-02
Also published as: JP2004002419A; PT1009387E; CA2270975C; US20020102302A1; US6645527B2; AU8293498A; CY1106112T1; JP3739410B2; EP1009387A1; JP2000510487A; EP1009387A4; DE69834195T2; DK1009387T3; ATE322892T1; EP1009387B1; US6306438B1; DE69834195D1; WO1999001111A1; JP4576097B2; CA2270975A1

Abstract

Una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada que contiene tramadol como el agente activo, que comprende una cantidad eficaz de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dispersa en una matriz de un material hidrófobo que comprende una sustancia de tipo cera que se fundió o ablandó durante la preparación de dicha matriz, estando dicha forma de dosificación sólida curada a una temperatura de 35°C a 65°C durante un tiempo suficiente tal que se alcanza un punto final al que dicha forma de dosificación sólida proporciona un perfil de disolución estable, determinándose dicho punto final comparando el perfil de disolución de dicha forma de dosificación sólida inmediatamente después de curado con el perfil de disolución de dicha forma de dosificación sólida después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado de al menos un mes a 40°C y el 75% de humedad relativa.

Description

Formulaciones de tramadol de liberación sostenida estabilizada.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones de matriz de liberación sostenida que contienen tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el agente terapéuticamente activo.

Los expertos en la técnica saben que las preparaciones de liberación sostenida alcanzan una liberación lenta de un fármaco en un período de tiempo extendido, extendiendo así la duración de la acción del fármaco más allá de la que se consigue por suministro convencional. Preferentemente, dicha preparación mantiene una concentración de fármaco en la sangre dentro del intervalo terapéutico durante 12 horas o más.

Un aspecto importante de la fabricación, revisión reglamentaria y aprobación de todas las formas de dosificación se refiere a su estabilidad en períodos de tiempo extendidos. Los datos de estabilidad obtenidos con respecto a una forma de dosificación particular afectan directamente a su vida útil. La estabilidad de una forma de dosificación farmacéutica está relacionada con el mantenimiento de sus propiedades físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas y toxicológicas cuando se almacena, es decir, en un envase y entorno particular. Los requisitos de los estudios de estabilidad se cubren, por ejemplo, en las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP), el U.S.P., así como en los requisitos reglamentarios del país en el que se está pretendiendo la aprobación para comercializar una forma de dosificación. En los Estados Unidos, la petición para probar, y en su caso comercializar, un fármaco o una formulación de fármaco puede realizarse a través de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA), una Solicitud de Nuevo Fármaco Abreviada (ANDA) o Solicitudes de Nuevos Fármacos para Investigación (IND).

Los agentes usados en formulaciones de dosificación de liberación sostenida presentan a menudo problemas especiales con respecto a su estabilidad física durante el almacenamiento. Por ejemplo, se sabe que las ceras que se han usado en dichas formulaciones experimentan alteraciones físicas en permanencia prolongada. Deben tomarse precauciones para estabilizar las ceras en el momento de la fabricación o prevenir que ocurra el cambio. Se sabe que las grasas y los materiales céreos, cuando se usan en estados purificados, cristalizan en formas inestables, causando variaciones impredecibles en las tasas de disponibilidad durante las pruebas de estabilidad en el momento de la fabricación y durante el ulterior almacenamiento.

Se sabe que pueden emprenderse ciertas estrategias para obtener formulaciones de liberación controlada estabilizadas en muchos casos, como asegurar que los agentes individuales están en una forma estable antes de que se incorporen en el producto, y que el procesamiento no cambia esta condición, retrasando la inestabilidad mediante inclusión de aditivos adicionales, e induciendo a que los agentes individuales de la forma de dosificación alcancen un estado estable antes de que el producto esté completado finalmente.

Se reconoce también que el contenido de humedad del producto puede influir también en la estabilidad del producto. Los cambios en el nivel de hidratación de una película polimérica, como las etilcelulosas, pueden alterar la tasa de permeación de agua y la disponibilidad del fármaco. También, se sabe que los aglutinantes, como la acacia, se hacen menos solubles cuando se exponen a la humedad y el calor. Sin embargo, el contenido de humedad de un producto puede controlarse con bastante éxito mediante controles en el procedimiento de procesamiento y un envasado apropiado del producto.

En la técnica anterior se han usado polímeros hidrófobos como ciertos derivados de celulosas, zeína, resinas acrílicas, ceras, alcoholes alifáticos superiores y ácidos poliláctico y poliglicólico para desarrollar formas de dosificación de liberación controlada. Los procedimientos de uso de estos polímeros para desarrollar formas de dosificación de liberación controlada como comprimidos, cápsulas, supositorios, esferoides, perlas o microesferas son para recubrir las unidades de dosificación individuales con estos polímeros hidrófobos. Se sabe en la técnica anterior que estos recubrimientos hidrófobos pueden aplicarse desde una solución, suspensión o en seco. Como la mayoría de estos polímeros tienen una baja solubilidad en agua, se aplican habitualmente por disolución del polímero en un disolvente orgánico y pulverización de la solución en las formas de fármacos individuales (como perlas o comprimidos) y evaporación total del disolvente.

El uso de disolventes orgánicos en la preparación de recubrimientos hidrófobos se considera indeseable debido a problemas inherentes referidos a inflamabalidad, carcinogenicidad, preocupaciones ambientales y seguridad en general. Se consideró muy deseable en la técnica, sin embargo, proporcionar un recubrimiento de liberación controlada obtenido de dispersiones acuosas de un material hidrófobo. Lamentablemente, dichas formulaciones eran propensas a cambios en sus características de disolución en almacenamiento, lo que hacía dichas formulaciones inadecuadas para formas de dosificación de liberación sostenida oral que contenían agentes terapéuticamente activos. Las formulaciones de liberación controlada estabilizada que utilizan etilcelulosa como recubrimiento de liberación controlada se describen las patentes de EE.UU. anteriores del cesionario Nos. 5.273.760, 5.478.577 y 5.472.712. Las formulaciones de liberación controlada estabilizada que utilizan uno o más polímeros acrílicos como recubrimiento de liberación controlada se describen en las patentes de EE.UU. anteriores del cesionario Nos. 286.493; 5.580.578; y
5.639.476.

Las formas de dosificación oral de liberación sostenida en las que el agente terapéuticamente activo se incorpora en una matriz que contiene uno o más materiales hidrófobos y/o hidrófilos son también bien conocidas por los expertos en la materia. A este respecto, se hace referencia a la patente de EE.UU. No. 3.965.256 (Leslie) que se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación lenta que comprenden una combinación de un alcohol alifático superior y una hidroxialquilcelulosa hidratada; y la patente de EE.UU. No. 4.861.598 y 4.970.075 (Oshlack y col.), en la que la liberación de agentes terapéuticamente activos a partir de bases de liberación controlada se extiende mediante el uso de una combinación de un alcohol alifático superior y una resina acrílica como material de base.

También se han sugerido técnicas de granulado por fusión para proporcionar formulaciones de liberación controlada. El granulado por fusión implica habitualmente el trabajo mecánico en un ingrediente activo en forma de partículas con uno o más aglutinantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en una mezcladora hasta que uno o más de los aglutinantes se funde y se adhiere a la superficie del material particulado, constituyendo en su caso gránulos. Esta técnica se ha utilizado en la ilustración de formulaciones de dosificación de tramadol oral de liberación sostenida, según se expone en la patente de EE.UU. del cesionario No. 5.591.452.

La Solicitud Internacional PCT No. WO 92/06679 describe procedimientos de granulado por fusión para producir pellets que contienen sustancias terapéuticamente activas. El procedimiento incluye trabajo mecánico en una mezcla que contiene la sustancia activa en forma cohesiva con un aglutinante que tiene un punto de fusión de 40 a 100ºC, a la vez que suministra energía suficiente para fundir el aglutinante y formar pelletts esféricos "sobrehúmedos" y añadiendo a continuación una sustancia cohesiva adicional a la vez que se mantiene el trabajo mecánico para producir finalmente pellets secos.

La Solicitud Internacional PCT No. WO 93/18753 describe también otro procedimiento de extrusión por fusión para preparar pellets de liberación sostenida. Este procedimiento incluye formación de pellets de una mezcla que contiene fármaco en forma finamente dividida y un aglutinante que incluye una o más sustancias aglutinantes de tipo cera insoluble en agua con un punto de fusión superior a 40ºC usando una mezcladora de alta cizalla.

Objetos y resumen de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación sólida de liberación sostenida oral de tramadol adecuada para administración al menos cada doce horas (por ejemplo, hasta cada 24 horas) de administración para el tratamiento del dolor.

Un objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones de tramadol de liberación sostenida que proporcionan una disolución estable, incluso después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado o a almacenamiento prolongado a temperatura ambiente.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de un comprimido de liberación sostenida que incluye tramadol como el fármaco cuyo comprimido proporciona un perfil de disolución estable del fármaco cuando se coloca en un entorno de uso, a pesar de la exposición a condiciones de almacenamiento aceleradas.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar una formulación de tramadol de liberación sostenida estabilizada en la que la liberación sostenida se proporciona a través de una matriz de un material hidrófobo que comprende una sustancia de tipo cera y el fármaco, en la que la sustancia de tipo cera se ablanda o se funde durante la preparación de la matriz, y esa formulación proporciona una disolución estable de un agente activo contenido en la formulación, a pesar de la exposición a condiciones de almacenamiento acelerado tales que la disolución se interpretaría como aceptable por una agencia reguladora gubernamental como la Food and Drug Administration ("FDA") de los EE.UU. con fines de acordar la fecha de expiración.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de un comprimido de tramadol de liberación sostenida que contiene un material hidrófobo que comprende una sustancia de tipo cera tal que existe un perfil de disolución estable del tramadol cuando se coloca en un entorno de uso, a pesar de la exposición a condiciones de almacenamiento acelerado.

Estos objetos y otros se han conseguido mediante la presente invención, que se refiere en parte a una forma o formulación de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada que contiene tramadol o una sal o complejo farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz que comprende un material hidrófobo que se ha ablandado o fundido durante la preparación de la forma de dosificación, liberando dicha forma de dosificación después de que se cura la preparación de la matriz que contiene el tramadol a una temperatura adecuada (por ejemplo, una temperatura por encima de la temperatura de transición vítrea del material hidrófobo (en el caso de polímeros)) hasta que se alcanza un punto final al que la forma de dosificación curada, cuando se somete a disolución in vitro, libera el tramadol en cantidades que no varían en ningún punto temporal a lo largo de la curva de disolución en más de aproximadamente el 20% de la cantidad total de tramadol liberada, cuando se compara con la disolución in vitro de la formulación antes del curado.

La invención se dirige además a una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada que contiene tramadol como el agente activo, que comprende una cantidad eficaz de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dispersa en una matriz de un material hidrófobo que comprende una sustancia de tipo cera que se fundió o ablandó durante la preparación de dicha matriz. La forma de dosificación sólida se cura a una temperatura suficiente y durante un tiempo suficiente tal que se alcanza un punto final en el que dicha forma de dosificación sólida proporciona un perfil de disolución estable. El punto final se determina por comparación del perfil de disolución de dicha forma de dosificación sólida inmediatamente después del curado con el perfil de disolución de dicha forma de dosificación sólida después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado de al menos un mes a 40ºC y el 75% de humedad relativa. El curado se realiza preferentemente a una temperatura de 35ºC a 65ºC, preferentemente de 40ºC a 60ºC, preferentemente durante un período de tiempo de 4 a 72 horas. En ciertas formas de realización preferidas, el curado se realiza preferentemente durante un período de tiempo de aproximadamente 24 horas o más, hasta que se alcanza el punto final. En ciertas formas de realización, el curado se realiza a una temperatura de 45ºC a 55ºC durante un período de tiempo de 4 a 72 horas, preferentemente durante un período de tiempo de 24 horas, hasta que se alcanza el punto final. La sustancia de tipo cera puede seleccionarse del grupo que consiste en aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, parafina, alcoholes alifáticos superiores, ácidos alifáticos superiores, ácidos grasos de cadena larga, ésteres de ácidos grasos y mezclas de los mismos. El material hidrófobo puede comprender además un polímero hidrófobo seleccionado de entre el grupo que consiste en polímeros acrílicos, alquilcelulosas y mezclas de los mismos. Además, la matriz puede contener un polímero hidrófilo como, por ejemplo, un éter de celulosa, u otro material hidrófilo. La forma de dosificación de liberación sostenida puede estar en la forma de una dosis unitaria de materiales multiparticulados, o un comprimido.

En ciertas formas de realización preferidas, la matriz de la forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada comprende tramadol, un alcohol alifático superior y un polímero hidrófobo seleccionado de entre el grupo que consiste en polímeros acrílicos, alquilcelulosas y mezclas de los mismos. En otras formas de realización preferidas, la matriz de la forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada comprende tramadol y aceite vegetal hidrogenado.

Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento de preparación de una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida que contiene tramadol como el ingrediente activo. Este procedimiento incluye el mezclado de tramadol junto con un material hidrófobo y un aglutinante opcional para formar una mezcla homogénea, calentamiento de la mezcla y después extrusión y granulado de la mezcla. Después, el granulado se comprime preferentemente en comprimidos (después de mezclado con excipientes farmacéuticos opcionales como talco y un lubricante como estearato de magnesio), y los comprimidos curados según se describe en la presente memoria descriptiva. En formas de realización alternativas, el granulado (o el extrudido cortado en partículas del tamaño apropiado) se cura según se describe en la presente memoria descriptiva y a continuación el granulado se divide en dosificaciones unitarias adecuadas de tramadol (por ejemplo, rellenas en cápsulas de gelatina farmacéuticamente aceptables). En formas de realización preferidas, el curado se realiza a una temperatura de 35ºC a 65ºC, preferentemente de 40ºC a 60ºC, durante un período de tiempo de 4 a 72 horas, preferentemente al menos 24 horas. En otras formas de realización preferidas, el curado se realiza a una temperatura de 45ºC a 55ºC durante un período de tiempo de 4 a 72 horas, preferentemente al menos 24 horas.

La invención se refiere además a un procedimiento para preparar una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada que contiene tramadol como el agente activo, que comprende preparación de una matriz que comprende tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dispersa en una matriz de un material hidrófobo que comprende una sustancia de tipo cera, en la que la sustancia de tipo cera se funde o se ablanda durante la preparación de dicha matriz; y después curado de la matriz a una temperatura suficiente y durante un tiempo suficiente tal que se alcanza un punto final al que la matriz proporciona un perfil de disolución estable. El punto final se determina comparando el perfil de disolución de la matriz inmediatamente después de curado al perfil de disolución de la matriz después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado de al menos un mes a 40ºC y el 75% humedad relativa. La matriz puede comprender una pluralidad de partículas farmacéuticamente aceptables (como gránulos), o la matriz puede comprender un comprimido. En formas de realización preferidas, la matriz está comprendida en un comprimido. El procedimiento para preparar una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada que contiene tramadol según la presente invención puede ser cualquier procedimiento que incluye una cera o material de tipo cera en la matriz, y en el que la cera o material de tipo cera se ablanda o se funde durante la preparación de la forma de dosificación. En ciertas formas de realización preferidas, la formulación se prepara suministrando tramadol y material hidrófobo, junto con más excipientes farmacéuticos opcionales, en un extrusor a temperaturas elevadas suficientes para ablandar o fundir el material de tipo cera; extrudiendo la mezcla; granulando la mezcla; lubricando el granulado; y a continuación comprimiendo opcionalmente el granulado en comprimidos. En otras formas de realización preferidas, las formulaciones se preparan pulverizando una dispersión de polímero hidrófobo en una mezcla de tramadol y un diluyente inerte en una secadora de lecho fluido para obtener granulados; mezclando la sustancia de tipo cera fundida en los granulados en una mezcladora de alta cizalla; haciendo pasar la mezcla a través de un tamiz y mezclando con talco; lubricando el material resultante; y comprimiendo opcionalmente los granulados lubricados en comprimidos. En formas de realización de la invención todavía más preferidas, la formulación se prepara vertiendo sustancia de tipo cera en el tramadol en una mezcladora farmacéuticamente adecuada; permitiendo que la mezcla se coagule y se enfríe; y después moliendo la mezcla; lubricando la mezcla; y comprimiendo el granulado lubricado en comprimidos. En un procedimiento preferido alternativo más, las formulaciones de la invención se preparan fundiendo y granulando una sustancia de tipo cera; hidratando un éter de celulosa y granulando el mismo; fundiendo el tramadol con el fundido granulado, el éter de celulosa granulado o una mezcla de los mismos; secando los gránulos; y después mezclando opcionalmente con una cantidad apropiada de un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable y comprimiendo los comprimidos de la mezcla.

En formas de realización en las que el material hidrófobo comprende un polímero hidrófilo o hidrófobo además de la sustancia de tipo cera, la formulación puede prepararse por (a) granulado húmedo del polímero hidrófobo o hidrófilo y diluyentes opcionales con o sin el tramadol; (b) secado y dimensionamiento del granulado resultante; (c) combinación de dicho tramadol con el granulado si no se ha realizado previamente en la etapa (a); incorporación de la sustancia de tipo cera en un estado fundido en los gránulos usando una mezcladora adecuada; (d) enfriamiento y dimensionado de los gránulos; y después (e) lubricación opcional de los gránulos comprimiendo los gránulos lubricados en comprimidos.

En un aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de un paciente por administración de las formas de dosificación sólida oral de liberación sostenida de tramadol que proporcionan una disolución estable según se describe en la presente memoria descriptiva.

En formas de realización preferidas de la invención, el curado de la forma de dosificación sólida que contiene tramadol ralentiza gradualmente la liberación de dicho agente activo cuando se expone a un fluido ambiental, de manera que la formulación curada proporciona una disolución estabilizada de tramadol que está sin cambios después de la exposición a condiciones de almacenamiento acelerado, juzgándose la disolución estabilizada apropiada por la Food & Drug Administration de los Estados Unidos, el Comité de Productos Medicinales Registrados ("CPMP") en Europa, y otros Órganos Reguladores Gubernamentales, para acordar la fecha de expiración para dicha formulación. El curado puede continuar, por ejemplo, durante un período suficiente de tiempo hasta que se alcanza un punto de curado final para proporcionar una disolución estabilizada de tramadol a partir de la forma de dosificación que está sin cambios después de la exposición a condiciones de almacenamiento acelerado. El punto final puede determinarse comparando el perfil de disolución de la formulación inmediatamente después de curado con el perfil de disolución de la formulación después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado, por ejemplo, de uno a tres meses a una temperatura de 37ºC y a una humedad relativa del 80%.

En otras formas de realización preferidas, el curado de la forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida, después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado de al menos un mes a 40ºC/75% de HR, libera una cantidad de tramadol que no varía en ningún punto temporal de disolución dado en más de aproximadamente el 20% de la cantidad total de tramadol liberada, cuando se compara con una disolución in vitro realizada antes de almacenamiento.

En otras formas de realización, la forma de dosificación sólida de liberación sostenida oral de tramadol, después de prueba de disolución in vitro, proporciona un intervalo de banda después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado que es no más ancho de aproximadamente el 20% en cualquier punto temporal cuando se compara con el perfil de disolución antes de la exposición a las condiciones de almacenamiento acelerado.

Los términos "perfil de disolución estable" y "punto final de curado" se definen para los fines de la presente invención con el significado de que la forma de dosificación sólida curada (por ejemplo, comprimido) proporciona de manera reproducible una liberación del agente activo (por ejemplo, tramadol) cuando se sitúa en un entorno de uso sin cambios, incluso después de exposición de la formulación curada a condiciones de almacenamiento acelerado. Los expertos en la materia reconocerán que por "sin cambios" se entiende que cualquier cambio en la liberación del agente activo a partir de la formulación curada se interpretaría como insignificante en términos del efecto deseado. En las formulaciones farmacéuticas, la estabilidad se determina, por ejemplo, por parte de un organismo regulador como la Food & Drug Administración (FDA) en los EE.UU., o el Comité de Productos Medicinales Registrados ("CPMP") en Europa, para acordar una fecha de fecha de expiración para la formulación.

Por la frase "condiciones de almacenamiento acelerado" se entiende, por ejemplo, almacenamiento en condiciones de temperatura elevada y/o humedad relativa elevada. Preferentemente, la frase "condiciones de almacenamiento acelerado" se refiere a almacenamiento en condiciones en que la formulación final de fármaco se somete al fin de obtener una aprobación reguladora (por ejemplo, aprobación por la FDA en los EE.UU.) y una fecha de expiración.

El término "fecha de expiración" se define para los fines de la presente invención como la fecha que designa el tiempo durante el cual se espera que un lote del producto (por ejemplo, el sustrato recubierto y curado) permanezca dentro de la especificación si se almacena en condiciones definidas, y después de lo cual no debería usarse.

El término "intervalo de banda" para los fines de la presente invención se define como la diferencia en medidas de disolución in vitro de las formulaciones de liberación controlada cuando se comparan el perfil de disolución (curva) obtenido por la formulación al completar la fabricación del producto recubierto (antes de almacenamiento) y el perfil de disolución obtenido después de que el producto recubierto se exponga a condiciones de almacenamiento acelerado, expresado como el cambio en porcentaje del agente activo liberado del producto recubierto para cualquier punto temporal de disolución a lo largo de las curvas de disolución.

El término "liberación sostenida" se define para los fines de la presente invención como la liberación del fármaco (es decir, tramadol) a una tasa tal que los niveles sanguíneos (por ejemplo, plasma) se mantienen dentro del intervalo terapéutico pero por debajo de niveles tóxicos durante un período de tiempo superior a 6 horas, más preferentemente durante períodos de 12 horas aproximadamente (es decir, dos veces al día) o aproximadamente 24 horas (es decir, una vez al día), o más. Se interpreta que el término liberación sostenida comprende el término "liberación prolongada" de la manera en que el término es usado por el CPMP.

El término "curado" se define para los fines de la presente invención como el tratamiento térmico de la forma de dosificación (o producto intermedio) con los fines de obtener una forma de dosificación de liberación sostenida farmacéutica oral final estabilizada según se define anteriormente. Cuando las formulaciones de la invención incorporan un polímero como parte o la totalidad del agente retardante hidrófobo, los expertos en la materia apreciarán que un tratamiento térmico provoca un efecto de curado y que el polímero posiblemente se reticula consigo mismo en un estado más estable. Cuando las formulaciones de la invención no incorporan un polímero pero incluyen más bien un material hidrófobo como, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado o alcohol estearílico, un experto en la materia apreciará que el tratamiento térmico es más semejante a un templado de la formulación que a un curado del polímero. Sin embargo, para los fines de la presente invención, se interpreta que el uso del término "curado" comprende el curado y/o el templado.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos siguientes son ilustrativos de formas de realización de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención según se comprende en las reivindicaciones.

La Figura 1 es una representación gráfica de las concentraciones medias de tramadol en plasma (ng/ml) durante 24 horas en el quinto día después de múltiples dosis del Ejemplo 7 y Ultram^{TM}.

Descripción detallada

El tramadol, que tiene el nombre químico (\pm)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, es un analgésico opioide oralmente activo. Las preparaciones de liberación convencionales en forma de cápsulas, gotas y supositorios que contienen tramadol, o más en particular su sal clorhidrato, han estado disponibles comercialmente durante muchos años para su uso en el tratamiento de dolor moderado a grave. Dichas preparaciones, sin embargo, no proporcionan una liberación sostenida del tramadol. Por otra parte, a pesar del uso prolongado de tramadol, las preparaciones de liberación sostenida para administración oral que contienen tramadol como ingrediente activo ni siquiera se han descrito previamente en la bibliografía.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de tramadol para su uso según la presente invención son las conocidas convencionalmente en la técnica como sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Se prefiere particularmente la sal clorhidrato.

Según la presente invención, para obtener una liberación controlada del agente activo, el agente terapéuticamente activo se combina homogéneamente con una cantidad suficiente de un material hidrófobo (retardante de liberación) que comprende una cera o un material de tipo cera. El material hidrófobo puede incluir también un polímero hidrófobo como, por ejemplo, un polímero acrílico insoluble en agua o alquilcelulosa.

Se ha descubierto sorprendentemente que cuando se prepara una formulación de matriz de liberación sostenida de tramadol en la que la cera o material de tipo cera se incorpora por medio de un procedimiento en el que se ablanda o se funde, la formulación final de matriz de liberación sostenida (por ejemplo, comprimido) no proporciona un perfil de disolución estable después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado, según se definen estos términos en la presente memoria descriptiva. Se ha conjeturado acerca de que el tramadol en sí tiene características físicas que hacen "más blandas" dichas formulaciones. En otras palabras, se ha conjeturado acerca de que el tramadol en sí tiene un efecto plastificante en dichas formulaciones de matriz que incluyen una cera o material de tipo cera ablandado o fundido, y que esta propiedad física del tramadol contribuye a la falta de estabilidad en dichos productos. Debe reconocerse que estas hipótesis se proporcionan sólo con fines de explicación; los autores de la invención no pretenden estar limitados por dichas hipótesis y las reivindicaciones adjuntas no deben interpretarse de esta
manera.

Sin embargo, en virtud de la presente invención, las formulaciones de matriz de liberación sostenida que contienen tramadol dentro de una matriz que incluye una cera o un material de tipo cera pueden prepararse ahora de una manera que proporciona estabilidad a la formulación (según se define estabilidad en la presente memoria descriptiva).

Más en particular, en la presente invención, el producto final, como un comprimido, se cura en un punto final en el que el comprimido proporciona un perfil de disolución estable reproducible, incluso después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado o después de almacenamiento prolongado a temperatura ambiente.

Las formas de dosificación farmacéutica pueden desarrollarse en el sentido de que la tasa de liberación de sustan-
cia(s) activa(s) se ha modificado en cierto modo en comparación con las formulaciones convencionales. Dicha modificación en la liberación de sustancias activas puede tener una serie de objetivos pero la intención de esta nota de guía es cubrir aquellas formulaciones en las que la liberación de la sustancia activa se prolonga de alguna forma con el fin de mantener la actividad terapéutica para reducir los efectos tóxicos o en algún otro fin terapéutico.

Según se expone en "Notes for Guidance on Prolonged Release Oral Dodage Forms", Form. 3A115A (enero de 1996) del Comité de Productos Medicinales Registrados ("CPMP") europeo, los detalles requeridos en la solicitud de la autorización de comercialización reflejará generalmente: la intención terapéutica; la naturaleza de la sustancia activa; la naturaleza de la formulación, la vía de administración, y los datos deben proporcionarse en las diversas secciones del expediente como apoyo de la solicitud teniendo en cuenta estos diversos requisitos. Las áreas que es preciso abordar en la solicitud para la autorización de comercialización incluyen pruebas in vitro de formas de dosificación sólidas orales en las que la liberación de sustancia activa forma la etapa de limitación de tasa en la absorción.

Las directrices del CPMP mencionadas anteriormente indican que la tasa de liberación debe probarse in vitro mediante un procedimiento de prueba de disolución que, según se ha demostrado, discrimina entre lotes con rendimiento in vitro aceptable e inaceptable. Deben elegirse las condiciones de prueba que proporcionan la discriminación más adecuada. El aparato de disolución debe ser preferentemente uno de los aceptados por el organismo que revisa la solicitud. Por ejemplo, en Europa, el aparato de disolución se describe preferentemente en la Farmacopea de EE.UU. o Europea. En dichos procedimientos de prueba, el medio de prueba debe basarse preferentemente en medio acuoso; los medios orgánico o acuoso-orgánico deben evitarse preferentemente. En sustancias de baja solubilidad, puede añadirse un contenido mínimo de un tensioactivo apropiado. Pueden usarse soluciones tampón en una serie de valores de pH que cubren la tasa fisiológica (pH 0,8 a 2, estómago; pH 5 a 6,5, yeyuno; pH 6 a 7,5, íleo; Davis y col. 1989) para determinar las relaciones entre disolución y pH. Los datos obtenidos pueden representarse de manera útil usando el perfil tridimensional de disoluciones (es decir, % disuelto en función del tiempo y el pH).

Para conseguir una discriminación adecuada, la Guía del CPMP indica que puede ser necesario limitar la solubilidad del producto medicinal (agente terapéuticamente activo) y alcanzar aún las condiciones de hundimiento en el medio de disolución. Puede ser necesario también considerar la fuerza iónica y la tensión superficial del medio. El volumen de medio usado debe garantizar preferentemente unas condiciones de hundimiento que pueden asumirse si la cantidad de sustancia en solución no supera el 30% de la concentración de saturación. Debe establecerse la solubilidad de la sustancia en el medio de disolución elegido. Deben usarse condiciones de prueba idénticas usadas para diferentes fuerzas del mismo producto. La robustez de la prueba de disolución debe determinarse examinando el efecto en la tasa de disolución de las variaciones en temperatura, pH y velocidad de rotación.

El perfil de disolución definitivo y la especificación correspondiente (para la autorización de comercialización) se basa preferentemente en resultados in vitro de lotes usados en pruebas in vivo y proporciona preferentemente una seguridad de que los lotes darán de forma rutinaria el comportamiento in vivo deseado.

Para justificar los límites de especificación de la prueba de disolución in vitro, la Guía del CPMP indica que debe hacerse un intento de establecer una correlación significativa entre las características de liberación in vitro y los parámetros de biodisponibilidad in vivo. Para conseguirlo, puede emplearse una serie de técnicas. Éstas incluyen, en orden de poder predictivo decreciente:

a) comparación de la curva de disolución in vitro del producto con las curvas de disolución in vivo generadas por desconvolución de datos de nivel de plasma o por otros procedimientos apropiados;

b) comparación del tiempo medio de disolución in vitro del producto con el tiempo medio de residencia in vivo o el tiempo medio de disolución in vivo del producto deseado mediante el uso de los principios de análisis de momento estadístico;

c) comparación del tiempo medio de disolución in vivo con un parámetro farmacocinético medio, por ejemplo, el tiempo hasta máxima concentración de plasma ("T_{max}").

Otros enfoques se consideran aceptables, especialmente si los procedimientos anteriores no consiguen demostrar una correlación. Los ejemplos de otros enfoques incluyen demostración de bioequivalencia de la formulación propuesta con respecto a las formulaciones con perfiles de disolución en los límites superior e inferior de la especificación, o alternativamente, los límites de especificación pueden obtenerse de la extensión de resultados de disolución in vitro de lotes usados en pruebas de biodisponibilidad. Los órganos reguladores desean generalmente que la elección de enfoque deba justificarse por parte del solicitante de autorización de comercialización.

La especificación del producto final en una solicitud de autorización de comercialización incluye generalmente una prueba de disolución. La especificación de disolución es de importancia no sólo para asegurar una liberación de sustancias consistente de unos lotes a otros en el momento de la fabricación, sino también para establecer límites de aceptación para la disolución del producto durante su vida en almacén. La especificación de disolución debe deducirse del perfil(es) obtenidos durante el desarrollo del producto y revalidarse con al menos lotes de escalas de producción piloto. La selección de especificaciones debe tener en cuenta la farmacocinética, la farmacodinámica y la precisión de ensayo in vitro. En general (y específicamente con respecto la Guía del CPMP mencionada anteriormente), debe incluirse un mínimo de tres puntos: un punto temporal precoz para excluir vaciado de dosis, al menos un punto para asegurar el cumplimiento con la forma del perfil de disolución y uno para asegurar que la mayoría de la sustancia se ha liberado. Los límites superior e inferior se especifican en cualquier punto temporal, sin que la diferencia entre ellos deba superar habitualmente el 20% del contenido etiquetado de sustancia activa en la formulación a menos que se hayan demostrado límites más amplios para proporcionar rendimiento reproducible y aceptable in vivo.

Las regulaciones del organismo apropiado, por ejemplo, la FDA de EE.UU. o el CPMP, requieren demostración de que el perfil de disolución de la sustancia activa se mantiene dentro de la especificación a través de la vida en almacén propuesta del producto.

Cuando la especificación de la disolución se haya correlacionado con resultados in vivo, pueden ser aceptables cambios secundarios en los datos sobre la base de las pruebas in vitro. Los cambios secundarios incluyen cambios en la composición (por ejemplo, naturaleza y/o cantidad de excipientes que no influyen en las características de liberación), el procedimiento o el lugar de fabricación o equipo de fabricación. Sin embargo, otros cambios pueden necesitar más estudios de correlación in vitro/in vivo o estudios de biodisponibilidad in vivo.

Material hidrófobo

El material hidrófobo comprende una cera o material de tipo cera (en lo sucesivo referido como "sustancia de tipo cera"). El material hidrófobo usado en las formulaciones de la presente invención es un material como una cera o aceite natural o sintético, por ejemplo grasas hidrogenadas como aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, cera microcristalina, ceras normales, cera de abeja, cera de carnauba, parafina o monoestearato de glicerilo, y tiene de forma adecuada un punto de fusión de 35 a 140ºC, preferentemente de 45 a 110ºC. Se prefiere especialmente el aceite vegetal hidrogenado. Alternativamente o además de los materiales anteriores, la cera o sustancia de tipo cera usada en las formulaciones de la presente invención puede comprender alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos (mono-, di-, y tri-glicéridos), ácidos alifáticos superiores (por ejemplo, C_{10}-C_{20}), alcoholes, ácidos grasos de cadena larga y mezclas de los mismos. Las sustancias de tipo cera insolubles en agua útiles pueden ser aquéllas con una solubilidad en agua que sea inferior a 1:5.000 (p/p).

El alcohol alifático puede ser convenientemente alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico pero es preferentemente alcohol cetílico o más preferentemente alcohol cetoestearílico.

Además de la sustancia de tipo cera, ciertas formas de realización preferidas incluyen un polímero hidrófobo más como parte del material hidrófobo.

Una matriz de liberación sostenida particularmente adecuada incluye un polímero hidrófobo que comprende una o más alquilcelulosas y uno o más alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}. La alquilcelulosa es preferentemente alquilcelulosa C_{1}-C_{6}, especialmente etilcelulosa.

En otras formas de realización de la presente invención, el polímero hidrófobo es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico alquilamida, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico) (anhídrido), metacrilato de metilo, polimetacrilato, poli(metacrilato de metilo), copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En ciertas formas de realización preferidas, el polímero acrílico está formado por uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico con un bajo contenido en grupos de amonio cuaternario. Dicho polímero acrílico es una laca de resina acrílica disponible comercialmente en Rohm Pharma con el nombre de marca registrada Eudragit®.

Otros polímeros hidrófobos que pueden usarse en las formulaciones de la presente invención incluyen polímeros celulósicos, incluyendo otros polímeros alquilcelulósicos como etilcelulosa.

La liberación del agente activo de la formulación de liberación controlada de la presente invención puede estar influida, es decir, ajustada a una tasa deseada, por la adición de uno o más agentes modificadores de liberación en la matriz. Los agentes modificadores de liberación pueden comprender uno o más polímeros hidrófilos hidrosolubles para modificar las características de liberación de la formulación. Ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas y materiales derivados de proteínas. De estos polímeros, se prefieren los éteres de celulosas, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. También pueden usarse polímeros sintéticos hidrosolubles, como polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, etc., y polisacáridos, por ejemplo, pululano, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, mannitol, lactosa, mannosa, galactosa, sorbitol y mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización preferidas de la presente invención, el polímero hidrófilo comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

También pueden incorporarse polímeros semipermeables en la matriz para cambiar las características de liberación de la formulación. Dichos polímeros semipermeables incluyen, por ejemplo, acilatos, acetatos de celulosa y otros polímeros semipermeables como los descritos en la patente de EE.UU. No. 4.285.987, así como los polímeros permeables selectivamente por la coprecipitación de un policatión y un polianión según se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005, 3.541.006 y 3.546.142.

Los polímeros hidrófobos requieren normalmente un plastificante. Los ejemplos de plastificantes adecuados para etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua como citrato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que puedan usarse otros plastificantes insolubles en agua (como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). Los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen ésteres de ácido cítrico, como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2-propilenglicol, polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina, aunque es posible que puedan usarse otros plastificantes insolubles en agua (como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.).

Sorprendentemente, sin embargo, pueden prepararse formas de realización de la presente invención sin la presencia de un plastificante. Dichas formas de realización se preparan normalmente a través de procedimientos de extrusión por fusión descritos en la presente memoria descriptiva, y no se esperan a la vista de la técnica anterior.

Además de lo anterior, las formulaciones de liberación sostenida de la invención pueden incluir soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables. Debe entenderse que estos materiales, por ejemplo, pueden mezclarse asimismo con las partículas después de extrusión. Ejemplos específicos de soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular formas de dosificación oral se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). Las técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación oral sólida se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz editors) Segunda Edición, publicado por Marcel Dekker, Inc. Las técnicas y composiciones para preparar comprimidos (comprimidos y moldeados), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras también se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980). Los ingredientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la técnica farmacéutica incluyen diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulado, colorantes, aromatizantes, tensioactivos, ajustadores de pH, anti-adherentes y deslizantes como, por ejemplo sebacato de dibutilo, hidróxido de amonio, ácido oleico y sílice coloidal.

La preparación de liberación sostenida según la invención puede presentarse, por ejemplo, como gránulos, material multiparticulado, cápsulas o comprimidos. Se prefieren comprimidos. Las formulaciones de liberación sostenida según la invención pueden estar convenientemente recubiertas por película usando cualquier material convencional de recubrimiento de película convencional en la técnica farmacéutica. Preferentemente se usa recubrimiento de película acuoso.

En ciertas formas de realización de la invención, los gránulos o comprimidos están recubiertos por película. Los gránulos pueden estar recubiertos por película y a continuación divididos en dosis unitarias de tramadol (por ejemplo, y colocados en una cápsula de gelatina), o comprimidos en un comprimido. Análogamente, los comprimidos preparados según la invención pueden estar recubiertos por película. La película recubierta puede lograrse antes o después de la etapa de curado. Generalmente, el recubrimiento de película comprende sustancialmente un polímero hidrófilo como hidroxipropilmetilcelulosa y no afecta a la tasa de liberación del fármaco de la formulación. Los recubrimientos de películas que se usan preferentemente son capaces de producir una película fuerte y continua que es lisa y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no tóxicos, inertes y exentos de pegajosidad.

En ciertas otras formas de realización más de la invención, el recubrimiento de película puede contribuir a las propiedades de liberación de la forma de dosificación. En dichos casos, la forma de dosificación como, por ejemplo, gránulos o comprimidos, puede estar recubierta con una cantidad suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de ganancia de peso de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30%. El disolvente que se usa para el material hidrófobo puede ser cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable, incluyendo agua, metanol, etanol, cloruro de metileno y mezclas de los mismos. Sin embargo, es preferible que los recubrimientos se basen en dispersiones acuosas del material hidrófobo. El polímero hidrófobo usado en dichos recubrimientos de película puede comprender, por ejemplo, un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, o una alquilcelulosa como etilcelulosa, como una dispersión acuosa disponible comercialmente de etilcelulosa conocida como Aquacoat® (FMC Corp., Filadelfia, Pensilvania, EE.UU.). El polímero acrílico en ciertos casos es preferentemente uno o más copolímeros de metacrilato de amonio disponibles comercialmente en Rohm Pharma como la marca registrada Eudragit®. Para producir comprimidos según la invención, las partículas producidas según la invención pueden mezclarse o fundirse con el o los excipientes deseados, si existen, usando procedimientos convencionales, es decir, usando un cono Y o mezclador de volúmenes intermedios y la mezcla resultante comprimida según procedimiento de formación de comprimidos convencional que usa un molde de formación de comprimidos convencional. Los comprimidos pueden producirse usando máquinas de formación de comprimidos convencionales, y en las formas de realización descritas a continuación se produjeron en una máquina monopunzón estándar F3 Manesty o una máquina de comprimidos rotatoria Kilian RLE15. Los comprimidos de la presente invención pueden ser de cualquier forma adecuada, como redonda, ovalada, bicóncava, hemisférica, cualquier forma poligonal como cuadrada, rectangular y pentagonal, y similares.

El ingrediente activo (tramadol) en las formulaciones según la presente invención se incorpora en una matriz de liberación controlada. La matriz produce preferentemente tramadol de liberación sostenida durante al menos un período de doce horas y que produce preferentemente tasas de disolución in vitro y tasas de absorción in vivo de tramadol dentro de los intervalos especificados en la presente memoria descriptiva. La cantidad total de tramadol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en las matrices de la invención puede variar dentro de límites amplios como, por ejemplo, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 80%, preferentemente de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60%, y con la máxima preferencia de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 55%, en peso. La cantidad total de material hidrófobo en las matrices de la invención puede ser aproximadamente del 80 a aproximadamente el 20%, en peso. La porción total de polímero hidrófobo (no una sustancia de tipo cera según se define en la presente memoria descriptiva) como un componente del material hidrófobo puede ser de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 80%, en ciertas formas de realización preferidas es preferentemente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 60%, y con la máxima preferencia de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50%, en peso. La cantidad total de ingredientes farmacéuticamente aceptable adicionales opcionales, incluyendo diluyente(s), lubricantes, etc., inertes puede ser de aproximadamente el 0 (preferentemente el 0,5%) a aproximadamente el 10% del peso total de la formulación.

En una forma de realización preferida especialmente, la matriz de liberación sostenida incluye un polímero hidrófobo (por ejemplo, etilcelulosa) y un alcohol alifático superior (por ejemplo, alcohol cetoestearílico), con o sin un plastificante opcional.

Para permitir la liberación sostenida de tramadol durante al menos un período de doce horas después de administración oral, la tasa de liberación in vitro corresponde preferentemente al siguiente % de tasa de tramadol liberado: de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50% de tramadol liberado después de 1 hora; de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 75% de tramadol liberado después de 2 horas aproximadamente; de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 95% de tramadol liberado después de 4 horas aproximadamente; de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 8 horas aproximadamente; de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 12 horas aproximadamente; de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 16 horas aproximadamente; de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 24 horas aproximadamente; y más del 80% de tramadol liberado después de 36 horas aproximadamente.

Otra preparación preferida especialmente adecuada para una dosificación de dos veces al día tiene una tasa de liberación in vitro correspondiente a la siguiente tasa porcentual (%) de tramadol liberado: de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50% de tramadol liberado después de 1 hora aproximadamente; de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 75% de tramadol liberado después de 2 horas aproximadamente; de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 95% de tramadol liberado después de 4 horas aproximadamente; de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 8 horas aproximadamente; y de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 12 horas aproximadamente.

Otra forma particularmente preferida adecuada para una dosificación de una vez al día tiene una tasa in vitro correspondiente a la siguiente tasa porcentual de tramadol liberado: de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 50% de tramadol liberado después de 1 hora aproximadamente; de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 75% de tramadol liberado después de 2 horas aproximadamente; de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 95% de tramadol liberado después de 4 horas aproximadamente; de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 8 horas aproximadamente; de aproximadamente el 55 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 12 horas aproximadamente; de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 16 horas aproximadamente; y más de aproximadamente el 90% de tramadol liberado después de 24 horas aproximadamente.

Una preparación todavía más preferida según la invención también adaptada particularmente para dosificación de una vez al día tiene una tasa de liberación in vitro correspondiente a la siguiente tasa % de tramadol liberado: de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 30% de tramadol liberado, después de 1 hora aproximadamente; de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 40% de tramadol liberado después de 2 horas; de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 55% de tramadol liberado después de 4 horas aproximadamente; de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 65% de tramadol liberado después de 8 horas aproximadamente; de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 75% de tramadol liberado después de 12 horas aproximadamente; de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 88% de tramadol liberado después de 16 horas aproximadamente; de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 100% de tramadol liberado después de 24 horas aproximadamente; y más de aproximadamente el 80% de tramadol liberado después de 36 horas aproximadamente.

Más preferentemente, una preparación de dosificación una vez al día como una tasa de liberación in vitro sustancialmente del modo siguiente: de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25% de tramadol liberado después de 1 hora aproximadamente; de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 35% de tramadol liberado después de 2 horas aproximadamente; de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 45% de tramadol liberado después de 4 horas aproximadamente; de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60% de tramadol liberado después de 8 horas aproximadamente; de aproximadamente el 55 a aproximadamente el 70% de tramadol liberado después de 12 horas aproximadamente; y de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 75% de tramadol liberado después de 16 horas aproximadamente.

Otra tasa de disolución in vitro preferida, tras liberación de la preparación de liberación sostenida por administración dos veces al día según la invención, está entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 50% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora aproximadamente, entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 75% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas aproximadamente, entre aproximadamente el 20 y aproximadamente el 95% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas aproximadamente, entre aproximadamente el 40 y aproximadamente el 100% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas aproximadamente, más de aproximadamente el 50% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas aproximadamente, más de aproximadamente el 70% (en peso) de tramadol liberado después de aproximadamente 18 horas y más de aproximadamente el 80% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas aproximadamente.

Además, se prefiere en el caso de una preparación de liberación sostenida para administración dos veces al día que después de 8 horas aproximadamente de la administración oral entre aproximadamente el 70 y aproximadamente el 95% (en peso) de tramadol se absorba in vivo, entre aproximadamente el 77 y aproximadamente el 97% (en peso) de tramadol se absorba después de aproximadamente 10 horas y entre aproximadamente el 80 y aproximadamente el 100% (en peso) de tramadol se absorba después de 12 horas aproximadamente.

Una formulación según la invención adecuada para dosificación dos veces al día puede tener una T_{max} en el intervalo de aproximadamente 1,5 a 8 horas aproximadamente, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas, y un valor W_{50} en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 16 horas.

Una formulación según la invención adecuada para una dosificación de una vez al día puede tener una T_{max} en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas y un valor W_{50} en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 33 horas.

El parámetro W_{50} define la anchura del perfil del plasma a C_{max} del 50%, es decir, la duración en la que las concentraciones de plasma son iguales o mayores que el 50% de la concentración pico. El parámetro se determina por interpolación lineal de los datos observados y representa la diferencia en tiempo entre el primer (o único) cruce ascendente y el último (o único) cruce descendente en el perfil de plasma.

Las tasas de liberación in vitro mencionadas en la presente memoria descriptiva son, salvo que se especifique lo contrario, las obtenidas por medida usando el Aparato USP 2 (Procedimiento de Paleta) a 100 rpm en tampón de fosfato de pH 6,5 a 37ºC. La tasa de absorción in vivo puede determinarse a partir de la medida de la concentración de plasma frente al tiempo usando la técnica de la desconvolución, o a través de un procedimiento de HPLC.

La formulación de liberación sostenida según la invención contiene preferentemente una cantidad analgésicamente eficaz de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, convenientemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 800 mg, especialmente 100, 200, 300, 400 ó 600 mg (calculado como clorhidrato de tramadol) por unidad de dosificación.

Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención liberan lentamente el agente terapéuticamente activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a los fluidos gástricos, y a continuación a los fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones de la invención puede alterarse, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, polímero hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al polímero hidrófobo, por la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, alterando el procedimiento de fabricación, etc.

Preparación de la formas de dosificación

Las formulaciones de la invención pueden fabricarse según cualquiera de una multitud de procedimientos conocidos para los expertos en la materia de formulación farmacéutica en los que el material hidrófobo incorporado a la matriz al menos se ablanda o se funde.

Un procedimiento preferido especialmente para la preparación de las formas de dosificación de la presente invención (materiales multiparticulados y comprimidos) incluye directamente la introducción en un extrusor de un retardante insoluble en agua, un agente terapéuticamente activo y un aglutinante opcional; el calentamiento de dicha mezcla homogénea; la extrusión de dicha mezcla homogénea para formar hebras; el enfriamiento de dichas hebras que contienen dicha mezcla homogénea; y el corte de dichas hebras en partículas que tienen un tamaño de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 12 mm; y división de dichas partículas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.

En una forma de valoración preferida, las formas de dosificación oral se preparan para incluir una cantidad eficaz de material multiparticulado granulando el extrudido, y después comprimiendo el granulado lubricado en comprimidos. Alternativamente, puede situarse una pluralidad de las partículas extrudidas por fusión en una cápsula de gelatina.

Un sistema de extrusión por fusión típico capaz de poner en práctica la presente invención incluye un motor de accionamiento de extrusor adecuado que tiene velocidad variable y control de par de torsión constante, controles de arranque-parada y amperímetro. Además, el sistema incluirá una consola de control de temperatura que incluye sensores de temperatura, medios de enfriamiento e indicadores de temperatura en toda la longitud del extrusor. Además, el sistema incluirá un extrusor como un extrusor de doble tornillo que consiste en dos tornillos engranados contrarrotatorios confinados en un cilindro o barril que tiene una apertura o troquel en la salida del mismo. Los materiales suministrados entran a través de una tolva de alimentación y se mueven a través del barril por los tornillos y se fuerzan a través del troquel en hebras que después se trasladan mediante una correa móvil continua para permitir enfriamiento y se dirigen a un peletizador u otro dispositivo adecuado para convertir las sartas extrudidas en el sistema multiparticulado. El peletizador puede consistir en rodillos, cuchillas fijas, cuchillas rotatorias y similares. Los instrumentos y sistemas adecuados están disponibles en distribuidores como C.W. Brabender Instruments, Inc. de South Hackensack, Nueva Jersey. Otros aparatos adecuados serán evidentes para los expertos en la materia.

Un procedimiento general de fabricación de pellets que puede utilizarse según la invención es el siguiente. Se premezcla la cantidad requerida de fármaco, polímeros y aglutinante opcional (cera). Se carga un alimentador de polvo con cantidad apropiada de mezcla de fármaco/excipiente. Se ajustan las temperaturas del extrusor a la temperatura requerida, dependiendo de la formulación. Se espera hasta que las zonas de calentamiento correspondientes alcanzan temperaturas constantes. Se arrancan el alimentador y el extrusor. Se funde la mezcla de polvo de fármaco/excipiente y se mezcla íntimamente en el extrusor. Puede ajustarse el diámetro de la apertura del extrusor para variar el espesor del resultado de la hebra resultante. Se ajusta la velocidad de la cinta transportadora a una velocidad apropiada (por ejemplo, 3-100 pies/min). Se deja que la(s) hebras semisólidas extrudidas se coagulen y se transportan al peletizador. Pueden necesitarse dispositivos de enfriamiento adicionales para asegurar una coagulación apropiada. (Puede no necesitarse la cinta transportadora para enfriar la hebra, si el material se coagula con la suficiente rapidez). Se ajusta la velocidad del rodillo y la velocidad de la cuchilla (por ejemplo, a 3-100 pies/min y 100-800 rpm). Se cortan las hebras coaguladas al tamaño deseado (por ejemplo, 3 a 5 mm en diámetro, 0,3 a 5 mm de longitud). Se recoge el producto en pellets. Se rellena un peso deseado de pellets en cápsulas de gelatina dura para obtener una dosis apropiada del fármaco.

Otro procedimiento para la fabricación de una formulación según la invención, comprende (a) trabajo mecánico en una mezcladora de alta velocidad, una mezcla de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable en forma de material particulado y un material particulado, soporte o diluyente fusible hidrófobo que tiene un punto de fusión de 35 a 140ºC y opcionalmente un componente de control de liberación que comprende un material fusible hidrosoluble, o un material orgánico o inorgánico soluble o insoluble de material particulado a una velocidad y entrada de energía que permite que el soporte o diluyente se funda o ablande, con lo que forma aglomerados; (b) descomposición de los aglomerados grandes para dar semillas de liberación controlada; y (c) trabajo mecánico continuado con adición opcional adicional de un bajo porcentaje del soporte o diluyente. Las etapas (c) y posible (b) pueden repetirse una o más veces. La fase (a) del procedimiento puede realizarse en mezcladoras convencionales de alta velocidad con un interior de acero inoxidable estándar, por ejemplo una mezcladora Collette Vactron 75 o equivalente. La mezcla se procesa hasta que se alcanza una temperatura del lecho de aproximadamente 40ºC o superior y la mezcla resultante adquiere una textura granular cohesiva, con tamaños de partícula comprendidos entre aproximadamente 1 y 3 mm a polvo fino en caso de material original no agregado. Dicho material, en el caso de las formas de realización descritas a continuación, tiene la apariencia de aglomerados que al enfriarse por debajo de 40ºC tienen integridad estructural y resistencia a la trituración entre los dedos. En esta fase, los aglomerados son de un tamaño, forma y apariencia irregulares. Los aglomerados se dejan preferentemente enfriar. La temperatura a la que se enfrían no es crítica y puede usarse convenientemente una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 37ºC. Los aglomerados se descomponen por cualquier medio adecuado, que pulverizará los aglomerados sobredimensionados y producirá una mezcla de polvo y pequeñas partículas preferentemente con un diámetro inferior a 2 mm. En la actualidad se prefiere realizar la clasificación usando granuladora de Jackson Crockatt usando una malla de tamaño adecuado, o Comil con un tamiz de tamaño apropiado. Anteriormente se ha comunicado que si se usa un tamaño de malla demasiado pequeño en el aparato mencionado anteriormente, los aglomerados que se funden bajo la acción del batidor o impulsor obstruirán la malla e impedirán mayor acumulación de mezcla, reduciendo así el rendimiento. Se ha encontrado adecuado un tamaño de malla de 12. El material clasificado se devuelve a la mezcladora de alta velocidad y se continúa con el procesamiento. Se cree que esto conduce a cementación de las partículas más finas en partículas de intervalo de tamaño uniforme.

En una forma preferida del procedimiento de la invención, se continúa el procesamiento de los materiales clasificados hasta que los materiales fusibles hidrófobos usados empiezan a ablandarse/fundirse y opcionalmente se añade a continuación un material fusible hidrófobo adicional. Se continúa con el mezclado hasta que la mezcla se ha transformado en partículas del intervalo de tamaño predeterminado deseado.

En ciertos procedimientos, se prefiere suministrar al menos parte de la entrada de energía en los ingredientes en la mezcladora de alta velocidad por medio de energía de microondas, para asegurar una energía uniforme. La energía puede suministrarse también a través de otros medios como mediante una camisa de calentamiento o a través del impulsor de la mezcladora y las hojas de troceadora. Después de que se hayan formado las partículas, se enfrían o se dejan enfriar, y a continuación pueden tamizarse para eliminar cualquier otro material sobredimensionado o infradimensionado.

Las partículas resultantes pueden usarse para preparar unidades de dosificación según la invención en la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas de maneras conocidas per se.

Las formulaciones de la invención pueden prepararse también según procedimientos expuestos en la patente EE.UU. No. 3.965.256 (Leslie) que se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación lenta que comprenden una combinación de un alcohol alifático superior y una hidroxialquilcelulosa hidratada. Estas formulaciones pueden prepararse, por ejemplo, fundiendo y granulando el alcohol alifático superior; hidratando la hidroxialquilcelulosa y granulando el compuesto de celulosa hidratado; fundiendo el ingrediente activo con el fundido granulado, la alquilcelulosa granulada o una mezcla de los mismos; y secando la fusión de gránulos. Después, los gránulos se mezclan opcionalmente con una cantidad apropiada de un diluyente farmacéuticamente aceptable y se comprimen en comprimidos.

Las formulaciones de la invención pueden prepararse también según el procedimiento expuesto en la patente EE.UU. No. 4.861.598 y 4.970.075 (Oshlack y col.), en la que la liberación de agentes terapéuticamente activos de bases de liberación controlada se extiende mediante el uso de una combinación de un alcohol alifático superior y una resina acrílica como material de base. Las formas de dosificación se preparan, por ejemplo, a través de un procedimiento de granulado húmedo en el que la mayoría de los excipientes (incluyendo diluyente farmacéuticamente aceptable opcional cuando los comprimidos se van a preparar como producto último) con o sin el agente terapéuticamente activo se combinan junto con un fluido de granulado hasta que se obtiene una masa granular húmeda; la masa se seca y se dimensiona el granulado resultante; se funde el alcohol alifático superior y se incorpora en los gránulos calientes usando una mezcladora adecuada. Después de enfriamiento, se dimensionan los gránulos. Opcionalmente, a continuación se lubrican los gránulos y se comprimen en comprimidos.

Estabilización de las formulaciones

Para conseguir el curado de la invención, la formulación final se expone a temperaturas elevadas prolongadas para conseguir estabilidad. En situaciones en las que el material hidrófobo incluye sólo una sustancia de tipo cera, el curado se realiza preferentemente a una temperatura de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 65ºC, durante un período de tiempo suficiente hasta que se consigue estabilidad. En ciertas formas de realización preferidas de la invención, el curado se realiza a una temperatura de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 65ºC, durante un período de tiempo de aproximadamente 4 a aproximadamente 72 horas. En ciertas formas de realización preferidas, el curado se realiza a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC, durante un período de tiempo de aproximadamente 5 a aproximadamente 24 horas. En ciertas formas de realización preferidas, la temperatura elevada es de aproximadamente 50ºC. Se contempla que el período de tiempo necesario para el curado hasta un punto final según se describe anteriormente puede ser actualmente más largo o más corto que el período de tiempo mencionado anteriormente. Dichos tiempos de curado que alcanzan el resultado pretendido de una formulación estabilizada se consideran cubiertos por las reivindicaciones adjuntas.

En ciertas formas de realización preferidas, el curado se realiza a una temperatura de aproximadamente 45ºC a aproximadamente 55ºC, durante un período de tiempo de aproximadamente 4 a aproximadamente 72 horas, preferentemente al menos 24 horas aproximadamente.

La temperatura de transición vítrea (Tv) está relacionada con la temperatura o intervalo de temperatura en el que existe un cambio fundamental en las propiedades físicas del polímero. Este cambio no refleja un cambio de estado, sino más bien un cambio en la movilidad macromolecular del polímero. Por debajo de Tv, la movilidad de la cadena de polímero se restringe gravemente. Así, para un polímero dado, si su Tv es superior a la temperatura ambiente, el polímero se comportará como un vidrio, siendo duro, inflexible y más bien frágil, propiedades que podrían ser un tanto restrictivas en recubrimientos de película dado que la forma de dosificación recubierta puede estar sujeta a una cierta cantidad de tensión externa. Además, los expertos en la materia observarán que puede ser posible curar las formulaciones de la presente invención de otras maneras para alcanzar el punto final al que el sustrato recubierto proporciona un perfil de disolución estable. Se considera también que dichos procedimientos de curado adicional que alcanzan el resultado pretendido de una formulación estabilizada están comprendidos por las reivindicaciones adjuntas.

El punto final de curado puede determinarse comparando el perfil de disolución de la formulación final curada inmediatamente después de curado (en lo sucesivo referido como "el perfil de disolución inicial") con el perfil de disolución de la formulación después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado o almacenamiento prolongado a temperatura ambiente. Generalmente, el punto final de curado puede determinarse comparando el perfil de disolución de la formulación después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado de, por ejemplo, 37ºC/80% HR ó 40ºC/75% HR durante un período de tiempo de un mes con el perfil de disolución inicial. Sin embargo, el punto final de curado puede confirmarse además siguiendo exponiendo la formulación recubierta curada a condiciones de almacenamiento acelerado durante un período de tiempo adicional y comparando el perfil de disolución de la formulación después de más exposición de, por ejemplo, dos meses y/o tres meses, con el perfil de disolución inicial obtenido.

En ciertas formas de realización preferidas, el punto final de curado se alcanza cuando los puntos de datos representados a lo largo de un gráfico de la curva de disolución obtenida después de, por ejemplo, exposición a condiciones aceleradas de 1 a 3 meses muestran una liberación del agente activo (tramadol) que no varía en ningún punto temporal dado en más del 20% aproximadamente de la cantidad total de agente activo liberada cuando se compara con la disolución in vitro realizada antes del almacenamiento. Dicha diferencia en las curvas de disolución in vivo, se refiere en la técnica como un "intervalo de banda" o una "anchura de banda" de, por ejemplo, el 20%. En general, cuando la disolución in vitro antes del almacenamiento y después de exposición a condiciones aceleradas varía en no más, por ejemplo, del 20% aproximadamente de la cantidad total de agente activo liberado, la formulación se considera aceptable cuando se considera por organismos reguladores gubernamentales como la FDA de EE.UU. en cuanto a cuestiones de estabilidad y fecha de expiración. Los intervalos de banda aceptables se determinan por la FDA sobre una base de casos individuales, y cualquier intervalo de banda para un producto farmacéutico particular que se interpretaría como aceptable por dicho organismo regulador gubernamental se considera que se encuentra dentro de las reivindicaciones adjuntas. En formas de realización preferidas, el intervalo de banda mencionado anteriormente es de no más del 15% de la cantidad total de agente activo liberado. En más formas de realización preferidas, el intervalo de banda es de no más del 10% de la cantidad total de agente activo liberado.

En general, la duración de los estudios y las condiciones de prueba de almacenamiento requeridas por los organismos reguladores como la FDA para formulaciones farmacéuticas son suficientes para cubrir el almacenamiento, la expedición y el uso posterior. Las condiciones de prueba de almacenamiento admisibles pueden variar dependiendo de las particularidades del producto. Por ejemplo, las sustancias farmacológicas sensibles a la temperatura deben almacenarse en una condición alternativa de baja temperatura, que se interpreta a continuación como la temperatura de almacenamiento de prueba a largo plazo. En dichos casos, se acepta generalmente que las pruebas aceleradas deben realizarse a una temperatura de al menos 15ºC por encima de esta temperatura de almacenamiento a largo plazo designada, junto con condiciones apropiadas de humedad relativa para esa temperatura.

Una prueba acelerada aceptada generalmente empleada en las guías de la FDA se refiere al almacenamiento de un producto farmacológico (por ejemplo, en su envase y paquete) al 80% de Humedad Relativa (HR) y 37ºC (directrices de la FDA 1985). Si el producto se conserva, por ejemplo, tres meses en estas condiciones (estabilidad química, disolución y características físicas), a continuación el producto farmacológico se ajustará, por ejemplo, a una fecha de expiración de dos años. Esta prueba acelerada se considera también aceptable actualmente si se realiza al 75% de HR y 40ºC (directrices de la FDA 1987). Recientemente se ha propuesto que las pruebas de almacenamiento a largo plazo se realizan para formulaciones farmacéuticas a 25ºC \pm 2ºC a no menos del 60% de HR \pm 5% durante un período de tiempo mínimo de 12 meses. Se ha propuesto que la prueba acelerada se realice para formulaciones farmacéuticas a 40ºC \pm 2ºC a 75% de HR \pm 5% para un período de tiempo mínimo de 6 meses. Todos los criterios de pruebas aceleradas mencionados anteriormente y otros se interpretan como equivalentes para los fines de la presente invención, con respecto a la determinación de estabilidad y la determinación del punto final de curado.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos de la presente invención. No debe entenderse que se construyan como una limitación a las reivindicaciones en ninguna de las maneras.

Ejemplo 1

La formulación del Ejemplo 1 se preparó a través de una técnica de extrusión por fusión/granulado del modo siguiente:

El fármaco y todos los excipientes se mezclaron en una mezcladora apropiada y se colocó la mezcla en un alimentador de polvos. A continuación se suministró la mezcla en un extrusor de doble tornillo a temperaturas elevadas. El extrusor de doble tornillo consiste en un par de tornillos contrarrotatorios y un bloque de barril equipado con zonas de calentamiento/enfriamiento. El extrudido producido como una hebra gruesa se coaguló en una cinta transportadora y se descompuso en fragmentos más pequeños. Después de que se fundieron los excipientes y se integró el fármaco en la mezcla fundida, se extrudió la masa viscosa. Se coaguló el extrudido y se endureció mientras se llevaba en una cinta transportadora. Después se granuló el extrudido usando una FitzMill equipada con un tamiz #1521-0065. A continuación se mezclaron los granulados resultantes con talco y se lubricó con estearato de magnesio. A continuación se comprimieron los granulados lubricados en comprimidos.

Los ingredientes del Ejemplo 1 se exponen en la Tabla 1 a continuación:

TABLA 1

Ingredientes	%	mg/comprimido
HCl de tramadol	44,1		200,0
Ethocel Std 7	24,3		110,0
alcohol estearílico	24,3		110,0
citrato de dibutilo	4,9		22,0
talco	1,6		7,4
estearato de magnesio	0,8		3,8
Total:	100,0		453,2

Los comprimidos del Ejemplo 1 se sometieron a prueba a través del siguiente procedimiento de disolución in vitro. Se realizó la prueba de disolución en Aparato USP II (Procedimiento de la Paleta) a 100 rpm en tampón de fosfato de pH 6,5 a 37ºC. La tasa de disolución in vivo de HCl de tramadol de los comprimidos de tramadol del Ejemplo 1 se determinó por un procedimiento de HPLC. (Este procedimiento de disolución se usó a lo largo de los Ejemplos). Los comprimidos de tramadol del Ejemplo 1 proporcionaron una disolución in vitro indicativa de un producto adecuado para administración sobre una base de una vez al día.

Los resultados de la disolución se exponen en la Tabla 2 a continuación:

TABLA 2

Tiempo	Ejemplo 1
(Horas)	% disuelto
1	18
2	24
4	33
8	46
12	57
18	74
24	82

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A continuación, los comprimidos del Ejemplo 1 se recubrieron con película con Opadry® Beige (Y-1-17181-A, de Coloron, Inc.) hasta una ganancia de peso del 4%. Opadry YS-1-17181-A Beige incluye hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, óxido de hierro amarillo sintético, óxido de hierro rojo sintético y polisorbato 80. La temperatura de entrada de este procedimiento de recubrimiento se ajustó a aproximadamente 50ºC con una temperatura de salida de 40ºC aproximadamente. La tasa de pulverización usada fue de aproximadamente 6 a 10 g/min con un volumen de aire de aproximadamente 60 cfm. A continuación se almacenaron los comprimidos a 40ºC y el 75% de humedad relativa durante dos semanas. Los siguientes resultados de la disolución muestran que las tasas de liberación del fármaco según el recubrimiento y almacenamiento se ralentizan progresivamente. Como el material del recubrimiento usado era polímero altamente hidrosoluble y el nivel de recubrimiento era bajo (4%), se encontró sorprendentemente que la tasa de liberación del fármaco se redujo en las temperaturas relativamente altas usadas en el procedimiento del recubrimiento (temperatura de salida de 40ºC) y posterior almacenamiento. Esto se demostró a través de los resultados de la disolución in vitro expuestos en la Tabla 3 a continuación, que exponen los datos de disolución obtenidos del Ejemplo 1 inicialmente después de fabricación del producto (incluyendo recubrimiento de película), y a continuación los datos de disolución obtenidos del Ejemplo 1 después de dos semanas de almacenamiento en condiciones ambiente (es decir, temperatura ambiente, humedad ambiente):

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TABLA 3

Tiempo	Ejemplo 1 (FC)	Ejemplo 1 (FC, 2W)
(Horas)	% disuelto	% disuelto
1	13	11
2	20	16
4	28	23
8	39	34
12	49	43
18	61	53
24	70	62
\begin{minipage}[t]{155mm} FC = recubierto con película; 2W = Tiempo de almacenamiento de 2 semanas (después de recubrimiento de película)\end{minipage}

Ejemplo 2

Los comprimidos del Ejemplo 2 se prepararon usando el mismo procedimiento de fabricación que en el Ejemplo 1. Estos dos lotes de comprimidos (Ejemplos 1 y 2) mostraron tasas de liberación de fármacos similares en tiempo cero (la disolución se hizo después de la fabricación, según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1). Después de un almacenamiento de un mes en condiciones ambiente, los comprimidos mostraron una tasa de disolución más lenta (disolución realizada de forma similar que en el Ejemplo 1). A continuación se colocaron los comprimidos sin recubrir en un horno a 50ºC durante 1 hora. Los resultados siguientes muestran que la tasa de disolución del comprimido fueron significativamente más lentos después de curado a 50ºC durante 1 hora.

TABLA 4

Tiempo	Ejemplo 2	Ejemplo 2	Ejemplo 2
(Horas)	(inicial)	(1 mes antigüedad)	(1 mes antigüedad, cura 1 h)
	% disuelto	% disuelto	% disuelto
1	18	16	12
2	25	23	16
4	34	32	23
8	48	45	33
12	58	56	41
18	72	69	52
24	83	79	60

Los resultados mostraron que la tasa de liberación del fármaco se redujo significativamente por exposición a alta temperatura, debido probablemente a un efecto de curado del comprimido a través de la exposición de la formulación a la temperatura de casi reblandecimiento del polímero.

Ejemplo 3

En el Ejemplo 3, los comprimidos se prepararon de la misma forma expuesta en el Ejemplo 1. Los ingredientes de los comprimidos preparados en el Ejemplo 3 se exponen en la Tabla 5 a continuación:

TABLA 5

Ingredientes	%	mg/comprimido
HCl de tramadol	55,7		200,0
Ethocel Std 7	20,6		74,0
alcohol estearílico	20,6		74,0
talco	2,1		7,4
estearato de magnesio	1,1		3,8
total:	100,0		359,2

Una vez preparados los comprimidos del Ejemplo 3, se realizaron pruebas de disolución según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se exponen en la Tabla 6 a continuación:

TABLA 6

Tiempo	Ejemplo 1
(Horas)	% disuelto
1	24
2	34
4	46
8	62
12	75
18	87
24	95

Los resultados indican que la tasa de disolución de los comprimidos del Ejemplo 3 fue más rápida que las tasas de disolución objeto proporcionadas por el Ejemplo 1. Esto se esperaba, y se debe a la cantidad reducida del excipiente usado. Los comprimidos del Ejemplo 3 se colocaron en un horno a 50ºC durante 1,5 h, 4 h, 3 días, 6 días y 10 días. Los resultados de la disolución se recogen del modo siguiente en la Tabla 7.

TABLA 7

Tiempo (horas)	Curado a 50ºC
	1,5 h	4 h	3 días	6 días	10 días
1	20	18	16	15	16
2	28	26	23	23	23
4	38	35	33	32	31
8	53	49	44	44	43
12	64	59	54	53	53
18	76	71	64	64	63
24	86	81	73	73	71

En los Ejemplos anteriores se observó que la tasa de liberación del fármaco se ralentizó con un tiempo de almacenamiento aumentado, especialmente si se guardaba a temperaturas elevadas. Mediante curado de los comprimidos a temperaturas elevadas (por ejemplo, 50ºC) durante, por ejemplo, 4 horas, la tasa de liberación del fármaco de tramadol del material hidrófobo se retardó significativamente tras la fabricación y fue estable con el tiempo en condiciones de almacenamiento variables. Los resultados anteriores indican que tasa de disolución del fármaco de los comprimidos curados desciende con el aumento del tiempo de curado y era estable durante el tiempo en que se tomaron los siguientes resultados de la disolución, es decir, después de 3 días. Suponiendo que el resultado de la disolución los comprimidos del Ejemplo 1 es cercano a la proporción deseada, es evidente que después del recubrimiento y almacenamiento a temperaturas ambiente, la disolución se ralentiza progresivamente. Para prevenir esta inestabilidad en la tasa de disolución del cambio con el tiempo de almacenamiento, se preparó una nueva formulación con una disolución más rápida que el objetivo (Ejemplo 3). Los comprimidos se almacenaron a 50ºC durante 1 a 3 días para promover la coalescencia del polímero en la matriz (curado) y reproducir un perfil de disolución objeto.

Este ejemplo demuestra también que como el curado puede ralentizar la disolución a un punto final estable, también se puede usar el curado como un procedimiento para ayudar al retardo de la disolución, de manera que puede usarse menos excipiente hidrófobo (retardante). Este aspecto de la invención es particularmente importante para fármacos de dosis relativamente alta como tramadol, en los que permite que el tamaño de la dosis unitaria final (por ejemplo, comprimido) se reduzca con respecto a un producto sin curar.

Ejemplo 4

El granulado lubricado usado para preparar el Ejemplo 3 se usó para hacer Ejemplo 4 en gran cantidad. Los comprimidos se recubrieron más con película de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 y se curaron a 50ºC durante 1, 2, 3, 6 y 9 días. Los resultados de la disolución se muestran según se expone en la Tabla 8 a continuación:

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TABLA 8

Tiempo (horas)	Curado a 50ºC
	1 día	2 días	3 días	6 días	9 días
1	17	18	17	17	17
2	23	25	24	24	23
4	32	34	34	33	32
8	45	47	47	46	44
12	55	56	57	55	54
18	66	68	69	67	65
24	76	77	78	78	78

Los resultados expuestos en la Tabla 8 anterior demuestran que el curado durante un período de tiempo de 1 día a 50ºC es suficiente para curar los comprimidos a un punto final estable (en el que la tasa de liberación del fármaco de la formulación está sin cambios después de exposición adicional a condiciones de almacenamiento acelerado). Un período de curado de hasta 9 días no cambia significativamente el perfil de disolución de tramadol a partir de los comprimidos curados.

Los comprimidos que se curaron a 50ºC durante 3 días se sometieron a pruebas de estabilidad a 25ºC/60% de HR y 40ºC/75% de HR durante 1 y 3 meses. Los resultados de la disolución se muestran del modo siguiente en la
Tabla 9:

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TABLA 9

Tiempo (horas)	inicial	25ºC/60% de HR	40ºC/75% de HR
		1 mes	3 meses	1 mes	3 meses
1	17	18	18	16	16
2	24	26	25	23	23
4	36	36	34	33	32
8	47	49	47	47	45
12	57	60	57	57	55
18	69	72	68	69	66
24	78	81	74	79	72

\vskip1.000000\baselineskip

En comparación con los datos de disolución iniciales, los resultados de estabilidad indicaron que los comprimidos, una vez curados, tienen características de liberación de disolución estable en varias condiciones y períodos de almacenamiento.

Ejemplo 5

En el Ejemplo 5, se preparó una formulación diferente que contiene una cera (alcohol cetoestearílico) similar a la usada en los Ejemplos anteriores, y polímero. La formulación se preparó según un procedimiento alternativo según se expone en la memoria descriptiva. Los comprimidos del Ejemplo 5 incluyen los ingredientes y cantidades expuestos en la Tabla 10 a continuación para preparar los comprimidos de liberación controlada:

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TABLA 10

Ingredientes	%	mg/comprimido
HCl de tramadol	43,5		100
lactosa	30,0		68
alcohol cetoestearílico	18,2		42
Surelease^{TM} (sólido)	6,5		15
talco	1,3		3
estearato de magnesio	0,9		2
Total:	100,0		230

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Suralease es una dispersión acuosa de etilcelulosa que contiene Sebacato de Dibutilo como plastificante.

La formulación se preparó por pulverización de la dispersión de Suralease en una mezcla de HCl de tramadol/lactosa en una secadora de lecho fluido; mezclado de alcohol cetoestearílico fundido en los granulados en una mezcladora de alta cizalla; paso de la mezcla a través de un tamiz y mezclado con talco; lubricación del material resultante con estearato de magnesio; y compresión de los granulados lubricados en comprimidos.

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Las pruebas de disolución (realizadas según el Ejemplo 1) proporcionaron los resultados siguientes expuestos en la Tabla 11:

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TABLA 11

Tiempo	Inicial	Almacenado 3 meses a	Almacenado 3 meses a
(Horas)	% disuelto	30ºC/60% HR	45ºC/75% HR
		% disuelto	% disuelto
1	43	38	33
2	56	50	43
4	71	64	54
8	87	79	68
16	97	91	82

A partir de los resultados expuestos en la Tabla 11, puede verse que la tasa de liberación de tramadol de esta formulación de comprimido que se fabricó con diferentes excipientes y un procedimiento de fabricación diferente (en comparación con los Ejemplos 1 a 4) se ralentizó también después de almacenamiento a altas temperaturas. Por tanto, las formulaciones pueden estabilizarse sometiendo el producto final a una etapa de curado, según se expone anteriormente.

Ejemplo 6

En el Ejemplo 6, se preparó una formulación diferente adicional que contenía un material de cera diferente (aceite vegetal hidrogenado) en comparación con el usado en los Ejemplos anteriores. No se incluyó polímero hidrófobo como parte del material hidrófobo. La formulación se preparó según un procedimiento alternativo según se expone en la memoria descriptiva. Los comprimidos del Ejemplo 6 incluyen los ingredientes y cantidades expuestos en la Tabla 12 a continuación para preparar los comprimidos de liberación controlada:

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TABLA 12

Ingredientes	%	mg/comprimido
HCl de tramadol	52,3		300,0
aceite vegetal hidrogenado	42,7		245,0
talco	3,0		17,2
estearato de magnesio	2,0		11,5
total:	100,0		573,7

Los comprimidos se prepararon del modo siguiente. El HCl de tramadol y el aceite hidrogenado se colocaron en un recipiente con camisa y se mezclaron hasta que tuvo lugar la fusión y el granulado. A continuación se transfirió el material granulado a una bandeja metálica y se enfrió a 42ºC. A continuación se usó una trituradora apropiada para moler el material granulado. A continuación se devolvió el material molido al recipiente con camisa, y se mezcló hasta que tuvo lugar la peletización del fundido. Se tamizó el material peletizado resultante a través de un tamiz de 2 mm y a continuación de 0,5 mm, y se conservó la fracción de 0,5 a 2 mm de partículas (granulados). A continuación se mezclaron los granulados con talco y se lubricó con estearato de magnesio, y se comprimieron los granulados lubricados resultantes en comprimidos.

A continuación se sometieron los comprimidos del Ejemplo 6 a prueba de disolución según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1. Los resultados se exponen en la Tabla 13 a continuación:

TABLA 13

Tiempo	Ejemplo 6	Ejemplo 6 almacenado 50ºC a
(Horas)	% disuelto	3 días % disuelto
1	20	18
2	27	25
4	37	33
8	50	45
12	61	54
18	74	65
24	82	74
* Dureza del comprimido = 5kp

La formulación del Ejemplo 6 proporciona un perfil de liberación de fármaco in vitro indicativo de un producto final que puede administrarse en una base de una vez al día. Sin embargo, después de almacenamiento a 50ºC durante 3 días, la tasa de disolución de fármaco de los comprimidos del Ejemplo 6 se ralentizó.

Ejemplo 7

Como el Ejemplo 4 se preparó a pequeña escala (menos de 1 kg de tamaño de lote), en el Ejemplo 7 se preparó un lote a mayor escala de una manera similar con un extrusor más grande. En el Ejemplo 7, sin embargo, los comprimidos se curaron a 50ºC durante 24 horas antes del recubrimiento. Después de que se hubo completado la etapa de curado, los comprimidos se recubrieron con película usando una cuba de recubrimiento (cuba AccelaCota 48'') hasta una ganancia de peso del 4% usando Opadry Beige en las siguientes condiciones: temperatura de entrada 50 a 56ºC; temperatura de salida: 38 a 40ºC; tasa de pulverización = aproximadamente 200 ml/min; flujo de aire: 2.100 a 2.400 cfm; presión de aire de atomización: 65 psi.

Los datos de disolución de comprimidos curados recién preparados (inicial o "tiempo cero") y comprimidos almacenados en condiciones ambiente (25ºC/60% HR) y se obtuvieron condiciones de almacenamiento acelerado ("tensión") (40ºC/75% HR) según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1. Los resultados se proporcionan en la Tabla 14 a continuación.

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TABLA 14

Tiempo (h)	inicial	25ºC/60% HR	40ºC/75% HR
		3 meses	6 meses	1 mes	3 meses	6 meses
1	24	22	23	21	21	22
2	33	31	31	31	31	31
4	45	42	43	42	43	43
8	61	57	58	57	58	59
12	72	66	68	68	69	70
18	83	77	80	79	81	80
24	92	84	88	89	88	89

Los resultados muestran que la tasa de disolución de comprimidos curados es estable después de almacenamiento en condiciones diversas. Por tanto, las formulaciones pueden estabilizarse sometiendo el producto final a una etapa de curado, según se expone anteriormente. Se observa que estos comprimidos se curaron antes de recubrimiento. Los comprimidos de ejemplos anteriores se recubrieron antes de curado. Los resultados demuestran que realizar el curado antes o después del procedimiento de recubrimiento no supone ninguna diferencia.

Para evaluar la biodisponibilidad de estado estacionario de la formulación del Ejemplo 7, se realizó un estudio cruzado multidosis de tres vías en 24 voluntarios normales. Estos sujetos recibieron 50 mg de Ultram^{TM} (comprimidos de tramadol de liberación inmediata disponibles comercialmente de Johnson & Johnson) cada seis horas, o una vez al día. Se tomaron muestras de sangre venosa durante 24 horas en puntos temporales predeterminados en el 5º día. La Figura 1 representa las concentraciones de tramadol en plasma medias (ng/ml) durante 24 horas en el 5º día después de dosis múltiples.

La tabla 15 resume los parámetros farmacocinéticos de tramadol (medias aritméticas) del 5º día después de dosis múltiples de Ultram y Ejemplo 7.

TABLA 15

Parámetros farmacocinéticos	Ultram	Ejemplo 7	Ejemplo 7/Ultram (%)
ABC (0-Último)	1.694	1.648	105
C_{max} (ng/ml)	109	97	103
C_{min} (ng/ml)	45	40	89
% fluctuación	184	146	77
T_{max} (h)	2,0	8,3	272
Valle (ng/ml)	67	42	69

Ejemplo 8

Los ejemplos anteriores demostraron que las formulaciones de liberación sostenida de tramadol que contienen alcohol estearílico y etilcelulosa (polímero hidrófobo) demostraron un efecto de curado (retardo de disolución) después de exposición a temperatura de 50ºC durante 24 horas. En el Ejemplo 8, se preparó una formulación de liberación sostenida de tramadol que contenía alcohol estearílico y polímero no hidrófobo se preparó para determinar si este efecto de curado existía sólo si se usa alcohol estearílico.

Los comprimidos del Ejemplo 8 se prepararon del modo siguiente. Primero, se dispuso alcohol estearílico en un vaso de precipitados de acero inoxidable y se fundió en una placa caliente. Se colocó HCl de tramadol en una Mezcladora Hobart. Se vertió el alcohol estearílico fundido en el polvo de HCl de tramadol mientras se hacía girar la hoja de la mezcladora. Se dejó coagular la mezcla y enfriar a temperatura ambiente. Se molió la mezcla y se añadieron talco y estearato de magnesio. Se comprimió el granulado lubricado en comprimidos de 5 a 6 kP. Se curaron los comprimidos en un horno a 50ºC durante 24 horas. Los ingredientes/cantidades para los comprimidos del Ejemplo 8 se exponen en la Tabla 16:

TABLA 16

Ingredientes	%	mg/comprimido
HCl de tramadol	55,7		200,0
alcohol estearílico	41,1		148,0
talco	2,1		7,4
estearato de magnesio	1,1		3,8
Total:	100,0		359,2

A continuación se sometieron los comprimidos del Ejemplo 8 a prueba de disolución según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, tanto antes de curado como después de curado a 50ºC durante 24 horas. Los resultados se exponen en la Tabla 17 a continuación:

TABLA 17

Tiempo	Ejemplo 8	Ejemplo 8
(Horas)	(antes de curado)	(después de curado a 50ºC durante 24 horas)
	% disuelto	% disuelto
1	43	39
2	61	55
4	83	79
8	99	99
12	102	102
18	103	102
24	104	103

Se observó un efecto de curado después de curar los comprimidos. Sin embargo, la magnitud de retardo de la disolución no fue significativa en comparación con los ejemplos anteriores. Mientras la invención se ha ilustrado con respecto a formulaciones particulares en las que se prepara una formulación de liberación sostenida de tramadol que incluye una cera o material de tipo cera que se ha ablandado o fundido durante la fabricación de la forma de dosificación, los expertos en la materia de formulación farmacéutica observarán que en la preparación de formulaciones según la invención serían útiles otros muchos procedimientos para preparar formulaciones matriz en que la cera o el material de tipo cera (o un material que actúa como la cera o un material de tipo cera en las formulaciones ilustradas) se ha ablandado, fundido o calentado a una temperatura por encima de su temperatura de transición vítrea. Además, las personas expertas en la materia de formulaciones farmacéuticas apreciarán que el tiempo y temperatura necesarios para alcanzar un punto final de curado según se define en la presente memoria descriptiva pueden variar dependiendo de los ingredientes particulares y las cantidades de los mismos contenidas en cualquier formulación particular. Además, en ciertas situaciones puede ser posible aumentar la temperatura de curado y reducir el tiempo de curado, y viceversa.

Claims

1. Una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada que contiene tramadol como el agente activo, que comprende

una cantidad eficaz de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dispersa en una matriz de un material hidrófobo que comprende una sustancia de tipo cera que se fundió o ablandó durante la preparación de dicha matriz, estando dicha forma de dosificación sólida curada a una temperatura de 35ºC a 65ºC durante un tiempo suficiente tal que se alcanza un punto final al que dicha forma de dosificación sólida proporciona un perfil de disolución estable, determinándose dicho punto final comparando el perfil de disolución de dicha forma de dosificación sólida inmediatamente después de curado con el perfil de disolución de dicha forma de dosificación sólida después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado de al menos un mes a 40ºC y el 75% de humedad
relativa.

2. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de la reivindicación 1, en la que el curado se realiza a una temperatura de 40ºC a 60ºC durante un período de tiempo de 4 a 72 horas.

3. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de la reivindicación 1, en la que el curado se realiza a una temperatura de 45ºC a 55ºC durante el período de 4 a 72 horas.

4. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el curado se realiza durante un período de tiempo de 24 horas.

5. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha sustancia de tipo cera se selecciona de entre el grupo que consiste en aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, parafina, alcoholes alifáticos superiores, ácidos alifáticos superiores, ácidos grasos de cadena larga, ésteres de ácidos grasos y mezclas de los mismos.

6. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho material hidrófobo comprende además un polímero hidrófobo seleccionado de entre el grupo que consiste en polímeros acrílicos, alquilcelulosas y mezclas de los mismos.

7. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un polímero hidrófilo.

8. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho polímero hidrófilo es un éter de celulosa.

9. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha matriz comprende tramadol, un alcohol alifático superior y un polímero hidrófobo seleccionado de entre el grupo que consiste en polímeros acrílicos, alquilcelulosas y mezclas de los mismos.

10. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha matriz comprende tramadol y aceite vegetal hidrogenado.

11. La dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 10, que es un comprimido.

12. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de las reivindicaciones 1 a 11, que libera una cantidad de tramadol que no varía en ningún punto temporal de disolución dado en más del 20% aproximadamente de la cantidad total de tramadol liberado en ese punto temporal de disolución, cuando se compara con una disolución in vitro realizada antes de dichas condiciones de almacenamiento acelerado.

13. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de la reivindicación 6, en la que dicho polímero hidrófobo comprende de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 80% en peso del material hidrófobo.

14. La forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada de la reivindicación 6, en la que dicho polímero hidrófobo comprende de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 50% en peso del material hidrófobo.

15. Un procedimiento para preparar una forma de dosificación sólida oral de liberación sostenida estabilizada que contiene tramadol como el agente activo, que comprende preparación de una matriz que comprende tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dispersa en una matriz de un material hidrófobo que comprende una sustancia de tipo cera, en la que dicha sustancia de tipo cera se funde o se ablanda durante la preparación de dicha matriz; y después curado de dicha matriz a una temperatura de 35ºC a 65ºC durante un tiempo suficiente tal que se alcanza un punto final en el que dicha matriz proporciona un perfil de disolución estable, determinándose dicho punto final comparando el perfil de disolución de dicha matriz inmediatamente después de curado con el perfil de disolución de dicha matriz después de exposición a condiciones de almacenamiento acelerado de al menos un mes a 40ºC y el 75% de humedad relativa.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, que comprende además compresión de dicha matriz en un comprimido.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en la que dichos comprimidos se preparan suministrando dicho tramadol y dicho material hidrófobo, junto con más excipientes farmacéuticos opcionales, en un extrusor a temperaturas elevadas suficientes para ablandar o fundir dicho material de tipo cera; extrudiendo la mezcla; granulando la mezcla; lubricando el granulado; y a continuación comprimiendo el granulado en comprimidos.

18. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dichos comprimidos se preparan pulverizando una dispersión de polímero hidrófobo en una mezcla de tramadol y un diluyente inerte en una secadora de lecho fluido para obtener granulados; mezclando la sustancia de tipo cera fundida en los granulados en una mezcladora de alta cizalla; haciendo pasar la mezcla a través de un tamiz y mezclando con talco; lubricando el material resultante; y comprimiendo los granulados lubricados en comprimidos.

19. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dichos comprimidos se preparan vertiendo sustancia de tipo cera fundida en el tramadol en una mezcladora farmacéuticamente adecuada; permitiendo que la mezcla coagule y enfríe; y después moliendo la mezcla; lubricando la mezcla; y comprimiendo el granulado lubricado en comprimidos.

20. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dichos comprimidos se preparan fundiendo y granulando una sustancia de tipo cera; hidratando un éter de celulosa y granulando el mismo; mezclando el tramadol con el fundido granulado, el éter de celulosa granulado o una mezcla de los mismos; secando los gránulos; y después mezclando opcionalmente con una cantidad apropiada de un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable y comprimiendo la mezcla en comprimidos.

21. El procedimiento de la reivindicación 16, en la que dicho material hidrófobo comprende un polímero hidrófilo o hidrófobo añadido a dicha sustancia de tipo cera, y dichos comprimidos se preparan por (a) granulado húmedo de dicho polímero hidrófobo o hidrófilo y diluyentes opcionales con o sin dicho tramadol; (b) secado y dimensionado del granulado resultante; (c) combinación de dicho tramadol con el granulado si no se cumple previamente en la etapa (a); incorporación de dicha sustancia de tipo cera en un estado fundido en dichos gránulos usando una mezcladora adecuada; (d) enfriamiento y dimensionado de los gránulos; y después (e) lubricado de los gránulos comprimiendo los gránulos lubricados en comprimidos.

22. El procedimiento de las reivindicaciones 15 a 21, en la que el curado se realiza a una temperatura de 40ºC a 60ºC durante un período de tiempo de 4 a 72 horas.

23. El procedimiento de las reivindicaciones 15 a 21, en el que el curado se realiza a una temperatura de 45ºC a 55ºC durante un período de tiempo de 4 a 72 horas.

24. El procedimiento de las reivindicaciones 15 a 21, en la que el curado se realiza durante un período de tiempo de 24 horas aproximadamente.