CN1942175B - 24小时有效的曲马多缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种口服给药曲马朵缓释制剂，其中最初给予的一个剂量在2小时内提供镇痛效果，该镇痛效果在给药后持续至少24小时。
Description
技术领域
本发明涉及控制释放曲马多或其盐的每日给予一次的新型口服药物组合物。
背景技术
曲马多药物制剂
曲马多盐酸盐(HCl)由德国Grünenthal GmbH开发。自1977年起就在德国上市(例如TramalTM)，自1995年起以在美国上市。曲马多HCl的有效性和安全性使其非常适合用于慢性疼痛的长期治疗。
曲马多HCl是合成的中枢作用镇痛药，其已经在许多急性和慢性疼痛状态中显示出有效性。尤其是，与非甾体抗炎药(NSAIDs)联用的即刻和缓慢释放制剂中的曲马多HCl(Roth SH.“曲马多HCl在由骨关节炎引起的反跳肌肉骨骼痛中的有效性和安全性”。J.Rheumatol 1998；25：1358-1363.Wilder-Smith CH等人，“用缓慢释放的曲马多或双氢可待因结合NSAID′s治疗源自于骨关节炎的剧烈疼痛：对比了镇痛、抗伤害感受(antinociception)和胃肠作用的随机研究”Pain 2001；91：23-31)已经被证明能减少由骨关节炎(OA)引起的疼痛。口服给药后，曲马多HCl迅速并基本完全被吸收，并且被广泛地代谢。主要代谢通路是在肝脏中的N-和O-脱甲基化和葡糖苷酸化(glucuronidation)或磺化。只有一个代谢物，单-O-脱甲基曲马多(desmethyltramadol)(M1)，是有药理学活性的，其对μ-阿片受体的亲合性比外消旋曲马多高约200倍(DeJong R.“对与CYP2D6有关的曲马多痛觉减退效果的评论”(评论)Pain Dig 1997；7：245；Kogel B.等人“曲马多镇痛作用中包含的代谢物”Proc.9th WorldCongress on Pain，Vienna，1999)。在健康人中，曲马多通过多形态酶细胞色素P4502D6(CYP2D6)脱去甲基形成M1代谢物。
曲马多HCl的作用机理还不完全清楚。动物模型表明药物(及其活性M1代谢物)是阿片激动剂，表现为对μ-受体的选择性活性。除了阿片激动剂活性以外，曲马多HCl能抑制某些单胺(去甲肾上腺素、5-羟色胺)的重摄取，这显然归咎于药物的镇痛作用。在对动物和人进行的一些实验中，曲马多HCl的抗伤害感受作用仅能部分地被纳洛酮对抗。此外，由于药物的阿片激动剂活性，也已经暗示了曲马多HCl可以产生依赖性；然而，其滥用的可能性是比较低的，在United States Federal Controlled SubstancesAct of 1970中作为编制药物的曲马多HCl没有“被控制”。
曲马多HCl的速释制剂是本领域已知的。然而，这种制剂要求频繁的剂量给药以提供缓解疼痛的效果。缺乏顺应性的高频率剂量给药方案能致使血药浓度不稳定，并因此降低了稳定的止痛作用。有每日给予两次的制剂，由于它们能在给药后提供长时间的镇痛作用并需要少量的频繁剂量给药，因此它们是合乎需要的速释剂型。每日给予一次的剂型是提高有效性、安全性和便利性的更合乎需要的剂型。
给予片剂或其它固体剂型后通过身体影响活性药物成分吸收速率进而影响安全性和有效性的重要因素是活性药物成分从摄入后的剂型中释放的速率。
因此，剂型组分的性能控制了释放速率，这构成了所谓的控释、延长释放、缓释或长效药物制剂的基础，对其进行设计以能在几小时、几天、几周或几个月的时间内缓慢、恒定地释放和吸收活性药物成分。这种控释制剂的优点包括：与常规速释剂型相比能减少所需的给药频率，这通常使得患者的顺应性提高；能在体内保持稳定的药物浓度，由此在一段时间内带来持续的治疗效果；以及降低在给予速释剂型后由高血药浓度引起的活性剂不期望副作用的发生率和强度。
已经建议并开发了许多物质作为控制释放活性药物成分的基质。这包括例如聚合物例如聚氯乙烯、聚乙烯酰胺、乙基纤维素、硅酮和聚(羟甲基甲基丙烯酸酯)。参见例如Endicott等人的美国专利3,087,860；Levesque等人的美国专利2,987,445；Salomon等人Pharm.ActaHelv.，55，174-182(1980)；Korsmeyer，Diffusion Controlled Systems：Hydrogels，第2章，第15-37页控释给药的聚合物，Ed Tarcha，CRC Press，Boca Raton，Fla.USA(1991)；和Buri等人，Pharm.Acta Helv.55，189-197(1980)。
高度直链淀粉也已经被用于控释目的，尤其是用交联的高度直链淀粉制成的新近改进物(recent advances)。例如2001年9月4日授权的美国专利6,284,273(Lenaerts等人)，和2002年7月16日授权的美国专利6,419,957(Lenaerts等人)教导了一种片剂形式的控释口服固体药物剂型单元，其包含药物产品的干燥粉末和交联高度直链淀粉的干燥粉末，其中所述的交联高度直链淀粉是包含约10-60％重量的支链淀粉和约40-90％直链淀粉的混合物的基质。2003年8月19日授权的美国专利6,607,748(Lenaerts等人)记载了一种制备已知名称为的交联高度直链淀粉的方法。
本领域已知的缓释制剂
已经提出了涉及曲马多HCl的缓释和控释制剂，其实例记载于：2003年7月31日公布的美国专利申请公开号2003/0143270(Deboeck等人)；2001年7月3日授权的美国专利6,425,887(Miller等人)；2001年11月1日公布的美国专利申请公开号2001/0036477(Miller等人)；2001年12月4日授权的美国专利6,326,027(Miller等人)；和1997年1月7日授权的美国专利5,591,452(Miller等人)；和2002年3月27日公开的欧洲专利1 190712(Vanderbist)。
尽管市场上有一些曲马多HCl控释制剂，其声称是每日给予一次的制剂，但它们均不能成功地取代每日给予两次的曲马多HCl制剂。
已经出版的文章中给出了推定“每日给予一次”的曲马多HCl制剂与速释曲马多HCl制剂之间的对比数据：Alder等人“每日给予一次的曲马多和正常释放的曲马多在骨关节炎疼痛治疗中的比较”The Journal ofRheumatology(2002)29(10)：2195-2199；Bodalia等人“每日给予一次的曲马多片剂和正常释放的曲马多胶囊的药物动力学、临床有效性和耐受性的比较”Journal of Pain and Symptom Management(2003)25(2)：142-149。
给予曲马多HCl的不利结果
美国临床试验中报道最频繁的曲马多副作用是便秘、恶心、头晕/眩晕、头痛、嗜睡和呕吐。这些是阿片药物的典型副作用。癫痫发作和过敏样反应也被报道了，尽管接受曲马多HCl的患者的估计发病率小于1％(Kazmierczak，R.和Coley，K.：″医生在开具处方上的文字(letters)：评价曲马多HCl的用途″Formulary 32：977-978，1997)。
Adler等人，supra，报告了在骨关节炎疼痛的治疗中比较每日给予一次的曲马多制剂和速释曲马多制剂的临床研究结果。作者在两个治疗组中报导了相似的不利结果。Adler等人的表2显示了每日给予一次的治疗组中由于不利结果而退出的人数百分比比其它治疗组高。
在Bodalia等人中，supra，作者报导了每日给予一次150mg剂量、每日给予一次200mg剂量和3个常规释放曲马多制剂的50mg剂量的对比耐受性。然而该文章不包括任何有关如何制备声称能每日给予一次的制剂，也不包括给予单一剂量后的任何药物动力学数据。
这部分引用或标识的任何文献都将不被认为是许可(admission)，这样这些参考文献就是本发明的现有技术。
发明内容
发明总述
本发明的目的是提供一种24小时有效镇痛的改进缓释曲马多制剂。
根据本发明的一个方面，在此提供了一种控制释放曲马多或其盐的每日给予一次的口服药物组合物，其中最初给予的组合物在2小时内提供了镇痛效果，该镇痛效果在给药后持续至少24小时。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种控制释放曲马多或其盐的每日给予一次的口服药物组合物，其中最初给予的一个剂量的组合物在给药2小时内提供了至少为100ng/mL的平均血药浓度，给药后至少22小时内继续提供至少为100ng/mL的平均血药浓度。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种控制释放曲马多或其盐的每日给予一次的口服药物组合物，其中最初给予的一个剂量的组合物时在给药2小时内提供了至少为100ng/mL的平均血药浓度，给药后至少22小时内继续提供至少为100ng/mL的平均血药浓度，其中平均最大血药浓度(Cmax)比给药后24小时(C24h)得到的平均血药浓度小2.2倍。
术语“λz”是表观最终消除速率常数，由对数-线性相的回归斜率决定。
术语“AUC0-Tmax”是0到Tmax时间内血药浓度-时间曲线下的平均面积，其用于指示药物吸收的速率或代谢物的形成。其由计算0到Tmax时间内每个参加生物利用度研究的个体的血药浓度-时间曲线下面积的算术平均值算出。
术语“AUC0-∞”是外推到无穷大时血药浓度-时间曲线下的平均面积。其由计算0到外推至无穷大时间内每个参加生物利用度研究的个体的血药浓度-时间曲线下面积的算术平均值算出。
就本发明的目的来说，术语“镇痛效果”被定义为提供至少约100ng/mL的曲马多平均血药浓度。
术语“C′max”是观测到的最大血药浓度，其由各个最大血药浓度的平均值算出。
就本发明的目的来说，术语“控释”被定义为一种口服给药的方法，其中活性药物成分从制剂中的释放速率不单单取决于制剂中剩余活性药物成分的浓度和/或活性药物成分在制剂周围介质中的溶解度，还取决于选择活性成分从药物制剂中释放的时间段(time course)和/或位置，以实现治疗或便利的目的，而常规剂型是不能提供的。
术语“半衰期”是表观最终消除半衰期。
术语“HVD”是半值持续时间(half value duration)，也就是说，曲马多浓度在一半C′max以上的时间。该参数指示了血药浓度时间曲线的形状。
就本发明的目的来说，术语“速释”被定义为活性成分从药物制剂中的释放，其中活性药物成分从药物制剂中的释放速率不受控释基质的限制，设计药物制剂的组分以使在摄取时，所述活性药物成分能在最短的时间内最大限度地暴露于身体组织上。
就本发明的目的来说，术语“最初给药”被定义为给予患者或受治者包含活性成分的第一个单剂量制剂，或是在适宜的间歇期后给予患者或受治者的第一个剂量。
术语“MRT”释平均滞留时间，它是口服给药后曲马多分子滞留在体内的平均时间的估计值。
就本发明的目的来说，术语“平均最大血药浓度”(Cmax)被定义为最大平均血药浓度。
就本发明的目的来说，术语“平均血药浓度”被定义为血药浓度的算术平均值。0026a]
术语“tmax”是达到Cmax的时间。
术语“tmax”是在每个参加生物利用度研究的个体中观测到最大血药浓度的时间。
术语“Rstart”是在对数-线性方式(fashion)中血药浓度开始下降的时间，也就是药物吸收或代谢物形成完成的时间。
此处使用的“曲马多”一词指的是曲马多、其立体异构体及其药学上可接受的盐。
就本发明的目的来说，术语“稳态”被定义为给予多个剂量后的状态，其中药物的消除速率与摄入速率相匹配，剂量给药时间间隔中给定时间的血药浓度大约与另一个剂量给药时间间隔的浓度相同。
附图说明
本发明的各种特点和优点都将在以下给出的带有附图参考的更详细说明中变得清晰，其中：
图1：显示了片剂制备过程的流程图。
图2：制剂A、B和C的溶解曲线：制剂A、B和C的体外行为：在USP Type 1Conditions下；磷酸钠缓冲液，50mM，pH 6.8，100rpm每个时间点测定6个片剂。
图3：给予单剂量的(i)100mg剂量本发明控释组合物(●)，(ii)200mg剂量本发明控释组合物(■)和(iii)300mg剂量本发明控释组合物(▲)后曲马多的平均血药浓度。
图4：给予单剂量100mg(◆)、200mg(○)和300mg(△)强度的曲马多制剂(分别为A、B和C)后O-去甲曲马多的平均血药浓度。
图5：给予单剂量(i)2×200mg剂量本发明控释组合物(▲)和(ii)
LP 200mg BID q12h(△)后曲马多的平均血药浓度。
图6：给予单剂量(i)2×200mg剂量本发明控释组合物(▲)和(ii)LP 200mg BID q12h(△)后O-去甲曲马多的平均血药浓度。
图7：给予(i)200mg剂量本发明控释组合物(●&○)和(ii)
LP 200mg BID q12h(▲&△)后曲马多和O-去甲曲马多的平均稳态血药浓度。
发明详述
片芯
本发明片剂的片芯包括至少一个活性成分和基质，这些组分以能使药物成分从基质中受控地释放的方式结合。在一个具体的实施方案中，片芯的基质是已知名称为的交联高度直链淀粉，其最近地记载于2003年8月9日授权的美国专利6,607,748(Lenaerts等人)中。美国专利6,607,748的说明书提供了本发明内容中优选的制剂。
优选的是，片芯通过混合各成分(颗粒或粉末形式)然后压制该混合物以形成片芯，随后在其上形成包衣来制成。片芯的重量能是占组合物总重10％到80％之间的任意百分比。在其它情况中，优选的百分比依赖于药物的总剂量。在以下进一步描述的特定实施方案中，片剂包含100mg曲马多盐酸盐，片芯是片剂总重的约26％。在另一个实施方案中，片剂包含200mg曲马多盐酸盐，片芯占片剂总重的约33％。在又一个实施方案中，片剂包含300mg曲马多盐酸盐，片芯占片剂总重的约33％。
片芯中的活性剂
活性药物成分存在于本发明组合物的片芯中。本发明适宜的药物成分是预期能在缓释制剂中输送的任何成分。在默克索引第12版中能找到适宜药剂的综合名单。优选的是，药物成分是，但不限于是，异烟肼、水杨酸钠、伪麻黄碱盐酸盐、伪麻黄碱硫酸盐、对乙酰氨基酚或二氯苯胺苯乙酸钠、维拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍它司丁、沙丁胺醇、阿伐司汀、奥美拉唑、米索前列醇、奥昔布宁、曲美布汀、环丙沙星，以及它们的盐。此外，药剂能是抗真菌剂例如酮康唑，或是镇痛剂例如乙酰水杨酸盐、对乙酰氨基酚、醋氨酚、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、二氟尼柳、耐普生、酮咯酸、二氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西丁、吡罗昔康、甲芬那酸、右美沙芬，其它的非甾体抗炎药包括水杨酸盐，其药学上可接受的盐或其混合物。前药是本发明的部分。
药剂在水溶液中的溶解度能是一个非常宽泛的值。药剂的水溶解度能小于10-3g/L，大于10-3g/L，大于10-2g/L，大于10-1g/L，大于1g/L，大于10g/L，大于100g/L，大于500g/L，大于1000g/L或大于2000g/L。优选的是，溶解度大于100g/L。更优选的是，溶解度大于500g/L。最优选的是，溶解度大于1000g/L。
药剂能符合多种剂量需求。例如药剂的剂量需求能小于1mg/剂量单元，大于1mg/剂量单元，大于10mg/剂量单元，大于100mg/剂量单元，大于200mg/剂量单元，大于300mg/剂量单元，大于400mg/剂量单元，大于500mg/剂量单元或大于1000mg/剂量单元。优选的是，药剂大于50mg/剂量单元。更优选的是，药剂大于100mg/剂量单元或更多，例如150mg/剂量单元，或200mg/剂量单元，或250mg/剂量单元，或300mg/剂量单元，或更多。
特定实施方案包括包含曲马多盐酸盐的片芯，其中存在于片剂中的片芯包含约10％到90％的总曲马多，例如100mg强度的片剂有约45mg(片剂总重的45％)，或200mg强度的片剂有约90mg(片剂总重的45％)，或300mg强度的片剂有约151mg(片剂总重的50％)。
片芯基质
片芯中活性药物成分从制剂中的释放比包衣基质中活性药物成分的释放慢。片芯的优选基质是已知名称为
的交联高度直链淀粉，其记载于美国专利6,607,748中。在一个特定的实施方案中，基质占片芯重量的约10％到约90％，例如片芯基质与片芯活性成分的比率(w/w)在约0.1到约10之间，或在约0.2到约9之间，或在约0.2到约8之间，或在约0.3到约7之间，或在约0.4到约6之间，或在约0.5到约5之间，或在约0.6到约4之间，或在约0.7到约4之间，或在约1到约4之间，或在约1到约3之间和在约1.5到约2.5之间。在一个特定的实施方案中，片芯总重约90mg，其中约44mg是
约45mg是曲马多盐酸盐。因此，在这个方案中，
占片芯重量的约百分之49。
任选组分
本发明的片芯组合物可以任选包括药学上可接受的载体或赋形剂。这种载体或赋形剂是本领域技术人员已知的，其能在例如Reminatons′sPharmaceutical Sciences，第14th版(1970)中找到。这种载体或赋形剂的实例包括乳糖、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、白陶土、甘露醇和糖粉。此外，当需要时，也能包括适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂。如果需要，也能包括甜味剂或矫味剂。
本发明的片芯组合物可以任选包括附加成分，其包括但不限于分散剂例如微晶纤维素、淀粉、交联淀粉、交联聚(乙烯吡咯烷酮)和羧甲基纤维素钠；矫味剂；着色剂；粘合剂；防腐剂；表面活性剂及类似物。
片芯也能任选包括本领域普通技术人员已知的一种或多种适宜的粘合剂。
微晶纤维素的适宜形式有例如MCC-PH101、MCC-102、MCC-105等。
也可以包括那些技术人员已知的适宜润滑剂。例如硬脂酸镁、植物油、滑石粉、硬脂基富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸等。
也可以包括本领域已知的适宜助流剂。该助流剂的实例包括但不限于滑石粉、胶体二氧化硅等。
比例
活性剂的存在水平在占片芯总重约1到约90wt.％的范围内，优选占片芯总重的约10到约70wt.％，更优选占片芯总重的约20到约60wt.％，通常最优选占片芯总重的约30到约50wt.％。
当然，所有成分的总量为100％，本领域普通技术人员能在给定的范围内改变含量以得到有用的组合物。
包衣
剂型的包衣包括聚醋酸乙烯和聚乙烯吡咯烷酮和至少一种包衣活性药物成分的物理混合物。包衣也能包括交联的高度直链淀粉例如和其它任选的组分。在一个优选的实施方案中，包衣通过干燥压制形成。包衣的重量能是占组合物总重约10％到约90％中的任意百分比，但优选这个范围中的较高部分。这样，包衣通常占本发明片剂的约20％到约90％(w/w)，或约25％到约90％，或约30％到约85％，或约35％到约85％，或约40％到约85％，或约45％到约85％，或约45％到约90％，或约50％到约90％，或约50％到约85％，或约55％到约90％，或约55％到约85％，或约55％到约80％，或约60％到约90％，或约60％到约85％，或约60％到约80％，或约60％到约75％，或约65％到约90％，或约65％到约85％，或约65％到约80％，或约65％到约75％，或约65％，或约70％或约75％。
包衣通常包括任选的粘合剂。
包衣的聚醋酸乙烯和聚乙烯吡咯烷酮
包衣中聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的重量百分比能是一个宽泛范围值中的任意值。包衣中聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的量能够依赖包衣中活性成分在水中的溶解度进行调节。美国专利申请号2001/0038852记载了进行调节的方法。例如，对于非常易溶于水的活性成分，聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物能为包衣的约20到约80wt.％，优选约30到约65wt.％，或约40到约55wt.％。在以下描述的一个特定实施方案中，KollidonTM SR占包衣重量的45％，其中包衣有约31％重量的曲马多盐酸盐和约23％的黄原胶。对于微溶于水的活性成分，聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的量通常较低，如美国专利申请号2001/0038852所述。
聚醋酸乙烯和聚乙烯吡咯烷酮在聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物中的比率能是一个范围宽泛的值。优选的是，该比率在约6∶4到9∶1之间，更好的是在约7∶3到6∶1之间，甚至更优选的是约8∶2。
聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物中聚醋酸乙烯组分的分子量能是一个范围宽泛的值。优选的是，聚醋酸乙烯的平均分子量为约100到约10,000,000；或约1,000到约1,000,000；或约10,000到约1,000,000；或约100,000到约1,000,000；或约450,000。
聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物中聚乙烯吡咯烷酮组分的分子量能是一个范围宽泛的值。聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为约100到约10,000,000；或约1,000到约1,000,000；或约5,000到约500,0；或约10,000到约100,000；或约50,000。
聚醋酸乙烯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物能通过各种方法制备，其包括简单混合聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯的粉末。在一个优选的实施方案中，该混合物是聚醋酸乙烯和聚乙烯吡咯烷酮溶液胶体分散体的喷雾干燥粉末。任选的是，使用十二烷基硫酸钠作为稳定剂以便在喷雾干燥过程中防止结块和/或使用胶体硅以改善聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮混合物的流动性。任选的是，聚醋酸乙烯和聚乙烯吡咯烷酮能形成任意的形式或块状共聚物。
任选成分
本发明适宜的粘合剂包括但不限于植物提取物、胶、合成或天然多糖、多肽、藻酸盐、合成聚合物或其混合物。
用作凝胶化剂的适宜植物提取物包括但不限于琼脂、卵叶车前子、欧车前、堪尼亚(cydonia)、ceratonia或其混合物。
用作凝胶化剂的适宜胶包括但不限于黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、ghatti胶、卡拉牙胶、黄蓍胶或其混合物。
用作凝胶化剂的适宜合成或天然多糖包括但不限于羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝化纤维、糊精、琼脂、角叉菜胶、果胶、红藻胶、淀粉或淀粉衍生物、交联的高度直链淀粉或其混合物。
用作凝胶化剂的适宜多肽包括但不限于明胶、胶原、聚明胶肽或其混合物。
用作凝胶化剂的适宜藻酸盐包括但不限于海藻酸、丙二醇藻酸盐、藻酸钠或其混合物。
用作凝胶化剂的适宜合成聚合物包括但不限于羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物以及它们的共聚物或其混合物。
在一个优选的实施方案中，凝胶化剂是胶例如黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、ghatti胶、卡拉牙胶、黄蓍胶或其混合物、PEO 7,000,000和HPMCK100M。
在一个最优选的实施方案中，凝胶化剂是黄原胶。
包衣活性剂
本发明适宜的活性药物成分是预期能在缓释制剂中输送的任何成分。在默克索引第12版中能找到适宜药剂的综合名单。优选的是，药物成分是，但不限于是，异烟肼、水杨酸钠、伪麻黄碱盐酸盐、伪麻黄碱硫酸盐、对乙酰氨基酚或二氯苯胺苯乙酸钠、维拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍它司丁、沙丁胺醇、阿伐司汀、奥美拉唑、米索前列醇、曲马
奥昔布宁、曲美布汀、环丙沙星及其盐。此外，药剂能是抗真菌剂例如酮康唑，或是镇痛剂例如乙酰水杨酸盐、对乙酰氨基酚、醋氨酚、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、二氟尼柳、耐普生、酮咯酸、二氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西丁、吡罗昔康、甲芬那酸、右美沙芬，其它的非甾体抗炎药包括水杨酸盐，其药学上可接受的盐或其混合物。
药剂在水溶液中的溶解度能是一个非常宽泛的值。药剂的水溶解度能小于10-3g/L，大于10-3g/L，大于10-2g/L，大于10-1g/L，大于1g/L，大于10g/L，大于100g/L，大于500g/L，大于1000g/L或大于2000g/L。优选的是，溶解度大于100g/L。更优选的是，溶解度大于500g/L或甚至是1000g/L。
药剂能符合多种剂量需求。例如药剂的剂量需求能小于1mg/剂量单元，大于1mg/剂量单元，大于10mg/剂量单元，大于100mg/剂量单元，大于200mg/剂量单元，大于300mg/剂量单元，大于400mg/剂量单元，大于500mg/剂量单元或大于1000mg/剂量单元。优选的是，药剂大于50mg/剂量单元。更优选的是，药剂大于100mg/剂量单元。最优选的是药剂大于200mg/剂量单元。
包衣能有约5％到约90％重量的活性药物成分，或约5％到约80％重量的活性药物成分，或约10％到约70％重量的活性药物成分，或约10％到约60％重量的活性药物成分，或约15％到约50％重量的活性药物成分，或约15％到约45％重量的活性药物成分，或约15％到约40％重量的活性药物成分，或约20％到约35％重量的活性药物成分，或约20％到约30％重量的活性药物成分。
在以下进一步描述的特定实施方案中，100mg曲马多片剂中曲马多的重量为包衣重量的约21％。200mg片剂中曲马多的重量为包衣重量的约31％。300mg片剂中曲马多的重量为包衣重量的约30％。
给药途径
本发明片剂组合物能通过但不限于一些途径给予例如口服、舌下和直肠。本发明组合物优选的给药途径是口服。
适宜口服给予的本发明组合物可以不连续的单元存在例如片剂或颗粒剂。优选的是，本发明组合物以片剂的形式存在。该片剂可以通过压制或模塑常规形成。压制片可以同过在适宜的机器中压制一种或多种上述成分的混合物制备。模制片可以通过在适宜的机器中模塑上述成分制成，其中成分能任选用惰性液态稀释剂润湿。片剂可以任选被包衣和/或具有其它消费者可以看到的识别标记。片剂也能是各种形式，例如未包衣、干燥包衣或模包衣片等。片剂也能是各种形状(例如椭圆形、球形等)和大小。片剂的全面溶解能在参考文献中找到例如Lachman等人的工业药学的理 论和实践，第3版(Lea & Febiger 196)
缓释组合物的溶解曲线(profile)
当在体外用USP Type I装置在50mM磷酸盐，pH 6.8，50到150rpm搅拌下测定时，组合物的活性剂具有以下体外溶解曲线：
当在体外用USP Type I装置在50mM磷酸盐，pH 6.8，50到150rpm搅拌下测定时，平均速率在每小时10％到30％之间的药剂在0到2小内释放；或者
在测定的0到2小时内制剂释放了10％到40％的药剂，在测定的2到7小时内制剂释放了约30％到60％的药剂，在测定的7到12小时内制剂释放了约50％到80％的药剂，以及在测定的约20小时后制剂释放了约80％到100％的药剂；或更优选的是
在测定的2小时时制剂释放了15％到35％的药剂，在测定的7小时时制剂释放了约40％到60％的药剂，在测定的12小时时制剂释放了约60％到80％的药剂，在测定的20小时后制剂释放了约85％到100％的药剂，或者
在测定的2小时时制剂释放了20％到40％的药剂，在测定的7小时时制剂释放了约40％到60％的药剂，在测定的12小时时制剂释放了约60％到80％的药剂，在测定的20小时后制剂释放了约85％到100％的药剂。
通过参照以下给出说明的实施例将能更快速地理解本发明，其不限制本发明的范围。
具体实施方式
用在三个实施例中的交联高度直链淀粉通过一种方法制成，其包含交联合化学修饰的步骤，然后进行凝胶化和干燥。2003年8月19日授权的美国专利6,607,748(Lenaerts等人)更加详细地记载了该方法，其已知的市场名是
记载于实施例1和2中。
实施例1
A.交联
将含有约70％w/w直链淀粉(Cl AmyloGel 03003)的高度直链淀粉(30.0kg)置于反应器内。在该反应器内加入包含氢氧化钠(30.0g)和硫酸钠(2.40kg)的水(55.01)。加热得到的浆液至温度为30℃，。向反应混合物中加入三氯氧化磷(22.5g)反应一小时。
B.化学修饰，羟丙基化
将A部分的粗反应混合物转入到羟丙基化反应器中。加热反应混合物至温度为40℃30分钟，用氮终止(purged)反应。完全终止后，加入环氧丙烷(1.80kg)。将反应混合物保持在40℃20小时。用0.1N H2SO4(1∶2v/v)中和反应混合物至pH为5.5。用篮式离心机在1200rpm转速下洗涤淀粉浆液。得到的淀粉饼在35l水中重新形成浆液，离心几秒钟。得到的淀粉饼在入口温度为160℃出口温度为60℃的急骤干燥机中干燥。
C.凝胶化
在去矿物质的水中稀释被修饰的粒状淀粉饼以便形成浓度为约8％(以干燥物质计算)的浆液。得到的浆液与水相比具有1.032kg/l的相对密度。调节被修饰淀粉浆液的pH至6.0。然后通过直接注入蒸汽(Schlick Model825)将浆液加热到160℃。温度变化不高于±1℃。浆液在温度160℃压力约5.5巴下于保温柱中保温4分钟。然后压力骤然降到大气压。然后在容纳罐(hold tank)中于95℃保存浆液。
D.喷雾-干燥
用带有0.8mm喷嘴流量为10l/小时的Niro FSD 4喷雾-干燥塔对部分C的浆液进行干燥。入口温度固定在300℃，出口温度为120℃。得到的粉末是具有以下性质的控释赋形剂：
实施例2
A.交联
将含有约70％w/w直链淀粉(Cl AmyloGel 03003)的高度直链淀粉(30.0kg)置于反应器内。向该反应器内加入包含氢氧化钠(30.0g)和硫酸钠(2.40kg)的水(55.01)。加热得到的浆液至温度为30℃，。向反应混合物中加入三氯氧化磷(45g)反应一小时。
B.化学修饰，羟丙基化
将A部分的粗反应混合物转入到羟丙基化反应器中。加热反应混合物至温度为40℃30分钟，用氮终止反应。完全终止后，加入环氧丙烷(1.80kg)。将反应混合物保持在40℃20小时。用0.1N H2SO4(1∶2v/v)中和反应混合物至pH为5.5。用篮式离心机在1200rpm转速下洗涤淀粉浆液。得到的淀粉饼在35l水中重新形成浆液，离心几秒钟。得到的淀粉饼在入口温度为160℃出口温度为60℃的急骤干燥机中干燥。
C.凝胶化
在去矿物质的水中稀释被修饰的粒状淀粉饼以便形成浓度为约8％(以干燥物质计算)的浆液。得到的浆液与水相比具有1.032kg/l的相对密度。调节被修饰淀粉浆液的pH至6.0。然后通过直接注入蒸汽(Schlick Model825)将浆液加热到160℃。温度变化不高于±1℃。浆液在温度160℃压力约5.5巴下于保温柱中保温4分钟。然后压力骤然降到大气压。然后在容纳罐中于95℃保存浆液。
D.喷雾-干燥
用带有0.8mm喷嘴流量为10l/小时的Niro FSD 4喷雾-干燥塔对部分C的浆液进行干燥。入口温度固定在300℃，出口温度为120℃。得到的粉末是具有以下性质的控释赋形剂：
是PenwestPharmaceuticals Co.(Cedar Rapids，IA，USA)出售的产品。KollidonTM SR是BASF(德国)生产的产品。EncompressTM是能从Mendell(Patterson，NY)购买到的磷酸氢钙二水合物。曲马多盐酸盐能从Chemagis Ltd.，3Hashlosha Street，P.O.Box 9091，61090，Tel Aviv，以色列，得到。合成和纯化曲马多的方法记载于例如美国专利3,652,589、5,414,129、5,672,755、5,874,620、5,877,351和6,169,205中。
制备步骤
本发明的片剂能根据图1流程图概括的步骤制备，下面给出更详细的描述。
称重：将原材料分发到有明显标记的容器内。
片芯的预混合：混合一部分
和胶体二氧化硅并通过#30目筛筛至适宜的容器中。
片芯的混合：将一部分
置于混合器内。曲马多盐酸盐过#30目筛，加入到混合器内。用一部分冲洗容器并加入混合器内。将I型氢化植物油过#30目筛并加入到混合器中。将片芯预混合物加入到混合器中。将剩余的加入到混合器中，混合所有的成分。硬酯酸镁过#30目筛，加入与其它成分混合。在适宜的容器中配制混合，定义为片芯的混合。
干燥包衣的预混合：混合一部分黄原胶和所有的胶体二氧化硅并通过#30目筛。
干燥包衣的混合：将一部分
SR置于混合器内。将曲马多盐酸盐通过带有#30目筛的Kason分离器筛入到适宜的容器内，并加入到混合器中。用剩余的黄原胶清洗容器并加入到混合器中。将I型氢化植物油过#30目筛并加入到混合器中。将预混合的干燥包衣和剩余的SR加入到混合器中，混合所有的成分。硬酯酸镁过#30目筛，加入与其它成分混合。在适宜的容器中制粒，定义为干燥包衣的混合。
压制：用Manesty Dry-Cota冲压形成压制包衣片。
实施例3
根据以上给出的方法制备表1所示的制剂A、B和C。
表1：曲马多盐酸盐控释制剂A、B和C的处方。
图2显示了制剂A、B和C的溶解曲线。
每日给予一次的曲马多制剂
本发明涉及控释片剂组合物，其在口服给药的2小时内提供了镇痛作用，并在给药后持续至少24小时。
200mg剂量的本发明控释组合物令人惊奇地在口服给药后的2小时内提供了快速的镇痛作用，给予单一剂量后至少24小时的平均血药浓度在100ng/mL到200ng/mL之间。
此外，在稳态时，曲马多平均血药浓度在100ng/mL和350ng/mL之间。本发明的控释组合物已经令人惊奇地显示出在口服给药后提供至少24小时的完全临床作用。
生物利用度研究
本发明的一个目的是为有不同镇痛需求的患者提供灵活的剂量给药选择，每日给予一次的剂型。
本发明的一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的100mg剂量能提供早先预期的作用而得到的曲马多平均血药浓度在2到24小时内至少为45ng/mL。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的200mg剂量能提供早先预期的作用而得到的曲马多平均血药浓度在2到24小时内至少为100ng/mL。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的300mg剂量能提供早先预期的作用而得到的曲马多平均血药浓度在2到24小时内至少为150ng/mL。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的400mg剂量能提供早先预期的作用而得到的曲马多平均血药浓度在2到24小时内至少为180ng/mL。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种C′max与剂量的比为约0.90到约1.0的比率。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种平稳地上升直至达到在约4小时到约6小时的Tmax时的曲马多峰浓度的曲马多血药浓度。优选的是，Tmax出现在约5小时到约5.5小时。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在Tmax后以缓慢且平稳的方式下降的曲马多血药浓度，其反映了除消除过程外的持续吸收。优选的是，Tmax后曲马多血药浓度的下降出现在平均表观最终消除半衰期在约5.5小时到约6.5小时之间的对数-线性方式中。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在Tmax后以缓慢且平稳的方式下降的曲马多血药浓度，其反映了除消除过程外的持续吸收，其吸收从开始吸收射入的剂量时起持续至少20小时。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在Tmax后以表观最终消除速率常数(λz)为约0.12h-1的对数-线性方式下降的曲马多血药浓度。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在约15小时到约18小时范围内的曲马多平均滞留时间(MRT)。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在约22.5小时到约25.4小时范围内的曲马多平半值持续时间(HVD)。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种C′max与AUC0-∞的比为约0.40h-1到约0.06h-1的比率。优选的是，C′max比AUC0-∞的比率为约0.40h-1到约0.05h-1。C′max/AUC0-∞的比率用于评价药物的吸收速率。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种有关曲马多血药浓度的平均AUC0-24，其中血药浓度与控释组合物剂量强度范围为100mg到300mg的剂量成比例地上升。
本发明的一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的100mg剂量能提供约610ng·h/mL到约630ng·h/mL的平均AUC0-Tmax。
本发明的一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的200mg剂量能提供约910ng·h/mL到约920ng·h/mL的平均AUC0-Tmax。
本发明的一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的300mg剂量能提供约1570ng·h/mL到约1590ng·h/mL的平均AUC0-Tmax。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种曲马多血药浓度的AUC0-24/AUC0-∞平均比率在约70％到约85％范围内的比率。优选的是，曲马多血药浓度的AUC0-24/AUC0- ∞平均比率在约74％到约80％的范围内。结果是，给药剂量的约15％到约30％仍在血浆24小时的后剂量中循环，其中后剂量取决于给药剂量。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种C′max与在第一个24小时内释放到血浆中的剂量比为约1.10到约1.35的比率。优选的比率是约1.15到约1.31。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种C′max/Tmax与给药剂量的比为约0.10到约0.20的比率。优选的比率是约0.12到约0.19。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在血药峰浓度水平后的ng/ml-hr斜率，其不超过给药总剂量mg的约0.035系数。优选的是，系数为约0.03。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种以O-去甲曲马多血药浓度计算的C′max与曲马多剂量的比为约0.19到约0.22的比率。优选的比率为约0.20到0.21。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种平稳地上升直至达到在约8小时到约16小时的Tmax时的曲马多峰浓度的O-去甲曲马多血药浓度。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在Tmax后以缓慢且平稳的方式下降的O-去甲曲马多血药浓度，其反映了除消除过程外的曲马多持续吸收和随后的代谢物形成。优选的是，O-去甲曲马多血药浓度的下降出现在平均表观最终消除半衰期在约6.7小时到约8.1小时之间的对数-线性方式中。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供至少18小时的代谢物形成。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能在Tmax后提供一种以表观最终消除速率常数(λz)为约0.1h-1的对数-线性方式下降的O-去甲曲马多血药浓度。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种在约25.6小时到约28.1小时范围内的O-去甲曲马多平半值持续时间(HVD)。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种C′max与AUC0-∞的比为约0.04h-1的比率，以O-去甲曲马多的血药浓度计算。C′max/AUC0-∞的比率用于评价药物的代谢物形成。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种以O-去甲曲马多血药浓度计算的C′max与AUC0-24的比为约0.04-1的比率。C′max/AUC0-24的比率用于评价代谢物的形成速率。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种以O-去甲曲马多血药浓度计算的平均AUC0-24，其在控释组合物的100mg到300mg剂量强度范围内与剂量成比例地增加。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的100mg剂量能提供约175ng·h/mL到约180ng·h/mL的O-去甲曲马多血药浓度平均AUC0-Tmax。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的200mg剂量能提供约530ng·h/mL到约550ng·h/mL的O-去甲曲马多血药浓度平均AUC0-Tmax。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的300mg剂量能提供约580ng·h/mL到约590ng·h/mL的O-去甲曲马多血药浓度平均AUC0-Tmax。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种O-去甲曲马多血药浓度的AUC0-24/AUC0-∞平均比率在约65％到约80％范围内的比率。优选的是，O-去甲曲马多血药浓度的AUC0-24/AUC0-∞平均比率在约68％到约75％的范围内。结果是，活性代谢物的约25％到约32％仍在血浆24小时的后剂量中循环。
本发明的又一个实施方案提供了一种每日给予一次的制剂，其最初摄入的剂量能提供一种以O-去甲曲马多血药浓度计算的C′max与在第一个24小时内的O-去甲曲马多血药浓度的比(AUC0-24/AUC0-∞乘以曲马多的剂量)为约0.0025到约0.0035的比率。优选的比率是约0.0027到约0.0031。
实施例4
(i)剂量比例-单剂量
进行生物利用度研究以评定三个剂量强度(100mg、200mg和300mg)之间的剂量-比例。该研究在每次给药的适宜间期(washout period)进行。剂量通过禁食的27名健康人志愿者得出。
图3描述了给予受治者本发明控释组合物(曲马多HCl剂量为100mg、200mg和300mg)后得到的曲马多平均血药浓度时间-曲线。表4中包括了用于形成图3的数据。
表4曲马多平均(±SD)血药浓度(ng/mL)
| 时间 | 100mg剂量的本发明控释组合物 | 200mg剂量的本发明控释组合物 | 300mg剂量的本发明控释组合物 |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 41.8±14.1 | 82.5±24.1 | 110.2±36.7 |
| 2 | 60.0±14.6 | 129.2±25.7 | 168.6±52.1 |
| 3 | 69.2±20.2 | 156.5±37.0 | 218.1±82.3 |
| 4 | 72.5±21.8 | 164.0±44.9 | 242.0±96.2 |
| 5 | 81.7±24.2 | 177.2±61.8 | 277.1±153.8 |
| 6 | 77.9±24.7 | 169.2±52.7 | 260.3±134.8 |
| 8 | 83.0±25.6 | 164.1±52.7 | 243.6±127.1 |
| 10 | 81.0±24.7 | 157.8±57.8 | 219.8±101.6 |
| 12 | 84.4±25.3 | 156.4±55.9 | 223.4±85.1 |
| 16 | 73.0±24.1 | 152.8±42.0 | 209.9±70.2 |
| 20 | 56.4±19.4 | 121.0±34.4 | 185.7±62.7 |
| 24 | 47.2±20.9 | 101.6±38.2 | 157.0±60.4 |
| 30 | 26.8±15.0 | 56.4±28.3 | 99.9±50.3 |
| 36 | 13.2±9.4 | 29.1±18.7 | 55.9±37.9 |
| 48 | 3.7±3.5 | 8.5±6.7 | 15.7±13.1 |
该研究的结果表明本发明控释组合物的100mg、200mg和300mg制剂的剂量与曲马多吸收的速率和程度以及O-去甲曲马多的形成速率和程度成比例。
进行生物利用度研究以表征本发明控释组合物的药物动力学特性，并证明当与参比产品比较时药物和/或其活性代谢物的相似暴露。
实施例5
(ii)对比每日给予两次的制剂-单剂量
对24位禁食的健康志愿者进行给药后，在相对生物利用度的研究中比较本发明控释组合物的2×200mg剂量与每日给予两次的制剂，Laboratoires Hoechst Houde生产的LP(200mg)片剂。
比较来自本发明控释组合物的药物动力学结果和从每日给药两次的参比制剂中获得的药物动力学结果，以评定实验物和参比物之间的生物等效性。基于对实验和参比的几何平均比率90％置信区间的计算，对于对数-转换参数，暴露范围(通过评价曲马多的AUC0-t/AUC0-∞然后进行剂量标准化来确定)在80-125％常规生物等效性区间内。这样，就曲马多的完全暴露来说，发现本发明控释组合物和每日给予两次的制剂是生物等效的。曲马多的AUC0-∞结果列于表5中。
表5AUC
0-∞
的比较(单剂量对每日给予两次的制剂)
图5描述了给予24位健康志愿者每日给药一次的本发明控释组合物和在一天12-小时间隔给予参比产品得到的算术平均血药浓度时间-进程曲线。表6包括了用于生成图5的数据。
表6曲马多平均血药浓度(ng/mL)
图6描述了给予24位健康志愿者每日给药一次的本发明控释组合物和在一天12-小时间隔给予参比产品得到的O-去甲曲马多算术平均血药浓度时间-进程曲线。表7包括了用于生成图6的数据。
表7O-去甲曲马多平均(±SD)血药浓度(ng/mL)
实施例6
(iii)对比每日给予两次的制剂-稳态
对26位禁食的健康人志愿者进行多剂量给药后，在相对生物利用度的研究中比较200mg剂量的本发明控释组合物和每日给予两次的制剂，Laboratoires HoechstHoude生产的
LP(100mg)片剂。
该研究的结果表明本发明的控释组合物与参比产品的曲马多吸收速率和程度以及O-去甲曲马多形成的速率和程度相等。以与80％到125％常规生物等效范围相关的曲马多和O-去甲曲马多主要变量AUCss的置信区间为基础，对这两个产品的相对生物利用度进行评定。曲马多AUCss的结果列于表8中。
表8AUC
ss
的对比(每日给予一次对每日给予两次的制剂)
图7描述了给予每日给药一次的200mg剂量本发明控释组合物和在一天12小时间隔给予参比产品后曲马多和O-去甲曲马多的算术平均血药浓度时间-进程曲线。表9包括了用于生成图7的数据。
表9曲马多和O-去甲曲马多的平均(±SD)血药浓度(ng/mL)
本发明不限于用于说明本发明最优选实施方案的这些实施例公开的具体实施方案的范围。事实上，与这里给出和记载的方案在功能上等效的对本发明或其它实施方案进行的各种修饰对本领域技术人员来说都是显而易见的，并且被附加权力要求所覆盖。
已经引用了一些参考文献，在此将其全部公开内容并入作为参考。
尽管已经描述了组合了本发明不同元素的各种实施例，但我们也能够理解，这些并不是穷举，一个实施方案的特征可以和另一个结合，这样的其它组合物也预期在本发明于此公开的范围内。
Claims (9)
1.一种片剂，包括：
含有曲马多或者其药学上可接受的盐和基质的片芯，以及
包衣，所述包衣含有聚醋酸乙烯和聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物，以及曲马多或者其药学上可接受的盐，
其中，
存在于片芯中的曲马多或者其药学上可接受的盐的量为片芯的30～50wt％，存在于包衣中的曲马多或者其药学上可接受的盐的量为包衣的15～40wt％，
从而使片芯中的曲马多或者其药学上可接受的盐从片剂中释放的速率慢于包衣基质中的曲马多或者其药学上可接受的盐的释放速率。
2.根据权利要求1所述的片剂，当其用USP Type I装置在50mM磷酸盐，pH6.8，50到150rpm搅拌下测定时，具有如下体外溶解曲线：
3.根据权利要求1或2的片剂，其中，该片剂以一个剂量初始给药时，在两小时内提供至少100ng/mL的曲马多平均血浆浓度，给药后至少22小时内继续提供至少为100ng/mL的曲马多平均血浆浓度。
4.根据权利要求1或2的片剂，其中，所述包衣中的聚醋酸乙烯的分子量为100,000至1,000,000。
5.根据权利要求1或2的片剂，其中，所述包衣中的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为10,000至100,000。
6.根据权利要求1或2的片剂，其中，所述包衣还包含黄原胶。
7.根据权利要求1或2的片剂，其中，片芯的基质是高交联直链淀粉。
8.根据权利要求1或2的片剂，其中，片芯和包衣的曲马多药学上可接受的盐的溶解性大于500g/L。
9.根据权利要求3的片剂，其中，曲马多平均最大血浆浓度Cmax小于2.2倍给药后24小时获得的曲马多平均血浆浓度C24h。
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