ES2599031T3

ES2599031T3 - Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización

Info

Publication number: ES2599031T3
Application number: ES09741898.2T
Authority: ES
Inventors: Anne Faure; Jody Firmin Marceline Voorspoels; Roel Jos M. Mertens; Filip René Irena KIEKENS
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2009-05-08
Publication date: 2017-01-31
Anticipated expiration: 2029-05-08
Also published as: ECSP10010613A; CN102123701A; NZ588863A; RU2508092C2; LT2273983T; IL209044A0; IL209044A; PT2273983T; AU2009243681A1; CA2723438C; SI2273983T1; KR101690094B1; CN102123701B; WO2009135680A1; CO6341546A2; TW200948400A; CY1118085T1; RU2010149992A; AU2009243681B2; EP2273983B1

Abstract

Proceso para preparar un polvo que comprende los pasos de i. proporcionar al menos un primer componente, donde el al menos un primer componente comprende o representa un aceite de vitamina, lecitina o simeticona; ii. proporcionar al menos un segundo componente que tiene un punto de fusión o un intervalo de fusión por encima de la temperatura ambiente y donde dicho al menos un segundo componente comprende o consiste en polialquilenglicol; iii. formar una mezcla líquida homogénea que comprenda dicho al menos un primer componente y dicho al menos un segundo componente por agitación y calentamiento de la mezcla o manteniendo la mezcla a una temperatura en el intervalo de por encima del punto de fusión o intervalo de fusión de dicho segundo componente y hasta 120ºC, comprendiendo la mezcla líquida homogénea de un 92% en peso a un 99,9% en peso del al menos un segundo componente y del 0,1% en peso al 8% en peso del al menos un primer componente, iv. transferir la mezcla líquida a al menos una unidad de congelación por pulverización mediante al menos una unidad de transferencia, que está adaptada para mantener la mezcla en su forma líquida durante la transferencia, v. congelar por pulverización la mezcla y vi. aislar el polvo obtenido tras la congelación por pulverización.

Description

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cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefuroxim, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina, ciprofloxacino, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, doxiciclina, eritromicina, flucloxacilina sódica, halofantrina, isoniazida, sulfato de canamicina, lincomicina, mefloquina, minociclina, nafcilina sódica, ácido nalidíxico, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, fenoximetilpenicilina potásica, pirimetamin-sulfadoxima, estreptomicina); anticoagulantes (warfarina), Antidepresivos (amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, fluoxetina, reboxetina, imipramina, amineptina, selegilina, gepirona, carbonato de litio, mianserina, milnacipran, nortriptilina, paroxetina, sertralina, 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4Hpirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona), Medicamentos antidiabéticos (glibenclamida, metformina), Medicamentos antiepilépticos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbitona, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, valpromida, vi-gabatrina); Agentes antimicóticos (anfotericina, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, nitrato de miconazol, nistatina, terbinafina, voriconazol); Antihistaminas (astemizol, cinaricina, ciproheptadina, decarboetoxiloratadina, fexofenadina, flunaricina, levocabastina, loratadina, norastemizol, oxatomida, prometacina, terfenadina); Medicamentos antihipertensivos (captopril, enalapril, cetanserina, lisinopril, minoxidil, prazosin, ramipril, reserpina, terazosin); Agentes antimuscarínicos (sulfato de atropina, hioscina); Antineoplásicos y agentes antimetabolitos (compuestos de platino, como cisplatino, carboplatino; taxanos, como paclitaxel, docetaxel, tecanos, como camptotecina, irinotecano, topotecano; alcaloides de vinca, como vinblastina, vindecina, vincristina, vinorelbina; derivados de nucléosidos y antagonistas de ácido fólico como 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, cladribina, metotrexato; agentes alquilantes, como mostazas nitrogenadas, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, clorometin, ifosfamida, melfalan, o nitrosoureas, por ejemplo carmustina, lomustina, u otros agentes alquilantes, por ejemplo busulfan, dacarbacina, procarbacina, tiotepa; antibióticos, como daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, dactinomicina, mitomicina; anticuerpo HER 2, como trastuzumab; derivados de podofilotoxina, como etopósido, tenipósido; inhibidores de la farnesil-transferasa; derivados de antraquinona, como mitoxantrona; antagonistas de hdm2; inhibidores de HDAC; inhibidores de cMet), medicamentos antimigraña (alniditan, naratriptan, sumatriptan); Medicamentos anti Parkinson (mesilato de bromocriptina, levodopa, selegilina); Agentes antipsicóticos, hipnóticos y sedantes (alprazolam, buspirona, clorodiazepóxido, clorpromacina, clozapina, diazepam, flupentixol, flufenacina, flurazepam, 9-hidroxrisperidona, lorazepam, mazapertina, olanzapina, oxazepam, pimocida, pipamperona, piracetam, promacina, rispiridona, selfotel, seroquel, sertindol, sulpirida, temazepam, tiotixeno, triazolam, trifluperidol, ciprasidona, zolpidem); agentes antiapoplegia (lubeluzol, óxido de lubeluzol, riluzol, aptiganel, aliprodil, remacemida); antitusivos (dextrometorfano, laevodropropicia); antivirales (aciclovir, ganciclovir, lovirida, tivirapina, zidovudina, lamivudinam zidovudina + lamivudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, abacavir, lopinavir, amprenavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adevofir, hidroxiurea, etravidina, darunavir, rilpirivina); Agentes bloqueadores de adrenoceptor beta (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol); agentes inotrópicos cardiacos (amrinona, digitoxina, digoxina, milrinona); Corticosteroides (dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona); Desinfectantes (clorhexidina); Diuréticos (acetazolamida, furosemida, hidroclorotiazida, isosorbida); Enzimas; Aceites esenciales (anetol, aceite de anís, alcaradea, cardamomo, aceite de casia, cineol, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de cilantro, aceite de menta desmentolizada, aceite de eneldo, el aceite de eucalipto, eugenol, jengibre, aceite de limón, aceite de mostaza, aceite de neroli, aceite de nuez moscada, aceite de naranja, menta, salvia, menta, terpinol, tomillo); agentes gastrointestinales (cimetidina, cisaprida, cleboprida, difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida, óxido de loperamida, mesalacina, metoclopramida, mosaprida, nizatidina, norcisaprida, olsalacina, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prucaloprida, rabeprazol, ranitidina, ridogrel, sulfasalacina); Hemostáticos (ácido aminocaproico); Agentes reguladores de lípidos (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, probucol, simvastatina); Anestésicos locales (benzocaína, lignocaína); Analgésicos opioides (buprenorfina, codeína, dextromoramida, dihidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, morfina); medicamentos parasimpatomiméticos y antidemencia (ATT-082, eptastigmina, galantamina, metrifonato, milameline, neostigmina, fisostigmina, tacrina, donepecil, rivastigmina, sabcomeline, talsaclidina, xanomelina, memantina, lazabemida); Péptidos y proteínas (anticuerpos, becaplermina, ciclosporina, eritropoyetina, inmunoglobulinas, insulina); Hormonas sexuales (estrógenos: estrógenos conjugados, etinilestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona; progestógenos, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, norgestimato 17-desacetilo, desogestrel,

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dienogest, didrogesterona, diacetato de etinodiol, gestodeno, 3-ceto desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxi-progesterona, megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, progesterona, acetato de quingestanol); Agentes estimulantes (sildenafilo); Vasodilatadores (amlodipina, buflomedil, nitrito de amilo, diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, lidoflacina, molsidomina, nicardipina, nifedipina, oxipentifilina, tetranitrato pentaeritritol), sus Nóxidos, su sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus formas estereoquímicamente isoméricas.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables comprenden las formas de sal o adición de ácido que pueden obtenerse convenientemente tratando la base del ingrediente activo con ácidos orgánicos e inorgánicos apropiados. Ácidos adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propiónico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotrioico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con una base en forma de base libre.

Los ingredientes activos que contiene un protón ácido pueden convertirse sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sal adición de base apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, benzatina, N-metil-D-glucamina, 2amino-2-(hidroximetil)-1,3-propandiol, sales hidrabamina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina, lisina y similares.

El término solvato comprende hidratos y formas de adición de disolvente que los ingredientes sean capaces de formar, así como sales de las mismas. Ejemplos de tales formas son hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas de N-óxido de los ingredientes activos comprenden aquellos ingredientes donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios son oxidados al llamado N-óxido.

El término “formas estereoquímicamente isoméricas” define todas las formas estereoisoméricas posibles que los ingredientes activos puedan poseer. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R ó S o configuración cis o trans, y los ingredientes activos que contienen uno o más enlaces dobles pueden tener la configuración E ó Z.

Preferiblemente, el ingrediente farmacéuticamente activo es un compuesto analgésico, en particular un opioide o derivado opioide, por ejemplo tapentadol o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo tapentadol HCl.

Componentes primero y segundo adecuados para obtener el polvo de acuerdo con el presente proceso de congelación por pulverización según la invención como se define en el proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida son como se definieron aquí anteriormente para el polvo congelado por pulverización.

Dicho al menos un tercer componente puede comprender un polímero hidrofílico, seleccionado preferiblemente del grupo consistente en, en particular, poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa. En una realización preferente, el polímero hidrofílico comprende poli(óxido de alquileno), en particular poli(óxido de etileno) y/o un derivado de celulosa, en particular hidroxipropilmetil-celulosa. En otra realización preferente, dicho polímero hidrofílico comprende y, en particular consiste esencialmente en poli(óxido de alquileno), en particular poli(óxido de etileno) y un derivado de celulosa, en particular hidroxipropilmetil-celulosa.

Preferiblemente, el al menos dicho tercer componente es un componente sensible a la oxidación, por ejemplo poli(óxido de alquileno).

Dicho al menos un tercer componente puede comprender uno o más polímeros hidrofílicos constituyendo una

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matriz de liberación controlada, que libera preferiblemente el ingrediente farmacéuticamente activo gradual, lenta o continuamente. Dichos polímeros aumentan de volumen tras el contacto con el fluido acuoso después de la administración, dando como resultado habitualmente un gelificante regulador de la liberación del fármaco viscoso. La viscosidad de los polímeros preferiblemente oscila entre 150 y 100.000 mPa·s (viscosidad aparente en solución acuosa al 2% a 20ºC). Ejemplos de tales polímeros son  alquilcelulosas, como metilcelulosa;  hidroxialquilcelulosas, por ejemplo hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e

hidroxibutilcelulosa;  hidroxialquil alquilcelulosas, como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa;  carboxialquilcelulosas, como carboximetilcelulosa;  sales alcalinas de carboxialquilcelulosas, como carboximetilcelulosa sódica;  carboxialquilalquilcelulosas, como carboximetiletilcelulosa;  ésteres de carboxialquilcelulosa;  otros polisacáridos naturales, semisintéticos o sintéticos, como ácido algínico, sales alcalinas y de

amonio de los mismos, carrageninas, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar, goma xantana, almidones, pectinas, como carboximetilamilopectina sódica, derivados de quitina como quitosano, polifructanos, inulina;

 ácidos poliacrílicos y sales de los mismos;  ácidos polimetacrílicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato;  alcohol polivinílico;  polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo;  combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona;  óxidos de polialquileno como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de

etileno y óxido de propileno.

Polímeros hidrofílicos preferentes son polisacáridos, en particular derivados de celulosa y de manera más particular derivados de éter de celulosa.

Derivados de éter de celulosa especialmente preferentes son hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, en particular hidroxipropil-metilcelulosa.

Diferentes grados de viscosidad de la hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa están comercialmente disponibles.

La hidroxipropil-metilcelulosa preferentemente tiene un grado de viscosidad de aproximadamente de 3.500 mPa.s a aproximadamente 100.000 mPa.s, en particular en el intervalo de aproximadamente 4.000 mPa.s a aproximadamente 20.000 mPa.s y de manera más particular un grado de viscosidad de alrededor de 6.500 mPa.s a aproximadamente 15.000 mPa.s (viscosidad aparente al 2% en solución acuosa a 20ºC). Hidroxipropil-metilcelulosas ilustrativas son, por ejemplo, hipromelosa 2208 (DOW, Antwerp, Bélgica) o hipromelosa 2910. Se considera dentro del conocimiento del experto en la técnica el reconocer la viscosidad adecuada o el grado de sustitución de la hidroxipropil-metilcelulosa.

Es preferente una hidroxipropilcelulosa con una viscosidad inferior a 1.500 mPa.s (viscosidad aparente en solución acuosa al 2% a 20ºC), en particular una hidroxipropilcelulosa con una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 150 a aproximadamente 700 mPa.s, preferiblemente de 200 a 600 mPa.s, por ejemplo, Klucel EF® (Hercules, Wilminton, EUA).

Los polímeros hidrofílicos que constituyen la matriz se proporcionan principalmente para el perfil de liberación farmacocinético controlado, en particular, gradual, lento o continuo, de la preparación. Dependiendo de la cantidad de polímeros procesados en la preparación, puede afinarse el perfil de liberación. Preferiblemente, la cantidad de polímero hidrófilo en la presente formulación oscila de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 80% (p/p), en particular, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% (p/p), o de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% (p/p), o de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% (p/p) o de aproximadamente 40% a aproximadamente 80% (p/p). Además, cuando se usa una combinación de polímeros, la relación de polímeros también influye sobre el perfil de liberación de la preparación. Por ejemplo, cuando se utiliza uno o más polímeros hidrofílicos, preferiblemente derivados de celulosa, en particular hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, el porcentaje en peso (% p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa preferiblemente oscila de 0 a aproximadamente 16%, el porcentaje en peso de hidroxipropilcelulosa preferiblemente oscila entre aproximadamente 25% y aproximadamente 62%. La relación entre la hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa preferiblemente oscila de 1:5-5:1, de manera más preferible de 1:1 a 5:1, y de manera más preferida de 3:1 a 5:1.

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Una combinación de diferentes polímeros ofrece la posibilidad de combinar diferentes mecanismos mediante los cuales se libera el ingrediente activo de la matriz. Tal combinación facilita el control del perfil de liberación farmacocinética de la preparación a voluntad. Existen tres mecanismos principales mediante los cuales un ingrediente activo puede ser liberado de una matriz hidrofílica: disolución, erosión y difusión. Un ingrediente activo será liberado por el mecanismo de disolución cuando se disperse homogéneamente en una red de matriz de un polímero soluble. La red se disolverá gradualmente en el tracto gastrointestinal, liberando así gradualmente su carga. El polímero de la matriz también puede erosionarse gradualmente de la superficie de la matriz, liberando de igual modo el ingrediente activo con el tiempo. Cuando un ingrediente activo sea procesado en una matriz constituida por un polímero insoluble, éste será liberado por difusión: los fluidos gastrointestinales penetran la matriz insoluble, similar a una esponja, y se difunden nuevamente cargados con fármaco.

La liberación de uno o más ingredientes activos de una matriz que contiene hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa se produce mediante un conjunto combinado de mecanismos de liberación. Debido a la más alta solubilidad de la hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con la hidroxipropilcelulosa, la primera se disolverá gradualmente y se erosionará de la matriz, mientras que la última actuará más como una primera matriz similar a una esponja que libera el ingrediente activo principalmente por difusión.

Dicho al menos un tercer componente también puede comprender agentes de formulación farmacéuticamente aceptables para promover la producción, compresibilidad, apariencia y sabor de la preparación. Estos agentes de formulación comprenden, por ejemplo, diluyentes o cargas, deslizantes, agentes aglutinantes, agentes de granulación, agentes antiaglomerantes, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, tintes, pigmentos y conservantes.

La carga puede seleccionarse de cargas solubles, por ejemplo sacarosa, lactosa, trehalosa, maltosa, manitol, sorbitol, inulina, y de cargas insolubles, por ejemplo fosfato dicálcico o tricálcico, carbonato dicálcico, talco, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada. Una carga interesante es la lactosa, en particular monohidrato de lactosa. Pueden usarse diferentes grados de lactosa. Un grado de lactosa preferentemente usado en la presente invención es monohidrato de lactosa, en particular 200 mesh (por ejemplo, disponible de DMV, Veghel, Holanda). Otro tipo de monohidrato de lactosa preferente se caracteriza porque un 98% (p/p) de las partículas tienen un diámetro inferior a 250 m, un 30% (p/p) a un 60% (p/p) de las partículas tienen un diámetro de 100 m y un máximo de un 15% (p/p) de las partículas tienen un diámetro inferior a 45 m. Este monohidrato de lactosa puede, por ejemplo, comprarse como monohidrato de lactosa del tipo DCL 11 de DMV, Veghel, Holanda. La notación DCL se refiere a “Lactosa de Compresión Directa”. El número 11 se refiere al número del fabricante. Otra carga interesante es el manitol, por ejemplo manitol de grado fino o manitol de compresión directa (Roquette).

El porcentaje en peso de carga preferiblemente oscila entre el 0% y aproximadamente el 54% (p/p), en particular entre aproximadamente el 6% y aproximadamente el 54% (p/p).

Entre los agentes de formulación que pueden además estar comprendidos en la forma de dosificación sólida pueden mencionarse agentes como polividona, almidón, goma acacia, gelatina, derivados de algas, por ejemplo ácido algínico, alginato de sodio y calcio, derivados de celulosa, por ejemplo etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, que tienen propiedades de aglutinación y granulación útiles; deslizantes como sílice coloidal, almidón o talco; lubricantes como estearato y/o palmitato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, parafina líquida, laurilsulfato de sodio o magnesio; antiadherentes como el talco y almidón de maíz.

Además de los agentes de formulación farmacéuticamente aceptables descritos anteriormente, también pueden incluirse ciclodextrinas o derivados de la mismas para mejorar la velocidad de disolución del ingrediente activo. Ciclodextrinas que pueden emplearse incluyen las ciclodextrinas no sustituidas y sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, en particular α, β o γ ciclodextrinas o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas, por ejemplo éteres de β-ciclodextrina, por ejemplo dimetil-β-ciclodextrina, y poliéteres, por ejemplo hidroxipropil-β-ciclodextrina e hidroxietil β-ciclodextrina. Otro tipo adecuado de ciclodextrinas sustituidas es el de las sulfobutilciclodextrinas. Este tipo también es contemplado en la presente invención.

Edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, glucosa, fructosa o edulcorantes intensos, es decir agentes con un alto poder edulcorante en comparación con las sacarosas (por ejemplo, al menos 10 veces más dulce que las sacarosas). Edulcorantes intensos adecuados incluyen aspartame, sacarina, sacarina sódica o potásica o cálcica, acesulfame potásico, sucralosa, alitam, xilitol, ciclamato, neomate, neohesperidin dihidrochalcona o mezclas de las mismas, taumatina, palatinit, estevisida, rebaudiosida, Magnasweet®.

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Saborizantes adecuados incluyen sabores de frutas como tutti fruti, cereza, frambuesa, grosella negra o sabor fresa, o sabores más fuertes, como sabor caramero chocolate, tono dulce caramelo, sabor menta fresca, sabor fantasía, vainilla, granadina, guaraná, sabor enmascarante (Givaudan, en particular sabor enmascarante 11031-31) y similares. Pueden emplearse combinaciones de sabores.

Tintes o pigmentos adecuados incluyen óxidos de hierro o lacas de aluminio.

Las formas de dosificación sólidas que pueden obtenerse por los procesos descritos anteriormente comprenden tabletas, precursores de tabletas, cápsulas, gránulos, perlas y extruidos.

La transformación de la mezcla de los componentes en una forma de dosificación sólida como se indica en el punto e), o respectivamente, d) de los procesos descritos anteriormente puede llevarse a cabo usando procesos farmacéuticamente aceptables conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo granulación, tableteo, incluyendo compresión directa, extrusión, llenado de cápsulas, extrusión, granulación y similares.

Así, una realización de la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida, en particular una tableta, que comprende los pasos de a) proporcionar el polvo de acuerdo con el proceso de congelación por pulverización anterior de la

presente invención (componente a), b) proporcionar al menos un primer ingrediente farmacéuticamente activo, en particular sólido (componente

b) y/o proporcionar al menos un segundo ingrediente farmacéuticamente activo, en particular en la

forma del primer componente, con dicho polvo del paso a), c) proporcionar al menos un tercer componente (componente c), d) formar una mezcla de los mismos, e) extruir por fusión la mezcla, f) recoger el producto extruido, y g) comprimir el producto extruido en una forma de dosificación sólida, en particular una tableta.

Preferiblemente, en una realización, dicho primer ingrediente farmacéuticamente activo, dicho polvo y dicho tercer componente son sólidos a temperatura ambiente.

Tras la extrusión, el producto extruido usualmente está presente en forma de al menos una hebra, que representa una forma posible del precursor de tabletas. Alternativamente, también es posible cortar el producto extruido, en particular la hebra, en piezas individuales, lo cual representa otra forma de precursor de la tableta en el contexto de la presente invención. Estas piezas individuales preferiblemente tienen o se aproximan a la dimensión longitudinal de la tableta que puede formarse de la misma. Para ciertas realizaciones es ventajoso que la hebra se enfríe por debajo de 45ºC, por debajo de la temperatura ambiente, en particular a temperaturas inferiores a 10ºC, antes del corte.

El proceso para preparar una forma de dosificación sólida en el contexto de la invención preferentemente requiere que al menos los componentes a), b) y c), respectivamente a) y c), se mezclen homogéneamente antes de transformar la mezcla en una forma de dosificación sólida, en particular, para la extrusión por fusión, preferiblemente mientras al menos los componentes a) y b) y dicho tercer componente c), respectivamente a), y dicho tercer componente están en sus estados sólidos.

Con el proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida, preferiblemente un extruido, preferiblemente se emplea al menos un 5% en peso del ingrediente farmacéuticamente activo, al menos el 20% en peso de dicho al menos un tercer componente, en particular que comprende, en particular que consiste en poli(óxido de etileno) e hidroxipropilmetilcelulosa, y al menos un 3% en peso del polvo congelado por pulverización, que comprende, en particular que consiste en un aceite de vitamina y polialquilenglicol, en particular tocoferol y PEG 6000. Son particularmente preferentes como polvos congelados por pulverización aquellos que comprenden un 50% en peso o menos, en particular un 25% en peso o menos, de manera más particular un 10% en peso o menos, de manera aún más particular un 8% en peso o menos y de manera aún más particular un 6% en peso o menos o un 4% en peso o menos de dicho primer componente, con respecto al peso total del polvo congelado por pulverización.

De acuerdo con otro aspecto del objeto de la presente invención, se describe un proceso para preparar una tableta de aplicación farmacéutica como una forma de dosificación oral que comprende los pasos de proporcionar al menos un precursor de tableta obtenido de acuerdo con un proceso de la presente invención, en particular obtenido de acuerdo con el proceso de extrusión por fusión de la presente invención como se describió aquí anteriormente, someter dicho precursor de tableta a un punzón de tabletas y recoger la tableta

o tabletas del punzón tableteador después del paso de compactación/compresión. De acuerdo con un modo de ejecución del proceso, el precursor de tableta es cortado del extruído en forma de pieza individual, que en

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temperatura ambiente, sino que son líquidos o cerosos, en una forma de dosificación sólida, por ejemplo una tableta, de forma homogénea. Además, es posible ajustar finamente esas pequeñas cantidades de producto líquido o ceroso a temperatura ambiente en las formulaciones finales. Por ejemplo, es posible ajustar finamente las cantidades de vitamina E/tocoferol en una formulación de tableta en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5% en peso en base al peso de la tableta, el perfil de propiedades de la tableta puede optimizarse, por ejemplo en términos de estabilidad al almacenamiento y facilidad de formulación. La característica de estabilidad al almacenamiento ventajosa no únicamente es una ventaja para la tableta en sí, sino también para el precursor de la tableta que está siendo usado en el paso de compactación/compresión de la tableta. Es decir, no existe la necesidad de someter inmediatamente el precursor de la tableta extruído al paso de compactación/compresión de la tableta, prolongando en gran medida así el modo de operación del fabricante de la tableta. Por ejemplo, aún es posible embarcar el precursor de la tableta de la presente invención de una instalación de producción a otro sitio de producción sin afectar la eficacia de la formulación de la tableta farmacéutica final. Otro beneficio de la presente invención es que los productos en forma de polvo obtenidos por el proceso de congelación por pulverización de la presente invención habitualmente no tienden a adherirse a temperatura ambiente.

Las características descritas en la descripción, así como en las reivindicaciones, pueden emplearse esencialmente solas o en combinación para la realización de la invención en diferentes realizaciones. Las diferentes realizaciones descritas para el proceso de congelación por pulverización también se aplican al proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida. Tal como se usa aquí, el término “aproximadamente” significa ±10% del valor.

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparación de polvo congelado por pulverización con siguiente composición:

DL-alfa-tocoferol (Vitamina E): 4,00% en peso

Polietilenglicol 6000 (PEG 6000): 96,00% en peso

Proceso de preparación de la masa fundida:

Se pesaron las cantidades requeridas de Vitamina E y PEG 6000. Se purgó con nitrógeno un tanque de alimentación de acero inoxidable del tamaño adecuado con mezclador, equipado con un sistema de control de temperatura Chromalox Micro Therm. Se agregó lentamente el PEG 6000 al tanque de alimentación. Una vez parcialmente fundido, éste se agitó en un mezclador para promover la fusión. Una vez que se agregó y fundió completamente el PEG 6000, se mantuvo una temperatura de masa fundida de 80ºC. El tanque se purgó continuamente con nitrógeno. Se agregó la Vitamina E al PEG 6000 fundido. Se continuó mezclando durante al menos 10 minutos antes de comenzar la congelación por pulverización. Se mantuvo la agitación durante el proceso de congelación por pulverización.

Proceso de congelación por pulverización:

Los controladores térmicos para las líneas de alimentación se ajustaron a 90ºC y se precalentaron durante al menos 30 minutos.

Comenzó el proceso de congelación por pulverización: Aparato: Niro-PSD-2® (boquilla de dos fluidos con un diámetro de orificio de 2,0 mm); Gas de atomización: nitrógeno (80ºC); Presión del gas de atomización 1,0 bar; Gas de proceso: nitrógeno, velocidad de flujo 425 CMH, Velocidad de alimentación: 9 kg/h, Temperatura de salida: 10ºC; Temperatura del condensador: 0ºC.

Recogida del polvo congelado por pulverización

El polvo congelado por pulverización se recogió del ciclón en tambores de producto (purgado con nitrógeno durante un mínimo de 5 minutos antes de sellar).

Ejemplo 2 (ejemplos comparativos)

Preparación de polvo que contiene vitamina E

El propósito principal fue dividir una cantidad pequeña de vitamina E en una mezcla de polvo. La mezcla de polvo consistió en Tapentadol HCl, Oxido de Polietileno 7M, Hidroxipropilmetilcelulosa y Polietilenglicol 6000.

a) absorción de la Vitamina E sobre un soporte sólido

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El incremento de la cantidad de Neusilin ayudó a reducir el grado de formación de aglomerado, pero aún no lo previno lo suficiente. Cuando el polvo obtenido fue tamizado, éste estaba inicialmente libre de aglomerados, pero ya después de un día no fue distinguible del soporte no tamizado. Se observó que la distribución de la Vitamina E en la premezcla se limitó a una dispersión cruda de aglomerados del soporte. También la distinción de los aglomerados colorados y polvo casi blanco se incrementó ligeramente con el tiempo, indicando un sistema inestable.

Vitamina E sobre Neusilin ULF2 con EtOH (1:2.5:0.8 p:p):

Para mejorar aún más la distribución de Vitamina E sobre Neusilin minimizamdo la formación de agregados, se seleccionó un disolvente miscible en Vitamina E para modificar en gran medida la viscosidad de la Vitamina E oleosa, espesa. En este experimento se mezclaron 2,77g de Vitamina E con 2,22 g de Etanol 96º antes de llenar la jeringa de dosificación. La mezcla se realizó en el Mi-Pro usando un tazón de 250 ml. La solución de Vitamina E/etanol fue inyectada en el tazón que contenía 7,1 g de Neusilin UFL2 y aproximadamente 100 mg de óxido de hierro. De acuerdo a lo indicado por el experimento anterior, se produjeron 4 fracciones de un solo lote de recubrimiento. Dos fracciones fueron el soporte recubierto sin procesar, del cual únicamente uno de tamizó a través de un tamiz de 500 μm, y dos fracciones fueron diluidas adicionalmente a premezclas nuevamente, siendo tamizadas (el soporte recubierto fue tamizado sobre un tamiz de 500 μm y entonces diluido con PEO). Las premezclas consistieron de 1 parte de Neusilin recubierta con 19 partes de PEO 7M para dar un factor de dilución de 1/20 a la premezcla. Todas las fracciones fueron secadas durante la noche a 30ºC bajo un vacío de 250 mbar. Usando etanol, la Vitamina E no necesitó ser calentada ya para permitir un llenado de la jeringa, lo cual se considera una ventaja, puesto que la Vitamina E es un antioxidante fuerte, mejor no expuesta a demasiado calor. Técnicamente el recubrimiento de soporte puede ahora realizarse completamente sin formación de grumos en el tazón de granulación. Con el tiempo, sin embargo, el soporte no diluido comenzó a aglomerarse, ya sea antes de ser tamizado o no. El aspecto de las premezclas era homogéneo bajo amplificación. Después del secado, las fracciones realmente no parecieron crear aglomeración adicional en las muestras. En experimentos adicionales se demostró que también puede obtenerse un resultado satisfactorio con menos etanol. De esos experimentos se evidencia que el sistema de soporte con Vitamina E sobre Neusilin (metasilicato de magnesio y aluminio amorfos sintéticos) no es estable, puesto que el Neusilin finamente pulverizado tiende a aglomerarse fuertemente con el tiempo. El uso de etanol como disolvente es beneficioso para mejorar la distribución de la Vitamina E en el polvo, aun cuando se introduce un disolvente orgánico en el proceso, lo cual puede tener implicaciones de seguridad no deseables. En conclusión, la incorporación de Vitamina E en un polvo sólido por mezclado fue únicamente posible mediante el uso de un soporte y un disolvente como vehículo. El polvo de soporte recubierto obtenido no era estable físicamente, necesitó ser diluido inmediatamente con una porción de un excipiente constituyente de la composición de la formulación (en los experimentos anteriores como una porción de PEO).

Ejemplo 3: Congelación por pulverización de Vitamina E y PEG 6000

Se pesó y fundió PEG 6000 en una placa de calentamiento fuera de línea. Solo poco antes de realizar los experimentos se agregó una cantidad apropiada de Vitamina E y se mezcló mecánicamente con el PEG 6000. La mezcla se calentó de aproximadamente 75 a 80ºC y se transfirió a la boquilla de pulverización del secador de pulverización Mobile Minor por líneas de alimentación calientes.

La mezcla fue pulverizada a través de una boquilla de dos fluidos con N2 precalentado a 100ºC. El gas de enfriamiento era también N2, con una temperatura de entrada de 11 a 13ºC y una temperatura de salida en el intervalo de 20-26ºC. Después de la pulverización, se recogieron las partículas en el ciclón del secador de pulverización.

Los experimentos fueron realizados para diferentes concentraciones de Vitamina E (1%, 2% o 4% (p/p) del contenido real de Vitamina E). La congelación por pulverización de la Vitamina E con PEG 6000 fue exitosa. El producto congelado por pulverización se obtuvo en un estado finamente pulverizado, sin ser adherente o tener mucha aglomeración. La pérdida de producto en la cámara de pulverización también fue mínima, puesto que se obtuvieron altos rendimientos. El aspecto de la Vitamina E-PEG era homogéneo en color, sin zonas parduzcas, indicativas de la Vitamina E separada, manchas en los polvos o contra las paredes de la cámara.

Ejemplo 4: Ensayos de Estabilidad

Los polvos preparados por absorción de Vitamina E sobre un soporte o los polvos preparados por congelación por pulverización (preparados de acuerdo con el Ejemplo 3) fueron colocados en botellas de

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vidrio y almacenados bajo diferentes condiciones (5ºC y 30ºC/Humedad Relativa del 75%). La concentración de Vitamina E “activa” (Vitamina E que aún tiene actividad antioxidante) se determinó por un ensayo HPLC y la apariencia de los polvos se inspeccionó visualmente. Se probaron las siguientes mezclas de soporte recubierto:

Tabla 1: Composiciones y contenido calculado para polvo de Neusilin 1 y polvo de Neusilin 2

Polvo Neusilin 1

Soporte Premezcla

Calculadoa

Polvo de Neusilin 2 Soporte Premezcla

Calculadob

MATERIAL: CANTIDAD (g) PORCENTAJE

Vitamina E: 4,0 30,0%

Etanol: 1,3 10,0%

Neusilin ULF2: 8,0 60,2%

Soporte: 12,0 6,7%

PEO 7M: 168,0 93,3%

Vitamina E: 3,60 2,0%

Neusilin ULF2: 7,22 4,0%

PEO 7M: 168,0 94,0%

MATERIAL: CANTIDAD (g) PORCENTAJE

Vitamina E: 4,0 30,0%

Etanol: 1,3 10,0%

Neusilin ULF2: 8,0 60,2%

Soporte: 12,0 6,7%

PEO 7M: 168,0 93,3%

Vitamina E: 3,60 2,0%

Etanol: 1,20 0,7%

Neusilin ULF2: 7,22 4,0%

PEO 7M: 168,0 93,3%

aLos cálculos asumen que todo el EtOH ha sido eliminado de la mezcla.bLos cálculos asumen que la cantidad total de EtOH está aún presente en la premezcla.

Las mezclas fueron preparadas como sigue: En un primer paso todo el neusilin fue recubierto con la mezcla de Vitamina E/EtOH en el Mi-Pro (tazón de 0,25 l, velocidad de impelente de 200-400 rpm, velocidad de contador de 500-650 rpm, durante 45 minutos). Después de vaciar el tazón, se produjo la fracción 1 mezclando 5 g de neusilin recubierto con 70g de PEO 7M en el Pro-C-epT (12 minutos a una velocidad del impelente de 250 rpm en un tazón de 0,25 l). Cuando éste fue a su vez vaciado, se produjo la fracción 2 con 4,5 g de Neusilin recubierto y 63,0 g de PEO 7M (16 minutos a una velocidad del impelente de 250 rpm en el tazón de 0,25 l). Las fracciones 1 y 2 tienen las mismas composiciones relativas, pero la diferencia es que la fracción 2 (= polvo de Neusilin 1) fue secada posteriormente a 25ºC bajo un vacío de 300 mbar durante 16 horas, mientras que la fracción 1 (= polvo de Neusilin 2) no. Se encontró que las premezclas basadas en neusilin son estables. En efecto, el contenido de vitamina E cayó bastante después de un mes a 30ºC/75% de HR de modo que el estudio de aquellas muestras fue descontinuado. El polvo congelado por pulverización preparado como se describió anteriormente (véase el Ejemplo 3) también fue sometido a las mismas condiciones. Para cada concentración de Vitamina E (1%, 2% y 4% p/p) se probó una pequeña cantidad de una porción de tamaño de partícula grande. El tamaño de partícula fue ajustado ajustando la velocidad de alimentación, el diámetro de la boquilla y/o porcentaje de N2 durante el proceso de congelación por pulverización). Los resultados se recogen en la siguiente Tabla 2:

Condición: Tiempo Apariencia Contenido de Vit, E activa (Ensayo por CLAP)

PEG 6000 con 1% p/p de Vit. E: Inicial PASA 97,7

en polvo congelado por pulverización: tamaño de partícula grande (d50 promedio: 73µm): 5ºC Después de 1 mes PASA 97,2

Después de 3 meses: PASA 95,1

30ºC/75% de HR: Después de 1 mes PASA 92,1

Después de 3 meses: PASA 82,4

PEG 6000 con 1% p/p de Vit. E: Inicial PASA 110,8

en polvo congelado por pulverización: tamaño de: 5ºC Después de 1 mes PASA 110,4

Después de 3 meses: PASA 115,5

partícula pequeño (d50 promedio: 40µm): 30ºC/75% de HR Después de 1 mes PASA 103,4

Después de 3 meses: PASA 85,1

PEG 6000 con 2% p/p de Vit. E en polvo congelado por pulverización: tamaño de partícula grande (d50 promedio: 43µm): Inicial PASA 95,1

5ºC: Después de 1 mes PASA 94,7

Después de 3 meses: PASA 100,8

30ºC/75% de HR: Después de 1 mes PASA 91,1

Después de 3 meses: PASA 81,1

PEG 6000 con 2% p/p de Vit, E en polvo congelado por pulverización: tamaño de partícula pequeño (d50 promedio: 12µm): Inicial PASA 82,5

5ºC: Después de 1 mes PASA 85,2

Después de 3 meses: PASA 86,9

30ºC/75% de HR: Después de 1 mes PASA 81,9

Después de 3 meses: PASA 85,0

PEG 6000 con 5% p/p de Vit, E en polvo congelado por pulverización: tamaño de partícula grande (d50 promedio: 40µm): Inicial PASA 79,2

5ºC: Después de 1 mes PASA 78,5

Después de 3 meses: PASA 88,3

30ºC/75% de HR: Después de 1 mes PASA 76,0

Después de 3 meses: PASA 66,0

PEG 6000 con 5% p/p de Vit, E en polvo congelado por pulverización: tamaño de partícula pequeño (d50 promedio: 16µm): Inicial PASA 80,2

5ºC: Después de 1 mes PASA 78,6

Después de 3 meses: PASA 73,2

30ºC/75% de HR: Después de 1 mes PASA 77,2

Después de 3 meses: PASA 79,3

Los polvos congelados por pulverización mostraron una estabilidad aceptable a 5ºC. Las muestras con 1% de Vitamina E parecieron un poco menos estables que las otras muestras que tienen un contenido de Vitamina E mayor. A 30°C/75% de HR, la paridad de Vitamina E en los polvos congelados por pulverización fue mayor

5 debido a que la refrigeración es probablemente predecible.

En base a los datos anteriores puede observarse que el sistema de soporte no es práctico para la elaboración (uso de disolvente, necesario para el premezclado directo para mitigar la inestabilidad/desmezclado físico) y tampoco es químicamente estable (el ensayo de Vitamina E cae muy rápidamente). La congelación por pulverización en el significado de la presente invención facilita en gran medida la elaboración confiable de

10 sistemas pulverizados que comprenden pocas cantidades de, en particular líquidos, como aceites de Vitamina, en un segundo componente sólido y parece más prometedor que la absorción de Vitamina E sobre soportes.

Ejemplo 5: Uniformidad la mezcla (BU)

Composición de mezcla de polvo 1:

15 Tapentadol HCl 58,24 mg Oxido de Polietileno WSR 303 Hidroxipropil-metilcelulosa Polietilen glicol 6000 Polvo congelado por pulverización de Polietilenglicol 6000 y alfa-tocoferol (4,56 % de Vitamina E en el

20 polvo congelado por pulverización) 13,16 mg Peso total del polvo 400 mg

Composición de mezcla de polvo 2:

Tapentadol HCl 291,20 mg Oxido de Polietileno WSR 303

25 Hidroxipropil-metilcelulosa Polietilenglicol 6000 Polvo congelado por pulverización de Polietilenglicol 6000 y alfa-tocoferol (4,56 % de Vitamina E en el polvo congelado por pulverización) 15,35 mg Peso total del polvo 700 mg

30 De las composiciones de mezcla de polvo 1 y 2, se prepararon lotes de 240 kg.

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El polvo congelado por pulverización fue preparado de acuerdo con un proceso análogo como se describe en el ejemplo 3. Los componentes individuales de la mezcla fueron desaglomerados si es necesario (tamizados usando un separador Sweco de 20 mesh o después de un método manual pasivo usando una malla 20), entonces pesados e introducidos en una bandeja 800L IBC. Después de 20 minutos de mezclar en un mezclador Bohle a 6 rpm, la bandeja fue abierta para tomar muestras de 10 lugares diferentes de la bandeja usando un tomador de muestras. La uniformidad de la mezcla de Vitamina E (BU) fue determinada determinando el contenido de Vitamina E activa de las mezclas recogidas en un ensayo HPLC y calculando el % de desviación estándar relativa, medida de la uniformidad de Vitamina E en las muestras.

Para las muestras 1, 3 se prepararon lotes de 240 kg y el % de desviación estándar relativa para el contenido de Vitamina E para el primer lote fue de 1,5%, para el segundo lote de 2,3% y para el tercer lote 2,9%.

Para las mezclas 2, 3 se prepararon lotes de 240 kg y el % de desviación estándar relativa para el contenido de Vitamina E para el primer lote fue de 2,9%, para el segundo lote de 1,8% y para el tercer lote 1,7%.

Esos resultados muestran una buena BU.

Ejemplo 6

Uniformidad del contenido (CU) de la tableta:

Composición de mezcla de polvo 3:

Tapentadol HCl 58,24 mg Oxido de Polietileno WSR 303 Hidroxipropil-metilcelulosa Polietilenglicol 6000 Polvo congelado por pulverización de Polietilenglicol 6000 y alfa tocoferol (4% de Vitamina E en el polvo congelado por pulverización) 15,00 mg Peso total del polvo 400 mg

Composición de mezcla de polvo 4:

Tapentadol HCl 291,20 mg

Oxido de Polietileno WSR 303

Hidroxipropil-metilcelulosa

Polietilenglicol 6000

Polvo congelado por pulverización de Polietilenglicol 6000 y alfa-tocoferol (4% de Vitamina E en el polvo

congelado por pulverización) 17,50 mg

Peso total del polvo 700 mg

Las mezclas de polvo 3 y 4 fueron preparadas como se describe en el ejemplo 5. Las tabletas fueron preparadas a partir de las composiciones de mezclas de polvo 3 y 4 como sigue. Las mezclas de polvo fueron extruidas en un extrusor de doble tornillo cogiratorio; las hebras resultantes fueron ampliadas y cortadas en piezas individuales, las cuales fueron comprimidas en tabletas de 400 mg (con un contenido de 50 mg de tapentadol) o 700 mg (con un contenido de 250 mg de tapentadol). Las tabletas recogidas fueron recubiertas con película en un recubridor de película de bandeja perforada con una suspensión consistente en un 20% p/p de polvo de recubrimiento farmacéutico en agua purificada. La suspensión de recubrimiento fue aplicada sobre los núcleos de la tableta al nivel de 3% p/p, después de lo cual las tabletas fueron secadas y el lote fue mezclado para análisis. De las 30 tabletas preparadas de cada mezcla, el contenido de Vitamina E activo fue determinado por ensayo HPLC y el % de desviaciones estándar relativas fue calculado como una medida de la uniformidad de contenido (CU) de la Vitamina E en las tabletas.

El % de desviación estándar relativa en las tabletas de 400 mg preparadas de la mezcla 3 fue de 4,96% y el % desviación estándar relativa para las tabletas de 700 mg preparadas de la mezcla 4 fue de 3,87 %.

Estos resultados muestran una buena CU.

Claims

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