EA029508B1 - Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист - Google Patents

Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист Download PDF

Info

Publication number
EA029508B1
EA029508B1 EA201400413A EA201400413A EA029508B1 EA 029508 B1 EA029508 B1 EA 029508B1 EA 201400413 A EA201400413 A EA 201400413A EA 201400413 A EA201400413 A EA 201400413A EA 029508 B1 EA029508 B1 EA 029508B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
pharmaceutical dosage
opioid
accordance
acid
Prior art date
Application number
EA201400413A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400413A1 (ru
Inventor
Аня Гайсслер
Лутц Барншайд
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47018994&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029508(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of EA201400413A1 publication Critical patent/EA201400413A1/ru
Publication of EA029508B1 publication Critical patent/EA029508B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для перорального применения, имеющей предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, и содержащей опиоидный агонист, опиоидный антагонист, а также полиалкиленоксид, имеющий среднюю молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 200000 г/моль, где в соответствии с Европейской Фармакопеей профиль высвобождения опиоидного агониста in vitro в основном соответствует профилю высвобождения опиоидного антагониста in vitro, и где опиоидный агонист и опиоидный антагонист тщательно смешаны друг с другом и гомогенно диспергированы в полиалкиленоксиде.

Description

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для перорального применения, имеющей предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, и содержащей опиоидный агонист, опиоидный антагонист, а также полиалкиленоксид, имеющий среднюю молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 200000 г/моль, где в соответствии с Европейской Фармакопеей профиль высвобождения опиоидного агониста ίη νίίτο в основном соответствует профилю высвобождения опиоидного антагониста ίη νίίτο, и где опиоидный агонист и опиоидный антагонист тщательно смешаны друг с другом и гомогенно диспергированы в полиалкиленоксиде.
029508
Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для перорального приема, имеющей предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, а также содержащей опиоидный агонист, опиоидный антагонист, а также полиалкиленоксид, имеющий среднюю молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 200000 г/моль, где в соответствии с Европейской Фармакопеей профиль высвобождения опиоидного агониста ίη νίΐτο в основном соответствует профилю высвобождения опиоидного антагониста ίη νίίΓΟ, и где опиоидный агонист и опиоидный антагонист тщательно смешаны друг с другом и гомогенно диспергированы в полиалкиле ноксиде.
Защищенные от применения не по назначению фармацевтические лекарственные формы, содержащие опиоидные агонисты, были известны на протяжении многих лет. Некоторые концепции предоставления фармацевтическим лекарственным формам защищенности от применения не по назначению обусловлены присутствием опиоидных антагонистов.
В некоторых вариантах осуществления опиоидный агонист обеспечивают в способной к высвобождению форме, а опиоидный антагонист блокируется и не высвобождается, когда фармацевтическая лекарственная форма принимается предписанным способом, т.е. интактно и перорально. Только тогда, когда целостность фармацевтической лекарственной формы нарушается, например, с помощью механического разрушения, такого как измельчение в порошок, опиоидный антагонист высвобождается из фармацевтической лекарственной формы, создавая, таким образом, соответствующее антагонизирующее действие и предотвращая злоупотребление опиоидного агониста.
В других вариантах осуществления опиоидный антагонист высвобождается из фармацевтической лекарственной формы в результате предписанного введения, например, после перорального приема, но благодаря его химической природе, фармакологическим свойствам, а также фармакодинамическим свойствам, антагонизирующее действие опиоидного антагониста не развивается. Указанное может быть достигнуто с помощью применения опиоидных антагонистов, которые не имеют или имеют лишь очень низкую биологическую доступность, когда их вводят с помощью предписанного способа приема, например, перорально. Только тогда, когда целостность фармацевтической лекарственной формы нарушается, например, с помощью жидкостной экстракции составляющих компонентов и введение жидкого экстракта производится с помощью другого способа введения, как правило, парентерально, например, такого как внутривенно, опиоидный антагонист имеет достаточную биологическую доступность так, что он создает свое антагонизирующее действие и может предотвратить злоупотребление опиоидного агониста.
Другие концепции предоставления фармацевтическим лекарственным формам защищенности от применения не по назначению обусловлены механическими свойствами фармацевтических лекарственных форм, особенно существенно повышенным пределом прочности на разрыв (сопротивлением раздавливанию). Главным преимуществом таких фармацевтических лекарственных форм является то, что измельчение, в частности превращение в порошок, с помощью традиционных средств, таких как толчение в ступке или дробление с помощью молотка, является невозможным или, по меньшей мере, значительно утруднено. Таким образом, такие фармацевтические лекарственные формы не могут быть превращены в вид, который является подходящим для злоупотребления, например, порошок для назального введения, с помощью традиционных средств, которые являются доступными злоумышленнику.
Такие фармацевтические лекарственные формы могут дополнительно содержать вещества, вызывающие отвращение, такие как опиоидные антагонисты, которые локально отделены от опиоидного агониста в фармацевтической лекарственной форме, т.е. фармацевтические лекарственные формы содержат субъединицы, содержащие опиоидный агонист, но не содержащие опиоидный антагонист, а также другие субъединицы, содержащие опиоидный антагонист, но не содержащие опиоидный агонист. Когда указанные фармацевтические лекарственные формы вводятся предписанным способом, то опиоидный антагонист не высвобождается из фармацевтической лекарственной формы и, таким образом, не демонстрирует какого-либо действия. В указанном отношении можно сослаться, например, на νθ 2005/016313, νθ 2005/016314, νθ 2005/ 063214, νθ 2005/102286, νθ 2006/002883, νθ 2006/002884, νθ 2006/002886, νθ 2006/082097, νθ 2006/082099, а также νθ 2008/107149.
Эти известные защищенные от применения не по назначению фармацевтические лекарственные формы не являются удовлетворительными во всех отношениях. Изготовление является сложным и трудоемким, так как разные субъединицы нуждаются в том, чтобы их изготавливали отдельно и последовательно смешивали друг с другом, перед тем как будет сформирована конечная фармацевтическая лекарственная форма. В указанных обстоятельствах трудно удовлетворить однородность состава и другие требования. Кроме того, профиль высвобождения опиоидного агониста, как правило, отличается от профиля высвобождения опиоидного антагониста. Указанное происходит вследствие их разной химической природы, при этом способность опиоидного агониста диспергироваться в других вспомогательных веществах фармацевтической лекарственной формы, как правило, отличается от способности диспергироваться опиоидного антагониста. То же самое относится к их растворимости в среде высвобождения.
νθ 2010/140007 А2 раскрывает защищенные от применения не по назначению лекарственные формы, содержащие матрицу и экструдированные из расплава твердые частицы, содержащие действующее вещество, которые в указанной матрице присутствуют в качестве дисперсной фазы.
И8 2005/0245556 А1 относится к устойчивым при хранении фармацевтическим препаратам, содер- 1 029508
жащим оксикодон и налоксон для применения в лечении боли, из которых активные соединения высвобождаются замедленным, неизменным и независимым образом.
Лекарственные формы, содержащие гидрохлорид оксикодона и гидрохлорид налоксона, и обеспечивающие замедленное высвобождение, по меньшей мере, гидрохлорида оксикодона, являются известными из И8 2003/0069263 А1.
Существует потребность в защищенных от применения не по назначению фармацевтических лекарственных формах, которые содержат опиоидные агонисты, а также которые имеют преимущества, по сравнению с фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники.
Указанный объект был достигнут с помощью предмета формулы изобретения.
Первый аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме для перорального приема, которая имеет предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, и которая содержит опиоидный агонист, опиоидный антагонист, а также полиалкиленоксид, имеющий среднюю молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 200000 г/моль, где, когда целостность фармацевтической лекарственной формы не нарушается, то в соответствии с Европейской Фармакопеей, профиль высвобождения опиоидного агониста ίη νίίτο в основном соответствует профилю высвобождения опиоидного антагониста ίη νίίτο, и где опиоидный агонист и опиоидный антагонист тщательно смешаны друг с другом и гомогенно диспергированы в полиалкиленоксиде.
Неожиданно было выявлено, что следующие объекты, имеющие отношение к защищенности от применения не по назначению, могут быть достигнуты в то же самое время с помощью фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением:
(I) когда целостность фармацевтической лекарственной формы не нарушается, и она вводится посредством предписанного перорального способа приема, опиоидный агонист проявляет свое желаемое фармакологическое действие и опиоидный антагонист, который в то же самое время высвобождается, не противодействует указанному действию опиоидного агониста, тем более, что опиоидный антагонист предпочтительно является очень слабо или не биодоступным, когда его принимают перорально. При этом, в кишечнике перорально введенный опиоидный антагонист может локально блокировать опиоидные рецепторы, таким образом предотвращая кишечную непроходимость, нежелательный побочный эффект, который возникает в противном случае вследствие индукции опиоидным агонистом;
(II) когда целостность фармацевтической лекарственной формы нарушается посредством жидкой экстракции действующих веществ и их затем вводят посредством непредназначенного, парентерального способа введения, опиоидный антагонист является полностью биодоступным и, таким образом, полностью проявляет свое антагонизирующее действие, предотвращая, таким образом, злоупотребление опиоидного агониста;
(III) когда предпринимаются попытки механически разрушить фармацевтическую лекарственную форму с помощью традиционных средств, которые, как правило, доступны злоумышленнику, особенно для того, чтобы приготовить порошок, который является подходящим, например, для назального введения, то такие попытки терпят неудачу благодаря повышенному пределу прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно опиоидный агонист и опиоидный антагонист гомогенно распределены по фармацевтической лекарственной форме или, в случае, когда фармацевтическая лекарственная форма содержит пленочное покрытие, по покрытой сердцевине фармацевтической лекарственной формы.
Опиоидный агонист и опиоидный антагонист тщательно смешивают друг с другом и гомогенно диспергируют в полиалкиленоксиде, предпочтительно в молекулярно-дисперсной форме.
Предпочтительно опиоидный агонист не отделен локально от опиоидного антагониста. Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма не содержит каких-либо субъединиц, включающих опиоидный агонист, а не опиоидный антагонист, а также не содержит каких-либо субъединиц, включающих опиоидный антагонист, а не опиоидный агонист.
Предпочтительно опиоидный агонист и опиоидный антагонист заключены в матрицу, обеспечивающую пролонгированное высвобождение, содержащую полиалкиленоксид. Таким образом, матрица, обеспечивающая пролонгированное высвобождение, предпочтительно является гидрофильной матрицей. Неожиданно было выявлено, что высвобождение опиоидного агониста и опиоидного антагониста из матрицы пролонгированного высвобождения основано на комбинированном механизме, который регулируется иссачиванием и диффузией среды высвобождения в матрицу.
Предпочтительно профиль высвобождения опиоидного агониста ретардируется матрицей. Предпочтительно опиоидный агонист заключен в матрицу, содержащую полиалкиленоксид, при этом указанная матрица контролирует высвобождение опиоидного агониста из фармацевтической лекарственной формы.
Физиологически приемлемые материалы, которые являются известными специалисту в данной области техники, могут быть использованы в качестве вспомогательных матричных материалов. Полимеры, особенно предпочтительно простые эфиры целлюлозы и/или сложные эфиры целлюлозы предпочтительно применяют в качестве гидрофильных матричных материалов. Этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, и/или
- 2 029508
их производные, такие как их соли очень особенно предпочтительно применяют в качестве матричных материалов.
Предпочтительно матрица пролонгированного высвобождения не содержит существенных количеств (т.е. более чем 5 мас.%, по отношению к общей массе матрицы пролонгированного высвобождения), более предпочтительно не содержит каких-либо (мет)акриловых полимеров, например, нейтральных сополимеров этилакрилата и метилметакрилата, таких как Еибгадй® ΝΕ 40 Ό.
Предпочтительно относительное соотношение массы полиалкиленоксида к опиоидному агонисту составляет по меньшей мере 0,5:1, более предпочтительно по меньшей мере 1:1, по меньшей мере 2:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1, по меньшей мере 9:1, по меньшей мере 10:1, по меньшей мере 20:1, по меньшей мере 30:1, по меньшей мере 40:1, по меньшей мере 50:1 или по меньшей мере 60:1. В предпочтительном варианте осуществления относительное соотношение массы полиалкиленоксида к опиоидному агонисту находится в пределах диапазона, который составляет от 5:1 до 1:1, более предпочтительно 4:12:1.
Неожиданно было выявлено, что высвобождение как опиоидного агониста, так и опиоидного антагониста, из матрицы пролонгированного высвобождения в основном является независимым от значения рН среды высвобождения.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для введения один раз в день. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для введения два раза в день. В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для введения три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, шесть раз в день, или даже более часто.
Для целей описания "два раза в день" означает равные или приблизительно равные интервалы времени, т.е. приблизительно каждые 12 ч, или разные интервалы времени, например, 8 и 16 ч или 10 и 14 ч, между отдельными введениями.
Для целей описания "три раза в день" означает равные или приблизительно равные интервалы времени, т.е. приблизительно каждые 8 ч, или разные интервалы времени, например, 6, 6 и 12 ч; или 7, 7 и 10 ч, между отдельными введениями.
В соответствии с изобретением, в соответствии с Европейской Фармакопеей, профиль высвобождения опиоидного агониста ίη νίίτο в основном соответствует, т.е. в основном является идентичным или, по меньшей мере, похожим на профиль высвобождения опиоидного антагониста ίη νίίτο. Для целей описания "в основном соответствует" предпочтительно означает, что опиоидный агонист и опиоидный антагонист высвобождаются в соответствии с таким же порядком кинетики, предпочтительно оба в соответствии с профилем пролонгированного высвобождения; предпочтительно, однако, "в основном соответствует" не охватывает фармацевтические лекарственные формы, где один из опиоидного агониста и опиоидного антагониста высвобождается сразу же, а другие высвобождаются пролонгированным образом.
Неожиданно было выявлено, что ίη νίίτο может быть достигнут в основном идентичный или, по меньшей мере, похожий профиль высвобождения опиоидного агониста и опиоидного антагониста, при этом фармацевтическая лекарственная форма содержит полиалкиленоксид, т.е. гидрофильный полимер, который является необходимым для того, чтобы достичь существенно повышенного предела прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы, который составляет по меньшей мере 300 Н. Известно, что фармацевтические лекарственные формы, содержащие тилидин в качестве опиоидного агониста и налоксон в качестве опиоидного антагониста, заключенные в гидрофильную матрицу, не обеспечивает такой в основном идентичный или, по меньшей мере, похожий профиль высвобождения опиоидного агониста и опиоидного антагониста ίη νίίτο (см. ЕР 1492506, параграф [0026]). В значительной степени, указанные фармацевтические лекарственные формы демонстрирует кривую высвобождения опиоидного агониста ίη νίίτο, которая значительно отличается от кривой высвобождения опиоидного антагониста ίη νίίτο. Поскольку желательно иметь в основном идентичную или, по меньшей мере, похожую кривую высвобождения ίη νίίτο как опиоидного агониста, так и опиоидного антагониста, в предыдущем уровне техники были предприняты попытки тем или иным образом аппроксимировать обе кривые высвобождения ίη νίίτο. Указанное может быть достигнуто на основе гидрофобных матричных материалов, которые, при этом, как правило, являются не подходящими для изготовления фармацевтических лекарственных форм, имеющих повышенный предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н. Сейчас неожиданно было выявлено, что то же может быть достигнуто даже на основе гидрофильного матричного материала, а именно полиалкиленоксида, необязательно в комбинации с другими матричными полимерами.
Предпочтительно в каждый момент времени кривая высвобождения опиоидного агониста ίη νίίτο абсолютно не отклоняется более чем на 10%, более предпочтительно не более чем на 9%, еще более предпочтительно не более чем на 8%, даже еще более предпочтительно не более чем на 7%, даже более предпочтительно не более чем на 6%, наиболее предпочтительно не более чем на 5% и, в частности, не более чем на 4% или не более чем на 3% от кривой высвобождения опиоидного антагониста ίη νίίτο. На- 3 029508
пример, если фармацевтическая лекарственная форма высвобождает в условиях ίη νίίτο в соответствии с Европейской Фармакопеей 23% опиоидного антагониста через 2 ч после введения, то она предпочтительно высвобождает 23±10% (= от 13 до 33%) опиоидного агониста через 2 ч после введения.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением вызывает, по меньшей мере частично, отложенное или пролонгированное высвобождение опиоидного агониста и опиоидного антагониста.
Контролированное или пролонгированное высвобождение понимается в соответствии с изобретением предпочтительно как означающее профиль высвобождения, в котором опиоидный агонист и опиоидный антагонист высвобождаются на протяжении относительно длительного периода с пониженной скоростью поглощения с целью продолженного терапевтического действия опиоидного агониста. Предпочтительно значение термина "пролонгированное высвобождение" находится в соответствии с Европейским руководством по номенклатуре профилей высвобождения фармацевтических лекарственных форм (СНМР - Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения). Указанное достигается, в частности, с помощью перорального приема. Выражение "по меньшей мере, частично отложенное или пролонгированное высвобождение" охватывает в соответствии с изобретением любые фармацевтические лекарственные формы, которые обеспечивают модифицированное высвобождение опиоидных агонистов и опиоидных антагонистов, содержащихся там. Фармацевтические лекарственные формы предпочтительно содержат покрытые или непокрытые фармацевтические лекарственные формы, которые изготавливаются с определенными вспомогательными веществами, с помощью конкретных процессов или с помощью комбинации двух возможных вариантов для того, чтобы целенаправленно изменить скорость высвобождения или местоположение высвобождения.
В случае фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением, профиль высвобождения формы с контролированным высвобождением может быть модифицирован, например, следующим образом: отложенное высвобождение, высвобождение с повторным действием, пролонгированное высвобождение и замедленное высвобождение.
Для целей описания "контролированное высвобождение" предпочтительно означает продукт, в котором высвобождение активного соединения в динамике по времени контролируется с помощью вида и состава лекарственной формы. Для целей описания "отложенное высвобождение" предпочтительно означает продукт, в котором высвобождение активного соединения задерживается на протяжении ограниченного времени задержки, после которого высвобождение происходит беспрепятственно. Для целей описания "высвобождение с повторным действием" предпочтительно означает продукт, в котором первая часть активного соединения высвобождается сначала, за чем следует по меньшей мере одна последующая часть активного соединения, которая высвобождается последовательно. Для целей описания "пролонгированное высвобождение" предпочтительно означает продукт, в котором скорость высвобождения активного соединения из лекарственной формы после введения понижена в динамике по времени, для того, чтобы поддерживать терапевтического действие, снизить токсическое действие, или для некоторых других терапевтических целей. Для целей описания "замедленное высвобождение" предпочтительно означает способ составления лекарственного средства таким образом, что оно высвобождается в организме непрерывно, на протяжении длительного периода времени, таким образом, снижая частоту приема. Для получения дополнительной информации, можно сослаться, например, на К.Н. Ваиег, ЬеЪтЬисН бег РНагша/еШксНеп ТесЪпо1од1е, 6-е издание, \УУС Штутгарт, 1999; и Европейскую Фармакопею.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать один или более опиоидных агонистов и опиоидных антагонистов, по меньшей мере, частично в форме с контролированным высвобождением, где контролированное высвобождение может быть достигнуто с помощью традиционных материалов и процессов, известных специалисту в данной области техники, например, с помощью заключения веществ в матрицу контролированного высвобождения или с помощью применения одного или более покрытий, обеспечивающих контролированное высвобождение. Высвобождение вещества должно, тем не менее, контролироваться таким образом, что добавление материалов, обеспечивающих отложенное высвобождение, не ухудшает требуемый предел прочности на разрыв.
Контролированного высвобождения из фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно достигают с помощью заключения опиоидного агониста и опиоидного антагониста в матрицу. Предпочтительно полиалкиленоксид служит в качестве матричного материала в комбинации со вспомогательными веществами, которые также действуют в качестве матричных материалов. Вспомогательные вещества, которые действуют в качестве матричных материалов, контролируют высвобождение. Матричные материалы могут, например, быть гидрофильными материалами, гелеобразующими материалами, из которых высвобождение происходит в основном путем иссачивания и диффузии.
Предпочтительно профиль высвобождения в основном является контролированным матрицей, предпочтительно с помощью заключения опиоидного агониста и опиоидного антагониста в матрицу, содержащую полиалкиленоксид, и необязательно дополнительные матричные материалы. Предпочтительно профиль высвобождения не является осмотически управляемым. Предпочтительно кинетика высвобождения не является кинетикой нулевого порядка.
- 4 029508
В предпочтительных вариантах осуществления, в соответствии с Европейской Фармакопеей, профиль высвобождения ίη νότο опиоидного агониста, так же как и профиль высвобождения ίη νότο опиоидного антагониста в каждом случае соответствует любому из следующих профилей высвобождения К1К50:
% К* К2 К3 К4 К5 К6 к/ К8 К9 К49
1 ч 30±28 30±26 30±24 30±22 30±20 ЗОН 8 ЗОН 6 30Η4 ЗОН 2 зоно
2ч 45±40 45±38 45±36 45±34 45±32 45±30 45±28 45±26 45±24 45±24
4 ч 60±35 60±33 60±31 60±29 60±27 60±25 60±23 60±21 60Η 9 60Η 7
6 ч 70±30 70±28 70±25 70±23 70±21 70Η9 70Η7 70Η5 70Η3 70Η1
8ч >60 85Η3 85Η2 85Η1 85Η0 85±9 85±8 85±7 85±6 85±5
10ч >70 >72 >74 >76 >78 >80 >82 >84 >86 >88
12ч >80 >82 >84 >86 >88 >90 >92 >94 >96 >98
% К.11 К.12 К15 К14 К13 К.16 К.17 ψΒ К49 К20
1 ч 40±38 40±36 40±34 40±32 40±30 40±28 40±26 40±24 40±22 40±20
2ч 55±43 55±41 55±39 55±37 55±35 55±33 55±31 55±29 55±27 55±25
4ч 70±28 70±26 70±24 70±22 70±20 70Η8 70Η6 70Η4 70Η2 70Η0
6 ч 80±20 80Н8 80Η6 80Η5 80Η4 80НЗ 80Η2 80Η1 80Η0 80±9
8ч >80 90±8 90±8 90±7 90±7 90±6 90±6 90±5 90±5 90±4
10ч >85 >87 >89 >90 >90 >91 >91 >92 >92 >92
12ч >90 >91 >91 >91 >92 >92 >92 >93 >93 >93
% к71— К22 К23 К24 К23 К75 к77— К28 К29 Кзи
1 ч 20Η8 20Η6 20Η4 20Η3 20Η2 20Η1 20Η0 20±9 20±8 20±7
2ч 35±33 35±31 35±30 35±29 35±27 35±25 35±23 35±21 35Η9 35Η7
4ч 50±48 50±46 50±44 50±42 50±40 50±38 50±36 50±34 50±32 50±31
6 ч 60±38 60±36 60±34 60±32 60±30 60±28 60±26 60±24 60±22 60±20
8ч >60 70±28 70±26 70±24 70±22 70±20 70Η8 70Η6 70Η4 70Η2
10ч >70 >72 >74 >76 >78 >80 >82 >84 >86 >88
12 ч >80 >82 >84 >86 >88 >90 >91 >92 >93 >93
% К31 К32 К33 К34 К33 К3' К38 К39 К49
1 ч 8±7 8±6 8±5 8±4 13Η2 13Η0 13±8 13±6 18Η7 18Η4
2ч 15Η4 15Η1 15±8 15±5 24±23 24Η8 24Η3 24±8 33±32 33±24
4ч 30±29 30±22 30Н5 30±8 38±37 38±28 38Η8 38±8 55±34 55±26
6 ч 50±49 50±37 50±25 50Η3 60±39 60±29 60Η9 60±9 70±29 70±22
8ч 65±34 65±26 65Η8 65Η0 75±24 75Н8 75Η2 75±6 83Η6 83Η3
10 ч 85Η4 85Η1 85±8 85±5 87Η2 87Η0 87±8 87±6 90±9 90±8
12 ч >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95
% К41 К42 К43 К44 К43 К45 К47 К48 К49 Кзи
1 ч 18Η1 18±8 25±24 25Η8 25Η2 25±6 40±39 40±29 40Н9 40±9
2ч 33Η6 33±8 45±44 45±33 45±22 45Η1 63±26 63±20 63Η4 63±8
4ч 55Η8 55Η0 70±29 70±22 70Η5 70±8 85Η4 85Η2 85Η0 85±8
6 ч 70Н5 70±8 83Н6 83Η3 83Η0 83±7 90±9 90±8 90±7 90±6
8ч 83Η0 83±7 92±7 92±6 92±6 92±5 92±7 92±7 92±6 92±6
10ч 90±7 90±6 94±6 94±6 94±5 94±5 94±6 94±6 94±5 94±5
12 ч >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95 >95
Подходящие условия ίη νότο являются известными специалисту в данной области. В указанном отношении может быть упомянута, например, Европейская Фармакопея. Предпочтительно профиль высвобождения ίη νίίΓο устанавливают в следующих условиях: 600 мл контрольного Ее881Е (рН 5,0) при температуре, которая составляет 37°С с использованием синкера (типа 1 или 2). Скорость вращения лопасти доводят до 150/мин. Фармакологически действующее вещество выявляют с помощью спектроскопических измерений с длиной волны, которая составляет 218 нм.
Предпочтительно профиль высвобождения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретение является стабильным в результате хранения, предпочтительно в результате хранения при повышенной температуре, например, при 40°С, на протяжении 3 месяцев в запечатанных емкостях. В указанном отношении "стабильный" означает то, что когда сравнивают первоначальную кривую высвобождения с кривой высвобождения после хранения на любой заданный момент времени, то кривые высвобождения отклоняются друг от друга исключительно не более чем на 20%, более предпочтительно не более чем на 15%, еще более предпочтительно не более чем на 10%, даже еще более предпочтительно не более чем на 7,5%, наиболее предпочтительно не более чем на 5,0% и, в частности, не более чем на 2,5%.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является цельной. В указанном отношении, фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно не содержит матрицу и экструдированные из расплава твердые частицы, содержащие опиоидный агонист, где экстру- 5 029508
дированные из расплава твердые частицы присутствуют в качестве дисперсной фазы в указанной матрице. Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма является цельной массой. Фармацевтическую лекарственную форму предпочтительно изготавливают посредством экструзии горячего расплава. Экструдированные из расплава полоски предпочтительно нарезают на цельные куски, которые затем предпочтительно формируют в таблетки. В указанном отношении термин "таблетки" предпочтительно не должен пониматься как фармацевтические лекарственные формы, которые изготовлены посредством прессования порошка или гранул (сотрте881), а скорее как сформованные экструдаты.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит полиалкиленоксид, имеющий средневесовую молекулярную массу Мв, которая составляет по меньшей мере 200000 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 500000 г/моль, более предпочтительно по меньшей мере 750000 г/моль, еще более предпочтительно по меньшей мере 1000000 г/моль, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 1500000 г/моль, наиболее предпочтительно по меньшей мере 2000000 г/моль и, в частности, находится в пределах диапазона, который составляет от 500000 до 15000000 г/моль.
Предпочтительно полиалкиленоксид выбирают из группы, которая состоит из полиметиленоксида, полиэтиленоксида и полипропиленоксида, их сополимеров и смесей.
Полиалкиленоксид может содержать отдельный полиалкиленоксид, имеющий конкретную среднюю молекулярную массу, или смесь (комбинацию) разных полимеров, как, например, два, три, четыре или пять полимеров, например, полимеры одинаковой химической природы, но с разной средней молекулярной массой, полимеры разной химической природ, но с одинаковой средней молекулярной массой, или полимеры, как разной химической природы, так и с разной молекулярной массой.
Для целей описания полиалкиленгликоль имеет молекулярную массу, которая составляет до 20000 г/моль, в то время как полиалкиленоксид имеет молекулярную массу, которая составляет более чем 20000 г/моль. В предпочтительном варианте осуществления среднее молекулярно-массовое распределение всех полиалкиленоксидов, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме, составляет по меньшей мере 200000 г/моль. Таким образом, полиалкиленгликоли, если они присутствуют, предпочтительно не берутся во внимание, когда определяют средневесовую молекулярную массу полиалкиленоксида.
Предпочтительно содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет от 20 до 99 мас.%, более предпочтительно 25-95 мас.%, еще более предпочтительно 30-90 мас.%, даже еще более предпочтительно 30-85 мас.%, наиболее предпочтительно 30-80 мас.% и, в частности, 30-75 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В предпочтительном варианте осуществления содержание полиалкиленоксида составляет по меньшей мере 10 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 15 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 25 мас.% и, в частности, по меньшей мере 30 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 25±20 мас.%, более предпочтительно 25±15 мас.%, наиболее предпочтительно 25±10 мас.%, а также, в частности, 25±5 мас.%. В другом предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 35±20 мас.%, более предпочтительно 35±15 мас.%, наиболее предпочтительно 35±10 мас.%, а также, в частности, 35±5 мас.%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 45±20 мас.%, более предпочтительно 45±15 мас.%, наиболее предпочтительно 45±10 мас.%, а также, в частности, 45±5 мас.%. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 55±20 мас.%, более предпочтительно 55±15 мас.%, наиболее предпочтительно 55±10 мас.%, а также, в частности, 55±5 мас.%. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 65±20 мас.%, более предпочтительно 65±15 мас.%, наиболее предпочтительно 65±10 мас.%, а также, в частности, 65±5 мас.%. В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 75±20 мас.%, более предпочтительно 75±15 мас.%, наиболее предпочтительно 75±10 мас.%, а также, в частности, 75±5 мас.%. В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 80±15 мас.%, более предпочтительно 80±10 мас.%, а также наиболее предпочтительно 80±5 мас.%. В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 90±9 мас.%, более предпочтительно 90±5 мас.%, а также наиболее предпочтительно 90±3 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления полиалкиленоксид гомогенно распределен в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением. Предпочтительно полиалкиленоксид образует матрицу, в которой заключены опиоидный агонист и опиоидный антагонист. В особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист, опиоидный антагонист и полиалкиленоксид
- 6 029508
тщательно гомогенно распределены в фармацевтической лекарственной форме таким образом, что фармацевтическая лекарственная форма не содержит каких-либо сегментов, где либо присутствует опиоидный агонист в отсутствии опиоидного антагониста и/или полиалкиленоксида, либо где присутствует опиоидный антагонист в отсутствии опиоидного агониста и/или полиалкиленоксида, либо где присутствует полиалкиленоксид в отсутствии опиоидного агониста и/или опиоидного антагониста.
Когда фармацевтическая лекарственная форма покрыта пленкой, полиалкиленоксид предпочтительно является гомогенно распределенным в сердцевине фармацевтической лекарственной формы, т.е. пленочное покрытие предпочтительно не содержит полиалкиленоксид, но может, например, содержать полиэтиленгликоль. Тем не менее, пленочное покрытие как таковое может, как известно, содержать один или более полимеров, которые, однако предпочтительно отличаются от полиалкиленоксида, который содержится в сердцевине.
Полиалкиленоксид может быть комбинирован с одним или более разными полимерами, выбранными из группы, которая состоит из полиалкиленоксида, предпочтительно полиметиленоксида, полиэтиленоксида, полипропиленоксида; полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида, поликарбоната, полистирола, поливинилпирролидона, поли(жирные оксикислоты), такие как, например, поли(3гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат) (Βίοροί®), поли(гидроксивалериановая кислота); поликапролактон, поливиниловый спирт, полиамидоэфир, полиэтиленсукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, полиамид, полилактид, полиацеталь (например, полисахариды, необязательно с модифицированными боковыми цепями), полилактид/гликолид, полилактон, полигликолид, полиортоэфир, полиангидрид, блок-полимеры полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата (ΡοΙναοΙίνο®). полиангидрид (РойГертокап), их сополимеры, их блок-сополимеры, а также смеси по меньшей мере двух указанных полимеров, или других полимеров с указанными выше характеристиками.
Предпочтительно дисперсность молекулярной массы Мв/Мч полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 2,5±2,0, более предпочтительно 2,5±1,5, еще более предпочтительно 2,5±1,0, даже еще более предпочтительно 2,5±0,8, наиболее предпочтительно 2,5±0,6, а также, в частности, 2,5±0,4.
Полиалкиленоксид предпочтительно имеет вязкость при температуре 25°С, которая составляет 3017600 сП, более предпочтительно 55-17600 сП, еще более предпочтительно 600-17600 сП и наиболее предпочтительно 4500-17600 сП, установленную в 5 мас.% водного раствора с использованием модельного КУР вискозиметра Брукфилда (шпиндель № 2/скорость вращения 2 об/мин); которая составляет 400-4000 сП, более предпочтительно 400-800 сП или 2000-4000 сП, установленную в 2 мас.% водного раствора с использованием указанного вискозиметра (шпиндель № 1 или 3/скорость вращения 10 об/мин); или которая составляет 1650-10000 сП, более предпочтительно 1650-5500 сП, 5500-7500 сП или 7,500-10000 сП, установленную в 1 мас.% водного раствора с использованием указанного вискозиметра (шпиндель № 2/скорость вращения 2 об/мин).
В предпочтительном варианте осуществления матрица пролонгированного высвобождения содержит дополнительный матричный полимер.
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с изобретением, полиалкиленоксид, имеющий средневесовую молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 200000 г/моль, комбинируют по меньшей мере с одним дополнительным полимером, предпочтительно, но не обязательно, также имеющим средневесовую молекулярную массу (Мв), которая составляет по меньшей мере 200000 г/моль, выбранным из группы, которая состоит из полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида, поликарбоната, полистирола, поли(жирных оксикислот), поликапролактона, поливинилового спирта, полиамидоэфира, полиэтиленсукцината, полилактона, полигликолида, полиуретана, поливинилпирролидона, полиамида, полилактида, полилактида/гликолида, полилактона, полигликолида, полиортоэфира, полиангидрида, блок-полимеров полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата, полиангидрида, полиацетали, сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы и их сополимеров. Сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы являются особенно предпочтительными, например, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и подобные.
В предпочтительном варианте осуществления указанный дополнительный полимер не является ни полиалкиленоксидом, ни полиалкиленгликолем. Тем не менее, фармацевтическая лекарственная форма может содержать полиалкиленгликоль, например, в качестве пластификатора, но тогда, фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно представляет собой трехкомпонентную смесь полимеров: полиалкиленоксид + дополнительный полимер + пластификатор.
В особенно предпочтительном варианте осуществления указанный дополнительный полимер представляет собой гидрофильный сложный эфир целлюлозы или простой эфир целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), предпочтительно имеющую среднюю вязкость (предпочтительно установленную с помощью капиллярной вискозиметрии или ротационной вискозиметрии), которая составляет 1000-150000 мПа-с, более предпочтительно 3000-150000. В предпочтительном варианте осуществления средняя вязкость на- 7 029508
ходится в пределах диапазона, который составляет 110000±50000 мПа-с, более предпочтительно 110000±40000 мПа-с, еще более предпочтительно 110000±30000 мПа-с, наиболее предпочтительно 11000±20000 мПа-с, а также, в частности, 100000±10000 мПа-с.
В предпочтительном варианте осуществления относительное соотношение массы указанного полиалкиленоксида и указанного дополнительного полимера находится в пределах диапазона, который составляет от 20:1 до 1:20, более предпочтительно 15:1-1:10, еще более предпочтительно 10:1-1:5, даже еще более предпочтительно 8:1-1:1, наиболее предпочтительно 8:1-2:1 и, в частности, 8:1-3:1. В предпочтительном варианте осуществления относительное соотношение массы указанного полиалкиленоксида и указанного дополнительного полимера находится в пределах диапазона, который составляет от 10:1 до 5:1, более предпочтительно 8:1-5:1, наиболее предпочтительно 7:1-5:1. В другом предпочтительном варианте осуществления относительное соотношение массы указанного полиалкиленоксида и указанного дополнительного полимера находится в пределах диапазона, который составляет от 5:1 до 1:1, более предпочтительно 4:1-1:1, наиболее предпочтительно 3:1-1:1.
Предпочтительно содержание указанного дополнительного полимера составляет 0,5-25 мас.%, более предпочтительно 1,0-20 мас.%, еще более предпочтительно 2,0-22,5 мас.%, даже еще более предпочтительно 3,0-20 мас.% и наиболее предпочтительно 4,0-17,5 мас.% и, в частности, 5,0-15 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления дополнительный полимер представляет собой сложный эфир целлюлозы или простой эфир целлюлозы, предпочтительно ГПМЦ, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 10±8 мас.%, более предпочтительно 10±6 мас.%, еще более предпочтительно 10±5 мас.%, даже еще более предпочтительно 10±4 мас.%, наиболее предпочтительно 10±3 мас.%, а также, в частности, 10±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте осуществления дополнительный полимер представляет собой сложный эфир целлюлозы или простой эфир целлюлозы, предпочтительно ГПМЦ, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 15±8 мас.%, более предпочтительно 15±6 мас.%, еще более предпочтительно 15±5 мас.%, даже еще более предпочтительно 15±4 мас.%, наиболее предпочтительно 15±3 мас.%, а также, в частности, 15±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления дополнительный полимер представляет собой сложный эфир целлюлозы или простой эфир целлюлозы, предпочтительно ГПМЦ, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 18±8 мас.%, более предпочтительно 18±6 мас.%, еще более предпочтительно 18±5 мас.%, даже еще более предпочтительно 18±4 мас.%, наиболее предпочтительно 18±3 мас.%, а также, в частности, 18±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Все полимеры предпочтительно применяются в качестве порошков. Они могут быть растворимыми в воде.
Предпочтительно фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением термоформируют, более предпочтительно экструдируют из горячего расплава, при этом также могут быть использованы другие методы термоформования для того, чтобы изготовить фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением, такие как прессование при повышенной температуре или нагрев таблеток, которые были изготовлены с помощью традиционного прессования на первой стадии, а затем подогрев на второй стадии выше температуры размягчения полимера в таблетке для того, чтобы сформовать твердые таблетки. В указанном отношении, термоформование означает формование или прессование массы с применением тепла. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическую лекарственную форму термоформируют посредством экструзии горячего расплава.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет общую плотность в пределах диапазона, который составляет 1,19±0,30 г/см3, более предпочтительно 1,19±0,25 г/см3, еще более предпочтительно 1,19±0,20 г/см3, даже еще более предпочтительно 1,19±0,15 г/см3, наиболее предпочтительно 1,19±0,10 г/см3, а также, в частности, 1,19±0,05 г/см3. Предпочтительно общая плотность фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением составляет 1,17±0,02 г/см3, 1,19±0,02 г/см3 или 1,21±0,02 г/см3. Методы установления плотности фармацевтической лекарственной формы являются известными специалисту в данной области техники. Общая плотность фармацевтической лекарственной формы, например, может быть определена с помощью метода ртутной порометрии или метода гелиевого пикнометра, как описано в Европейской Фармакопее.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 100±75 мг, более предпочтительно 100±50 мг, наиболее предпочтительно 100±25 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 200±75 мг,
- 8 029508
более предпочтительно 200±50 мг, наиболее предпочтительно 200±25 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 250±75 мг, более предпочтительно 250±50 мг, наиболее предпочтительно 250±25 мг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 300±75 мг, более предпочтительно 300±50 мг, наиболее предпочтительно 300±25 мг. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 400±75 мг, более предпочтительно 400±50 мг, наиболее предпочтительно 400±25 мг.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 500±250 мг, более предпочтительно 500±200 мг, наиболее предпочтительно 500±150 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 750±250 мг, более предпочтительно 750±200 мг, наиболее предпочтительно 750±150 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 1000±250 мг, более предпочтительно 1000±200 мг, наиболее предпочтительно 1000±150 мг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма имеет общую массу в пределах диапазона, который составляет 1250±250 мг, более предпочтительно 1250±200 мг, наиболее предпочтительно 1250±150 мг.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит, в качестве опиоидного агониста, предпочтительно оксиморфон, оксикодон или гидроморфон. Для целей описания термин опиоидный агонист также включает свободное основание и их физиологически приемлемые соли.
В соответствии с индексом АТХ, опиоидные агонисты (опиоиды) подразделяются на природные алкалоиды опия, производные фенилпиперидина, производные дифенилпропиламина, производные бензоморфана, производные орипавина, производные морфинана и другие. Примерами природных алкалоидов опия являются морфин, опий, гидроморфон, никоморфин, оксикодон, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, а также кодеин. Дополнительные опиоидные агонисты представляют собой, например, этилморфин, гидрокодон, оксиморфон, а также их физиологически приемлемые производные или соединения, предпочтительно их соли и сольваты, предпочтительно их гидрохлориды, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически приемлемые производные, предпочтительно простые эфиры, сложные эфиры или амиды.
Дополнительные предпочтительные опиоидные агонисты включают Ы-(1-метил-2пиперидиноэтил)-Ы-(2-пиридил)пропионамид, (1К,2К)-3 -(3 -диметиламино-1 -этил-2-метилпропил)фенол (тапентадол), (1К,2К,48)-2-(диметиламино)метил-4-(п-фторобензилокси)-1-(мметоксифенил)циклогексанол, (1К,2К)-3 -(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, (18,28)-3 -(3 диметиламино -1 -этил-2 -метилпропил) фенол, (2К,3К)-1 -диметиламино -3-(3 -метоксифенил) -2-метилпентан-3-ол, (1К.8, 3К8,6К8)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в качестве рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил 2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил 2-(6-метоксинафтален-2ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-энил)фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2диметиламинометилциклогекс-1-энил)фенил 2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропионат, (КК-88)-2-ацетокси4-трифторометилбензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый сложный эфир, (КК-88)-2-гидрокси-4-трифторометилбензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1гидроксициклогексил)фениловый сложный эфир, (КК-88)-4-хлор-2-гидроксибензойной кислоты 3-(2диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый сложный эфир, (КК-88)-2-гидрокси-4метилбензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый сложный эфир, (КК-88)-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1гидроксициклогексил)фениловый сложный эфир, (КК-88)-2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты 3-(2диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый сложный эфир, (КК-88)-2',4'-дифтор-3гидрокси-бифенил-4-карбоновой кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый сложный эфир, 1,1-(3 -диметиламино-3 -фенилпентаметилен)-6-фтор- 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4Ь]индол, в частности его гемицитрат; 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9тетрагидропирано[3,4-Ъ]индол, в частности его цитрат; и 1,1-[3-диметиламино-3-(2тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ь]-6-фтор-индол, в частности его гемицитрат, а также соответствующие стереоизомерные соединения, в каждом случае их соответствующие производные, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически приемлемые производные, например, простые эфиры, сложные эфиры или амиды, а также в каждом случае их физиологически приемлемые соединения, в частности их соли и сольваты, например, гидрохлориды.
Особенно предпочтительные опиоидные агонисты включают оксиморфон, оксикодон, гидроморфон, а также их физиологически приемлемые соли. В особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой оксикодон или его физиологически приемлемую соль.
- 9 029508
Содержание опиоидного агониста в фармацевтической лекарственной форме является не ограниченным.
Предпочтительно содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 0,01 до 80 мас.%, более предпочтительно 0,1-50 мас.%, еще более предпочтительно 1-25 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 1,0±0,9 мас.%, более предпочтительно 1,0±0,7 мас.%, наиболее предпочтительно 1,0±0,5 мас.%, а также, в частности, 1,0±0,3 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В другом предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 2,0±1,0 мас.%, более предпочтительно 2,0±0,7 мас.%, наиболее предпочтительно 2,0±0,5 мас.%, а также, в частности, 2,0±0,3 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 7±6 мас.%, более предпочтительно 7±5 мас.%, еще более предпочтительно 5±4 мас.%, 7±4 мас.% или 9±4 мас.%, наиболее предпочтительно 5±3 мас.%, 7±3 мас.% или 9±3 мас.%, а также, в частности, 5±2 мас.%, 7±2 мас.% или 9±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 11±10 мас.%, более предпочтительно 11±9 мас.%, еще более предпочтительно 9±6 мас.%, 11±6 мас.%, 13±6 мас.% или 15±6 мас.%, наиболее предпочтительно 11±4 мас.%, 13±4 мас.% или 15±4 мас.%, а также, в частности, 11±2 мас.%, 13±2 мас.% или 15±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 20±6 мас.%, более предпочтительно 20±5 мас.%, еще более предпочтительно 20±4 мас.%, наиболее предпочтительно 20±3 мас.%, а также, в частности, 20±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 25±6 мас.%, более предпочтительно 25±5 мас.%, еще более предпочтительно 25±4 мас.%, наиболее предпочтительно 25±3 мас.%, а также, в частности, 25±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного агониста находится в пределах диапазона, который составляет 30±6 мас.%, более предпочтительно 30±5 мас.%, еще более предпочтительно 30±4 мас.%, наиболее предпочтительно 30±3 мас.%, а также, в частности, 30±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно общее количество опиоидного агониста, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, находится в пределах диапазона, который составляет от 0,01 до 200 мг, более предпочтительно 0,1-190 мг, еще более предпочтительно 1,0-180 мг, даже еще более предпочтительно
1,5-160 мг, наиболее предпочтительно 2,0-100 мг и, в частности, 2,5-80 мг.
В предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, который составляет 7,5±5, 10±5, 20±5, 30±5, 40±5, 50±5, 60±5, 70±5, 80±5, 90±5, 100±5, 110±5, 120±5, 130±5, 140±5, 150±5, 160±5, 170±5 или 180±5 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет 5±2,5, 7,5±2,5, 10±2,5, 15±2,5, 20±2,5, 25±2,5, 30±2,5, 35±2,5, 40±2,5, 45±2,5, 50±2,5, 55±2,5, 60±2,5, 65±2,5, 70±2,5, 75±2,5, 80±2,5, 85±2,5, 90±2,5, 95±2,5, 100±2,5, 105±2,5, 110±2,5, 115±2,5, 120±2,5, 125±2,5, 130±2,5, 135±2,5, 140±2,5, 145±2,5, 150±2,5, 155±2,5, 160±2,5, 165±2,5, 170±2,5, 175±2,5 или 180±2,5 мг.
В предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой оксиморфон, предпочтительно его соль НС1, и при этом фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения два раза в день. В этом варианте осуществления опиоидный агонист предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет от 5 до 60 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой оксиморфон, предпочтительно его соль НС1, и при этом фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения один раз в день. В этом варианте осуществления опиоидный агонист предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет от 10 до 100 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой оксикодон, предпочтительно его соль НС1, и при этом фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения два раза в день. В этом варианте осуществления опиоидный агонист предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форма в количестве, которое составляет от 3 до 180 мг, предпочтительно 5-80 мг, более предпочтительно 150-180 мг, или 80-100 мг, или 50-70 мг, или 45-25 мг, или 10-13 мг и наиболее предпочтительно 5, 7, 10, 20, 35, 40, 60, 90, 160 или 177 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой оксикодон, предпочтительно его соль НС1, и при этом фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения
- 10 029508
один раз в день. В этом варианте осуществления опиоидный агонист предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет от 3 до 320 мг.
В еще другом особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой гидроморфон, предпочтительно его соль НС1, и при этом фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения два раза в день. В этом варианте осуществления опиоидный агонист предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет от 2 до 52 мг, предпочтительно 3-40 мг и более предпочтительно 3-30 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой гидроморфон, предпочтительно его соль НС1, и при этом фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения один раз в день. В этом варианте осуществления опиоидный агонист предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет от 3 до 104 мг.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется отличной стабильностью при хранении. Предпочтительно после хранения на протяжении 4 недель при 40°С и 75% относительной влажности, содержание опиоидного агониста и опиоидного антагониста в каждом случае составляет по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 91%, еще более предпочтительно по меньшей мере 92%, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 93%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 94% и, в частности, по меньшей мере 95%, от его первоначального содержания до хранения. Подходящие методы установления содержания опиоидного агониста и опиоидного антагониста в фармацевтической лекарственной форме являются известными специалисту в данной области. В указанном отношении могут быть упомянуты Европейская Фармакопея или Фармакопея США, особенно в отношении исследования обратно-фазовой ВЭЖХ. Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма хранится в закрытой, предпочтительно запечатанной емкости, наиболее предпочтительно оснащенной поглотителем кислорода, в частности поглотителем кислорода, который является эффективным даже при низкой относительной влажности.
В предпочтительном варианте осуществления после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного агониста ίη νίνο в среднем достигается через 1тах 3,0±2,5 ч, более предпочтительно через 1тах 3,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 1тах 3,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 1тах 3,0±1,0 ч и, в частности, через 1тах 3,0±0,5 ч. В предпочтительном варианте осуществления после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного агониста ίη νίνο в среднем достигается через 1тах 4,0±2,5 ч, более предпочтительно через 1тах 4,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 1тах 4,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 1тах 4,0±1,0 ч и, в частности, через 1тах 4,0±0,5 ч. В другом предпочтительном варианте осуществления, после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного агониста ίη νίνο в среднем достигается через 1тах 5,0±2,5 ч, более предпочтительно через 1тах 5,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 1тах 5,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 1тах 5,0±1,0 ч и, в частности, через 1тах 5,0±0,5 ч. В еще другом предпочтительном варианте осуществления после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного агониста ίη νίνο в среднем достигается через 1тах 6,0±2,5 ч, более предпочтительно через 1^ 6,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 1тах 6,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 1тах 6,0±1,0 ч и, в частности, через 1тах 6,0±0,5 ч.
В предпочтительном варианте осуществления среднее значение для 11/2 опиоидного агониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο составляет 3,0±2,5 ч, более предпочтительно 3,0±2,0 ч, еще более предпочтительно 3,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно 3,0±1,0 ч, а также, в частности, 3,0±0,5 ч. В предпочтительном варианте осуществления среднее значение для ΐ1/2 опиоидного агониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο составляет 4,0±2,5 ч, более предпочтительно 4,0±2,0 ч, еще более предпочтительно 4,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно 4,0±1,0 ч, а также, в частности, 4,0±0,5 ч. В другом предпочтительном варианте осуществления среднее значение для 11/2 опиоидного агониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο предпочтительно составляет 5,0±2,5 ч, более предпочтительно 5,0±2,0 ч, еще более предпочтительно 5,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно 5,0±1,0 ч, а также, в частности, 5,0±0,5 ч. В еще другом предпочтительном варианте осуществления среднее значение для 11/2 опиоидного агониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο предпочтительно составляет 6,0±2,5 ч, более предпочтительно 6,0±2,0 ч, еще более предпочтительно 6,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно 6,0±1,0 ч, а также, в частности, 6,0±0,5 ч.
Предпочтительно Стах опиоидного агониста не превышает 0,01, или 0,05, или 0,1, или 0,5, или 1,0, или 2,5, или 5, или 10, или 20, или 30, или 40, или 50, или 75, или 100, или 150, или 200, или 250, или 300, или 350, или 400, или 450, или 500, или 750, или 1000 нг/мл.
- 11 029508
В предпочтительном варианте осуществления опиоидный антагонист выбирают из группы, которая состоит из налтрексона, налоксона и его аналогов, таких как налтрексол, налтрексамин и производные налоксола, налмефен, циклазацин, леваллорфан, налмефен, налид, налмексон, налорфин, налуфин, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
Опиоидные антагонисты, которые являются не биодоступными или всего лишь слабо биодоступными в результате перорального применения, но намного лучше биодоступными в результате парентерального введения, являются особенно предпочтительными.
Опиоидные антагонисты, подходящие для данного опиоидного агониста, являются известными специалисту в данной области техники и могут присутствовать как таковые или в виде соответствующих производных, в частности сложных эфиров или простых эфиров, или в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в виде их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно содержит опиоидный антагонист, выбранный из группы, которая состоит из налоксона, налтрексона, налмефена, налида, налмексона, налорфина или налуфина, в каждом случае необязательно в виде соответствующего физиологически приемлемого соединения, в частности в виде основания, соли или сольвата.
Налоксон и налмексон, так же как и их физиологически приемлемые соли являются предпочтительными опиоидными антагонистами.
Налоксон является особенно предпочтительным в качестве опиоидного антагониста, предпочтительно его гидрохлорид, более предпочтительно гидрохлорид дигидрат.
Содержание опиоидного антагониста в фармацевтической лекарственной форме является не ограниченным.
Предпочтительно содержание опиоидного антагониста в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением является таким, что, по меньшей мере, является достаточным для того, чтобы локально блокировать опиоидные рецепторы в кишечнике, подавляя, таким образом, кишечную непроходимость, которая в противном случае может быть вызвана опиоидным агонистом. Однако является предпочтительным, когда содержание опиоидного антагониста является повышенным до количества, которое является достаточным для того, чтобы противостоять действию опиоидного агониста, в случае нарушения целостности фармацевтической лекарственной формы, особенно посредством жидкой экстракции действующих веществ и парентерального введения жидкого экстракта. Существует показатель того, что количество, необходимое для указанного действия, является выше количества, необходимого для подавления кишечной непроходимости.
Предпочтительно содержание опиоидного антагониста находится в пределах диапазона, который составляет от 0,01 до 80 мас.%, более предпочтительно 0,1-50 мас.%, еще более предпочтительно 1-25 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного антагониста находится в пределах диапазона, который составляет 1,0±0,9 мас.%, более предпочтительно 1,0±0,7 мас.%, наиболее предпочтительно 1,0±4 мас.%. В другом предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного антагониста находится в пределах диапазона, который составляет 3,0±2,0 мас.%, более предпочтительно 3,0±1,0 мас.%, наиболее предпочтительно 3,0±0,5 мас.%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного антагониста находится в пределах диапазона, который составляет 7±6 мас.%, более предпочтительно 7±5 мас.%, еще более предпочтительно 5±4, 6±4, 7±4 или 9±4 мас.%, наиболее предпочтительно 5±3, 7±3 или 9±3 мас.%, а также, в частности, 5±2, 7±2 или 9±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного антагониста находится в пределах диапазона, который составляет 11±10 мас.%, более предпочтительно 11±9 мас.%, еще более предпочтительно 9±6, 11±6, 13±6 или 15±6 мас.%, наиболее предпочтительно 11±4, 13±4 или 15±4 мас.%, а также, в частности, 11±2, 13±2 или 15±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание опиоидного антагониста находится в пределах диапазона, который составляет 20±6 мас.%, более предпочтительно 20±5 мас.%, еще более предпочтительно 20±4 мас.%, наиболее предпочтительно 20±3 мас.%, а также, в частности, 20±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно общее количество опиоидного антагониста, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, находится в пределах диапазона, который составляет 0,01-200 мг, более предпочтительно 0,1-190 мг, еще более предпочтительно 1,0-180 мг, даже еще более предпочтительно
1,5-160 мг, наиболее предпочтительно 2,0-100 мг и, в частности, 2,5-80 мг.
В предпочтительном варианте осуществления опиоидный антагонист содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет 1,0±0,5, 2,0±1,0, 3,0±1,0, 4,0±1,0, 5,0±1,0, 7,5±5, 8±5, 10±5, 20±5, 30±5, 40±5, 50±5, 60±5, 70±5, 80±5, 90±5, 100±5, 110±5, 120±5, 130±5, 140±5, 150±5 или 160±5 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления опиоидный антагонист содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет 3±2,5, 5±2,5, 7,5±2,5, 10±2,5, 15±2,5, 18±2,5, 20±2,5, 25±2,5, 30±2,5, 35±2,5, 40±2,5, 45±2,5, 50±2,5, 55±2,5, 60±2,5,
- 12 029508
65±2,5, 70±2,5, 75±2,5, 80±2,5, 85±2,5, 87±2,5, 90±2,5, 95±2,5, 100±2,5, 105±2,5, 110±2,5, 115±2,5, 120±2,5, 125±2,5, 130±2,5, 135±2,5, 140±2,5, 145±2,5, 150±2,5, 155±2,5 или 160±2,5 мг.
Предпочтительно относительное соотношение массы опиоидного агониста к массе опиоидного антагониста находится в пределах диапазона, который составляет от 20:1 до 1:5 или 10:1-1:20, более предпочтительно 15:1-1:4 или 8:1-1:15, еще более предпочтительно 10:1-1:3 или 5:1-1:10, даже еще более предпочтительно 5:1-1:2 или 3:1-1:7, даже более предпочтительно 3.5:1-1:1,5 или 2:1-1:5, наиболее предпочтительно 3:1-1:1 или 1:1-1:3.5, а также, в частности, 2,5:1-1,5:1 или 1:1,5-1:2,5.
Цель опиоидного антагониста, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, с одной стороны состоит в его связывании с защищенностью фармацевтической лекарственной формы от применения не по назначению, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма вводится посредством непредназначенного способа введения, в частности внутривенного введения жидкого экстракта. В указанных обстоятельствах опиоидный антагонист предпочтительно создает свое антагонизирующее действие, предотвращая, таким образом, злоупотребление опиоидного агониста. С другой стороны, цель опиоидного антагониста предпочтительно состоит в том, чтобы уменьшить нежелательные побочные эффекты, в частности в том, чтобы противодействовать кишечной непроходимости, которая в противном случае может быть вызвана опиоидным агонистом. Указанное достигается посредством локального блокирования фармакологического действия опиоидного агониста в опиоидных рецепторах в кишечнике после предписанного перорального применения фармацевтической лекарственной формы.
В особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный антагонист представляет собой налоксон, предпочтительно его соль НС1, и при этом фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения два раза в день. В этом варианте осуществления опиоидный антагонист предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет от 1,0 до 100 мг, предпочтительно 1,0-40 мг.
В особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой оксикодон, предпочтительно его гидрохлорид, и опиоидный антагонист представляет собой налоксон, предпочтительно его гидрохлорид. Предпочтительные содержания А1-А30 указанного опиоидного агониста и указанного опиоидного антагониста в случае указанного варианта осуществления подытожены в таблице ниже:
мг А1 А2 А4 А3 А5
опиоидный агонист 5,0±2,0 10±2,0 15±2,0 20±2,0 25±2,0 30±2,0
опиоидный антагонист 2,5±2,0 5,0±4,5 7,5±7,0 10±9,5 12,5±12,0 15±14,5
мг А7 А8 А9 А10 А11 А12
опиоидный агонист 35±2,0 40±2,0 50±2,0 60±2,0 70±2,0 80±2,0
опиоидный антагонист 17,5±17,0 20±19,5 25±24,5 30±29,5 35±34,5 40±39,5
мг А13 А14 А15 А1* А17 А18
опиоидный агонист 5,0±2,0 10±2,0 15±2,0 20±2,0 25±2,0 30±2,0
опиоидный антагонист 2,5±2,0 5,0±2,0 7,5±2,0 10±2,0 12,5±2,0 15±2,0
мг А19 А29 А21 А22 А23 А24
опиоидный агонист 35±2,0 40±2,0 50±2,0 60±2,0 70±2,0 80±2,0
опиоидный антагонист 17,5±2,0 20±2,0 25±2,0 30±2,0 35±2,0 40±2,0
мг А25 А25 А27 А28 А29 А39
опиоидный агонист 90±2,0 120±2,0 140±2,0 160±2,0 180±2,0 190±2,0
опиоидный антагонист 45±2,0 60±2,0 70±2,0 80±2,0 90±2,0 95±2,0
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления опиоидный агонист представляет собой гидроморфон, предпочтительно его гидрохлорид, и опиоидный антагонист представляет собой налоксон, предпочтительно его гидрохлорид. В соответствии с этим вариантом осуществления, содержание указанного опиоидного агониста предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 0,5 до 30 мг, более предпочтительно 1-20 мг, еще более предпочтительно 2-15 мг, наиболее предпочтительно
2,5-10 мг и, в частности, 3-5 мг. Кроме того, в соответствии с этим вариантом осуществления, содержание указанного опиоидного антагониста предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 0,5 до 50 мг, более предпочтительно 2-40 мг, еще более предпочтительно 3,5-30 мг, наиболее предпочтительно 5-20 мг и, в частности, 6-10 мг.
В предпочтительном варианте осуществления после перорального приема фармацевтической ле- 13 029508
карственной формы в соответствии с изобретением усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного антагониста ίη νίνο в среднем достигается через 3,0±2,5 ч, более предпочтительно через 3,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 1тах 3,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 1тах 3,0±1,0 ч и, в частности, через 3,0±0,5 ч. В другом предпочтительном варианте осуществления, после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного антагониста ίη νίνο в среднем достигается через 3,4±2,5 ч, более предпочтительно через 3,4±2,0 ч, еще более предпочтительно через
з, 4±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 3,4±1,0 ч и, в частности, через 1тах 3,4±0,5 ч. В еще другом предпочтительном варианте осуществления после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного антагониста ίη νίνο в среднем достигается через 1тах: 4,0±2,5 ч, более предпочтительно через 1тах 4,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 4,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 4,0±1,0 ч
и, в частности, через 4,0±0,5 ч. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного антагониста ίη νίνο в среднем достигается через 1тах 5,0±2,5 ч, более предпочтительно через 1тах 5,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 1тах 5,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 1т,|х 5,0±1,0 ч и, в частности, через 1тах 5,0±0,5 ч. В еще другом предпочтительном варианте осуществления после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, усредненный пик концентрации в плазме крови (Стах) опиоидного антагониста ίη νίνο в среднем достигается через 1т,|х: 6,0±2,5 ч, более предпочтительно через 1т,|х: 6,0±2,0 ч, еще более предпочтительно через 1т,|х 6,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно через 1т,|х 6,0±1,0 ч и, в частности, через 1т,|х 6,0±0,5 ч.
В предпочтительном варианте осуществления среднее значение для ΐ1/2 опиоидного антагониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο составляет 4,0±2,5 ч, более предпочтительно 4,0±2,0 ч, еще более предпочтительно 4,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно 4,0±1,0 ч, а также, в частности, 4,0±0,5 ч. В другом предпочтительном варианте осуществления среднее значение для ΐ1/2 опиоидного антагониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο составляет 4,3±2,5 ч, более предпочтительно 4,3±2,0 ч, еще более предпочтительно 4,3±1,5 ч, наиболее предпочтительно 4,3±1,0 ч, а также, в частности, 4,3±0,5 ч. В еще другом предпочтительном варианте осуществления среднее значение для ί1/2 опиоидного антагониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο предпочтительно составляет 5,0±2,5 ч, более предпочтительно 5,0±2,0 ч, еще более предпочтительно 5,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно 5,0±1,0 ч, а также, в частности, 5,0±0,5 ч. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления среднее значение для ΐ1/2 опиоидного антагониста после перорального приема фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением ίη νίνο предпочтительно составляет 6,0±2,5 ч, более предпочтительно 6,0±2,0 ч, еще более предпочтительно 6,0±1,5 ч, наиболее предпочтительно 6,0±1,0 ч, а также, в частности, 6,0±0,5 ч.
В предпочтительном варианте осуществления Стах опиоидного антагониста является ниже Стах опиоидного агониста. Предпочтительно Стах опиоидного антагониста составляет не более чем 90%, более предпочтительно не более чем 80%, еще более предпочтительно не более чем 70%, даже еще более предпочтительно не более чем 65%, даже более предпочтительно не более чем 60%, наиболее предпочтительно не более чем 55% и, в частности, не более чем 50% Стах опиоидного агониста.
Предпочтительно Стах опиоидного антагониста не превышает 0,01 нг/мл, или 0,05 нг/мл, или 0,1 нг/мл, или 0,5 нг/мл, или 1,0 нг/мл, или 2,5 нг/мл, или 5 нг/мл, или 10 нг/мл, или 20 нг/мл, или 30 нг/мл, или 40 нг/мл, или 50 нг/мл, или 75 нг/мл, или 100 нг/мл, или 150 нг/мл, или 200 нг/мл, или 250 нг/мл, или 300 нг/мл, или 350 нг/мл, или 400 нг/мл, или 450 нг/мл, или 500 нг/мл, или 750 нг/мл, или 1000 нг/мл.
Предпочтительно на любой момент времени на протяжении 8 ч, более предпочтительно 10 ч, наиболее предпочтительно 12 ч, после перорального приема фармацевтической лекарственной формы, концентрация в плазме крови опиоидного антагониста является ниже концентрации в плазме крови опиоидного агониста. Предпочтительно на любой момент времени на протяжении 8 ч, более предпочтительно 10 ч, наиболее предпочтительно 12 ч, после перорального приема фармацевтической лекарственной формы, концентрация в плазме крови опиоидного антагониста составляет не более чем 90%, более предпочтительно не более чем 80%, еще более предпочтительно не более чем 70%, даже еще более предпочтительно не более чем 65%, даже более предпочтительно не более чем 60%, наиболее предпочтительно не более чем 55% и, в частности, не более чем 50% концентрации в плазме крови опиоидного агониста на тот же момент времени.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит веществ, которые раздражают носовые проходы и/или глотку, т.е. веществ, которые при их введении через носовые проходы и/или глотку, вызывают, по меньшей мере, физическую реакцию, которая либо является настолько неприятной для пациента, что он/она не желают или
- 14 029508
не могут продолжать введение, например, жжение, либо происходит физиологическое противодействие при введении соответствующего активного соединения, например, повышенное выделение из носа или чихание. Дополнительными примерами веществ, которые раздражают носовые проходы и/или глотку, являются те вещества, которые вызывают жжение, зуд, побуждение к чиханию, повышенное образование выделений или комбинацию, которая включает по меньшей мере два из указанных раздражающих факторов. Соответствующие вещества и их количества, которые традиционно должны быть применены, являются известными специалисту в данной области техники. Некоторые из веществ, которые раздражают носовые проходы и/или глотку, соответственно основаны на одном или более составляющих компонентов или на одной или более растительных составляющих лекарственного вещества, имеющего раздражающее действие. Соответствующие лекарственные вещества, имеющие раздражающее действие, являются известными как таковые специалисту в данной области техники и описаны, например, в "РЬагта/епОксЬе Вю1од1е - Эгодеи ипб Пне 1пЬаЙ881ойе" профессором Ότ. НйбеЬей ХУадпег 2-е пересмотренное и исправленное издание, СиНау ИксЬег Уег1ад, Штутгарт - Нью-Йорк, 1982, с. 82 и далее. Соответствующее описание включено в этот документ посредством ссылки и считается частью раскрытия.
Кроме того, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит какого-либо вещества, вызывающего рвоту. Вещества, вызывающие рвоту, являются известными специалисту в данной области техники и могут присутствовать как таковые или в виде соответствующих производных, в частности сложных эфиров или простых эфиров, или в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в виде их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит вызывающее рвоту вещество, которое основано на одном или более составляющих компонентов рвотного корня(таволга), например, которое основано на составляющем компоненте эметина, как описано, например, в "РЬагта/еиИксЬе Вю1од1е - Эгодеи ипб 1Йге 1пЬа11881ой'е" профессором Ότ. НйбеЬей ХУадпег, 2-е, пересмотренное и исправленное издание, СиЧаг ИксЬег Уег1ад, Штутгарт, Нью-Йорк, 1982. Соответствующая статья включена в этот документ посредством ссылки и считается частью раскрытия. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит в качестве вещества, вызывающего рвоту, апоморфин.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит какого-либо горького вещества. Горькие вещества и эффективные для применения количества можно найти в патенте υδ-2003/0064099 А1, соответствующее раскрытие которого будет считаться раскрытием настоящего изобретения и включено в этот документ посредством ссылки. Примерами горьких веществ являются эфирные масла, такие как мятное масло, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, фруктовые эфирные эссенции, эфирные эссенции на основе лимонов, апельсинов, лаймов, грейпфрутов или их смесей, и/или денатониум бензоат.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением соответственно предпочтительно не содержит ни веществ, которые раздражают носовые проходы и/или глотку, ни веществ, которые вызывают рвоту, ни горьких веществ.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит каких-либо нейролептиков, например, соединения, выбранного из группы, которая состоит из галоперидола, прометацина, флуфеназина, перфеназина, левомепроназина, тиоридазина, перазина, хлорпромазина, хлорпротиксина, зуклопентиксола, флупентиксола, протипендила, зотепина, бенперидола, пипамперона, мелперона и бромперидола.
В других предпочтительных вариантах осуществления, однако, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением все же содержит по меньшей мере одно из упомянутых выше веществ. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать дополнительные вещества, которые усложняют злоупотребление или вещества, которые предотвращают злоупотребление, в качестве вспомогательных веществ, включающих вещества, вызывающие отвращение. Предпочтительные вещества, вызывающие отвращение, включают, но не ограничиваются ими:
(а) вещества, которые раздражают носовые проходы и/или глотку (далее также упомянутые как "компонент (а)");
(б) повышающие вязкость вещества и/или гелеобразующие вещества (далее также упомянутые как "компонент (б)");
(в) вещества, вызывающие рвоту, (далее также упомянутые как "компонент (в)");
(г) красящие вещества (далее также упомянутые как "компонент (г)");
(д) горькие вещества (далее также упомянутые как "компонент (д)"), и/или
(е) поверхностно-активные вещества (далее также упомянутые как "компонент (е)");
и комбинации любых из упомянутых выше веществ, включая (а)+(б), (а)+(в), (а)+(г), (а)+(д), (а)+(е); (б)+(в), (б)+(г), (б)+(д), (б)+(е); (в)+(г), (в)+(д), (в)+(е); (г)+(д), (г)+(е) и (д)+(е).
В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит компонент (а), т.е. вещество, которое раздражает носовые проходы и/или глотку.
Предпочтительные компоненты (а), т.е. вещества, которые раздражают носовые проходы и/или
- 15 029508
глотку, в соответствии с изобретением, представляют собой любые вещества, которые, когда их вводят в качестве злоупотребления через носовые проходы и/или глотку, вызывают, по меньшей мере, физическую реакцию, которая либо является настолько неприятной для злоумышленника, что он/она не желают или не могут продолжать введение, например жжение, либо происходит физиологическое противодействие принятию соответствующего опиоида, например, по причине повышенного выделения из носа или чихания.
Указанные вещества, которые традиционно раздражают носовые проходы и/или глотку, могут также вызывать, по меньшей мере, очень неприятное ощущение или даже непереносимую боль, когда их вводят парентерально, в частности внутривенно, таким образом, злоумышленник не имеет желания или не может продолжать принимать указанное вещество. Особенно подходящими веществами, которые раздражают носовые проходы и/или глотку, являются те вещества, которые вызывают жжение, зуд, побуждение к чиханию, повышенное образование выделений или их комбинацию, которая состоит по меньшей мере из двух из указанных раздражающих факторов. Соответствующие вещества и их количества, которые традиционно используют, являются известными как таковые специалисту в данной области техники или могут быть определены с помощью простого предварительного тестирования.
Компонент (а) предпочтительно основан на одном или более составляющих компонентов или на одном или более растительных составляющих по меньшей мере одного лекарственного вещества, имеющего раздражающее действие. Соответствующие лекарственные вещества, имеющие раздражающее действие, являются известными как таковые специалисту в данной области техники и описаны, например, в "РНагта/еиПксйе Вю1од1е - Эгодсп ииб Шгс 1пНа11551оГГс" профессором Όγ. НШеЪей ХУадпсг. 2-е пересмотренное и исправленное издание, Сик1ау Иксйег Уег1ад, Штутгарт-Нью-Йорк, 1982, с. 82 и далее.
Лекарственная форма, изготовленная с помощью способа в соответствии с изобретением, может предпочтительно содержать растительные составляющие соответствующих лекарственных веществ, имеющих раздражающее действие, в количестве, которое составляет 0,01-30 мас.%, особенно предпочтительно, которое составляет 0,1-0,5 мас.%, в каждом случае по отношению к общей массе лекарственной формы. Если применяют один или более составляющих компонентов соответствующего лекарственного вещества, имеющего раздражающее действие, то их количество в единице дозирования, изготовленной с помощью способа в соответствии с изобретением, предпочтительно составляет 0,001-0,005 мас.%, по отношению к общей массе лекарственной формы.
Один или более составляющих компонента по меньшей мере одного лекарственного вещества, имеющего раздражающее действие, выбирают из группы, содержащей А11и каИ\з Ъи1Ъик (чеснок), Акап гЫ/ота сит йегЪа (корни и листья копытня), Са1ат1 гЫ/ота (корень аира), СаркЮ Ггис1ик (красный перец), Сарк1с1 Ггис1и8 асег (кайенский перец), Сигситае 1опдае гЫ/ота (корень куркумы), Сигситае хап11югг1и/ае гЫ/ота (Яванский корень куркумы), Са1апдае ιΐιί/ота (калгановый корень), Мупкйсае кетеп (мускатный орех), Р1рег1к тдп Ггис1ик (перец), 81иар1к а1Ъае кетеп (семена белой горчицы), §тар1к тдп кетеп (семена черной горчицы), йебоапае г1и/ота (цитварный корень) и 2шд1Ъепк гЫ/ота (корень имбиря), особенно предпочтительно из группы, содержащей СаркМ Ггис1ик (красный перец), Сараи Ггис1ик асег (кайенский перец) и Р1репк шдп Ггис1ик (перец), которые предпочтительно могут содержаться в качестве компонента (а) в лекарственной форме в соответствии с изобретением.
Составляющие компоненты лекарственного вещества, имеющего раздражающее действие, предпочтительно включает соединения о-метокси(метил)фенола, соединения амидов кислот, горчичные масла или сульфидные соединения или соединения, полученные из них. Особенно предпочтительно, по меньшей мере один составляющий компонент лекарственных веществ, имеющих раздражающее действие вещество, выбирают из группы, которая состоит из миристицина, элимиицина, изоэвгенола, αазарона, сафрола, гингеролов, ксанторризола, капсаициноидов, предпочтительно капсаицина, производных капсаицина, таких как Ы-ванилил-9Е-октадеценамид, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин, норкапсаицин и номоркапсаицин, пиперин, предпочтительно транс-пиперин, глюкозинолаты, предпочтительно на основе нелетучих горчичных масел, особенно предпочтительно на основе пгидроксибензилового горчичного масла, метилмеркаптового горчичного масла или метилсульфонилового горчичного масла, а также соединений, полученных из указанных составляющих.
В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит компонент (б), т.е. повышающее вязкость вещество и/или гелеобразующее вещество, которое, с помощью необходимого минимального количества водной жидкости, образует гель с экстрактом, полученным из лекарственной формы, где указанный гель практически невозможно ввести безопасно, и при этом предпочтительно остается визуально различимым, когда его вводят в дополнительное количество водной жидкости.
Для целей описания визуально различимый означает, что содержащий опиоид гель, образованный с помощью необходимого минимального количества водной жидкости, когда его вводят, предпочтительно с помощью инъекционной иглы, в дополнительное количество водной жидкости при температуре 37°С, остается по существу нерастворимым и когезивным и не может непосредственно быть диспергирован таким образом, чтобы он мог безопасно быть введен парентерально, в частности внутривенно. Материал предпочтительно остается визуально различимым на протяжении по меньшей мере 1 мин, предпочти- 16 029508
тельно на протяжении по меньшей мере 10 мин.
Повышенная вязкость экстракта приводит к тому, что ему более трудно или даже невозможно пройти сквозь иглу или быть введенным с помощью инъекции. Если гель остается визуально различимым, указанное означает то, что гель, полученный в результате введения в дополнительное количество водной жидкости, например, в кровь с помощью инъекции, сначала остается в виде преимущественно когезивного прожилка, который, несмотря на то, что он на самом деле может быть разбит механически на небольшие фрагменты, он не может быть диспергирован или даже растворен таким образом, чтобы он мог быть безопасно введен парентеральным путем, в частности внутривенно. По этой причине внутривенное введение такого геля наиболее вероятно приведет к серьезному вреду здоровью злоумышленника. В комбинации по меньшей мере с одним необязательно присутствующим компонентом (а) или (в)-(г), указанное дополнительно приводит к неприятному жжению, рвоте, плохому запаху и/или визуальное устрашение.
Для того чтобы установить подходит ли повышающее вязкость вещество и/или гелеобразующие вещество в качестве компонента (б) для лекарственной формы в соответствии с изобретением, опиоид предпочтительно смешивают с повышающим вязкость веществом и суспендируют в 10 мл воды при температуре, которая составляет 25°С. Если указанное приводит к образованию геля, который отвечает указанным выше условиям, то соответствующее повышающее вязкость вещество является подходящим для предотвращения или устранения злоупотребления лекарственными формами в соответствии с изобретением.
Предпочтительные повышающие вязкость вещества и/или гелеобразующие вещества включают, но не ограничиваются ею, группу, которая состоит из микрокристаллической целлюлозы, например, с 11 мас.% натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Ау1се1® КС 591), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (В1апоке®, СМС-Να С300Р®, РптиШоп® ВЬС-5, Ту1оке® С300 Р), муки плодов рожкового дерева (Секадит® ЬЛ-200, Секадит® ЬГО/150, Секадит® ΕΝ-1), пектинов, такой как цитрусовый пектин (Секаресйи® НМ Мейшт РарЛ §е1), яблочный пектин, пектин из лимонной корки, крахмал восковой кукурузы (С*Се1® 04201), альгината натрия (РптиШои® АЬС (Е401)), гуаровой муки (Рптикюп® ВМ, Ро1удит® 26/1-75), йота-каррагинана (РптиШоп® Ό021), камедь карайи, геллановая камедь (Ке1соде1® Р, Ке1соде1® ЬТ100), галактоманнан (Меургода!® 150), муки косточек тары (Ро1удит® 43/1), альгината пропиленгликоля (Рто1аиа1®-Ек1ег δΌ-ЬВ), гиалуроната натрия, трагаканта, камеди тары (УИодит® §Р 200), ферментированная полисахаридная велановая камедь (К1А96), ксантановая камедь (Хаи1ита1® 180). Названия, указанные в скобках являются торговыми наименованиями, под которыми проиллюстрированные на примерах материалы являются известными на рынке. Как правило, количество повышающего вязкость вещества(в), которое составляет 0,1-5 мас.%, является достаточным для выполнения указанных выше условий. Компонент (б), где это предусмотрено, предпочтительно присутствует в лекарственной форме в соответствии с изобретением в количестве, которое составляет > 5 мг на лекарственную форму.
В особенно предпочтительном варианте осуществления повышающие вязкость вещества и/или гелеобразующие вещества, которые присутствуют в качестве компонента (б), представляют собой те вещества которые, после экстракции из лекарственной формы с использованием необходимого минимального количества водной жидкости, образуют гель, который включает пузырьки воздуха. Полученные в результате гели отличаются плотным видом, что дает потенциальному злоумышленнику дополнительное визуальное предупреждение и отбивает у него/нее охоту вводить гель парентерально.
Также возможно составлять повышающее вязкость вещество и другие составляющие компоненты в лекарственной форме в соответствии с изобретением во взаимно пространственно разделенном положении.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит компонент (в), т.е. вещество, вызывающее рвоту, которое предпочтительно присутствует в пространственно разделенном положении от других компонентов лекарственной формы в соответствии с изобретением и, когда ее применяют правильно, не предназначено оказывать свое воздействие на организм.
Подходящие вызывающие рвоту вещества для предотвращения злоупотребления опиоидом являются известными специалисту в данной области техники и могут присутствовать в лекарственная форма в соответствии с изобретением как таковые или в виде их соответствующих производных, в частности сложных эфиров или простых эфиров, или в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в виде их солей или сольватов. Вызывающее рвоту вещество на основании одного или более составляющих компонентов рвотного корня (таволга), предпочтительно на основе составляющего компонента эметина могут предпочтительно предполагаться в лекарственной форме в соответствии с изобретением, как, например, описано в "РНагта/еиОксНе Вю1од1е - Эгодеп ипй 1Ьте 1пНа11кк1оГГе" профессором Ότ. НШеЪей Аадпет, 2-е, пересмотренное и исправленное издание, Сик1ау ПксНег Ует1ад, Штутгарт, Нью-Йорк, 1982.
Лекарственная форма в соответствии с изобретением может предпочтительно содержать вызывающее рвоту вещество эметин в качестве компонента (в), предпочтительно в количестве, которое составля- 17 029508
ет > 10 мг, особенно предпочтительно в количестве, которое составляет > 20 мг, и очень особенно предпочтительно в количестве, которое составляет > 40 мг на лекарственную форму. Апоморфин также предпочтительно может быть использован в качестве вызывающего рвоту вещества для дополнительной защищенности от злоупотребления, предпочтительно в количестве, которое составляет предпочтительно > 3 мг, особенно предпочтительно в количестве, которое составляет > 5 мг, и очень особенно предпочтительно в количестве, которое составляет > 7 мг на единицу применения.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит компонент (г), т.е. красящее вещество, которое приводит к интенсивной окраске соответствующего водного раствора, в частности, когда производят попытку экстрагировать опиоид для парентерального, предпочтительно внутривенного введения, где указанная окраска может действовать на потенциального злоумышленника как отпугивающее средство. Подходящие красящие вещества и требуемые количества для необходимого устрашения можно найти, например, в АО 03/015531.
В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит компонент (д), т.е. горькое вещество. Последующее ухудшение запаха лекарственной формы дополнительно предотвращает пероральное и/или назальное злоупотребление. Подходящие горькие вещества и их количества, эффективные для применения, могут быть найдены в патенте И8 2003/0064099 А1. Подходящие горькие вещества предпочтительно представляют собой эфирные масла, предпочтительно мятное масло, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, фруктовые эфирные эссенции, предпочтительно эфирные эссенции из лимонов, апельсинов, лаймов, грейпфрутов или их смеси, и/или денатониум бензоат.
Предпочтительные компоненты (е), т.е. поверхностно-активные вещества в соответствии с изобретением, представляют собой неионные, анионные или катионные поверхностно-активные вещества. Ионные поверхностно-активные вещества являются особенно предпочтительными. Было выявлено, что поверхностно-активные вещества могут действовать как вещества, вызывающие отвращение, когда опиоидным агонистом злоупотребляют через слизистую оболочку, например, назальным путем, что приводит к неприятному ощущению жжения.
В предпочтительном варианте осуществления поверхностно-активное вещество имеет значение ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) в пределах диапазона, который составляет 10±9, более предпочтительно 10±6, наиболее предпочтительно 10±3; или 15±9, более предпочтительно 15±6, наиболее предпочтительно 15±3; или 20±9, более предпочтительно 20±6, наиболее предпочтительно 20±3; или 25±9, более предпочтительно 25±6, наиболее предпочтительно 25±3; или 30±9, более предпочтительно 30±6, наиболее предпочтительно 30±3; или 35±9, более предпочтительно 35±6, наиболее предпочтительно 35±3.
Предпочтительным примером анионного поверхностно-активного вещества является лаурилсульфат натрия.
В частности, когда в лекарственной форме в соответствии с изобретением содержатся компоненты (в) и/или (д), необходимо побеспокоиться о том, чтобы обеспечить то, чтобы они были составлены таким образом или присутствовали в такой низкой дозе, чтобы, когда лекарственную форму применяют правильно, лекарственная форма является способной, по меньшей мере, практически не вызывать отвращающего действия, которое может навредить пациенту или ухудшить эффективность опиоида. Если лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит компонент (в) и/или (д), то дозировка должна быть выбрана таким образом, что, когда лекарственную форму применяют правильно пероральным путем, негативное действие не вызывается. Однако если предписанная дозировка лекарственной формы превышается непреднамеренно, в частности детьми, или в случае злоупотребления, появляются тошнота или позывы к рвоте или плохой запах. Конкретное количество компонента (в) и/или (д), которые все еще могут переноситься пациентом в случае правильного перорального применения, может быть определено специалистом в данной области техники с помощью простого предварительного тестирования.
Однако, даже независимо от того факта, что лекарственную форму в соответствии с изобретением практически невозможно измельчить на порошок, лекарственная форма, содержащая компоненты (в) и/или (д), обеспечена защитой, при этом указанные компоненты предпочтительно будут применены с дозировкой, которая является достаточно высокой так что, когда лекарственную форму вводят в качестве злоупотребления, указанные вещества вызывают, по меньшей мере, интенсивное отвращающее воздействие на злоумышленника.
Указанного предпочтительно достигают с помощью пространственного разделения, по меньшей мере, опиоида от компонентов (в) и/или (д), где опиоид присутствует по меньшей мере в одной субъединице (X) и компоненты (в) и/или (д) присутствует/присутствуют по меньшей мере в одной субъединице (Υ), и при этом, когда лекарственную форму применяют правильно, то компоненты (в) и (д) не оказывают свое воздействие при применении и/или непосредственно в организме и оставшиеся компоненты лекарственной формы являются идентичными.
Если лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере 2 из компо- 18 029508
нентов (в) или (д), то каждый из них может присутствовать в тех же или в разных субъединицах (Υ). Предпочтительно когда они присутствуют, все компоненты (в) и (д) присутствуют в одной и той же субъединице (Υ). Для целей описания субъединицы представляют собой твердые лекарственные формы, которые в каждом случае, кроме традиционных вспомогательных веществ, известных специалисту в данной области техники, содержат опиоид, предпочтительно также, по меньшей мере, полиалкиленоксид и необязательно по меньшей мере один из необязательно присутствующих компонентов (а), и/или (б), и/или (в), и/или (г), и/или (д), и/или (е).
Одно важное преимущество раздельного составления лекарственной формы опиоидов от компонентов (в) или (д) в субъединицах (X) и (Υ) лекарственной формы в соответствии с изобретением состоит в том, что при правильном применении, компоненты (в) и/или (д) почти не высвобождаются в организме или высвобождаются в таких небольших количествах, что они не оказывают действия, которое ухудшает состояние пациента или ухудшает терапевтический успех или, после прохождения по организму пациента, они высвобождаются только в местах, где они не могут достаточно абсорбироваться для того, чтобы быть эффективными. Когда лекарственную форму применяют правильно, то предпочтительно любой из компонентов (в) и/или (д) почти не высвобождается в организме пациента или они остаются незамеченными пациентом. Специалист в данной области техники поймет, что указанные выше условия могут варьироваться в зависимости от конкретных компонентов (в) и/или (д) и от составления субъединиц или лекарственной формы. Оптимальный состав для конкретной лекарственной формы может быть определен с помощью простого предварительного тестирования.
Если, все же, для целей злоупотребления опиоидом и получения порошка, который экстрагируют с подходящим экстрагирующим веществом, злоумышленник преуспеет в измельчении такой лекарственной формы в соответствии с изобретением, которая содержит компоненты (в) и/или (г) и/или (д) и/или (е) в субъединицах (Υ), то не только опиоид, но также и конкретный компонент (в) и/или (г) и/или (д) и/или (е) будут получены в виде, в котором они не могут быть просто отделены от опиоида, так что, когда лекарственную форму, которая была разрушена таким образом, вводят, в частности с помощью перорального и/или парентерального введения, то указанные компоненты будут оказывать воздействие при применения и/или непосредственно в организме, комбинированное с дополнительным эффектом, вызывающим отвращение, на злоумышленника, соответствующим компоненту (в) и/или (д) или, в случае когда производят попытку экстрагировать опиоид, то окраска, которую вызывает компонент (г), будет действовать как отпугивающее средство и таким образом предотвращать злоупотребление лекарственной формы.
Лекарственная форма, в которой опиоид пространственно отделен от компонентов (в) и/или (г), предпочтительно посредством составления в разных субъединицах, может быть составлена в соответствии с изобретением с помощью многих разных способов, где каждая из соответствующих субъединиц такой лекарственной формы может присутствовать в любом желаемом пространственном расположении по отношению друг к другу, при условии, что выполняются указанные выше условия в отношении высвобождения компонентов (в) и/или (г).
Специалист в данной области техники поймет, что компонент(ы) (а) и/или (б) и/или (е), которые необязательно также присутствуют, предпочтительно могут быть составлены в лекарственной форме в соответствии с изобретением как в конкретных субъединицах (X) и (Υ), так и в виде независимых субъединиц, соответствующих субъединицам (X) и (Υ), при условии, что ни защищенность от злоупотребления, ни высвобождение опиоида в случае правильного применения не ухудшаются в зависимости от составления.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственной формы в соответствии с изобретением, субъединицы (X) и (Υ) присутствуют в виде множества частиц, где гранулы, сфероиды, шарики или пеллеты являются предпочтительными, и тот же вид, т.е. форму, выбирают как для субъединицы (X), так и для субъединицы (Υ), таким образом, что он невозможно разделить субъединицы (X) от (Υ) с помощью применения механических устройств. Формы, состоящие из множества частиц, предпочтительно имеют размер, который находится в диапазоне от 0,1 до 3 мм, предпочтительно находится в диапазоне 0,5-2 мм. Субъединицы (X) и (Υ) в виде, состоящем из множества частиц, также предпочтительно могут прессоваться в таблетку, где окончательное составление в каждом случае происходит таким образом, что субъединицы (X) и (Υ) также сохраняются в полученной лекарственной форме. Субъединицы (X) и (Υ), состоящие из множества частиц, которые имеют одинаковую форму, также не должны быть визуально различимы одна от другой, так, чтобы злоумышленник не мог отделить их одну от другой с помощью простого распознавания. Указанное, например, может быть достигнуто с помощью применения идентичного покрытия, которое кроме указанной маскировочной функции, также может заключать в себе дополнительные функции, такие как, например, отложенное высвобождение одного или более опиоидов или обеспечение окончательной устойчивости к желудочному соку отдельных субъединиц.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретение, субъединицы (X) и (Υ) в каждом случае расположены в слоях по отношению друг к другу. Расположенные послойно субъединицы (X) и (Υ) для указанной цели, предпочтительно в лекарственной форме в соответствии с изобретением располагают вертикально или горизонтально по отношению друг к другу, где в каж- 19 029508
дом случае одна или более расположенных послойно субъединиц (X) и одна или более расположенных послойно субъединиц (Υ) могут присутствовать в лекарственной форме, таким образом, что, кроме предпочтительных последовательностей слоев (Χ)-(Υ) или (Χ)-(Υ)-(Χ), могут предусматриваться любые другие желательные последовательности слоев, необязательно в комбинации со слоями, содержащими компоненты (а) и/или (б).
Другая предпочтительная лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой лекарственную форму, в которой субъединица (Υ) образует сердцевину, которая полностью покрывается субъединицей (X), где между указанными слоями может присутствовать разделительный слой (Ζ). Такая структура предпочтительно является также подходящей для указанных выше форм, состоящих из множества частиц, где как субъединица (Χ), так и субъединица (Υ) и необязательно присутствующий разделительный слой (Ζ), которые предпочтительно будут удовлетворять требованиям прочности в соответствии с изобретением, затем составляют в одну и ту же форму, состоящую из множества частиц, применяя способ в соответствии с изобретением.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления лекарственной формы в соответствии с изобретением, субъединица (Χ) образует сердцевину, которая покрывается субъединицей (Υ), где последняя содержит по меньшей мере один проход, который идет из сердцевины к поверхности лекарственной формы.
Лекарственная форма в соответствии с изобретением может в каждом случае содержать, между одним слоем субъединицы (Χ) и одним слоем субъединицы (Υ), один или более, предпочтительно один, необязательно поддающийся набуханию разделительный слой (Ζ), который служит для пространственного разделения субъединицы (Χ) от субъединицы (Υ).
Если лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит расположенные послойно субъединицы (Χ) и (Υ) и необязательно присутствующий разделительный слой (Ζ), по меньшей мере, частично в вертикальном или горизонтальном расположении, то лекарственная форма предпочтительно принимает форму таблетки, соэкструдата или слоистого изделия, которые были изготовлены с применением способа в соответствии с изобретением.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления вся свободная поверхность субъединицы (Υ) и необязательно по меньшей мере часть свободной поверхности субъединицы(ц) (Χ) и необязательно по меньшей мере часть свободной поверхности необязательно присутствующего разделительного слоя(ев) (Ζ) могут быть покрыты по меньшей мере одним защитным слоем (Ζ'), который предотвращает высвобождение компонента (в) и/или (г) и/или (в) и/или (д) и/или (е). Защитный слой (Ζ') предпочтительно также будет соответствовать условиям прочности в соответствии с изобретением.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления лекарственной формы в соответствии с изобретением содержит вертикальное или горизонтальное расположение слоев субъединиц (Χ) и (Υ) и по меньшей мере один прессованный слой (р), расположенный между ними, а также необязательно разделительный слой (Ζ), где в указанной лекарственной форме вся свободная поверхность слоистой структуры, которая состоит из субъединиц (Χ) и (Υ), прессованный слой и необязательно присутствующий разделительный слой (Ζ) обеспечены полупроницаемым покрытием (Е), которое является проницаемым для среды высвобождения, т.е. обычно для физиологической жидкости, но при этом является в основном непроницаемым для опиоида и для компонента (в) и/или (д), и где указанное покрытие (Е) содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождение опиоида в область субъединицы (Χ).
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления субъединица (Χ) лекарственной формы в соответствии с изобретением представлена в виде таблетки, поверхность кромки и необязательно одна из двух основных поверхностей, которые покрыты защитным слоем (Ζ'), содержат компонент (в) и/или (д).
Специалист в данной области техники поймет, что вспомогательные вещества субъединицы(ц) (X) или (Υ) и необязательно присутствующего разделительного слоя(ев) (Ζ) и/или защитного слоя(ев) (Ζ'), которые применяют при изготовлении в соответствии с изобретением соответствующей лекарственной формы, будут варьироваться в зависимости от их расположения в лекарственной форме, от способа введения и в зависимости от конкретного опиоида и от необязательно присутствующих компонентов (а) и/или (б) и/или (г) и от компонента (в) и/или (д). Материалы, которые обладают необходимыми свойствами, в каждом случае известны как таковые специалисту в данной области техники.
Если высвобождение компонента (в) и/или (д) из субъединицы (Υ) лекарственной формы в соответствии с изобретением предотвращают с помощью покрытия, предпочтительно защитного слоя, то субъединица может состоять из традиционных материалов, известных специалисту в данной области техники, предпочтительно может содержать полиалкиленоксид и предпочтительно быть изготовленным в соответствии с изобретением.
Если для предотвращения высвобождения компонента (в) и/или (д) соответствующий защитный слой (Ζ') не предусмотрен, то материалы субъединиц будут выбирать таким образом, чтобы высвобождение конкретного компонента (в) из субъединицы (Υ) было практически исключено.
Материалы, которые указаны ниже, являются подходящими для изготовления защитного слоя и могут предпочтительно применяться для указанной цели и предпочтительно содержат полиалкиленоксид
- 20 029508
для того, чтобы соответствовать условиям прочности.
Предпочтительными материалами являются те материалы, которые выбирают из группы, которая состоит из алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, глюканов, склероглюканов, маннанов, ксантанов, сополимеров поли[бис-(п-карбоксифенокси)пропана: себациновой кислоты], предпочтительно в молярном соотношении, которое составляет 20:80 (присутствующих на рынке под наименованием РоНГергокап 20®), карбоксиметилцеллюлоз, простых эфиров целлюлозы, сложных эфиров целлюлозы, нитроцеллюлоз, полимеров на основе (мет)акриловой кислоты и ее сложных эфиров, полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полиалкиленгликолей, полиалкиленоксидов, полиалкилентерефталатов, поливиниловых спиртов, простых поливиниловых эфиров, сложных поливиниловых эфиров, галогенированных поливинилов, полигликолидов, полисилоксанов и полиуретанов и их сополимеров. Особенно подходящие материалы могут быть выбраны из группы, которая состоит из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксибутилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, пропионата целлюлозы (с низкой, средней или высокой молекулярной массой), ацетатоприпионата целлюлозы, ацетатобутирата целлюлозы, ацетатофталата целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, триацетата целлюлозы, натрийцеллюлозы сульфата, полиметилметакрилата, полиэтилметакрилата, полибутилметакрилата, полиизобутилметакрилата, полигексилметакрилата, полиизодецилметакрилата, полилаурилметакрилата, полифенилметакрилата, полиметилакрилата, полиизопропилакрилата, полиизобутилакрилата, полиоктадецилакрилата, полиэтилена, полиэтилена низкой плотности, полиэтилена высокой плотности, полипропилена, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, полиэтилентерефталата, поливинилового спирта, простого поливинилизобутилового эфира, поливинилацетата и поливинилхлорида.
Особенно подходящие сополимеры могут быть выбраны из группы, содержащей сополимеры бутилметакрилата и изобутилметакрилата, сополимеры простого метилвинилового эфира и малеиновой кислоты с высокой молекулярной массой, сополимеры простого метилвинилового эфира и сложного моноэтилового эфира малеиновой кислоты, сополимеры простого метилвинилового эфира и малеинового ангидрида и сополимеры винилового спирта и винилацетата. Дополнительные материалы, которые являются особенно подходящими для составления защитного слоя, представляют собой поликапролактон с крахмалом в качестве наполнителя, алифатические полиамидоэфиры, алифатические и ароматические полиэфируретаны, полигидроксиалканоаты, в частности полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, казеин, полилактиды и сополилактиды.
Указанные выше материалы могут необязательно быть смешаны с дополнительными традиционными вспомогательными веществами, известными специалисту в данной области техники, которые предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из глицерилмоностеарата, полусинтетических производных триглицерида, полусинтетических глицеридов, гидрогенизованного касторового масла, глицерилпальмитостеарата, глицерилбегената, поливинилпирролидона, желатины, стеарата магния, стеариновой кислоты, стеарата натрия, талька, бензоата натрия, борной кислоты и коллоидной окиси кремния, жирны кислот, замещенных триглицеридов, глицеридов, полиоксиалкиленгликолей и их производных.
Если лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит разделительный слой (Ζ'), то указанный слой, подобно непокрытой субъединице (Υ), может предпочтительно состоять из указанных выше материалов, которые описаны для защитного слоя. Специалист в данной области техники поймет, что высвобождение опиоида или вызывающего отвращение вещества из конкретной субъединицы может контролироваться с помощью толщины разделительного слоя.
Кроме опиоидного агониста, опиоидного антагониста и полиалкиленоксида, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать дополнительные составляющие компоненты, такие как традиционные фармацевтические вспомогательные вещества.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит пластификатор.
Пластификатор улучшает обрабатываемость полиалкиленоксида. Предпочтительный пластификатор представляет собой полиалкиленгликоль, подобный полиэтиленгликоль, триацетин, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, воски и/или микрокристаллические воски. Особенно предпочтительными пластификаторами являются полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ 6000.
Предпочтительно содержание пластификатора находится в пределах диапазона, который составляет от 0,1 до 30 мас.% или 0,1-25 мас.%, более предпочтительно 0,5-22,5 мас.%, еще более предпочтительно 1,0-20 мас.%, даже еще более предпочтительно 2,5-17,5 мас.%, наиболее предпочтительно 5,0-15 мас.% и, в частности, 7,5-12,5 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления пластификатор представляет собой полиалкиленгликоль, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 1,0±0,7 мас.%, более предпочтительно 1,0±0,6 мас.%, еще более предпочтительно 1,0±0,5 мас.%, даже еще более предпочтительно 1,0±0,4 мас.%, наиболее предпочтительно 1,0±0,3 мас.%, а также, в частности, 1,0±0,2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте осуществления пластификатор представляет собой полиал- 21 029508
киленгликоль, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 5±4 мас.%, более предпочтительно 5±3,5 мас.%, еще более предпочтительно 5±3 мас.%, даже еще более предпочтительно 5±2,5 мас.%, наиболее предпочтительно 5±2 мас.%, а также, в частности, 5±1,5 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления пластификатор представляет собой полиалкиленгликоль, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 10±8 мас.%, более предпочтительно 10±6 мас.%, еще более предпочтительно 10±5 мас.%, даже еще более предпочтительно 10±4 мас.%, наиболее предпочтительно 10±3 мас.%, а также, в частности, 10±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления пластификатор представляет собой полиалкиленгликоль, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 15±8 мас.%, более предпочтительно 15±6 мас.%, еще более предпочтительно 15±5 мас.%, даже еще более предпочтительно 15±4 мас.%, наиболее предпочтительно 15±3 мас.%, а также, в частности, 15±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления пластификатор представляет собой полиалкиленгликоль, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 20±8 мас.%, более предпочтительно 20±6 мас.%, еще более предпочтительно 20±5 мас.%, даже еще более предпочтительно 20±4 мас.%, наиболее предпочтительно 20±3 мас.%, а также, в частности, 20±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления пластификатор представляет собой полиалкиленгликоль, содержание которого находится в пределах диапазона, который составляет 25±8 мас.%, более предпочтительно 25±6 мас.%, еще более предпочтительно 25±5 мас.%, даже еще более предпочтительно 25±4 мас.%, наиболее предпочтительно 25±3 мас.%, а также, в частности, 25±2 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит антиоксидант.
Подходящие антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту, α-токоферол (витамин Е), бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, соли аскорбиновой кислоты (витамин С), аскорбиловый пальмитат, монотиоглицерин, кониферил бензоат, нордигидрогваяретовую кислоту, сложные эфиры галловой кислоты, фосфорную кислоту, а также их производные, такие как витамин Е-сукцинат или витамин Епальмитат и/или бисульфит натрия, более предпочтительно бутилгидрокситолуол (БГТ) или бутилгидроксианизол (БГ А) и/или α-токоферол.
Предпочтительно содержание антиоксиданта находится в пределах диапазона, который составляет от 0,001 до 5,0 мас.%, более предпочтительно 0,002-2,5 мас.%, более предпочтительно 0,003-1,5 мас.%, еще более предпочтительно 0,005-1,0 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,01-0,5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,05-0,4 мас.% и, в частности, 0,05-0,15 мас.% или 0,1-0,3 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Особенно предпочтительный антиоксидант представляет собой α-токоферол.
В предпочтительном варианте осуществления содержание α-токоферола находится в пределах диапазона, который составляет 0,1±0,08 мас.%, более предпочтительно 0,1±0,07 мас.%, еще более предпочтительно 0,1±0,06 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,1±0,05 мас.%, наиболее предпочтительно 0,1±0,04 мас.%, а также, в частности, 0,1±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание α-токоферола находится в пределах диапазона, который составляет 0,2±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,2±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,2±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,2±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,2±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,2±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления когда фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит кислоту, относительное соотношение массы кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, и антиоксиданта, предпочтительно α-токоферола, находится в пределах диапазона, который составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно 8:1-1:8 или 9:1-1:5, еще более предпочтительно 6:1-1:6 или 8:1-1:3, даже еще более предпочтительно 5:1-1:4 или 7:1-1:1, наиболее предпочтительно 4:1-1:3 или 6:1-3:1 и, в частности, 3:1-1:2, 2:1-1:2 или 6:1-4:1.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно содержит свободную физиологически приемлемую кислоту в количестве, которое составляет от 0,001 до 5,0 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы. Кислота может быть органической или неорганической, жидкой или твердой. Твердые кислоты являются предпочтительными, особенно кристаллические органические или неорганические кислоты.
Предпочтительно кислота представлена в свободном виде. Указанное означает, что кислотообра- 22 029508
зующие функциональные группы кислоты все вместе не являются составляющими компонентами соли опиоидного агониста и опиоидного антагониста соответственно. Если опиоидный агонист и/или опиоидный антагонист присутствует как соль кислоты, например, как гидрохлорид, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно содержит в качестве кислоты другую, химически отличную кислоту, которая не присутствует как составляющий компонент соли опиоидного агониста и опиоидного антагониста соответственно. Другими словами, одноосновные кислоты, которые образуют соль с опиоидным агонистом или опиоидным антагонистом, не должны считаться свободными кислотами в значении настоящего изобретение. Когда кислота имеет более чем одну кислотообразующую функциональную группу (например, фосфорную кислота), то кислота может присутствовать как составляющий компонент соли опиоидного агониста или опиоидного антагониста, при условии, что по меньшей мере одна из кислотообразующих функциональных групп кислоты не вовлечена в образование соли, т.е. является свободной. Предпочтительно, однако, каждая кислотообразующая функциональная группа кислоты не вовлечена в образование соли с опиоидным агонистом и опиоидным антагонистом. Также является возможным, однако, чтобы свободная кислота и кислота, которая образует соль с опиоидным агонистом или опиоидным антагонистом, были одинаковыми. В указанных обстоятельствах, кислота предпочтительно присутствует в молярном избытке, в сравнении с опиоидным агонистом и опиоидным антагонистом соответственно.
В предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу (например, -СО2Н, -§О3Н, -РО3Н2, -ОН и подобные), имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 2,00±1,50, более предпочтительно 2,00±1,25, еще более предпочтительно 2,00±1,00, даже еще более предпочтительно 2,00±0,75, наиболее предпочтительно 2,00±0,50 и, в частности, 2,00±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 2,25±1,50, более предпочтительно 2,25±1,25, еще более предпочтительно 2,25±1,00, даже еще более предпочтительно 2,25±0,75, наиболее предпочтительно 2,25±0,50 и, в частности, 2,25±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 2,50±1,50, более предпочтительно 2,50±1,25, еще более предпочтительно 2,50±1,00, даже еще более предпочтительно 2,50±0,75, наиболее предпочтительно 2,50±0,50 и, в частности, 2,50±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 2,75±1,50, более предпочтительно 2,75±1,25, еще более предпочтительно 2,75±1,00, даже еще более предпочтительно 2,75±0,75, наиболее предпочтительно 2,75±0,50 и, в частности, 2,75±0,25. В другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 3,00±1,50, более предпочтительно 3,00±1,25, еще более предпочтительно 3,00±1,00, даже еще более предпочтительно 3,00±0,75, наиболее предпочтительно 3,00±0,50 и, в частности, 3,00±0,25. В еще другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 3,25±1,50, более предпочтительно 3,25±1,25, еще более предпочтительно 3,25±1,00, даже еще более предпочтительно 3,25±0,75, наиболее предпочтительно 3,25±0,50 и, в частности, 3,25±0,25.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 4,50±1,50, более предпочтительно 4,50±1,25, еще более предпочтительно 4,50±1,00, даже еще более предпочтительно 4,50±0,75, наиболее предпочтительно 4,50±0,50 и, в частности, 4,50±0,25. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 4,75±1,50, более предпочтительно 4,75±1,25, еще более предпочтительно 4,75±1,00, даже еще более предпочтительно 4,75±0,75, наиболее предпочтительно 4,75±0,50 и, в частности, 4,75±0,25. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления кислота содержит по меньшей мере одну кислотообразующую функциональную группу, имеющую значение рКА в пределах диапазона, который составляет 5,00±1,50, более предпочтительно 5,00±1,25, еще более предпочтительно 5,00±1,00, даже еще более предпочтительно 5,00±0,75, наиболее предпочтительно 5,00±0,50 и, в частности, 5,00±0,25.
Предпочтительно кислота представляет собой органическую карбоновую или сульфоновую кислоту, особенно карбоновую кислоту. Многоосновные карбоновые кислоты и/или гидроксикарбоновые кислоты являются особенно предпочтительными.
В случае многоосновных карбоновых кислот, их неполные соли также должны быть упомянуты как многоосновные карбоновые кислоты, например, неполные соли натрия, калия или аммониевые соли. Например, лимонная кислота является многоосновной карбоновой кислотой, имеющей три карбоксильные
- 23 029508
группы. Поскольку, по меньшей мере одна карбоксильная группа остается протонированной (например, дигидроцитрат натрия или гидроцитрат динатрия), соль следует упоминать как многоосновную карбоновую кислоту. Предпочтительно, однако, все карбоксильные группы многоосновной карбоновой кислоты являются протонированными.
Предпочтительно кислота представляет собой кислоту с низкой молекулярной массой, т.е. является неполимеризованной. Как правило, молекулярная масса кислоты составляет ниже 500 г/моль.
Примеры кислоты включают насыщенные и ненасыщенные одноосновные карбоновые кислоты, насыщенные и ненасыщенные двухосновные карбоновые кислоты, трехосновные карбоновые кислоты, α-гидроксикислоты и β-гидроксикислоты одноосновных карбоновых кислот, α-гидроксикислоты и βгидроксикислоты двухосновных карбоновых кислот, α-гидроксикислоты и β-гидроксикислоты трехосновных карбоновых кислот, кетокислоты, α-кетокислоты, β-кетокислоты, многоосновных карбоновых кислот, полигидрокси одноосновных карбоновых кислот, полигидрокси двухосновных карбоновых кислот, полигидрокси трехосновных карбоновых кислот.
Предпочтительно кислоту выбирают из группы, которая состоит из бензолсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, α-глюкогептоновой кислоты, Ό-глюконовой кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, пропановой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты (б, 1 или 61), тозиловой кислоты (толуолсульфоновой кислоты), валериановой кислоты, пальмитиновой кислоты, памоевой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, лауриновой кислоты, уксусной кислоты, адипиновой кислоты, глутаровой кислоты, 4хлорбензолсульфоновой кислоты, этандисульфоновой кислоты, этилянтарной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты (муциновой кислоты), Ό-глюкуроновой кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, гиппуровой кислоты, изетионовой кислоты (этанолсульфоновой кислоты), лактобионовой кислоты, малеиновой кислоты, малеиновой кислоты, 1,5-нафталин-дисульфоновой кислоты, 2-нафталин-сульфоновой кислоты, пивалевой кислоты, терефталевой кислоты, тиоциановой кислоты, холевой кислоты, н-додецил сульфата, 3-гидрокси-2-нафтойной кислоты, 1-гидрокси-2нафтойной кислоты, олеиновой кислоты, ундециленовой кислоты, аскорбиновой кислоты, (+)-камфорной кислоты, 6-камфорсульфоновой кислоты, дихлоруксусной кислоты, этансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, метансульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, оротовой кислоты, оксалиновой кислоты, пикриновой кислоты, Ь-пироглютамовой кислоты, сахарина, салициловой кислоты, гентизиновой кислоты, и/или 4-ацетамидобензойной кислоты.
Содержание кислоты предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 0,001 до 5,0 мас.%, предпочтительно 0,005-2,5 мас.%, более предпочтительно 0,01-2,0 мас.%, еще более предпочтительно 0,05-1,5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,1-1,0 мас.% и, в частности, 0,2-0,9 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно кислота представляет собой многоосновную карбоновую кислоту. Более предпочтительно, многоосновную карбоновую кислоту выбирают из группы, которая состоит из лимонной кислоты, малеиновой кислоты и фумаровой кислоты.
Лимонная кислота является особенно предпочтительной.
Многоосновная карбоновая кислота, предпочтительно лимонная кислота, может присутствовать в ее безводной форме или в качестве сольвата и гидрата, соответственно, например, в качестве моногидрата.
В предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,1±0,08 мас.%, более предпочтительно 0,1±0,07 мас.%, еще более предпочтительно 0,1±0,06 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,1±0,05 мас.%, наиболее предпочтительно 0,1±0,04 мас.%, а также, в частности, 0,1±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,2±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,2±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,2±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,2±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,2±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,2±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,3±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,3±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,3±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,3±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,3±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,3±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,4±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,4±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,4±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,4±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,4±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,4±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
- 24 029508
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,5±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,5±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,5±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,5±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,5±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,5±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,6±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,6±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,6±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,6±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,6±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,6±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,7±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,7±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,7±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,7±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,7±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,7±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,8±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,8±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,8±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,8±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,8±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,8±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,85±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,85±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,85±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,85±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,85±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,85±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 0,9±0,18 мас.%, более предпочтительно 0,9±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 0,9±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 0,9±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 0,9±0,06 мас.%, а также, в частности, 0,9±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления содержание кислоты, предпочтительно лимонной кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет 1,0±0,18 мас.%, более предпочтительно 1,0±0,15 мас.%, еще более предпочтительно 1,0±0,12 мас.%, даже еще более предпочтительно 1,0±0,09 мас.%, наиболее предпочтительно 1,0±0,06 мас.%, а также, в частности, 1,0±0,03 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может также содержать природный, полусинтетический или синтетический воск. Воски с температурой размягчения, которая составляет по меньшей мере 50°С, более предпочтительно 60°С являются предпочтительными. Карнаубский воск и пчелиный воск являются особенно предпочтительными, особенно карнаубский воск.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит покрытие, предпочтительно пленочное покрытие. Подходящие материалы покрытия являются известными для специалистов. Подходящие материалы покрытия являются доступными на рынке, например, под торговыми марками Орадгу® и Еидтадй®.
Примеры подходящих материалов включают сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза (МЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ыа-КМЦ), этилцеллюлоза (ЭЦ), ацетатфталат целлюлозы (АФЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ); поли(мет)акрилаты, такие как сополимеры аминоалкилметакрилата, сополимеры метилметакрилата и этилакрилата, сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты; виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, поливинилацетат; и природные пленкообразователи, такие как шеллак.
В особенно предпочтительном варианте осуществления покрытие является растворимым в воде. В предпочтительном варианте осуществления покрытие основано на поливиниловом спирте, таком как частично гидролизованный поливиниловый спирт, и может дополнительно содержать полиэтиленгликоль, такой как макрогол 3350, и/или пигменты. В другом предпочтительном варианте осуществления покрытие основано на гидроксипропилметилцеллюлозе, предпочтительно на типе гипромеллозы 2910, имеющей вязкость, составляющую 3-15 мПа-с.
Покрытие фармацевтической лекарственной формы может повышать его стабильностью при хранении.
Покрытие может быть устойчивым к желудочному соку и растворяться в зависимости от значения
- 25 029508
рН среды высвобождение. С помощью указанного покрытия, является возможным обеспечить то, чтобы фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением проходила через желудок нерастворенной и активное соединение высвобождалось только в кишечнике. Покрытие, которые является устойчивым к желудочному соку, предпочтительно растворяется при значения рН, находящемся в диапазоне между 5 и 7,5. Соответствующие материалы и способы, используемые для отложенного высвобождения активных соединений, и для применения покрытий, которые являются устойчивыми к желудочному соку, являются известными специалисту в данной области техники, например из "Соа1еб РЬагтасеибса1 бокаде Гогтк - РипбатеШак, МапиГайигшд ТесНп1цие5, В1орЬагтасеиДса1 Акреск, Тест Мебюбк апб Каи Ма1епак", Кий Н. Ваиег, К. ЬеЬтапп, Негтапп Р. ОйепуаИ, КйЬдапд, ОегЬай, 1-е издание, 1998, МебрЬагт ЗОепбПс РиЬЬкЬегк.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно является защищенной от применения не по назначению. Предпочтительно защищенность от применения не по назначению достигается на основе механических свойств фармацевтической лекарственной формы, таким образом, что измельчение предотвращено или, по меньшей мере, существенно утруднено. В соответствии с изобретением, термин измельчение означает превращение фармацевтической лекарственной формы в порошок с использованием традиционных средств, которые обычно доступны злоумышленнику, например, пестик и ступка, молоток, колотушка или другие традиционные средства для измельчения на порошок под действием силы. Таким образом, защищенность от применения не по назначению предпочтительно означает, что превращение фармацевтической лекарственной формы в порошок с использованием традиционных средств предотвращено или, по меньшей мере, существенно утруднено.
Предпочтительно механические свойства фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, особенно ее предел прочности на разрыв, в значительной степени зависят от присутствия и пространственного распределения полиалкиленоксида, поскольку его просто присутствие, как правило, не достаточно для того, чтобы достичь указанных свойств. Полезные механические свойства фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением не могут быть достигнуты автоматически просто с помощью обработки опиоидного агониста, опиоидного антагониста, полиалкиленоксида, необязательно дополнительных вспомогательных веществ с помощью традиционных методов, подходящих для изготовления фармацевтических лекарственных форм. Действительно, обычно подходящие устройства, которые должны быть выбраны для изготовления, и при этом должны быть приспособлены определяющие параметры обработки, в частности давление/сила воздействия, температура и время. Таким образом, даже если применяют традиционные устройства, как правило, протоколы процесса должно быть настроены для того, чтобы отвечать требуемым критериям.
Кроме того, защищенность от применения не по назначению достигается по причине характеристик низкой растворимости фармацевтической лекарственной формы в спирте, в частности в этаноле, таким образом эффективно предотвращая сброс дозы в спирте.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, предпочтительно по меньшей мере 400 Н, более предпочтительно по меньшей мере 500 Н или по меньшей мере 510 Н или по меньшей мере 520 Н или по меньшей мере 550 Н, еще более предпочтительно по меньшей мере 750 Н, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 1000 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1250 Н и, в частности, по меньшей мере 1500 Н.
"Предел прочности на разрыв" (сопротивление раздавливанию) фармацевтической лекарственной формы является известным для специалистов. В указанном отношении можно упомянуть, например, ЭД'.Л. КЬксЬек Э|е ТаЬ1ейе, 2. Аи1аде, Ебйю Сайог Уег1ад Аи1епбогГ, 2002; Н. ЫеЬегтапп и др. РЬагтасеийса1 бокаде Гогтк: ТаЫей т. 2, 1пГогта НеаЙЬсаге; 2 издание, 1990; и Епсус1ореб1а оГ РЬагтасеийса1 ТесНпо1оду, 1пГогта НеаЙЬсаге; 1-е издание.
Для целей описания предел прочности на разрыв предпочтительно определяют как величину силы, которая является необходимой для того, чтобы раздробить фармацевтическую лекарственную форму (= разрушающее усилие). По этой причине, для целей описания фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно не демонстрирует желаемый предел прочности на разрыв, когда ее разрушают, т.е. разбивают по меньшей мере на две независимые части, которые отделяются друг от друга. Тем не менее, в другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма считается разрушенной, если сила уменьшается на 25% (пороговое значение) от наиболее высокого значения силы, установленного во время измерений (смотри ниже).
Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением отличаются из традиционных фармацевтических лекарственных форм тем, что благодаря их пределу прочности на разрыв, они не могут быть измельчены на порошок с помощью применения силы с использованием традиционных средств, таких как, например пестик и ступка, молоток, колотушка, или с использованием других обычных средств для превращения в порошок, в частности устройств, разработанные для указанной цели (дробилки таблеток). В указанном отношении "превращение в порошок" предпочтительно означает раскрошивание на небольшие частички, которые сразу же высвобождают фармакологически активное соединение (А) в подходящей среде. Предотвращение превращения в порошок практически исключает пе- 26 029508
роральное или парентеральное, в частности внутривенное или назальное злоупотребление.
Традиционные таблетки, как правило, имеют предел прочности на разрыв значительно ниже 200 Н в любом направлении протяженности. Предел прочности на разрыв традиционных круглых таблеток может быть установлен в соответствии со следующей эмпирической формулой:
Предел прочности на разрыв [в Н] = 10 х диаметр таблетки [в мм].
Таким образом, в соответствии с указанной эмпирической формулой, круглая таблетка, имеющая предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, должна иметь диаметр, который составляет по меньшей мере 30 мм). Такая таблетка, однако, не может быть проглочена. Приведенная выше эмпирическая формула предпочтительно не применяется к фармацевтическим лекарственным формам в соответствии с изобретением, которые не являются традиционными, а скорее специальными.
Кроме того, эффективная средняя сила жевания составляет приблизительно 220 Н (см., например, Р.А. Ргос5сНс1 и др. 1. Эеп1 Кек, 2002, 81(7), 464-468). Указанное означает, что традиционные таблетки, имеющие предел прочности на разрыв значительно ниже 200 Н, могут быть раздавлены в результате непосредственного разжевывания, в то время как фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением не могут.
Более того, если применять ускорение свободного падения, которое составляет приблизительно 9,81 м/с2, то 300 Н соответствуют силе тяжести, которая составляет более чем 30 кг, т.е. фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением могут предпочтительно выдерживать массу, которая составляет более чем 30 кг, не будучи измельченными на порошок.
Методы установления предела прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы являются известными специалисту в данной области. Подходящие устройства являются доступными на рынке.
Например, предел прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть установлено в соответствии с Европейской Фармакопеей 5.0, 2.9.8 или 6.0, 2.09.08 "КекМапсе ίο СгикЫид о£ ТаЫе1к". Тест предназначен для определения, в определенных условиях, сопротивления раздавливанию таблеток, которое устанавливают с помощью силы, необходимой для их разрушения с помощью раздавливания. Устройство состоит из 2 зажимных приспособлений, повернутых друг к другу, одно из которых двигается по направлению к другому. Плоские поверхности зажимных приспособлений являются перпендикулярными по направлению к движению. Раздавливающие поверхности е зажимных приспособлений являются плоскими и больше, чем зона контакт с таблеткой. Устройство отградуировано с использованием системы с точностью в 1 Ньютон (Н). Таблетку располагают между зажимными приспособлениями, принимая во внимание, где это применимо, форму, измерительную метку и надпись; для каждого измерения, таблетку располагают одинаковым образом относительно направления применения силы (и направления протяженности, в которой должен быть установлен предел прочности на разрыв). Измерения проводят в отношении 10 таблеток, заботясь о том, чтобы все фрагменты таблеток были удалены перед каждым измерением. Результат выражают как средние, минимальные и максимальные значения установленной силы, все выраженные в Ньютонах.
Подобное описание предела прочности на разрыв (разрушающее усилие) можно найти в Фармакопее США. Предел прочности на разрыв может быть альтернативно установлен в соответствии с методом, описанным там, где указано, что предел прочности на разрыв представляет собой силу, необходимую для того, чтобы вызвать повреждение таблетки (т.е. разрушить) в определенной плоскости. Таблетки, как правило, располагают между двумя пластинами, одна из которых двигается для того, чтобы применить к таблетке достаточную силу, чтобы вызвать разлом. Для традиционных, круглых (круглое поперечное сечение) таблеток, нагрузка происходит поперек их диаметру (иногда упоминается как диаметральная нагрузка), и разлом происходит в плоскости.
Разрушающее усилие таблеток обычно называют твердостью в фармацевтической литературе; однако, применение указанного термина вводит в заблуждение. В материаловедении, термин твердость относится к сопротивлению поверхности проникновению или вдавливанию небольшим зондом. Термин предел прочности на раздавливание также часто применяют для описания сопротивления таблеток к применению сжимающей нагрузки. Несмотря на то, что указанный термин описывает истинную природу теста более точно, чем твердость, он подразумевает, что таблетки фактически раздавлены во время теста, что часто не происходит.
Альтернативно, предел прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть установлен в соответствии с АО 2005/ 016313, АО 2005/016314, а также АО 2006/082099, что может быть упомянуто как модификация метода, описанного в Европейской Фармакопее. Устройство, которое применяют для измерения, предпочтительно представляет собой испытательное устройство для материалов "Ζ\\Κ1< Ζ 2.5", Ртах = 2,5 кН с максимальным передвижением, которое составляет 1150 мм, которое имеет один рычаг управления и один шпиндель, зазор сзади, который составляет 100 мм, и скоростью испытания, которую можно установить в диапазоне между 0,1 и 800 мм/мин, вместе с программным обеспечением 1ек1Соп1го1. Измерения выполняют с применением пневматического поршня с ввинчивающимися вкладками и цилиндром (диаметр 10 мм), силовым измерительным преобразователем, Ртах. 1 кН, диаметр = 8 мм, класс 0,5 от 10 Н, класс 1 от 2 Н в соответствии с 18О 7500-1, с тестовым сертификатом изготови- 27 029508
теля М в соответствии с ΌΙΝ 55350-18 (полная сила ΖνίοΚ Ртах = 1,45 кН) (все устройства и приспособления от компании ΖνίοΚ СтЬН & Со. КГ, Ульм, Германия) с наряд-заказом № ВТС-РК 2.5 ТН. Ό09 для испытательного устройства, наряд-заказом № ВТС-ЬС 0050Ν. Р01 для силового измерительного преобразователя, наряд-заказом № ВО 70000 §06 для центрирующего приспособления.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, предел прочности на разрыв устанавливают с помощью испытательного устройства предела прочности на разрыв, например, §о(а.\®. типа НТ100 или типа НТ1 (Альшвиль, Швейцария). Как §о(а\® НТ100, так и §о(а\® НТ1 могут устанавливать предел прочности на разрыв в соответствии с двумя разными принципами измерения: с постоянной скоростью (когда тестовое зажимное приспособление движется с постоянной скоростью, которую можно установить в пределах 5-200 мм/мин) или с постоянным усилием (когда тестовое зажимное приспособление повышает усилие равномерно в пределах 5-100 Н/с). В общем, оба принципа измерения являются подходящими для установления предела прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением. Предпочтительно предел прочности на разрыв устанавливают при постоянной скорость, предпочтительно при постоянной скорости, которая составляет 120 мм/мин.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма считается разрушенной, если ее разбивают по меньшей мере на два отдельных куска.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрирует механическую прочность в широком температурном диапазоне, в дополнение к пределу прочности на разрыв (сопротивлению раздавливанию), необязательно также достаточную твердость, ударную прочность, ударную вязкость, предел прочности на растяжение и/или модуль упругости, необязательно также при низких температурах (например, ниже -24°С, ниже -40°С или в жидком азоте), ее практически невозможно измельчить на порошок при непосредственного разжевывании, толчении в ступке, дроблении, и т.д. Таким образом, предпочтительно, сравнительно высокий предел прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением поддерживается даже при низких или очень низких температурах, например, когда фармацевтическую лекарственную форму сначала охлаждают для того, чтобы повысить ее хрупкость, например, до температур ниже -25°С, ниже -40°С или даже в жидком азоте.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется определенной степенью предела прочности на разрыв. Указанное не означает, что фармацевтическая лекарственная форма должна также демонстрировать определенной степенью твердости. Твердость и предел прочности на разрыв являются разными физическими характеристиками. По этой причине, защищенность от применения не по назначению фармацевтической лекарственной формы не обязательно зависит от твердости фармацевтической лекарственной формы. Например, благодаря своему пределу прочности на разрыв, ударной вязкости, модулю упругости и пределу прочности на растяжение, соответственно, фармацевтическая лекарственная форма может предпочтительно быть деформирована, например, пластически, когда прилагают внешнюю силу, например с использованием молотка, но не может быть измельчена на порошок, т.е. раскрошена на большое количество фрагментов. Другими словами, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется определенной степенью предела прочности на разрыв, но не обязательно также определенной степенью устойчивости формы.
По этой причине, в значении описания, фармацевтическая лекарственная форма, которая деформируется, когда ее подвергают воздействию силы в определенном направлении протяженности, но которая не разрушается (пластическая деформация или ползучесть) предпочтительно следует рассматривать как имеющую желательный предел прочности на разрыв в указанном направлении протяженности.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма для перорального применения
имеет предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 400 Н, более предпочтительно по меньшей мере 500 Н, еще более предпочтительно по меньшей мере 750 Н, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 1000 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1500 Н; и/или
содержит опиоидный агонист, выбранный из оксикодона и его физиологически приемлемых солей; и/или
содержит опиоидный антагонист, выбранный из налоксона и его физиологически приемлемых солей; и/или
приспособлена для перорального применения два раза в день; и/или
содержит по меньшей мере 30 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 35 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 40 мас.% полиалкиленоксида, имеющего среднюю молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 500000 г/моль, более предпочтительно по меньшей мере 1000000 г/моль, по отношению к общей массе фармацевтической лекарственной формы; и/или
содержит пластификатор, предпочтительно полиэтиленгликоль; и/или содержит антиоксидант, предпочтительно α-токоферол; и/или
необязательно, содержит свободную кислоту, предпочтительно лимонную кислоту; и/или необязательно, содержит дополнительный матричный полимер, предпочтительно простой эфир
целлюлозы, более предпочтительно ГПМЦ.
- 28 029508
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть изготовлена посредством разных способов, особенно предпочтительные из которых объясняются более детально ниже. Некоторые подходящие способы уже были описаны в предшествующем уровне техники. В указанном отношении могут быть упомянуты, например, ΥΘ 2005/ 016313, ΥΘ 2005/016314, ΥΘ 2005/063214, \\'О 2005/102286, ΥΘ 2006/002883, ΥΘ 2006/002884, ΥΘ 2006/002886, ΥΘ 2006/082097, а также ΥΘ 2006/082099.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые возможно получить посредством любого из способов, описанных здесь ниже.
В основном, способ изготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно содержит следующие стадии:
(а) смешивание всех ингредиентов;
(б) необязательно предварительное формование смеси, полученной на стадии (а), предпочтительно с помощью применения нагрева и/или силы к смеси, полученной на стадии (а), при этом количество тепла, которое применяют, предпочтительно не является достаточным для того, чтобы нагреть полиалкиленоксид до его температуры размягчения;
(в) затвердение смеси с помощью применения нагрева и силы, при этом возможно применять нагрев во время и/или до применения силы, и количество тепла, которое применяют, является достаточным для того, чтобы нагреть полиалкиленоксид, по меньшей мере, до его температуры размягчения;
(г) необязательно сингулирование затвердевшей смеси;
(д) необязательно формовка фармацевтической лекарственной формы; и
(е) необязательно покрытие пленкой.
Тепло может подаваться непосредственно, например, посредством контактирования или с помощью горячего газа, такого как горячий воздух, или с помощью ультразвука. Сила может применяться и/или фармацевтическая лекарственная форма может формоваться, например, с помощью прямого таблетирования или с помощью подходящего экструдера, в частности с помощью шнекового экструдера, оснащенного двумя шнеками (двухшнековый экструдер) или с помощью экструдера с планетарным механизмом.
Окончательная форма фармацевтической лекарственной формы может быть обеспечена либо во время затвердения смеси с помощью применения нагрева и силы (стадия (в)), либо на последующей стадии (стадия (д)). В обоих случаях, смесь всех компонентов предпочтительно находится в пластифицированном состоянии, т.е. предпочтительно, формовку выполняют при температуре, которая, по меньшей мере, выше температуры размягчения полиалкиленоксида.
Однако, экструзия при более низких температурах, например, при температуре окружающей среды, также является возможной и может быть предпочтительной.
Формовка может быть выполнена, например, с помощью таблеточного пресса, содержащего пуансоны и матрицу соответствующей формы.
Особенно предпочтительный способ изготовления фармацевтической лекарственной формы изобретения включает экструзию горячего расплава. В указанном способе, фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением изготавливают посредством горячего формования с помощью экструдера, предпочтительно не наблюдая какого-либо последующего обесцвечивания экструдата. Неожиданно было выявлено, что кислота способна подавлять обесцвечивание. При отсутствии кислоты, экструдат имеет тенденцию проявлять от бежевого до желтоватого цвета, в то время как в присутствии кислоты экструдаты в основном бесцветны, т.е. белые.
Указанный способ характеризуется следующим:
а) все компоненты смешивают,
б) полученную в результате смесь нагревают в экструдере, по меньшей мере, до температуры размягчения полиалкиленоксида и экструдируют через выходное отверстие экструдера с помощью применения силы,
в) еще пластичный экструдат сингулируют и формуют в фармацевтическую лекарственную форму
или
г) охлажденный и необязательно повторно нагретый сингулированный экструдат формуют в фармацевтическую лекарственную форму.
Смешивание компонентов в соответствии со стадией а) способа может также происходить в экструдере.
Компоненты могут также быть смешаны в миксере, известном специалисту в данной области техники. Миксер может, например, быть валковым миксером, миксером со встряхиванием, миксером со сдвиговыми усилиями или миксером принудительного действия.
Перед смешиванием с оставшимися компонентами, к полиалкиленоксиду в соответствии с изобретением предпочтительно добавляют антиоксидант, предпочтительно α-токоферол. Указанное можно осуществлять посредством смешивания двух компонентов, полиалкиленоксида и антиоксиданта, предпочтительно с помощью растворения или суспендирования антиоксиданта в сильно летучем растворителе и гомогенного перемешивания указанного раствора или суспензии с полиалкиленоксидом, и удаления растворителя с помощью сушки, предпочтительно в атмосфере инертного газа.
- 29 029508
Предпочтительно расплавленную смесь, которая была нагрета в экструдере, по меньшей мере, до температуры размягчения полиалкиленоксида, экструдируют через головку экструдера по меньшей мере с одним отверстием.
Способ в соответствии с изобретением требует применения подходящих экструдеров, предпочтительно шнековых экструдеров. Шнековые экструдеры, которые оснащены двумя шнеками (двухшнековые экструдеры), являются особенно предпочтительными.
Экструзию предпочтительно выполняют так, что расширение полосы экструдата в результате экструзии составляет не более чем 30%, т.е. когда применяют головку с отверстием, имеющим диаметр, который составляет, например, 6 мм, то экструдированная полоса будет иметь диаметр, который составляет не более чем 8 мм. Более предпочтительно, расширение полосы составляет не более чем 25%, еще более предпочтительно не более чем 20%, наиболее предпочтительно не более чем 15% и, в частности, не более чем 10%.
Предпочтительно экструзию выполняют при отсутствии воды, т.е. воду не добавляют. Однако, следы воды (например, в результате атмосферной влажности) могут присутствовать.
Экструдер предпочтительно содержит по меньшей мере две температурные зоны, где нагрев смеси, по меньшей мере, до температуры размягчения полиалкиленоксида происходит в первой зоне, которая размещена после зоны загрузки, и необязательно зону смешивания. Выработка смеси предпочтительно составляет от 1,0 до 15 кг/ч. В предпочтительном варианте осуществления выработка составляет от 1 до 3,5 кг/ч. В другом предпочтительном варианте осуществления выработка составляет от 4 до 15 кг/ч.
В предпочтительном варианте осуществления давление в головке экструдера находится в пределах диапазона, который составляет от 25 до 100 бар. Давление в головке экструдера может подбираться, среди прочего, посредством изменения геометрических характеристик головки экструдера, режима температуры и скорости экструзии.
Геометрические характеристики головки экструдера или геометрические характеристики отверстий являются свободно выбираемыми. Головка или отверстия соответственно могут иметь круглое, продолговатое или овальное поперечное сечение, где круглое поперечное сечение предпочтительно имеет диаметр, который составляет 0,1-15 мм, и продолговатое поперечное сечение предпочтительно имеет максимальную протяженность в продольном направлении, которая составляет 21 мм и протяженность в поперечном направлении, которая составляет 10 мм. Предпочтительно головка или отверстия имеют круглое поперечное сечение. Обшивку экструдера, который применяют в соответствии с изобретением, могут нагревать или охлаждать. Соответствующий контроль температуры, т.е. нагрев или охлаждение, подбирают таким образом, что смесь, которая подлежит экструдированию, показывает, по меньшей мере, среднюю температура (температура продукта), соответствующую температуре размягчения полиалкиленоксида, и не повышается выше температуры, при котором опиоидному агонисту, который подлежит обработке, может быть нанесен вред. Предпочтительно температуру смеси, которая подлежит экструдированию, доводят до температуры ниже 180°С, предпочтительно ниже 150°С, но при этом, по меньшей мере, до температуры размягчения полиалкиленоксида. Обычные температуры экструзии составляют 120, 130 и 135°С.
В предпочтительном варианте осуществления момент затяжки экструдера находится в пределах диапазона, который составляет от 30 до 95%. Момент затяжки экструдера может быть подобран, среди прочего, посредством изменения геометрических характеристик головки экструдера, режима температуры и скорость экструзии.
После экструзии расплавленной смеси и необязательного охлаждения экструдированной полоски или экструдированных полосок, экструдаты предпочтительно сингулируют. Указанное сингулирование предпочтительно может быть выполнено посредством нарезания экструдатов с помощью вращающихся или вращательных ножей, водоструйных резаков, проволоки, лезвий или с помощью лазерных резаков.
Предпочтительно промежуточное или окончательное хранение необязательно сингулированного экструдата или окончательной формы фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением выполняют в свободной от кислорода атмосфере, что может быть достигнуто, например, с помощью поглощателей кислорода.
Сингулированный экструдат может быть спрессован в таблетки для того, чтобы придать окончательную форму фармацевтической лекарственной форме.
Применение силы в экструдере, по меньшей мере, к пластифицированной смеси подбирают с помощью управления скоростью вращения транспортного устройства в экструдер и изменения геометрических характеристик экструдера, и с помощью выбора размеров выходного отверстия таким образом, чтобы давление, необходимое для экструдирования пластифицированной смеси, усиливалось в экструдере, предпочтительно непосредственно перед экструзией. Параметры экструзии, которые необходимо подбирать для каждой конкретной композиции для того, чтобы получить фармацевтическую лекарственную форму с желательными механическими характеристиками, могут быть установлены с помощью простого предварительного тестирования.
Например, но не ограничиваясь, экструзию можно проводить с помощью двухшнекового экструдера типа Ζ8Ε18 или Ζ8Ε27 (компания ЬсМгП/, Нюрнберг, Германия), где диаметры шнека составляют 18
- 30 029508
или 27 мм. Могут применяться шнеки, имеющие внецентровые части. Может применяться способная к нагреванию головка с круглым отверстием, имеющим диаметр, который составляет 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мм. Параметры экструзии могут быть доведены, например, до следующих значений: скорость вращения шнеков: 120 об/мин; скорость подачи 2 кг/ч для ΖδΕ 18 или 8 кг/ч для ΖδΕ27; температура продукта: в передней части головки 125°С и в задней части головки 135°С; и температура обшивки: 110°С.
Предпочтительно экструзию выполняют с помощью двухшнековых экструдеров или экструдеров с планетарным механизмом, при этом двухшнековые экструдеры (со шнеками, вращающимися в одинаковом направлении или вращающимися в противоположном направлении) являются особенно предпочтительными.
Фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением предпочтительно изготавливают посредством горячего формования с помощью экструдера, не наблюдая при этом последующего обесцвечивания экструдатов.
Способ изготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно выполняют непрерывно. Предпочтительно процесс включает экструзию гомогенной смеси всех компонентов. Является особенно полезным, если таким образом полученный промежуточный продукт, например, полоска, полученная посредством экструзии, демонстрирует однородные свойства. Особенно желательными являются однородная плотность, однородное распределение активного соединения, однородные механические характеристики, однородная пористость, однородный вид поверхности, и т.д. Только в этих условиях могут быть обеспечены однообразие фармакологических характеристик, таких как стабильность профиля высвобождения, и при этом количество отходов может поддерживаться низким.
Дополнительные аспект изобретения относится к применению опиоидного агониста в комбинации с опиоидным антагонистом для изготовления фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для лечения боли, предпочтительно боли умеренной - сильной интенсивности, такой как поясничная боль умеренной - сильной интенсивности.
Дополнительный аспект изобретения относится к применению фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для предотвращения или препятствования злоупотреблению опиоидным агонистом, который содержится там.
Дополнительный аспект изобретения относится к применению фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для предотвращения или препятствования непреднамеренной передозировки опиоидного агониста, который содержится там.
В указанном отношении, изобретение также относится к применению опиоидного агониста, как описано выше, и/или опиоидного антагониста, как описано выше, и/или полиалкиленоксида, как описано выше, для изготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением для профилактики и/или лечения нарушения, тем самым предотвращая передозировку опиоидного агониста, особенно вследствие измельчения фармацевтической лекарственной формы с помощью механического воздействия.
Кроме того, изобретение относится к способу профилактики и/или лечения нарушения, который содержит применение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, тем самым предотвращая передозировку опиоидного агониста, особенно вследствие измельчения фармацевтической лекарственной формы с помощью механического воздействия. Предпочтительно механическое воздействие выбирают из группы, которая состоит из разжевывания, толчения в ступке, дробления, а также использования устройства для измельчения на порошок традиционных фармацевтических лекарственных форм.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объем.
Общая процедура.
Полиэтиленоксид, α-токоферол, гидрохлорид оксикодона, гидрохлорид налоксона и все другие вспомогательные вещества были взвешены и отсортированы друг от друга.
Порошок смешивали и загружали по весу в экструдер. Экструзию горячего расплава осуществляли с помощью двухшнекового экструдера типа Ζ8Ε18 РН 40Ό (компания Εβίδίήΐζ, Нюрнберг, Германия), который был оснащен способной к нагреванию круглой головкой, имеющей диаметр, который составлял 5, 7, 8 или 9 мм.
Горячий экструдат охлаждали на воздухе окружающей среды и охлажденную экструзионную полоску нарезали на куски. Нарезанные куски формовали с помощью эксцентрикового пресса, которые был оснащен пуансонами разного размера и формы.
Предел прочности на разрыв фармацевтических лекарственных форм был установлен с помощью 8о1ах® НТ100. Считалось, что таблетка не прошла тест относительно предела прочности на разрыв, если во время измерений сила опускалась ниже порогового значения, которое составляло 25% от максимального значения силы, которое наблюдалось во время измерения, независимо от того была ли лекарственная форма разломана на отдельные куски или нет. Все значения приведены как среднее значение 10 из- 31 029508
мерений.
Профиль высвобождения фармакологически действующего вещества (Оксикодон НС1 и Налоксон НС1) ΐη νΐίΓο устанавливали в 600 или 900 мл контрольного Ре331Р (рН 5,0) при температуре, которая составляет 37°С, с использованием синкера (типа 1 или 2). Скорость вращения лопасти была доведена до 150/мин. Фармакологически действующее вещество выявляли с помощью спектроскопических измерений с длиной волны, которая составляла 218 нм.
Другие профили высвобождения фармакологически действующего вещества (Оксикодон НС1 и Налоксон НС1 или Гидроморфон НС1 и Налоксон НС1) ΐη νΐίΓο устанавливали в 500 мл имитации желудочного сока (ЗОРкр, кр = без пакреатина, т.е. без фермента) при температуре, которая составляет 37°С, с использованием синкера (типа 1 или 2). Скорость вращения лопасти была доведена до 75/мин. Фармакологически действующее вещество выявляли с помощью спектроскопических измерений с длиной волны, которая составляла 218 нм.
Дополнительные профили высвобождения фармакологически действующего вещества (Оксикодон НС1 и Налоксон НС1 или Гидроморфон НС1 и Налоксон НС1) ΐη νΐίΓο устанавливали в 500 мл этанола (40%) при температуре, которая составляет 37°С, с использованием синкера (типа 1 или 2). Скорость вращения лопасти была доведена до 75/мин. Фармакологически действующее вещество выявляли с помощью спектроскопических измерений с длиной волны, которая составляла 218 нм.
Пример I.
Изготавливали таблетки, имеющие следующий состав: _
Оксикодон НС1 14,39 %
Налоксон НС1 7,19%
Полиэтиленоксид Мв 7 000 000 56,30 %
Полиэтиленгликоль 6000 13,44 %
ГПМЦ 7,64 %
Альфа-токоферол 0,20 %
Лимонная кислота, безводная 0,84 %
Масса таблетки 278 мг
Таблетки изготавливали с использованием следующих пуансонов:
Пример Форма пуансона
Пример 1-1 двояковогнутый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7,2 мм
Пример 1-2 двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 9/1 мм
Пример 1-3 двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 15/1 мм
Пример 1-4 двояковогнутый, пятиугольный, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7,2 мм
Все таблетки не разрушались при приложении силы, которая составляла 1000 Н, верхнем пределе измерений испытательного устройства.
Профили высвобождения ΐη νΐίΓο фармацевтических лекарственных форм в соответствии с примерами с 1-1 по 1-4 показаны на фиг. 1-4.
Фиг. 1: пример 1-1: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 2: пример 1-2: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 3: пример 1-3: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 4: пример 1-4: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Как можно увидеть, профиль высвобождения ΐη νΐίΓο опиоидного агониста в основном соответствует профилю высвобождения ΐη νΐίΓο опиоидного антагониста.
Пример II.
Изготавливали таблетки, имеющие следующий состав:
Оксикодон НС1 14,39 %
Налоксон НС1 7,19%
Полиэтиленоксид Мв 7 000 000 53,82 %
Полиэтиленгликоль 6000 13,56%
ГПМЦ 10,00%
Альфа-токоферол 0,20 %
Лимонная кислота, безводная 0,84 %
Масса таблетки 278 мг
Таблетки изготавливали с использованием следующих пуансонов:
- 32 029508
Пример Форма пуансона
Пример 2-1 двояковогнутый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7,2 мм
Пример 2-2 двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 9/1 мм
Пример 2-3 двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 15/1 мм
Пример 2-4 двояковогнутый, пятиугольный, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7,2 мм
Пример 2-5 двояковыпуклый, продолговатый, 6 мм х 15 мм
Пример 2-6 двояковыпуклый, продолговатый, 6,4 мм х 13,6 мм
Все таблетки не разрушались при приложении силы, которая составляла 1000 Н, верхнем пределе измерений испытательного устройства.
Профили высвобождения ίπ уйго фармацевтических лекарственных форм в соответствии с примерами с 2-1 по 2-6 показаны на фиг. 5-10.
Фиг. 5: пример 2-1: > высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 6: пример 2-2: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 7: пример 2-3: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 8: пример 2-4: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 9: пример 2-5: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 10: пример 2-6: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Как можно увидеть, профиль высвобождения ίπ νΐΐΐΌ опиоидного агониста в основном соответствует профилю высвобождения ίπ νΐίΐΌ опиоидного антагониста.
Пример III.
Изготавливали таблетки, имеющие следующий состав: _
Оксикодон НС1 16,00%
Налоксон НС1 8,00 %
Полиэтиленоксид Мв 7 000 000 62,60 %
Полиэтиленгликоль 6000 3,75 %
ГПМЦ 8,50 %
Альфа-токоферол 0,22 %
Лимонная кислота, безводная 0,93 %
Масса таблетки 250 мг
Таблетки изготавливали с использованием следующих пуансонов:
Пример Форма пуансона
Пример 3-1 двояковогнутый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7,2 мм
Пример 3-2 двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 15/1 мм
Пример 3-3 Двояковыпуклый, продолговатый, 6 мм х 15 мм
Все таблетки не разрушались при приложении силы, которая составляла 1000 Н, верхнем пределе измерений испытательного устройства.
Профили высвобождения ίπ νΐΐΐΌ фармацевтических лекарственных форм в соответствии с примерами с 3-1 по 3-3 показаны на фиг. 11-13.
Фиг. 11: пример 3-1: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 12: пример 3-2: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 13: пример 3-3: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Как можно увидеть, профиль высвобождения ίπ νΐίΐΌ опиоидного агониста в основном соответствует профилю высвобождения ίπ νΐΐΐΌ опиоидного антагониста.
Пример IV.
Изготавливали таблетки, имеющие следующий состав:
Оксикодон НС1 16,00%
Налоксон НС1 8,00 %
Полиэтиленоксид Мв 7 000 000 45,00 %
Полиэтиленгликоль 6000 15,00%
ГПМЦ 15,00%
Альфа-токоферол 0,20 %
Лимонная кислота, безводная 0,80 %
Масса таблетки 250 мг
Таблетки изготавливали с использованием следующих пуансонов:
- 33 029508
Пример Форма пуансона
Пример 4-1 двояковогнутый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7.2 мм
Пример 4-2 двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 15/1 мм
Пример 4-3 двояковыпуклый, продолговатый, 6 мм х 15 мм
Все таблетки не разрушались при приложении силы, которая составляла 1000 Н, верхнем пределе измерений испытательного устройства.
Профили высвобождения ίπ уйго фармацевтических лекарственных форм в соответствии с примерами с 4-1 по 4-3 показаны на фиг. 14-16.
Фиг. 14: пример 4-1: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 15: пример 4-2: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 16: пример 4-3: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Как можно увидеть, профиль высвобождения ίπ уйго опиоидного агониста в основном соответствует профилю высвобождения ίπ уйго опиоидного антагониста.
Пример V.
Таблетки из примеров 3-3 и 4-3, так же как и таблетки Тагдш® 40/20, которые доступны на рынке, исследовали в отношении их устойчивости растворения в разной среде. Применяли аналитический метод, как описано выше, но среда растворения представляла собой либо фосфатный буфер со значением рН 6,8, либо 0,1 N соляной кислоты со значением рН 1,2, либо 40%-й (об./об.) этанол.
На фиг. 17-19Б изображены полученные в результате профили растворения.
В случае доступных на рынке таблеток Тагдш (фиг. 17А и 17Б), растворение антагониста налоксона является более медленным, чем растворение агониста оксикодона в любой среде растворения. Скорость растворения является постоянной в кислотной среде и среде этанола, по сравнению с фосфатным буфером.
В случае лекарственных форм 3-3 (фиг. 18А и 18Б) и 4-3 (фиг. 19А и 19Б) в соответствии с изобретением, может быть достигнуто существенное улучшение. Скорость растворения антагониста и агониста является одинаковой. Растворение в кислотной среде имеет ту же скорость, что и растворение в фосфатном буфере. В среде этанола, растворение как антагониста, так и агониста является более медленным, чем в другой среде.
Таким образом, лекарственные формы в соответствии с изобретением превосходят коммерческий продукт, поскольку злоупотребление утруднено посредством более высокой скорости растворения антагониста во всех средах, а также посредством пониженного растворения в среде этанола.
Экстракцию в 40%-м (об./об.) этаноле дополнительно исследовали посредством контрольных экстракций. Таблетки помещали в 30 мл 40%-го (об./об.) этанола и встряхивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Количество оксикодона и налоксона определяли в надосадочной жидкости с использованием метода ВЭЖХ. Результаты являются следующими.
Из таблеток Тагдш может быть экстрагировано 13,9% оксикодона и 13,8% налоксона. В случае лекарственной формы 3-3 в соответствии с изобретением может быть экстрагировано только 7,9% оксикодона и 7,2% налоксона, в случае лекарственной формы 4-3 в соответствии с изобретением экстрагированные количества были установлены как 7,6% оксикодона и 6,7% налоксона.
Лекарственные формы в соответствии с изобретением превосходят коммерческий продукт благодаря более низкому количеству действующего вещества, которое было экстрагировано.
Пример VI.
Изготавливали таблетки, имеющие следующие . составы:___
Пример 6-1 Пример 6-2 Пример 6-3 Пример 6-4 Пример 6-5 Пример 6-6
Оксикодон НС1 29,5 % 15,2% 9,9 % 26,5 % 6,1 % 1,2%
Налоксон НС1 14,7 % 7,6 % 4,9 % 13,3 % 3,1 % 0,6 %
Полиэтиленоксид Мв 7 000 000 55,0 % 55,0 % 55,0 % 30,0 % 90,0 % 55,0 %
Полиэтиленгликоль (Макрогол) 6000 0,6 %** 12,0 % 12,0 % 12,0 % 0,6 %** 25,0 %
ГПМЦ 100,000 мПаис - 10,0% 18,0% 18,0% - 18,0%
Альфа-токоферол* 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 %
Лимонная кислота, безводная 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 %
Масса таблетки 600 мг 600 мг 600 мг 600 мг 600 мг 600 мг
* Дозировали как смесь Макрогола 6000/14% альфа-токоферола;
** уже содержащийся в смеси Макрогола 6000/14% альфатокоферола.
- 34 029508
Таблетки изготавливали с использованием наконечника с диаметром, который составлял 9 мм, и следующего пуансона:
Форма пуансона_
двояковыпуклый, круглый, диаметр 11 мм, радиус изгиба
8,8 мм_
Все таблетки не разрушались при приложении силы, которая составляла 1000 Н, верхнем пределе измерений испытательного устройства.
Профили высвобождения ιη νίίτο фармацевтических лекарственных форм в соответствии с примерами с 6-1 по 6-6 при значении рН 5 (нормированные значения) показаны на фиг. 20-25.
Фиг. 20: пример 6-1: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 21: пример 6-2: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 22: пример 6-3: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 23: пример 6-4: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 24: пример 6-5: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Фиг. 25: пример 6-6: высвобождение действующего вещества Оксикодон; ♦ высвобождение действующего вещества Налоксон.
Как можно увидеть, профиль высвобождения ιη νίίτο опиоидного агониста в основном соответствует профилю высвобождения ιη νΐίΓο опиоидного антагониста.
Пример VII.
Изготавливали таблетки в соответствии с ШО 2010/14007 (примеры 5 и 4), имеющие следующие составы:
Сравнительный Пример 7-1 Сравнительный Пример 7-2
Гидроморфон НС1 1,4% 1,4%
Налоксон НС1 2,8 % 2,8 %
Дисперсия полиакрилата 40 %-я 14,0 % 14,0 %
Этилцеллюлоза N 10 9,0 % 9,0 %
ГПМЦ 5 мПаис 0,1 % 0,1 %
Г лицеролмоностеарат 0,7 % 0,7 %
Тальк 7,0 % 7,0 %
Стеариновый спирт 1,8% 1,8%
Глицерол дибегенат 1,1 % 1,1 %
Лактоза безводная 21,4% 21,4%
Полиэтиленоксид Мв 4 000 000 39,6 % -
ГПМЦ 100 000 мПа-с - 39,6 %
Магния стеарат 1,1 % 1,1 %
Масса таблетки 285,13 мг 285,13 мг
Кроме того, изготавливали таблетки, имеющие следующие составы:
Пример 7-3
Гидроморфон НС1 1,4 %
Налоксон НС1 2,8 %
Полиэтиленоксид Мв 7 000 000 56,7 %
Полиэтиленгликоль (Макрогол) 6000 18,9%
ГПМЦ 100,000 мПа-с 18,9%
Альфа-токоферол* 0,2 %
Лимонная кислота, безводная 1,0%
Масса таблетки 285 мг
* Дозировали как смесь Макрогола 6000/14% альфа-токоферола.
Таблетки в соответствии со сравнительными примерами 7-1 и 7-2 изготавливали из порошковой смеси, в которую добавляли пеллеты/грануляты гидроморфона/налоксона. Таблетки в соответствии с примером 7-3 изготавливали из порошковой смеси, которую экструдировали с использованием головки экструдера с диаметром, который составлял 8 мм.
Для изготовления всех таблеток применяли следующий пуансон:
Форма пуансона_
двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7,2 мм
Таблетки в соответствии со сравнительными примерами 7-1 и 7-2 имели предел прочности на разрыв, который составлял 23 Н (сравн. пр. 7-1) и 34 Н (сравн. пр. 7-2), соответственно, и при этом могли быть раздавлены с помощью ложечки.
- 35 029508
Таблетки в соответствии с примером 7-3 не разрушались при приложении силы, которая составляла 1000 Н, верхнем пределе измерений испытательного устройства, а также над ними не могли быть произведены манипуляции с помощью ложечки.
Профили высвобождения ΐη νίΐΓο таблеток, над которыми были произведены манипуляции, и неповрежденных таблеток определяли в имитации желудочного сока (δΘΡδρ) и в этаноле (40%) соответственно.
Профили высвобождения ΐη νίΐΓο (нормированные значения) фармацевтических лекарственных форм в соответствии с примерами с 7-1 по 7-3 показаны на фиг. 26-29.
Фиг. 26: высвобождение действующего вещества гидроморфон НС1 и налоксон НС1 из неповрежденных таблеток в имитации желудочного сока.
Фиг. 27: высвобождение действующего вещества Гидроморфон и Налоксон из неповрежденных таблетки в 40%-м этаноле.
Фиг. 28: высвобождение действующего вещества Гидроморфон и Налоксон из таблеток, над которыми были произведены манипуляции в имитации желудочного сока.
Фиг. 29: высвобождение действующего вещества Гидроморфон и Налоксон из таблеток, над которыми были произведены манипуляции в 40%-м этаноле.
Как можно увидеть, таблетки в соответствии со сравнительными примерами 7-1 и 7-2, над которыми были произведены манипуляции, соответственно, утратили свои свойства контролированного высвобождения.
Произведение манипуляций над таблетками в соответствии с примером 7-3 не имело воздействия ни на форму таблеток, ни на их свойства высвобождения.
Пример VIII.
Изготавливали таблетки в соответствии с АО 2010/14007 (аналогичные примерам 5 и 4), имеющие следующие составы:__
Сравнительный Пример 8-1 Сравнительный Пример 8-2
Оксикодон НС1 1,8% 1,8 %
Налоксон НС1 0,9 % 0,9 %
Дисперсия полиакрилата 40-я % 14,6 % 14,6 %
Этилцеллюлоза N 10 9,4 % 9,4 %
ГПМЦ 5 мПа· с 0,1 % 0,1 %
Г лицеролмоностеарат 0,7 % 0,7 %
Тальк 7,3 % 7,3 %
Стеариловый спирт 1,8 % 1,8 %
Глицерол дибегенат 1,1 % 1,1 %
Лактоза безводная 21,4% 21,4%
Полиэтиленоксид Мв 4 000 000 39,6 % -
ГПМЦ 100 000 мПа с - 39,6 %
Магния стеарат 1,2% 1,2%
Масса таблетки 273,77 мг 273,77 мг
Кроме того, изготавливали таблетки, имеющие следующие составы:
Пример 8-3
Оксикодон НС1 1,8 %
Налоксон НС1 0,9 %
Полиэтиленоксид Мв 7.000,000 57,6 %
Полиэтиленгликоль (Макрогол) 6000 19,2 %
ГПМЦ 100 000 мПа с 19,2 %
Альфа-токоферол* 0,2 %
Лимонная кислота, безводная 1,0%
Масса таблетки 285 мг
* Дозировали как смесь Макрогола 6000/14% альфа-токоферола.
Таблетки в соответствии со сравнительными примерами 8-1 и 8-2 изготавливали из порошковой смеси, в которую добавляли пеллеты/грануляты гидроморфона/налоксона. Таблетки в соответствии с примером 8-3 изготавливали из порошковой смеси, которую экструдировали с использованием головки экструдера с диаметром, который составлял 8 мм.
Для изготовления всех таблеток применяли следующий пуансон:
Форма пуансона_
двояковыпуклый, круглый, диаметр 9 мм, радиус изгиба 7,2 мм
Таблетки в соответствии со сравнительными примерами 8-1 и 8-2 имели предел прочности на разрыв, который составлял 16 Н (сравн. пр. 8-1) и 32 Н (сравн. пр. 8-2), соответственно, и при этом могли быть раздавлены с помощью ложечки.
Таблетки в соответствии с примером 8-3 не разрушались при приложении силы, которая составляла 1000 Н, верхнем пределе измерений испытательного устройства, и при этом над ними не могли быть произведены манипуляции с помощью ложечки.
- 36 029508
Профили высвобождения таблеток, над которыми были произведены манипуляции, и неповрежденных таблеток ίη уйго определяли в имитации желудочного сока (8СРкр) и в этаноле (40%) соответственно.
Профили высвобождения (нормированные значения) фармацевтических лекарственных форм в соответствии с примерами с 8-1 по 8-3 ίη уйго показаны на фиг. 30-33.
Фиг. 30: высвобождение действующего вещества Оксикодона и Налоксона из неповрежденных таблеток в имитации желудочного сока (НС1).
Фиг. 31: высвобождение действующего вещества Оксикодона и Налоксона из неповрежденных таблеток в 40%-м этаноле.
Фиг. 32: высвобождение действующего вещества Оксикодона и Налоксона из таблеток, над которыми были произведены манипуляции в имитации желудочного сока.
Фиг. 33: высвобождение действующего вещества Оксикодона и Налоксона из таблеток, над которыми были произведены манипуляции в 40%-м этаноле.
Как можно увидеть, таблетки в соответствии со сравнительными примерами 8-1 и 8-2, над которыми были произведены манипуляции, соответственно, утратили свои свойства контролированного высвобождения.
Произведение манипуляций над таблетками в соответствии с примером 8-3 не имело воздействия ни на форму таблеток, ни на их свойства высвобождения.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая лекарственная форма для перорального применения, имеющая предел прочности на разрыв по меньшей мере 300 Н и содержащая опиоидный агонист, опиоидный антагонист и полиалкиленоксид, имеющий среднюю молекулярную массу по меньшей мере 200000 г/моль,
    где в соответствии с Европейской Фармакопеей на каждый момент времени профиль высвобождения опиоидного агониста ίη νίΙΐΌ не отклоняется более чем на 10% от профиля высвобождения опиоидного антагониста ίη υΠιό, и
    где опиоидный агонист и опиоидный антагонист тщательно смешаны друг с другом и гомогенно диспергированы в полиалкиленоксиде,
    причем фармацевтическая лекарственная форма термоформирована посредством экструзии расплавленной смеси указанных компонентов.
  2. 2. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.1, где опиоидный агонист и опиоидный антагонист заключены в обеспечивающую пролонгированное высвобождение матрицу, содержащую полиалкиленоксид.
  3. 3. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.2, где обеспечивающая пролонгированное высвобождение матрица содержит дополнительный матричный полимер.
  4. 4. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которая является цельной.
  5. 5. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где содержание полиалкиленоксида составляет по меньшей мере 30 мас.% из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы.
  6. 6. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где опиоидный агонист представляет собой оксикодон или его физиологически приемлемую соль.
  7. 7. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где опиоидный антагонист выбран из группы, которая состоит из налтрексона, налоксона, налмефена, циклазацина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
  8. 8. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которая дополнительно содержит пластификатор.
  9. 9. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которая дополнительно содержит антиоксидант.
    - 37 029508
EA201400413A 2011-10-06 2012-10-05 Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист EA029508B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11008131 2011-10-06
EP11009090 2011-11-16
EP12001297 2012-02-28
PCT/EP2012/069735 WO2013050539A2 (en) 2011-10-06 2012-10-05 Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400413A1 EA201400413A1 (ru) 2014-11-28
EA029508B1 true EA029508B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=47018994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400413A EA029508B1 (ru) 2011-10-06 2012-10-05 Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20130090349A1 (ru)
EP (1) EP2763664A2 (ru)
JP (1) JP2014528437A (ru)
KR (1) KR20140075704A (ru)
CN (1) CN103998025A (ru)
AR (1) AR088250A1 (ru)
AU (1) AU2012320496C1 (ru)
BR (1) BR112014008120A2 (ru)
CA (1) CA2850853A1 (ru)
CL (1) CL2014000361A1 (ru)
CO (1) CO6950467A2 (ru)
EA (1) EA029508B1 (ru)
EC (1) ECSP14013269A (ru)
HK (1) HK1200741A1 (ru)
IL (1) IL230819A0 (ru)
MX (1) MX2014003973A (ru)
PE (1) PE20141171A1 (ru)
WO (1) WO2013050539A2 (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004084868A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Morphine controlled release system
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2009092601A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
RU2567723C2 (ru) 2009-07-22 2015-11-10 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
CA2798884C (en) 2010-05-10 2016-09-13 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
AU2011252041B2 (en) 2010-05-10 2014-04-03 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
MX349725B (es) * 2011-11-17 2017-08-10 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral a prueba de manipulacion que comprende un agente antagonista y/o aversivo opioide, oxido de polialquileno y un polimero anionico.
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EA201590165A1 (ru) 2012-07-06 2015-08-31 Эгалет Лтд. Сдерживающие злоупотребление фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения
CA2795324C (en) * 2012-11-09 2015-07-14 Purdue Pharma Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
AR096438A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
EA030310B1 (ru) 2013-11-13 2018-07-31 Эро-Селтик С.А. Гидроморфон и налоксон для лечения боли и индуцированного опиоидами синдрома дисфункции кишечника
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
WO2015086528A1 (de) 2013-12-11 2015-06-18 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
US10105360B2 (en) 2013-12-11 2018-10-23 Develco Pharma Schweiz Ag Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2014370085B2 (en) * 2013-12-23 2017-10-26 Purdue Pharma L.P. Opioid antagonist formulations
CA2847781C (en) * 2014-03-28 2019-03-12 Purdue Pharma Reducing drug liking in a subject
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
CN107205943A (zh) * 2014-12-08 2017-09-26 德威洛克制药有限公司 纳洛酮单剂和多层片剂
US20160310437A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
KR20170139158A (ko) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태
WO2016170093A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
EP3290027A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-07 Develco Pharma Schweiz AG Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030069263A1 (en) * 2001-07-18 2003-04-10 Breder Christopher D. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20050245556A1 (en) * 2002-04-05 2005-11-03 Bianca Brogmann Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
EP1842533A2 (de) * 2003-08-06 2007-10-10 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2010140007A2 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Euro-Celtique S.A. Dosage form

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
PL1740156T3 (pl) 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
CA2572352A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse containing (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
WO2006002883A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
EP1765303B2 (de) 2004-07-01 2022-11-23 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, oral tablette
US7947259B2 (en) * 2004-07-27 2011-05-24 Conopco, Inc. Hair care compositions
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20060194759A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1991207A2 (en) * 2006-01-21 2008-11-19 Abbott GmbH & Co. KG Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US8952222B2 (en) 2008-07-31 2015-02-10 Anglo Netherlands Grain B.V. Herbicide resistant sunflower plants derived from RW-B cultivar
RU2567723C2 (ru) * 2009-07-22 2015-11-10 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030069263A1 (en) * 2001-07-18 2003-04-10 Breder Christopher D. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20050245556A1 (en) * 2002-04-05 2005-11-03 Bianca Brogmann Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
EP1842533A2 (de) * 2003-08-06 2007-10-10 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2010140007A2 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Euro-Celtique S.A. Dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014528437A (ja) 2014-10-27
BR112014008120A2 (pt) 2017-04-11
EP2763664A2 (en) 2014-08-13
IL230819A0 (en) 2014-03-31
WO2013050539A3 (en) 2013-05-30
WO2013050539A2 (en) 2013-04-11
CN103998025A (zh) 2014-08-20
EA201400413A1 (ru) 2014-11-28
CO6950467A2 (es) 2014-05-20
PE20141171A1 (es) 2014-09-21
AU2012320496C1 (en) 2017-09-28
ECSP14013269A (es) 2014-12-30
CL2014000361A1 (es) 2014-06-20
AU2012320496B2 (en) 2017-05-18
CA2850853A1 (en) 2013-04-11
AR088250A1 (es) 2014-05-21
AU2012320496A1 (en) 2014-02-13
MX2014003973A (es) 2014-05-07
HK1200741A1 (en) 2015-08-14
NZ620252A (en) 2015-09-25
US20130090349A1 (en) 2013-04-11
KR20140075704A (ko) 2014-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029508B1 (ru) Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист
JP6117249B2 (ja) 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
JP6085307B2 (ja) 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形
CN102573806B (zh) 用于对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏剂型
NZ620252B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
NZ623291B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU