TWI524904B - 製備醫藥用固體劑型，尤指錠劑之方法，及製備固體劑型，尤指錠劑之前驅物之方法 - Google Patents

Description

製備醫藥用固體劑型，尤指錠劑之方法，及製備固體劑型，尤指錠劑之前驅物之方法

本發明係關於一方法，其使一液體，尤其使相對少量之液體，更尤其使相對少量之油性物質，均勻分佈於一固體材料中，使所得之粉末產物，其適合使用於製造醫藥組成物，尤指一固體劑型，例如錠劑，含至少一醫藥上之主成分。本發明亦關於一用於製備醫藥用固體劑型，尤指錠劑之方法。

通常，固體口服劑型之所有賦形劑皆須均勻分佈於該劑型中。通常固體賦形劑，不論其相對量，皆可均勻混合而不會碰到任何重大問題，然而欲使液體，尤其使相對少量之油性物質均勻分佈於一固體混合物中卻相當困難。對於一些固體劑型處方而言，其甚至可能要求將低於1個重量百分比，甚至低於0.5個重量百分比之油性物質，例如維他命E，均勻摻入該處方中。然而，將整個處方熔化以達均勻混合之目的卻非總是可行。

根據美國專利案US 4,603,143，一流動性良好含維他命E或維他命E醋酸鹽之粉末，係將用量足以產生約40至60個重量百分比含量之一液體形式之維他命E或維他命E醋酸鹽添加至一含矽且其形式為不連續非晶型聚集物之吸附劑中所製成。所述聚集物至少其中50%之長、寬或長與寬兩者必須最少為300微米。此方法不需使用任何噴霧乾燥技術。其被觀察到此混合之方法當液體維他命吸附於吸附劑粉末之表面時產生熱量，並因而改善其吸收過程。

英國專利案GB 1,147,210中，關於克服製備乾燥、細碎粒狀、固體、脂溶性之維他命活性產品時所使用噴霧乾燥技術之問題，應首先由可於冷水中分散之非膠凝性膠體物質與水製備一膠 體溶液，接著將一非水溶性之脂溶性維他命活性成份加入該膠體溶液中並分散而製成第一分散液，接著將所述第一分散液加至一與水無法相互混合之分散溶媒中並分散，而形成第二分散液。接著於-10℃至0℃之溫度範圍下利用水萃取劑進行水萃取，直至所述膠體物質固化，此時即形成分散於該膠體物質中之細碎粒狀、固體顆粒、含所述非水溶性之脂溶性維他命活性成份。接著於-10℃至0℃之溫度範圍下將固體顆粒由所述分散溶媒分離。最後去除所述固體顆粒所有殘餘之水分。根據英國專利案GB 1,147,210，其中以維他命E作為脂溶性維他命活性成份，製得一細碎粒狀產物，其粒徑之分佈為91.5重量百分比之該產物介於-30網孔(mesh)至+120網孔範圍內(美國篩網規格)。

於歐洲專利案EP 229 652 B1中揭露一乾燥、效價安定、顆粒狀、流動性良好之生育醇組成物，其含有占載體及生育醇總重量20至60個重量百分比之生育醇，其形式為自由型之生育醇，及40至80個重量百分比之載體，可以下列方式製得，即以此組成物製備一乳化液或泥狀液，其中須另外含一效價安定劑，其用量為安定劑及生育醇總重量之2至50個重量百分比。接著將此乳化液或泥狀液進行噴霧乾燥。適用之效價安定劑經報告發表者有抗壞血病酸(ascorbic acid)、抗壞血病酸與半胱氨酸(cysteine)之混合物及檸檬酸(citric acid)與半胱氨酸之混合物。經噴霧乾燥之產物較偏好之粒徑介於200至500微米範圍內。

根據美國專利案US 4,892,889，一經由噴霧乾燥，適合用於製備直打式維他命錠劑之維他命粉末，係於傳統之噴霧乾燥機中將一含有脂溶性維他命、bloom數介於30至300間之明膠、水溶性之碳水化合物及一容許噴霧乾燥之有效量之水所組成之混合物進行噴霧乾燥製得。最後之粉末產物應含20至60個重量百 分比之脂溶性維他命、6至46個重量百分比之明膠及一用於防止擠壓之有效量之所述碳水化合物。

於美國專利案US 4,262,017中揭露一用於製備一含高含量維他命E之維他命E乾燥粉末之方法，需將酪朊酸鈉(sodium caseinate)或酪朊酸鉀(potassium caseinate)溶解於非常特殊用於製備乳糖之殘留藥液中。所得之溶液接著須與油性之維他命E醋酸鹽於一加壓均質器中混合形成一分散液，其接著於噴霧乾燥下形成一含乳糖、酪朊酸鈉或酪朊酸鉀及維他命E醋酸鹽之粉末。最後粉末產物須含10至60個重量百分比之維他命E醋酸鹽。

於世界專利案WO 96/03979 A1中一呈現主成分之釋放受控制之固體劑型，其可於使用一利用共振金屬元件或噴嘴之機械振動之噴霧裝置下，由噴霧乾燥或噴霧凝結之方法製得。根據一較偏好之實施例，該共振金屬元件包含一被適當塑形之超聲桿極。利用根據世界專利案WO 96/03979 A1之方法，製備釋放控制型之固體劑型所需之整個設備之體積可被降至最小。

世界專利案WO 98/35655 A2揭露一方法，將至少兩種彼此不互容之主成分以不使該等主成分彼此相互接觸之方式摻混入一固體劑型中。此作法係先將第一主成分分佈於一具高熔點之脂質或類脂質成份中，然後將第二主成分與所述被製成顆粒，具更高熔點，含第一主成分之脂質，及另一具較低熔點之脂質或類脂質之成份相互混合。於此，熔點較高之脂質與熔點較低之脂質之重量比介於1：5至5：1之範圍內。此文獻敘述第一主成分可藉由噴霧凝結方法摻混入熔點較高之脂質或類脂質成份中。

根據世界專利案WO 99/12864 A2，硬脂酸蠟、脂肪酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯及月桂酸酯與一醫藥主成分混合後可用噴霧凝結法處理。同樣於世界專利案WO 95/17174 A1中揭露以噴霧 凝結法處理一混合物，其含一由含14至18個碳原子之脂肪、含16至20個碳原子之脂肪酸及含14至18個碳原子之蠟質，及磺基丁二酸二辛酯(dioctylsulfosuccinate)所構成之組群所選出之物質。

前述已建立之步驟，一般而言僅可被使用於大量之維他命E或其衍生物。因此一直希望也能將非常少量之油性化合物，例如維他命E均勻混入用於製造錠劑之固體賦型劑中。

因此，本發明之目的在於提供一方法使一成份物質，其於常溫下呈現液態或具蠟質之濃稠度，尤其使少量之該成份物質，例如蠟質，尤其為油性物質，均勻摻混入一固體之成份物質，尤其為相當大量之固體成份物質中。此將一液體均勻摻混入固體成份物質中之方法較偏好亦為一可處理工業量級大量之連續性方法。由此方式得到之粉末，然後可被使用於製造一固體劑型，尤其作為醫藥用之固體劑型，例如錠劑、膠囊、圓珠、藥丸。其次，本發明之目的在於提供一方法於製造一固體劑型，例如錠劑，其包含一成份物質，其於常溫下呈現液態或具蠟質之濃稠度，尤其為相對少量之該成份物質，例如一油性物質，其被均勻分佈於所述固體劑型中。本發明另一目的係提供一於製造固體劑型之多方面適用之基礎，其令各類達最終固體劑型之途徑保持通暢，因而提供更大之彈性。

另一方面，本發明之問題已由一製備粉末之方法解決，其步驟包含i)提供至少一第一成份物質，其於常溫下為液體形式，尤其具黏稠液體之濃稠度，例如一油性物質；或具於常溫下蠟之濃稠度，尤其為一成份物質，其於常溫下呈現固體或半 固體狀態，且其開始熔化之溫度範圍介於15℃至40℃之間，ii)提供至少一第二成份物質，其具介於高於常溫之熔點或熔點範圍至低於所述第一成份物質之分解溫度之範圍之間，尤其介於高於常溫至120℃之範圍之間，更加特別為介於>40℃至120℃之範圍之間，甚至更特別為介於50℃至120℃之範圍之間，甚至更特別為介於55℃至120℃之範圍之間，iii)形成一均質之液體混合物，其包含所述至少一第一成份物質，及所述至少一第二成份物質，其係藉由攪拌及加熱混合物或將混合物保持於介於所述第二成份物質之熔點或熔點範圍以上之溫度及所述第一成份物質之分解溫度以下之範圍之間，尤其為介於所述第二成份物質之熔點或熔點範圍以上至120℃之範圍之間，iv)將此液體混合物利用至少一運送單元，其被改良成於運送液體混合物時仍維持該混合物之液體形式，運送至至少一噴霧凝結單元，v)以噴霧凝結法處理所述混合物，及vi)分離由噴霧凝結法所製得之粉末。

於本發明之含義中，於常溫下具蠟質濃稠度之成份物質可定義為一成份物質，其於常溫下呈固體或半固體，且其所具開始熔化之溫度範圍介於15℃至40℃之間。

根據一實施例，該均質之液體混合物包含至少50個重量百分比之所述至少一第二成份物質及50個重量百分比或較低百分比之所述至少一第一成份物質；特別為該均質之液體混合物包含至少75個重量百分比之所述至少一第二成份物質及25個重量百分比或較低百分比之所述至少一第一成份物質；更特別為該均質之液體混合物包含至少90個重量百分比之所述至少一第二成份 物質及10個重量百分比或較低百分比之所述至少一第一成份物質；甚至更特別係該均質之液體混合物包含至少92個重量百分比之所述至少一第二成份物質及8個重量百分比或較低百分比之所述至少一第一成份物質；甚至又更特別為該均質之液體混合物包含至少94個重量百分比之所述至少一第二成份物質及6個重量百分比或較低百分比之所述至少一第一成份物質；甚至更特別為該均質之液體混合物包含至少96個重量百分比之所述至少一第二成份物質及4個重量百分比或較低百分比之所述至少一第一成份物質。根據另一實施例，該均質之液體混合物包含從大約92個重量百分比至大約99.9個重量百分比，特別為從大約94個重量百分比至大約99.5個重量百分比，更特別為從大約96個重量百分比至大約99個重量百分比，甚至更特別為從大約96個重量百分比至大約98個重量百分比之所述至少一第二成份物質，及從大約0.1個重量百分比至大約8個重量百分比，特別為從大約0.5個重量百分比至大約6個重量百分比，更特別為從大約2個重量百分比至大約6個重量百分比，或從大約1個重量百分比至大約5個重量百分比，或從大約1個重量百分比至大約4個重量百分比，或從大約2個重量百分比至大約5個重量百分比，或從大約2個重量百分比至大約4個重量百分比之至少一第一成份物質。

根據另一實施例，該製備粉末產物之方法還包括將該經分離之粉末維持於所述第二成份物質之熔點或熔點範圍以下之溫度，尤其直到其被使用於製造固體劑型時。

所述第一成份物質較偏好於常溫下為液體之形式，尤其較偏好於常溫下具油性物質之濃稠度。常溫於本發明之涵義通常包括大約18℃至大約25℃之溫度範圍，尤其從20℃至25℃之溫度範 圍。第一成份物質為液體於本發明之涵義通常亦包括化合物或化合物之混合物，其於常溫下因具黏稠性而能例如於需要時藉由加壓被經由輸送管運送。適用之油性或蠟質之第一成份物質例如包含植物、動物、礦物及人工合成之油性物質或蠟，例如矽油(silicon oil)或矽蠟(silicon wax)，於室溫下之泊洛沙姆(poloxamer)液體，分子量低於3000之聚乙二醇(polyethylene glycol)及其等之混合物。礦物油或礦物蠟例如包含石蠟油(paraffin oil)或石蠟(paraffin wax)，尤其為異鏈烷烴油(iso-paraffin oil)或異鏈烷烴石蠟(iso-paraffin wax)。適用之矽油包含二甲基矽油(dimethicone)，被取代及直鏈型之二甲基矽油、聚二甲基矽氧烷(simethicone)、環甲基矽氧烷(cyclomethicone)及其等之混合物。適用之植物油包含亞麻仁油(linseed oil)、棕梠油(palm oil)、橄欖油(olive oil)、蓖麻子油(castor oil)、油菜籽油(rapeseed oil)、黃豆油(soy oil)、花生油(peanut oil)、椰子油(coconut oil)、葵花子油(sunflower oil)或蕪箐籽油(turnip seed oil)，或其等之混合物。油類物質於本發明之涵義中還包含脂肪酸烷基酯，其中該烷基具有1至30個碳原子且脂肪酸具有12至28個碳原子，長鏈之脂肪醇或脂肪酸(例如辛基十二烷醇(octyl dodecanol)、油醇(oleyl alcohol)、油酸(oleic acid))。一特殊之亞組群係為含16至18個碳原子之脂肪酸之含1至4個碳原子之烷基酯，例如棕梠酸(palmitic acid)、十七烷酸(heptadecanoic acid)、荳蔻酸(myristic acid)或硬脂酸(stearic acid)之甲基酯、乙基酯或異丙基酯。此外亦包含三脂肪酸甘油酯及部份脂肪酸甘油酯。適用之蠟類物質於本發明之涵義中係指油溶性物質，其具有蠟質濃稠度，且其開始熔化之溫度或熔點或熔化之範圍介於15℃至40℃之範圍之間，例如卵磷脂(lecithin)。於一受偏好之實施例中，第一成份物質包含或代表至少一維他命油、 卵磷脂(lecithine)或聚二甲基矽氧烷或一其等之混合物。於另一受偏好之實施例中，第一成份物質包含或代表一由維他命油、卵磷脂或聚二甲基矽氧烷所選出之成份物質。一最受偏好之實施例中，第一成份物質包含或代表一維他命油，例如生育醇及/或生育醇之衍生物。而生育醇包含α-、β-、γ-、δ-及ε-生育醇(其由色滿醇(chromanol)環上之甲基數目決定)，包括其立體異構物形式在內。但也可使用前述生育醇化合物之各種混合物。前述生育醇化合物中以α-生育醇最受偏好。適用之生育醇衍生物包括生育醇酯，例如左右旋-乙酸生育醇酯(dl-tocopheryl acetate)。生育醇及生育醇衍生物可於由噴霧凝結法所取得之粉末中被使用作為主成分及/或抗氧化劑。

較偏好所述第一成份物質為一液體之抗氧化劑，例如α-生育醇。

所述第二成份物質較偏好為一成份物質，其熔點或熔化溫度範圍為37℃或高於37℃，但又不會太高，以降低於噴霧凝結過程中能量之輸入。較偏好者為該第二成份物質於高於其熔點不久之短暫時間不因熱而分解。例如，第二成份物質之熔點或熔化溫度範圍介於常溫以上至120℃之範圍之間，特別為介於>40℃至120℃之範圍之間，更特別為介於50℃至120℃之範圍之間，甚至更特別為介於55℃至120℃之範圍之間。較偏好者為該第二成份物質之熔點或熔化溫度範圍應不超過90℃，較偏好該第二成份物質之熔點或熔化溫度範圍介於>40℃至90℃之範圍之間，更偏好從45℃至90℃之間，甚至更偏好從48℃至77℃之間。較偏好者為該第二成份物質為一成份物質，其冷卻速度非常迅速。適合作為第二成份物質使用之物質包含親水性聚合物，例如聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)，尤其為聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚環氧烷(poly(alkylene oxide))，尤其為聚環氧乙烷(poly(ethylene oxide))、聚乙烯醇(poly(vinylalcohol))、羥甲基纖維素(hydroxymethyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxylpropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxylpropyl methylcellulose)、羧基甲基纖維素(carboxy methyl cellulose)及其等之混合物；蠟或蠟質物質，例如黃色或白色之蠟USP、三硬脂酸甘油酯(glyceryl tristearate)、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)，氫化之植物油，例如氫化之蓖麻子油(castor oil)、棕櫚醇(cetyl alcohol)、羊毛脂醇(lanolin alcohol)、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)，其中可選擇性加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型(aminoalkyl methacrylate copolymer E)、蜜蠟(beeswax)、微結晶蠟(microcrystalline wax(或microwax))、gelucire 50/13，聚氧基甘油酯(polyoxylglyceride)，例如硬脂醯基聚乙二醇甘油酯(stearoyl macrogolglyceride)，山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)，例如Compritol 888 ATO^®，硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)，例如Precirol ATO 5^®，維他命E TPGS(生育醇丁二酸甘油酯(tocopherol glyceryl succinate)及/或其等之混合物。較偏好被作為第二成份物質使用之物質包含聚亞烷基二醇，尤其為聚乙二醇，聚環氧烷，尤其為聚環氧乙烷；蠟或蠟質物質，例如黃色或白色之蠟USP、三硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟，氫化之植物油，例如氫化之蓖麻子油、棕櫚醇、羊毛脂醇、單硬脂酸甘油酯，其中可選擇性加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、蜜蠟、微結晶蠟、gelucire 50/13，聚氧基甘油酯，例如硬脂醯基聚乙二醇甘油酯，山嵛酸甘油酯，例如Compritol 888 ATO^®，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，例如Precirol ATO 5^®，維他命ETPGS(生育醇丁二酸甘油酯)及/或其等之混合物。

至少一第二成份物質較偏好包含至少一聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)，尤其為聚乙二醇(polyethylene glycol)，例如聚乙二醇3000至20000，較偏好聚乙二醇6000(PEG 6000)。更偏好者為至少一第二成份物質係由聚亞烷基二醇，尤其為聚乙二醇，例如聚乙二醇3000至20000，較偏好聚乙二醇6000(PEG 6000)所構成。

較偏好者為所述第二成份物質係為一對氧化反應敏感之物質，例如聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)，尤其是聚乙二醇，更加尤其是聚乙二醇6000(PEG 6000)。

所述之均質性液體混合物，根據本發明用於製備粉末之方法之一實施例，係將所述至少一第一成份物質加至所述至少一第二成份物質中，其因加熱而以液體形式存在，而製成。

所述均質性液體混合物較偏好包含，或尤其係由生育醇，尤其為α-生育醇，為第一成份物質，及聚亞烷基二醇，尤其為聚乙二醇，較偏好PEG 6000，為第二成份物質所構成。

噴霧凝結法係為技術上已熟悉之方法。噴霧凝結進行之過程中，將一熔化狀態之物質或混合物利用一所謂霧化氣體噴入一噴霧室內以形成小液滴。於噴霧室內之溫度低於被噴入熔化物質或混合物之熔點溫度，所以小液滴固化後形成粉末狀之產物。由本發明之方法發現於進行噴霧凝結時，液體，甚至非常少量之第一成份物質，尤其是一呈液態之成份物質，例如一油性物質，可被均勻分佈於第二成份物質，尤其於常溫下為固態之大量之第二成份物質之內。可用於噴霧凝結之設備係為習知技藝者所知。

於噴霧凝結步驟中，噴霧凝結單元通常使用一經加熱之霧化氣體，較偏好為惰性氣體，例如氮氣，該噴霧凝結單元於噴嘴處之溫度從大約60℃至大約120℃，尤其從大約80℃至大約 120℃，尤其從大約95℃至大約110℃。較偏好者為該噴霧凝結單元所使用之霧化氣體速度範圍從大約20公斤/小時至大約50公斤/小時，尤其從大約25公斤/小時至大約45公斤/小時。根據本發明用於製備粉末之方法之另一方面，噴霧凝結單元使用於冷卻被噴出小液滴之工作氣體，例如氮氣，所具有之溫度範圍從大約0℃至大約15℃，尤其從大約2℃至大約12℃。該噴霧凝結單元較偏好包含至少一噴嘴，較偏好為一雙流體之噴嘴，所述噴嘴之直徑範圍較偏好從大約1毫米至大約4毫米，尤其從大約1.5毫米至大約3毫米，更特別從大約1.5毫米至大約2毫米。於習知技藝者所知之技術內找出噴霧凝結法最適當之參數，被考慮之因素有所使用設備之類型、均質混合物所欲之黏稠度、混合物對熱之安定性及批量等。

本方法之一實施例中，所述運送單元包含至少一，尤其係一輸送管，及至少一，尤其係一幫浦，其中至少所述輸送管改良成可加熱式。所述至少一第二成份物質較偏好至少部份被熔化於運送單元中，尤其於輸送管中。於此實施例中，較偏好將該至少一第一成份物質於進入噴嘴前加至該已熔化之第二成份物質，例如將該至少一第一成份物質加至輸送槽內或輸送管內之該已熔化之第二成份物質中。較偏好者為該輸送槽被改良成可加熱式。較偏好者為輸送槽及輸送管兩者皆為可加熱式。

因此，由本發明所得之粉末較偏好包含，更偏好由至少75個重量百分比之聚亞烷基二醇，尤其聚乙二醇，更特別為PEG 6000，及25個重量百分比或較低重量百分比之生育醇，尤其為α-生育醇，所組成；更尤其為該粉末包含，更偏好由至少90個重量百分比之聚亞烷基二醇，尤其聚乙二醇，更尤其為PEG 6000，及10個重量百分比或較低重量百分比之生育醇，尤其為 α-生育醇，所組成；甚至更尤其為該粉末包含，更偏好由至少92個重量百分比之聚亞烷基二醇，尤其聚乙二醇，更尤其為PEG 6000，及8個重量百分比或較低重量百分比之生育醇，尤其為α-生育醇，所組成。根據另一實施例，由本發明所得之粉末較偏好包含，更偏好由從大約92個重量百分比至大約99.9個重量百分比，尤其從大約94個重量百分比至大約99.5個重量百分比，更尤其從大約96個重量百分比至大約99個重量百分比，甚至更尤其從大約96個重量百分比至大約98個重量百分比之聚亞烷基二醇，尤其聚乙二醇，更尤其PEG 6000，以及從大約0.1個重量百分比至大約8個重量百分比，尤其從大約0.5個重量百分比至大約6個重量百分比，更尤其從大約1個重量百分比至大約4個重量百分比，甚至更尤其從大約2個重量百分比至大約4個重量百分比之生育醇，尤其為α-生育醇，所組成。

於另一實施例中，由本發明方法所得之粉末較偏好具粒徑分佈(PSD)d₅₀介於大約40微米至大約300微米之範圍內，尤其介於大約40微米至大約200微米之範圍內，更尤其介於大約50微米至大約180微米之範圍內。如果由本發明方法所得之粉末產物顆粒基本上不呈現球形時，則該呈不規則狀顆粒之粒徑可用一體積基本上與所述不規則狀顆粒之體積相同之球形顆粒之直徑測得。粒徑例如可利用雷射繞射技術測定。而平均之粒徑d₅₀通常被定義為體積或直徑，其中該粉末有50個質量百分比之顆粒具有較大之直徑，而另外50個質量百分比之顆粒則具有較小之直徑。

可透過或藉由本發明方法所得到之粉末尤其適合於製備醫藥用之固體劑型，例如膠囊或錠劑，其含有至少一醫藥用之主成分。因此，本發明亦關於使用可透過或藉由本發明方法所得之粉 末於製備固體劑型，其含有至少一醫藥用之主成分。

由本發明方法所得之粉末可製備醫藥用途之固體劑型，其含有占該固體劑型總重量低於1個重量百分比，尤其低於0.4個重量百分比，例如從大約0.05至大約0.3個重量百分比之範圍內或從大約0.1至大約0.15個重量百分比範圍內之所述第一成份物質。較偏好者為，該第一成份物質被均勻/均一地分佈於所述固體劑型中。

另一方面，本發明之問題已由一製備固體劑型，尤其錠劑之方法所解決，其步驟包含a)提供至少一醫藥用之主成分(成份物質a)，b)提供根據上述根據本發明噴霧凝結法製得之粉末(成份物質b)，c)提供至少一第三成份物質(成份物質c)，d)形成一含成份物質a、b及c之混合物，e)將所述混合物轉變成固體劑型。

明顯地，如果該醫藥用之主成分為一於常溫下呈液體或於常溫下具蠟質濃稠度之成份物質時，則該醫藥用之主成分可摻混入由根據本發明噴霧凝結法所製得之粉末中，因此本發明亦包括一製備固體劑型之方法，其包含步驟a)提供根據上述根據本發明噴霧凝結法所製得之粉末，其中第一成份物質，尤其第一液體成份物質，係為一醫藥用之主成分，且其中至少一第二成份物質如上文所定義(成份物質a)，b)提供至少一第三成份物質(成份物質b)，c)形成一含有成份物質a)及b)之混合物，d)將所述混合物轉變成固體劑型。

於c)中所指之混合物例如可藉由混合方式，例如於流動床 中，或於高速或低速造粒機中利用濕式、乾式或熔體等造粒法，或利用重壓方式(碾壓機)製備而成。

適合於醫藥用之主成份為口服後產生局部生理作用之物質及口服後產生全身性作用之物質。適用之主成份範例包含：止痛及抗發炎藥物(NSAIDs、fentanyl、indomethacin、ibuprofen、ketoprofen、nabumetone、paracetamol、piroxicam、tramadol、tapentadol、COX-2抑制劑如celecoxib及rofecoxib)；抗心律不整藥物(procainamide、quinidine、verapamil)；抗菌劑及抗原蟲劑(amoxicillin、ampicillin、benzathine penicillin、benzylpenicillin、cefaclor、cefadroxil、cefprozil、cefuroxime axetil、cephalexin、chloramphenicol、chloroquine、ciprofloxacin、clarithromycin、clavulanic acid、clindamycin、doxyxycline、erythromycin、flucloxacillin sodium、halofantrine、isoniazid、kanamycin sulphate、lincomycin、mefloquine、minocycline、nafcillin sodium、nalidixic acid、neomycin、norfloxacin、ofloxacin、oxacillin、phenoxymethyl-penicillin potassium、pyrimethamine-sulfadoxime、streptomycin)；抗凝劑(warfarin)；抗憂鬱劑(amitriptyline、amoxapine、butriptyline、clomipramine、desipramine、dothiepin、doxepin、fluoxetine、reboxetine、amineptine、selegiline、gepirone、imipramine、lithium carbonate、mianserin、milnacipran、nortriptyline、paroxetine、sertraline)；3-[2-[3,4-二氫苯並呋喃並[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-4-酮(3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)； 治療糖尿病藥物(glibenclamide、metformin)；抗癲癇藥物(carbamazepine、clonazepam、ethosuximide、gabapentin、lamotrigine、levetiracetam、phenobarbitone、phenytoin、primidone、tiagabine、topiramate、valpromide、vigabatrin)；抗真菌劑(amphotericin、clotrimazole、econazole、fluconazole、flucytosine、griseofulvin、itraconazole、ketoconazole、miconazole nitrate、nystatin、terbinafine、voriconazole)；抗組織胺(astemizole、cinnarizine、cyproheptadine、decarboethoxyloratadine、fexofenadine、flunarizine、levocabastine、loratadine、norastemizole、oxatomide、promethazine、terfenadine)；治療高血壓藥物(captopril、enalapril、ketanserin、lisinopril、minoxidil、prazosin、ramipril、reserpine、terazosin)；抗毒蕈鹼劑(atropine sulphate、hyoscine)；抗腫瘤劑及抗代謝物(鉑化合物，例如cisplatin、carboplatin；紫杉烷類化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)、docetaxel；tecans，例如camptothecin、irinotecan、topotecan；長春花生物鹼(vinca alkaloids)，例如vinblastine、vindecine、vincristine、vinorelbine；核苷衍生物及葉酸拮抗劑，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、capecitabine、gemcitabine、巰基嘌呤(mercaptopurin)、硫氫基鳥糞嘌呤(thioguanine)、cladribine、methotrexate；烷化劑，諸如氮芥類藥物(nitrogen mustards)，例如cyclophosphamide、chlorambucil、chlormethine、iphosphamide、melphalan，或亞硝基脲(nitrosoureas)，例如carmustine、lomustine，或其他烷化劑，例如busulphan、dacarbazine、procarbazine、thiotepa；抗生素， 例如daunorubicin、doxorubicin、idarubicin、epirubicin、bleomycin、dactinomycin、mitomycin；HER 2抗體，例如trastuzumab；鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物，例如etoposide、teniposide；法尼基轉移酶(farnesyl transferase)抑制劑；蒽醌(anthrachinon)衍生物，例如mitoxantron；人類雙微粒體2(hdm2)拮抗劑；組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑；cMet抑制劑)；治療偏頭痛藥物(alniditan、naratriptan、sumatriptan)；治療巴金森氏症藥物(甲磺酸溴隱亭(bromocryptine mesylate)、左旋多巴(levodopa)、selegiline)；治療精神病、安眠及鎮定藥物(alprazolam、buspirone、chlordiazepoxide、chlorpromazine、clozapine、diazepam、flupenthixol、fluphenazine、flurazepam、9-hydroxyrisperidone、lorazepam、mazapertine、olanzapine、oxazepam、pimozide、pipamperone、piracetam、promazine、risperidone、selfotel、seroquel、sertindole、sulpiride、temazepam、thiothixene、triazolam、trifluperidol、ziprasidone、zolpidem)；抗中風藥物(lubeluzole、lubeluzole oxide、riluzole、aptiganel、eliprodil、remacemide)；鎮咳劑(dextromethorphan、laevodropropizine)；抗病毒藥物(acyclovir、ganciclovir、loviride、tivirapine、zidovudine、lamivudine、zidovudine+lamivudine、didanosine、zalcitabine、stavudine、abacavir、lopinavir、amprenavir、nevirapine、efavirenz、delavirdine、indinavir、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、adefovir、羥基脲(hydroxyurea)、etravirine、darunavir、rilpivirine)；β-腎上腺素受體阻斷劑(atenolol、carvedilol、metoprolol、 nebivolol、propanolol)；心肌收縮藥物(amrinone、digitoxin、digoxin、milrinone)；皮質類固醇(beclomethasone dipropionate、betamethasone、budesonide、dexamethasone、hydrocortisone、methylprednisolone、prednisolone、prednisone、triamcinolone)；殺菌劑(chlorhexidine)；利尿劑(acetazolamide、frusemide、hydrochlorothiazide、isosorbide)；酵素；精油(茴香腦(anethole)、茴香油(anise oil)、葛縷子油(caraway)、小荳蔻油(cardamom)、桂皮油(cassia oil)、桉油精(cineole)、肉桂油(cinnamon oil)、丁香油(clove oil)、胡荽籽油(coriander oil)、去除薄荷腦之薄荷油(dementholised mint oil)、蒔蘿油(dill oil)、尤加利油(eucalyptus oil)、丁香油酚(eugenol)、生薑精油(ginger)、檸檬油(lemon oil)、芥子油(mustard oil)、橙花油(neroli oil)、肉荳蔻油(nutmeg oil)、橙子油(orange oil)、胡椒薄荷油(peppermint)、鼠尾草油(sage)、綠薄荷油(spearmint)、松油醇(terpineol)、麝香草油(thyme))；腸胃藥(cimetidine、cisapride、clebopride、diphenoxylate、domperidone、famotidine、lansoprazole、loperamide、loperamide oxide、mesalazine、metoclopramide、mosapride、nizatidine、norcisapride、olsalazine、omeprazole、pantoprazole、perprazole、prucalopride、rabeprazole、ranitidine、ridogrel、sulphasalazine)；止血劑(氨基己酸(aminocaproic acid))；脂肪調節劑(atorvastatin、lovastatin、pravastatin、probucol、simvastatin)； 局部麻醉藥物(benzocaine、lignocaine)；類阿片止痛劑(buprenorphine、codeine、dextromoramide、dihydrocodeine、hydrocodone、oxycodone、morphine)；擬副交感神經藥物及抗失智藥物(ATT-082、eptastigmine、galanthamine、metrifonate、milameline、neostigmine、physostigmine、tacrine、donepezil、rivastigmine、sabcomeline、talsaclidine、xanomeline、memantine、lazabemide)；胜肽及蛋白質(抗體、becaplermin、環孢黴素(cyclosporine)、紅血球生成素(erythropoietin)、免疫球蛋白、胰島素(insuline))；性荷爾蒙(雌激素(oestrogen)：接合型雌激素、乙炔基雌二醇(ethinyloestradiol)、甲基乙炔氫偶素(mestranol)、雌二醇(oestradiol)、雌三醇(oestriol)、雌酮(oestrone)；黃體素(progestogens)；醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、cyproterone acetate、17-deacetyl norgestimate、desogestrel、dienogest、dydrogesterone、ethnodiol diacetate、gestodene、3-keto desogestrel、levonorgestrel、lynestrenol、medroxy-progesterone acetate、megestrol、norethindrone、norethindrone acetate、norethisterone、norethisterone acetate、norethynodrel、norgestimate、norgestrel、norgestrienone、黃體酮(progesterone)、醋酸奎孕醇(quingestanol acetate))；刺激劑(sildenafil)；血管擴張劑(amlodipine、buflomedil、硝酸戊酯(amyl nitrite)、diltiazem、dipyridamole、三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)、isosorbide dinitrate、lidoflazine、molsidomine、nicardipine、nifedipine、oxpentifylline、pentaerythritol tetranitrate)；其等之氮-氧化物，其等醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽類，其等之溶媒合 物及其等立體異構型化合物。

醫藥上可接受之酸加成鹽類包含酸加成鹽之形式，其可使用適當之有機及無機酸處理鹼性形式之主成分而製得。適用之酸係例如氫鹵酸，例如氫氯酸(hydrochloric acid)及氫溴酸(hydrobromic acid)等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸例如乙酸(acetic acid)、丙酸(propanoic acid)、羥基乙酸(hydroxyacetic acid)、2-羥基丙酸(2-hydroxypropanoic acid)、2-氧基丙酸(2-oxopropaonic acid)、草酸(oxalic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、羥基丁二酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸(2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic acid)、乙基磺酸(ethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、4-甲基苯磺酸(4-methylbenzenesulfonic acid)、環己基磺酸(cyclohexanesulfonic acid)、2-羥基苯甲酸(2-hydroxybenzoic acid)、4-氨基-2-羥基苯甲酸(4-amino-2-hydroxybenzoic acid)等。相反地，此鹽類之形式亦可用鹼處理而變回其自由形式之鹼化合物。

含有酸性質子之主成分可被適當之有機及無機鹼轉變成其不具毒性之金屬或胺加成鹽之形式。適當之鹼加成鹽之形式例如包括銨鹽、鹼金族及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等鹽類；有機鹼之鹽類例如一級、二級、三級-脂肪烴及芳香烴胺類，例如甲胺(methylamine)、乙胺(ethylamine)、丙胺(propylamine)、異丙胺(isopropylamine)、四種丁胺(butylamine)異構物、二甲胺(dimethylamine)、二乙胺(diethylamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、二丙胺(dipropylamine)、二異丙胺(diisopropylamine)、二-正丁胺(di-n-butylamine)、吡咯烷 (pyrrolidine)、哌啶(piperidine)、嗎啉(morpholine)、三甲胺(trimethylamine)、三乙胺(triethylamine)、三丙胺(tripropylamine)、奎寧環(quinuclidine)、吡啶(pyridine)、喹啉(quinoline)及異喹啉(isoquinoline)、benzathine、N-甲基-D-葡萄糖胺(N-methyl-D-glucamine)、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol)、hydrabamine鹽類，及氨基酸鹽，例如精氨酸(arginine)及離胺酸(lysine)等。

溶媒化合物該名辭包括主成分可形成之水及溶劑加成形式，以及其等之鹽類。此等形式之範例例如水合物(hydrate)及醇合物(alcoholate)等。

主成分之氮-氧化物形式包括該等主成分，其中一或數個三級氮原子被氧化成所謂之氮-氧化物。

「立體異構物形式」該名辭定義主成分可具有之所有可能之立體異構物形式。尤其特別係立體異構中心可具有R或S之排列組態，或順式或反式之排列組態，且含一或數個雙鍵之主成分可具有E或Z之排列組態。

較偏好者為該醫藥用之主成份為一具有止痛作用之化合物，尤其為一類阿片或類阿片之衍生物，例如tapentadol。

適用之第一及第二成份物質，其用於使用根據本發明噴霧凝結法製備之粉末，皆如上文中針對以噴霧凝結法製成之粉末所定義。

所述至少一第三成份物質可包括一親水性聚合物，較偏好由尤其係聚環氧乙烷(poly(ethylene oxide))、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol))、羥甲基纖維素(hydroxymethyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxylethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxylpropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)及 羧基甲基纖維素(carboxy methylcellulose)組成之群組中選出。於一受偏好之實施例中，所述親水性聚合物包括聚環氧烷(poly(alkylene oxide))，尤其為聚環氧乙烷及/或一纖維素衍生物，尤其為羥丙基甲基纖維素。於另一受偏好之實施例中，所述親水性聚合物包括且尤其基本係由聚環氧烷，尤其聚環氧乙烷及一纖維素衍生物，尤其為羥丙基甲基纖維素等所組成。

較偏好者為所述至少一第三成份物質為一對氧化反應敏感之成分物質，例如聚環氧烷(poly(alkylene oxide))。

所述至少一第三成份物質亦可包括一或數種親水性聚合物，其由控制釋放型之材料所組成，其較偏好以逐漸、緩慢及連續之方式釋出醫藥用之主成分。所述聚合物於服用後當與水性液體接觸時會產生膨脹，通常會造成一黏稠、可調節藥物釋放之膠體層。此等聚合物之黏稠度偏好介於150至100,000毫帕．秒(2%水溶液於20℃時之表觀黏稠度)。此等聚合物之範例為-烷基纖維素(alkylcellulose)，例如甲基纖維素(methylcellulose)；-羥基烷基纖維素(hydroxyalkylcellulose)，例如羥基甲基纖維素(hydroxymethylcellulose)、羥基乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)、羥基丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)及羥基丁基纖維素(hydroxybutylcellulose)；-羥基烷基烷基纖維素(hydroxyalkyl alkylcellulose)，例如羥基乙基甲基纖維素(hydroxyethyl methylcellulose)及羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)；-羧基烷基纖維素(carboxyalkylcellulose)，例如羧基甲基纖維素(carboxymethylcellulose)；-羧基烷基纖維素之鹼金族金屬鹽，例如羧基甲基纖維素鈉 (sodium carboxymethylcellulose)；-羧基烷基烷基纖維素(carboxyalkylalkylcellulose)，例如羧基甲基乙基纖維素(carboxymethylethylcellulose)；-羧基烷基纖維素酯(carboxyalkylcellulose esters)；-其他天然、半人工合成或人工合成之多醣，例如海藻酸(alginic acid)、其鹼金族金屬鹽及銨鹽、角叉菜膠(carrageenans)、半乳甘露聚糖(galactomannans)、黃蓍膠(tragacanth)、瓊膠(agar-agar)、阿拉伯膠(gummi arabicum)、瓜爾膠(guar gummi)、黃原膠(xanthan gummi)、澱粉、果膠(pectins)，例如羧基甲基戊基果酸鈉(sodium carboxymethylamyl pectin)、幾丁質(chitin)衍生物，例如甲殼素(chitosan)、多聚果糖(polyfructans)、菊糖(inulin)；-聚丙烯酸(polyacrylic acid)及其等鹽類；-聚甲基烯酸(polymethacrylic acid)及其等鹽類、聚甲基烯酸共聚合物；-聚乙烯醇(polyvinylalcohol)；-聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯(vinyl acetate)之共聚合物；-聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮之組合；-聚環氧烷，例如聚環氧乙烷及聚環氧丙烷(polypropylene oxide)及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚合物。

較偏好之親水性聚合物為多醣，更特別為纖維素衍生物，及最特別為纖維素醚衍生物。

最受偏好之纖維素醚衍生物為羥基丙基甲基纖維素及羥基丙基纖維素，尤其為羥基丙基甲基纖維素。

不同黏稠度之羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素皆可 由購買取得。

羥基丙基甲基纖維素較偏好具黏稠度範圍從大約3,500毫帕．秒至大約100,000毫帕．秒，特別從大約4,000毫帕．秒至大約20,000毫帕．秒，且最特別為黏稠度範圍從大約6,500毫帕．秒至大約15,000毫帕．秒(2%水溶液於20℃時之表觀黏稠度)，可作為範例說明之羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)例如有hypromellose(羥甲基丙基纖維素)2208(DOW，Antwerp，比利時)或羥甲基丙基纖維素2910。於習知技藝者之了解中認為找出羥基丙基甲基纖維素適當之黏稠或取代之程度。

較受偏好者為具有黏稠度低於1,500毫帕．秒(2%水溶液於20℃時之表觀黏稠度)之羥基丙基纖維素，尤其為具有黏稠度範圍從大約150至大約700毫帕．秒，較偏好從200至600毫帕．秒之羥基丙基纖維素，例如Klucel EF^®(Hercules，Wilminton，美國)。

由基質構成之親水性聚合物主要係提供該製備藥品經控制，尤其是漸進、緩慢或連續之方式，之藥動學釋出曲線圖。釋出曲線圖可依據製備藥品中經處理之聚合物之含量進行調整。較偏好者為本處方中親水性聚合物之含量範圍從大約0.01至大約80%(重量/重量)，尤其從大約40%至大約80%(重量/重量)。此外，如果混合使用聚合物時，則所述之聚合物比例也會影響該製備藥品之釋出曲線圖。例如，當使用一或數種親水性聚合物時，較偏好為使用纖維素之衍生物時，更尤其為使用羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素時，羥基丙基甲基纖維素之重量百分比(% w/w)之範圍較偏好從0%至大約16%；羥基丙基纖維素之重量百分比之範圍較偏好介於大約25%及大約62%之間。羥基丙基纖維素與羥基丙基甲基纖維素之比值範圍較偏好從1：5至5：1，更偏好從1：1至5：1，及最偏好從3：1至5：1。

混合使用不同之聚合物提供組合主成分由基質中釋出之各種不同機制之可能性。如此之組合可隨意控制藥品於藥動學上釋出之曲線圖。主成分可藉由下列三機制由親水性之基質中被釋出：溶離、侵蝕及擴散。當主成分被均勻分散於一由可溶性聚合物組成之基質網絡系統中時，該主成分可經由溶離之機制被釋出。該網絡系統將於腸胃道中逐漸溶解，因而逐漸釋出其所裝填之成份物質。而該聚合物亦可由基質表面逐漸被侵蝕，故同樣可及時釋出主成分。當主成分被分散於一由不溶性聚合物所組成之基質中時，則主成分係經由擴散之方式被釋出：腸胃道之液體滲透進入不溶性之海綿狀基質中，而基質內所裝載之藥物則反向擴散被釋出。

由含有羥基丙基纖維素與羥基丙基甲基纖維素之基質釋出一或數種主成分係以混合型之釋放機制進行。由於羥基丙基甲基纖維素比羥基丙基纖維素具有較大之溶解度，故前者將逐漸溶解並侵蝕基質，而後者將發揮如海綿般基質之作用，並以擴散方式釋出主成分。

所述至少一第三成份物質亦包括醫藥上可接受之調配處方用之賦形劑以促進藥品之製造、可壓錠性、外觀及味道。該等調配處方用之賦形劑例如包括稀釋劑或填充劑、滑動劑、黏合劑、成粒劑、防結塊劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、顏料、色素及防腐劑。

填充劑可由可溶性之填充劑選出，例如蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)、海藻糖(trehalose)、麥芽糖(maltose)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、菊糖(inulin)；及由不溶性之填充劑選出，例如磷酸氫鈣(dicalcium phosphate)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate)、碳酸二鈣(dicalcium carbonate)、滑石(talc)、微結晶纖維素 (microcrystalline cellulose)、經矽化之微結晶纖維素(silicified microcrystalline cellulose)。其中較受偏好之填充劑為乳糖，尤其為乳糖單水合物。於此可使用不同等級之乳糖。本發明中較偏好使用之乳醣類型為乳糖單水合物，尤其為200網孔(mesh)之乳糖(例如可由荷蘭Veghel之DMV購得)。另一較偏好之乳糖單水合物類型，其特徵為，98%(重量/重量)之顆粒其直徑小於250微米，30%(重量/重量)至60%(重量/重量)之顆粒其直徑小於100微米，及最大為15%(重量/重量)之顆粒其直徑小於45微米。此等乳糖單水合物可例如為向荷蘭Veghel之DMV購得DCL 11型之乳糖單水合物。DCL意指直打乳糖(direct compression lactose)。數字11係為製造商之參考號碼。另一較受偏好之填充劑為甘露醇，例如細粒級甘露醇或直打型甘露醇(Roquette)。

填充劑之重量百分比較偏好介於0%(重量/重量)至大約54%(重量/重量)間之範圍內，尤其介於大約6%(重量/重量)至大約54%(重量/重量)間之範圍內。

還可以包含於該固體劑型中之調配處方用之賦形劑當中，可被提及之賦形劑例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvidone)；澱粉；阿拉伯膠(acacia gum)；明膠(gelatin)；海草衍生物，例如海藻酸(alginic acid)、海藻酸鈉(sodium alginate)及海藻酸鈣(calcium alginate)；纖維素衍生物，例如乙基纖維素(ethylcellulose)、羥基丙基甲基纖維素，其等具有有利之黏合及成粒性質；滑動劑，例如矽溶膠(colloidal silica)、澱粉或滑石；潤滑劑，例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)及/或棕梠酸鎂(magnesium palmitate)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、液體石蠟(liquid paraffin)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulphate)或十二烷基硫酸鎂(magnesium lauryl sulphate)；抗黏附劑，例如 滑石及玉米澱粉。

除上述醫藥上可接受之調配處方用之賦形劑外，還可加入環糊精(cyclodextrin)或其等之衍生物於藥品中以改善主成分之溶離率。可被使用之環糊精包括目前技術上已知醫藥上可接受之未經取代及經取代之環糊精，更尤其為α、β或γ環糊精，或其等醫藥上可接受之衍生物，例如β-環糊精醚類，例如二甲基-β-環糊精，及聚醚類，例如羥基丙基β-環糊精(hydroxypropyl β-cyclodextrin)及羥基乙基β-環糊精(hydroxyethyl β-cyclodextrin)。其他經取代之環糊精適用之類型還有磺丁基醚環糊精(sulfobutylcyclodextrins)。此類型亦被設想於本發明中。

適用之甜味劑包括蔗糖(sucrose)、葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)或高強度之甜味劑，即相較於蔗糖具高度增甜能力之物質(例如甜度至少為蔗糖10倍)。適用之高強度甜味劑包含阿斯巴甜(aspartame)、糖精(saccharin)、糖精鈉或糖精鉀或糖精鈣、醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)、三氯蔗糖(sucralose)、阿力甜(alitame)、木糖醇(xylitol)、環己基氨基磺酸鹽(cyclamate)、neomate、新橙皮甙二氫查爾酮(neohesperidine dihydrochalcone)或其等之混合物、甜蛋白(thaumatin)、palatinit、甜菊糖甙(stevioside)、甜菊糖雙甙(rebaudioside)、Magnasweet^®。

適用之矯味劑包括水果風味之矯味劑，例如什錦水果、櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓風味之矯味劑，或較強之矯味劑，例如焦糖巧克力風味之矯味劑、焦糖甜基調(caramel sweet tone)、薄荷清涼矯味劑(Mint Cool flavour)、夢幻矯味劑(Fantacy flavour)、香草、石榴、瓜拿納(guarana)、面具矯味劑(masking flavour)(Givaudan，尤其為面具矯味劑11031-31型)等。亦可將各矯味劑組合使用。

適用之顏料或色素包括氧化鐵(iron oxides)或鋁色澱(aluminium lakes)。

可由上述方法製成之固體劑型包括錠劑、錠劑前驅物、膠囊、藥丸、圓珠及擠出物。

利用習知技藝者所知醫藥上可接受之方法，例如造粒、打錠(包括直接打錠)、壓製、膠囊充填、擠出、製成小丸等可將含有成份物質之混合物轉變成上述方法e)點下之d)中所指之固體劑型。

本發明之一實施例因此關於一製備固體劑型，尤指錠劑之方法，其包含步驟a)提供根據本發明上述噴霧凝結法所製得之粉末(成份物質a)，b)提供至少一醫藥上可接受之第一主成分，尤其為固體(成份物質b)及/或提供至少一醫藥上可接受之第二主成分，尤其為液體劑型，第一成份物質，含步驟a)中所述之粉末，c)提供至少一第三成份物質(成份物質c)，d)形成一含以上成份物質之混合物，e)將所述混合物熔化擠出，f)收集被擠出之產物，及g)將被擠出之產物壓製成固體劑型，尤其錠劑。

較偏好於一實施例中，所述第一醫藥用之主成分、所述粉末及所述第三成份物質於常溫下以固體狀態存在。

於進行熔化擠出時，被擠出之產物通常係以至少一代表可能錠劑前驅物形式之線條形式存在。或者亦可將被擠出之產物，尤其為線條，切成單獨個別之小塊，其代表本發明涵義中另一形式之錠劑前驅物。此等單獨個別之小塊較偏好具有或大約具有可被塑造成錠劑之長度。下列之事實被發現對一些實施例而言係為有 利，即進行切割前將該線條冷卻至45℃以下，或常溫以下，尤其為10℃以下之溫度。

本發明涵義中用於製備固定劑型之方法較偏好要求將混合物轉製成固體劑型前，尤其將混合物熔化擠出前，將至少成份物質a)、b)及c)中之a)及c)均勻混合，其中較偏好至少成份物質a)及b)及所述第三成份物質c)中之a)及所述第三成份物質皆以其等之固體狀態存在。

由製備固定劑型之方法，較偏好使用一擠出物，較偏好至少5個重量百分比之所述醫藥用之主成分，至少20個重量百分比之所述至少一第三成份物質，尤其含有，更加尤其含有聚環乙烷及羥基丙基甲基纖維素，及至少3個重量百分比之經由噴霧凝結法製成之粉末，尤其含有，更加尤其含有維他命油及聚亞烷基二醇，尤其為生育醇及PEG 6000。而該等粉末尤其偏好為經由噴霧凝結法製成之粉末，其含有占經由噴霧凝結法製成粉末總重量之50個重量百分比或較低重量百分比，尤其含有25個重量百分比或較低重量百分比，更尤其含有10個重量百分比或較低重量百分比，甚至更尤其含有8個重量百分比或更低重量百分比，甚至又更尤其為含有6個重量百分比或較低重量百分比或4個重量百分比或較低重量百分比之所述第一成份物質。

根據本發明之目的另一方面，於教示一製備一醫藥用之口服劑型之錠劑之方法，其步驟包含，提供至少一由根據本發明之方法，尤其根據本發明上文所述之熔化擠出方法所取得之錠劑之前驅物，將所述之錠劑前驅物置入製錠下沖模內進行打錠，打錠步驟或壓製步驟後收集錠劑或下沖模之錠劑。根據一執行所述方法之方式，該錠劑之前軀物係由擠出物切割成單獨小塊之形式，尤其大約為最終錠劑之大小，所述小塊被送至錠劑沖模進行打錠步 驟或壓製步驟，然後收集沖模之錠劑。另一作法係將已被擠出線條為其形式之錠劑前軀物送至錠劑沖模進行打錠步驟或壓製步驟，然後收集沖模之錠劑。於另一實施例中，製備錠劑之方法包括，將形式為切割成單一小塊之錠劑前軀物或形式為線條之錠劑前軀物，於其於熔化擠出後仍有熱度時，進行錠劑打錠步驟或壓製步驟。或此方法包括將形式為切割成單一小塊之錠劑前軀物或形式為線條之錠劑前軀物進行錠劑打錠步驟或壓製步驟，此錠劑前軀物具所述錠劑前軀物中所述至少一第二及所述至少一第三成份物質之常溫以上及熔點或熔化溫度範圍以下之溫度。以下之作法當然亦為可行，即將形式為切割成單一小塊之錠劑前軀物或形式為線條之錠劑前軀物進行錠劑打錠步驟或壓製步驟，此錠劑前軀物具有常溫以下，尤其為15℃以下之溫度。

由以上所述可推知，根據一實施例，本發明亦關於一製備錠劑之方法，其步驟包含a)提供根據一方法所製得之粉末，其步驟包括提供至少一於常溫下為液體之第一成份物質，尤其具黏稠液體之黏稠度，例如油；或於常溫下具蠟質之黏稠度，尤其一成份物質，其於常溫下呈固體或半固體且其開始熔化之溫度範圍介於15℃至40℃之間，提供至少一第二成份物質，其具介於高於常溫之熔點或熔化溫度範圍至低於所述第一成份物質之分解溫度之範圍之間，尤其為介於高於常溫至120℃之範圍之間，更加尤其為介於>40℃至120℃之範圍之間，甚至更尤其為介於50℃至120℃之範圍之間，甚至又更尤其為介於55℃至120℃之範圍之間，抑或不超過90℃以上，形成一均質液體混合物，其含所述至少一第一成份物質及所述至少一第二成份物質，其係藉由攪拌及加熱混合物或將混合物保持於介於所述第二成份物質之熔 點或熔點範圍以上之溫度及所述第一成份物質之分解溫度以下之範圍之間，尤其介於所述第二成份物質之熔點或熔點範圍以上及至120℃之範圍之間，更加偏好不超過90℃以上，將此液體混合物利用至少一運送單元運送至至少一噴霧凝結單元，該運送單元被改良成於運送液體混合物時仍維持該混合物之液體形式，以噴霧凝結法處理所述混合物，及分離由噴霧凝結法所製得之粉末(成份物質a)，b)提供至少一醫藥用之主成分(成份物質b)，c)提供至少一第三成份物質(成份物質c)，d)形成一含成份物質a、b及c之混合物，e)將所述混合物熔化擠出，f)收集被擠出之產物，尤其其形式為至少一線條或其形式為經由切割所述至少一線條所得之單一小塊；g)將所述被擠出之產物，尤其其形式為至少一線條或其形式為經由切割所述至少一線條所得之單一小塊，置入打錠沖模中；h)打錠步驟或壓製步驟後收集錠劑或由打錠沖模中收集錠劑。

於一較偏好之實施例中，該至少一第一成份物質係為一成份物質，尤其是阿爾法(α)-生育醇，及該至少一第二成份物質係為一成份物質，特別是聚亞烷基二醇，更加特別是聚乙二醇，甚至更加特別是PEG 6000。

本發明亦關於一固體劑型，尤其錠劑，其可由或由上述之方法製得。所述固體劑型亦可為一錠劑前驅物，例如由上述熔化擠出法製得之產物，且所述錠劑前驅物可被進一步打成錠劑。

於本發明中意外地發現甚至非常少量之液體或蠟質化合物，例如油性物質，可被均勻分佈於一常溫下呈固體之材料中而製成粉末產物，其較偏好具小粒徑分佈且適合被使用作為製備固 體劑型，尤其醫藥用之錠劑。使用本發明之方法，有利者係可將甚至微量於常溫下呈非固體卻呈液體或蠟質之賦形劑以均勻之方式摻混入固體之劑型，例如錠劑中。再者，可將最終處方中此等非常少量於常溫下呈液體或蠟質之產物做微調整。例如可將錠劑處方中之維他命E/生育醇之含量於占錠劑重量之大約0.05個重量百分比至大約0.5個重量百分比之範圍內做微調整。而所述錠劑之性質亦可被最適化，例如於處方儲存安定性方面。有利之儲存安定性質不僅對於錠劑本身有利，且對使用於打錠步驟/壓製步驟中之錠劑前驅物同樣有利。此亦即無需立即將擠出之錠劑前驅物進行打錠步驟/壓製步驟，因此大幅增加錠劑生產者操作之模式。其例如甚至可將本發明之錠劑前驅物由一生產場所運送至另一生產地點而不會影響最終醫藥用之錠劑處方之效用。本發明另一益處係由本發明之噴霧凝結法製得之粉末產物通常於常溫下不具黏性。

於本說明書及申請專利範圍中揭露之特徵基本上可單獨使用，或可以任何組合方式被使用以使本發明於各實施例中被實現。敘述噴霧凝結法之各實施例同樣亦適用於製備固體劑型之方法。

範例：

範例1：

製備具下列組成物，經噴霧凝結法製成之粉末：

左右旋-α-生育醇(維他命E) 4.00重量百分比

聚乙二醇6000(PEG 6000) 96.00重量百分比

熔化製備方法：

秤取所需用量之維他命E及PEG 6000。

以氮氣清洗一適當大小之不鏽鋼輸送槽，其設有一裝設一Chromalox Micro Therm溫度控制系統之混合器。

緩緩將PEG 6000加入輸送槽中。

當部份熔化時，用混合器攪拌以促進熔化。

當PEG 6000完全加入及熔化時，將熔融之溫度維持80℃。以氮氣不斷清洗輸送槽。

將維他命E加入熔融之PEG 6000中。

在開始進行噴霧凝結之前，繼續混合至少10分鐘。

於噴霧凝結法進行之整個過程中，持續不斷攪拌混合物。

噴霧凝結法：

將輸送管之溫度控制器設定於90℃，並預熱至少30分鐘。

啟動噴霧凝結法：

機器：Niro-PSD-2^®(雙流體噴嘴，其開口直徑為2.0毫米)

霧化氣體：氮氣(80℃)

霧化氣體壓力1.0巴

工作氣體：氮氣，流速425CMH

輸送速度：9公斤/小時

出口溫度：10℃

凝結器溫度：0℃

收集經噴霧凝結法產生之粉末

從氣旋中將經由噴霧凝結法所產生之粉末收集於產物鼓狀筒中(封口前先以氮氣清洗至少5分鐘)。

範例2(比較性範例)

製備含維他命E之粉末

目的在於將少量之維他命E加至一粉末之混合物中。此粉末之混合物係由Tapentadol HCl、聚環氧乙烷7M、羥基丙基甲基纖維素及聚乙二醇6000等所組成。

a)將維他命E吸附於一固體載體上

將少量液體，如維他命E，摻混入粉末中之一方法係先將該液體吸附於一固體載體上，然後再與其餘之固體賦形劑相互混合。若稀釋為重要之步驟時，則其可按照幾何級數之方式進行混合，例如將含有維他命E之載體與一或數種固體粉末進行混合(以得到一經稀釋之混合物)，然後再將所得到之混合物再度以相同或其他之固體混合物加以稀釋。

首先嘗試將維他命E吸附於其中一賦形劑上，即吸附於聚環氧乙烷7M之上，其為粉末混合物中之一主要成份物質。接著嘗試將1等份之維他命E塗被於聚環氧乙烷(PEO)之表面上。將維他命E分佈於聚環氧乙烷7M上之嘗試並未成功。

b)因此加入一載體，即特別使用粉末，因其表面積巨大之緣故，以致所需之用量可儘可能地減少，故不會對原處方之特徵造成太多之干擾。

選擇Neusilin(係合成之非晶體偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminium metasilicate))作為吸附維他命E之固體載體，因其比表面積值大及其化學上惰性之性質。有二可取得之Neusilin等級(Fuji化學藥品工業股份有限公司)，US2及UFL2，被用來篩選對維他命E之吸附能力。

於一Pro-C-epT Mi-Pro實驗室量級之高剪力造粒機中，該高 剪力造粒機含一250毫升之碗狀容器，無受熱之外罩下及未使用Mini-Pro’s之劑量注射器及閉環系統下，製備維他命E與Neusilin之混合物。秤取Neusilin、維他命E及氧化鐵並加至造粒碗狀容器中，並切變至產品品質不再改善之點。將濃度為1%之氧化鐵作為顏料加至混合物中監控接續之混合步驟。將維他命E加熱至大約40℃以降低黏稠度，如此才能更加準確秤重及分佈更均勻。

塗被於Neusilin上之維他命E(1：1w：w)

US2型之Neusilin產生非常不良之維他命E分佈，其形成非常大之團塊。

初始時觀看經塗被之ULF2時，維他命E成功吸附於ULF2型之Neusilin之上，雖然也存在一些小團塊。然而經過一段時間後，混合物開始強烈聚集。第一天時，此聚集之作用已經很明顯，經過數日後，混合物內全面出現聚集作用之結果為形成大顆粒之粒子，而非經過塗被之粉末為止。

由於維他命E分佈於US2級之Neusilin與分佈於UFL2級之Neusilin明顯不同，因此再嘗試製備預混合物並再僅以ULF2稀釋之。

c)預混合物之製備(以其他賦形劑稀釋經塗備之載體(塗被於Neusilin上之維他命E)

使塗被於ULF2型Neusilin上之維他命E(1：1w：w)通過一75微米之篩網過濾，然後將1公克經塗被之載體首先與24公克之惰性賦形劑聚環氧乙烷(PEO)7M(=1/25稀釋步驟)混合(預混合物)。接著取2.5公克該預混合物再次與47.5公克之聚環氧乙烷(PEO)7M(=1/20稀釋步驟)相互混合(最終混合物)，結果得到1/500之稀釋比例。該等混合物皆使用Turbula混合機製備。

該預混合物及混合物肉眼觀察係為均勻。該等混合物經一週 以上時間後再度檢驗，結果依然很安定，而未經稀釋之Neusilin-維他命E經一段時間後則完全形成聚集，如上文所述。於此試驗中，使用非常細之篩網(75微米之篩網)，其工業量級之使用上並不實用。

塗被於Neusilin ULF2上之維他命E(1：2.5w：w)

為改善混合物之品質，必須避免Neusilin形成團塊。此包括於造粒機中形成團塊及避免生產後出現凝聚結塊情形。因此，增加Neusilin之比例以嘗試使載體/維他命E之混合物達到安定。為幫助防止團塊之形成，維他命E係完全以注射器，而非以秤重之方式被加至Neusilin。此外嘗試選擇以直接稀釋方式將經塗被之載體加至聚環氧乙烷(PEO)中。接著評估過篩之必要性。為此目的，塗被一批Neusilin，然後將其分成4部份，其中2部份不再繼續處理，但有1部份被過篩(500微米網篩)，另外2部份用於製備預混合物，但其中一預混合物被過篩(經塗被之載體經由500微米之篩網過篩(比75微米篩網更適合於生產量級)，然後被聚環氧乙烷(PEO)稀釋(1/25稀釋))。

將維他命E加熱(40℃)被發現於降低黏稠度上係有必要，以使其能被沖填於注射器中。因為使用注射器，而使形成團塊之情形大幅降低，此係因先前之維他命E會黏附於造粒機之壁上，因此於清空碗狀容器後會造成結塊之情形。

增加Neusilin之用量有助減少形成結塊之程度，但仍不足防止其發生。當將製備所得之粉末過篩時，於過篩後之初始時觀察不到有團塊之存在，但經過一天後已經不再能與未經過篩之載體有所分辨。

由此可了解，維他命E於預混合物中之分佈被侷限於載體聚集物上之粗略分散。存在於顏色經改變之聚集物及顏色近乎白色 之聚環氧乙烷(PEO)間之差異性經過一段時間後稍有增加之情形，包括一不安定之系統。

含乙醇之Neusilin ULF2上之維他命E(1：2.5：0.8w：w)

為進一步改善維他命E於Neusilin上之分佈且將聚集物之形成降至最低，選擇一可與維他命E混合之溶劑以大幅改變濃稠、油性之維他命E之黏稠度。本實驗中，充填劑量注射器之前先將2.77公克之維他命E與2.22公克之乙醇96°相互混合。此混合之過程係於Mi-Pro中進行，其中使用一250毫升之碗狀容器。然後將維他命E與乙醇之混合液注入裝有7.1公克UFL2型Neusilin及大約100毫克之氧化鐵之碗狀容器中。如先前之實驗所示，由1批次之塗被物分成4部份。2部份為未經處理之塗被載體，而其中僅有1部份通過一500微米之篩網過篩，另外2部份則進一步被稀釋成預混合物，接著同樣僅有1部分被過篩(經塗被之載體通過一500微米之篩網過篩，然後以聚環氧乙烷(PEO)稀釋)。此預混合物係由1等份經塗被之Neusilin與19等份之聚環氧乙烷(PEO)7M所組成，而形成一稀釋倍數為1/20之預混合物。將所有部份置於250毫巴真空之下及30℃之下隔夜乾燥。

於使用乙醇下，維他命E不需再經過加熱才能被充填入注射器中，此步驟被認為有利，因為維他命E係一強抗氧化劑，故最好不要於高溫下過於暴露。從技術上而言，目前可做到載體之塗被完全不會於造粒之碗狀容器內有結塊形成之情形出現。然而隨著時間，未經稀釋之載體開始出現聚集結塊之情形，而不管其先前是否經過過篩。該預混合物於放大之下看起來很均勻。經過乾燥後，此等部份的確似乎不會於樣本中出現其他聚集結塊之情形。

於其他實驗中，結果顯示用較少之乙醇亦可得到令人滿意之 結果。

由該等實驗可明顯看出於Neusilin(係合成之非晶體偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminium metasilicate))上之維他命E之載體系統並不如此穩定，因為經研磨成微細粉末之Neusilin會隨時間有強烈聚集結塊之傾向。而使用乙醇作為溶劑有利於改善維他命E於粉末上之分佈，即使於製程中加入有機溶劑，其可能會在安全上造成危害。因此結論為僅由混合方式將維他命E摻混入固體粉末中只有使用一載體及一作為載體之溶劑才有可能做到。所得經塗被之載體粉末於物理上並不安定，並且立即以一部份組成該處方組成物之賦形劑稀釋(於上述之實驗中，為一部份之聚環氧乙烷(PEO))。

範例3：

噴霧凝結維他命E及PEG 6000

秤取PEG 6000，並將之於一離線加熱板上熔化。接著於該實驗開始進行前不久，將適量之維他命E加入PEG 6000中，並以機械方式與PEG 6000混合。將此混合物加熱至大約75℃至80℃，並藉由經加熱之輸送管將其送至Mobile Minror噴霧乾燥機之噴嘴內。

於使用100℃預熱之氮氣下，將混合物經由一雙流體噴嘴噴出。而用於冷卻之氣體亦為氮氣，其具有之入口溫度介於11℃至13℃之間，且具有出口溫度範圍介於20℃至26℃之間。噴霧後，將顆粒收集於該噴霧乾燥機之旋風分離器中。

該等實驗係以不同之維他命E濃度進行，直至實際維他命E之含量為4%(重量/重量)。含有PEG 6000之維他命E所做之噴霧凝結為成功。經噴霧凝結法之產物為微細粉末之狀態，其不具黏性或不具聚集結塊之情形。噴霧室中產品之損失亦為極小而產 率高。此維他命E與PEG混合物顆粒之顏色從外觀上看來為均勻且無棕色區域，其為維他命E被分離之指示標記，以點狀之形式出現於粉末中或噴霧凝結室之器壁上。

範例4：

安定性試驗

經由將維他命E吸附於載體上之方式所製備而得之粉末(製備之方法係依據範例3)置入玻璃瓶中並將其儲存於不同之條件(5℃及30℃/75%相對溼度)下。然後以HPLC方法測定「具有活性」之維他命E之濃度(即仍然具有抗氧化活性之維他命E)並以目視方法檢查粉末之外觀。

下列經塗被之載體混合物接受測試之結果如下：

^a計算含量值假設乙醇已由混合物中去除。

^b計算含量值假設所有乙醇仍存在於預混合物中。

混合物之製備如下：

於第一步驟中，將所有Neusilin於Mi-Pro中(0.25公升碗狀容器，葉輪推動器速度200至400rpm，製粒刀轉速500至650rpm，為時45分鐘)以維他命E及乙醇之混合物塗被。清空碗狀容器後，於Pro-C-epT中(於0.25公升碗狀容器中，葉輪推動器速度250rpm，為時12分鐘)將5公克經塗被之Neusilin與70公克之聚環氧乙烷(PEO)7M混合製備成部份1(fraction 1)。當此再次被清空後，將4.5公克經塗被之Neusilin與63.0公克之聚環氧乙烷(PEO)7M混合製備成部份2(fraction 2)(於0.25公升碗狀容器中，葉輪推動器速度250rpm，為時16分鐘)。部份1與部份2具有相同之相對組成，但其差異在於部份2(=Neusilin粉末1)於300毫巴真空之下及25℃之下乾燥16小時，而部份1 (=Neusilin粉末2)則無。

以Neusilin為基礎之預混合物被發現為不安定。維他命E經1個月儲存於30℃及75%相對溼度後，其含量實際上下降許多，該等樣本之研究為不連續。

依上文所述之噴霧凝結法製備而得之粉末(請參閱範例3)亦將之置於相同之條件下進行儲存。對於每種維他命E之濃度(1%、2%及4%)，皆對一小粒徑之部份及對一大粒徑之部份進行測試。粒徑係於噴霧凝結過程中由改變輸送速度、噴嘴之直徑及/或氮氣之流速做調整。

試驗之結果整理於下表2中：

由噴霧凝結法製備而得之粉末顯示於5℃下具有可被接受之安定性，含有1%維他命E之樣本似乎比其他具有更高含量之維他命E之樣本稍為較不安定。於30℃及75%之相對溼度之下，維他命E於噴霧凝結法製備而得之粉末中之減損量比較高，因此冷藏可能為可建議之方式。

根據上述之數據，可明白載體系統於製造上並不實用(溶劑之使用、直接預混合以減緩物理上之不安定及去混合)，且其於化學上亦為不安定(維他命E下降非常迅速)。根據本發明之噴霧 凝結法可使該可被信賴製造粉末系統之方式變得更為容易，其包含將少量之特別是液體，例如維他命油加至一固體之第二成份物質之中，而且比將維他命E吸附於載體之上更具有前途。

範例5：

混合物均一性(BU)

粉末混合物組成1：

Tapentadol HCl 58.24毫克

聚環氧乙烷WSR 303

羥基丙基甲基纖維素

聚乙二醇6000

由噴霧凝結法製成之粉末，其由聚乙二醇6000及α-生育醇組成(於噴霧凝結法製成之粉末中含4.56%之維他命E) 13.16毫克

粉末之總重量 400毫克

粉末混合物組成2：

Tapentadol HCl 291.20毫克

聚環氧乙烷WSR 303

羥基丙基甲基纖維素

聚乙二醇6000

由噴霧凝結法製成之粉末，其由聚乙二醇6000及α-生育醇組成(於噴霧凝結法製成之粉末中含4.56%之維他命E) 15.35毫克

粉末之總重量 700毫克

從粉末混合物組成1及2中，各自製備一批240公斤之混合物。

該經噴霧凝結法製成之粉末係根據一類似於範例3中所述之方 法所製備。該混合物個別之成份物質於必要時將所形成之結塊去除(篩選時，使用Sweco 20網孔之分離器，或依照被動徒手之方法使用一20網孔之篩網)，然後秤取重量並加入一800公升之中型集裝箱中。經過20分鐘後，於Bohle混合機中6rpm下混合，然後將集裝箱打開，並以取樣器於集裝箱中10個不同之位置點取樣。接著以HPLC測量所收集到樣本中具有活性維他命E之含量以偵測維他命E混合物之均一性(BU)，並計算出相對標準差百分比，其係測量維他命E於樣本中均一性之方法。

製備3批240公斤混合物1，第一批混合物維他命E含量之%相對標準差為1.5%；第二批混合物維他命E含量之%相對標準差為2.3%及第三批混合物維他命E含量之%相對標準差為2.9%。

製備3批240公斤混合物2，第一批混合物維他命E含量之%相對標準差為2.9%；第二批混合物維他命E含量之%相對標準差為1.8%及第三批混合物維他命E含量之%相對標準差為1.7%。

該等結果皆顯示良好之混合物均一性(BU)。

範例6：

錠劑含量均一性(CU)

粉末混合物組成3：

Tapentadol HCl 58.24毫克

聚環氧乙烷WSR 303

羥基丙基甲基纖維素

聚乙二醇6000

由噴霧凝結法製成之粉末，其由聚乙二醇6000及α-生育醇組成(於噴霧凝結法製成之粉末中含4%之維他命E) 15.00毫克

粉末之總重量 400毫克

粉末混合物組成4：

Tapentadol HCl 291.20毫克

聚環氧乙烷WSR 303

羥基丙基甲基纖維素

聚乙二醇6000

由噴霧凝結法製成之粉末，其由聚乙二醇6000及α-生育醇組成(於噴霧凝結法製成之粉末中含4%之維他命E) 17.50毫克

粉末之總重量 700毫克

粉末混合物3及4係根據範例5中所述之方法所製備。由下列之粉末混合物組成3及4製備錠劑。於共旋轉雙軸擠壓機中將粉末混合物擠出；將所得之線條冷卻，並將之切成可被壓製成400毫克錠劑(含50毫克tapentadol)之小塊，其重量個別為700毫克(含250毫克tapentadol)。將收集得到之錠劑於一多孔盤式膜衣塗被機中以一由20個重量百分比之醫藥上使用之塗被粉末於純水中所組成之懸浮溶液塗被上膜衣。將此塗被用之懸浮溶液塗被於錠劑核之表面，其塗被量達3個重量百分比，然後將錠劑乾燥，接著由此批產品中取樣做分析。

從各混合物所製得之30顆錠劑中，由HPLC偵測具有活性維他命E之含量並計算出相對標準差百分比，其為測量維他命E於錠劑中含量均一性(CU)之方法。

對於由混合物3製備而得之400毫克錠劑其相對標準差百分比為4.96%；且對於由混合物4製備而得之700毫克錠劑其相對之標準差百分比為3.87%。

該等結果顯示良好之含量均一性(CU)。

Claims (15)

1. 一種製備粉末之方法，其步驟包含i)提供至少一第一成份物質，其係選自由生育醇、左右旋-乙酸生育醇酯、卵磷脂及聚二甲基矽氧烷(simethicone)所構成之群組，ii)提供至少一第二成份物質，其含有聚乙二醇3000至20000，且其具有熔點或熔點範圍介於常溫之上至低於所述之第一成份物質之分解溫度之範圍之間，iii)形成一均質之液體混合物，其包含所述至少一第一成份物質及所述至少一第二成份物質，其係藉由攪拌及加熱混合物或將混合物保持於某一溫度，該溫度介於所述第二成份物質之熔點或熔點範圍以上及所述第一成份物質之分解溫度以下之範圍之間，iv)將此液體混合物利用至少一運送單元運送至至少一噴霧凝結單元，該運送單元被改良成於運送液體混合物時仍維持該混合物之液體形式，v)以噴霧凝結法處理所述混合物，及vi)分離由噴霧凝結法所製得之粉末，其中於步驟iii)中所形成之均質液體混合物包含至少50個重量百分比之所述至少一第二成份物質及50個重量百分比或較低百分比之所述至少一第一成份物質。
2. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該至少一第一成份物質係包含α-生育醇。
3. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該聚乙二醇3000至20000係為聚乙二醇6000(PEG 6000)。
4. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述運送單元包含至少一輸送管及至少一幫浦，其至少所述輸送管被改成可加熱式。
5. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中第iii)步驟中生成之均質液體混合物包含從92個重量百分比至99.9個重量百分比之至少一第二成份物質，並包含從0.1個重量百分比至8個重量百分比之至少一第一成份物質。
6. 根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中該第二成份物質之熔點或熔化溫度範圍介於常溫以上至120℃之範圍之間。
7. 一種粉末，其係由根據申請專利範圍第1項所述之方法製備而得。
8. 根據申請專利範圍第7項所述之粉末，其包含或由92個重量百分比至99.9個重量百分比之聚乙二醇3000至20000，作為所述至少一第二成份物質，及包含從0.1個重量百分比至8個重量百分比之生育醇，作為所述至少一第一成份物質所組成。
9. 根據申請專利範圍第7項所述之粉末，其具有粒徑分佈d₅₀之範圍介於從40微米至300微米之範圍之間。
10. 一種以根據申請專利範圍第7項所述之粉末製備一固體劑型之使用，其中所述固體劑型包含至少一具有止痛作用之化合物。
11. 根據申請專利範圍第10項所述之使用，其中所述固體劑型包含至少一具有止痛作用之化合物，至少一聚環氧烷，至少一纖維素醚衍生物，其中該纖維素醚衍生物為羥基丙基甲基纖維素，至少一聚乙二醇3000至20000，以及至少一生育醇油。
12. 根據申請專利範圍第11項所述之使用，其中所述之生育醇油其存在之量低於該固體劑型總重量之1個重量百分比。
13. 一種製備固體劑型之方法，其步驟包含a)提供根據申請專利範圍第1項所述之方法製備而得之粉末(成份物質a)，b)提供至少一具止痛作用之化合物(成份物質b)，c)提供至少一第三成份物質，其含有一親水性聚合物(成份物質c)，d)形成一含有成份物質a、b及c之混合物，e)將所述混合物轉變成固體劑型。
14. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其中所述至少一第三成份物質，其含有一親水性聚合物(成份物質c)係由聚(環氧烷)、聚(乙烯醇)、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及羧基甲基纖維素所組成。
15. 根據申請專利範圍第13項所述之方法，其步驟包含a)提供根據申請專利範圍第1項所述之方法製備而得之粉末(成份物質a)，b)提供至少一具止痛作用之化合物(成份物質b)，c)提供至少一第三成份物質，其含有一親水性聚合物(成份物質c)，d)形成一含有成份物質a、b及c之混合物，e)將所述混合物溶解擠出，f)收集被擠出之產物，及g)將被擠出之產物打成固體劑型。