JP2014528437A - オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、そしてオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、経口投与用の医薬剤形であって、欧州薬局方に従って、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと実質的に一致し、そして、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが互いに密に混合され、ポリアルキレンオキシド中に均一に分散されている、医薬剤形に関する。

Description

本発明は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、そしてオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、経口投与用の医薬剤形であって、欧州薬局方に従って、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと実質的に一致し、そして、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが互いに密接に混合され、ポリアルキレンオキシド中に均一に分散されている、医薬剤形に関する。

オピオイドアゴニストを含むタンパーレジスタント医薬剤形は、長年にわたって知られている。医薬剤形をタンパーレジスタントにする概念のいくつかは、オピオイドアンタゴニストの存在に依拠している。

いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは放出可能な形態で提供され、オピオイドアンタゴニストは隔離されており、医薬剤形が所定の方法で、すなわち、元のままで経口的に投与される場合には放出されない。医薬剤形が、例えば機械的破砕、例えば粉状化によって不正使用される場合にのみ、オピオイドアンタゴニストが医薬剤形から放出され、それによってその拮抗作用を展開させ、オピオイドアゴニストの悪用を回避する。

他の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、所定の投与、例えば経口投与時に医薬剤形から放出されるが、その化学的性質、薬物動態特性および薬力学的特性により、オピオイドアンタゴニストの拮抗作用は展開しない。これは、所定の経路により、例えば経口的に投与された場合にバイオアベイラビリティーを有しないかまたは非常に乏しいバイオアベイラビリティーを有するオピオイドアンタゴニストを使用することにより達成できる。医薬剤形が、例えば成分の液体抽出および該液体抽出物の別の経路による、典型的には非経口的、例えば静脈内への投与によって不正使用される場合にのみ、オピオイドアンタゴニストは十分なバイオアベイラビリティーを有し、その結果、それがその拮抗作用を展開させ、オピオイドアゴニストの悪用を回避できる。

医薬剤形をタンパーレジスタントにする他の構想は、医薬剤形の機械的性質、特に大幅に増加させた破壊強度（耐粉砕性）に依拠する。このような医薬剤形の主な利点は、通常の手段、例えば、乳鉢中でのすり砕き又はハンマーによる破砕によって粉砕すること、特に粉状化することが不可能であるか、又は少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、乱用者にとって利用可能な慣用の手段によっては、このような医薬剤形は、乱用に好適な形態、例えば経鼻投与のための粉末に変換することができない。

そのような医薬剤形は、医薬剤形中のオピオイドアゴニストから位置的に隔てられた嫌忌剤、例えば、オピオイドアンタゴニストをさらに含むことができ、すなわち、医薬剤形は、オピオイドアゴニストを含むが、オピオイドアンタゴニストを含まないサブユニット、および、オピオイドアンタゴニストを含むがオピオイドアゴニストを含まない他のサブユニットを含む。これらの医薬剤形が所定の方法で投与される場合、オピオイドアンタゴニストは医薬剤形から放出されず、したがって、いずれの作用も示さない。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）およびＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１０）を参照できる。

これらの公知のタンパーレジスタント医薬剤形はあらゆる点で満足ではない。
最終の医薬剤形を形成させる前に、異なるサブユニットを別々に製造し、続いて互いに混合する必要があるため、製造が複雑で面倒である。これらの状況下では、含量均一性および他の要件を満たすのが困難である。更に、オピオイドアゴニストの放出プロファイルは概して、オピオイドアンタゴニストのそれとは異なる。これは、それらの異なる化学的性質により、医薬剤形の他の賦形剤におけるオピオイドアゴニストの分散性が、概して、オピオイドアンタゴニストの分散性と異なるからである。放出媒体におけるそれらの溶解度にも同じことが当てはまる。

ＷＯ ２０１０／１４０００７ Ａ２（特許文献１１）は、マトリックスと、前記マトリックスにおける不連続相として存在する薬剤を含む溶融押出微粒子を含むタンパーレジスタント剤形を開示している。

ＵＳ ２００５／０２４５５５６ Ａ１（特許文献１２）は、疼痛治療において使用するための、持続され、一様な、独立した様式で活性化合物が放出される、オキシコドンおよびナロキソンを含む保管安定性医薬調製物に関する。

オキシコドン塩酸塩とナロキソン塩酸塩を含み、少なくともオキシコドン塩酸塩の持続放出を提供する剤形がＵＳ ２００３／００６９２６３ Ａ１（特許文献１３）から知られている。

ＷＯ２００５０１６３１３ ＷＯ２００５／０１６３１４ ＷＯ２００５／０６３２１４ ＷＯ２００５／１０２２８６ ＷＯ２００６／００２８８３ ＷＯ２００６／００２８８４ ＷＯ２００６／００２８８６ ＷＯ２００６／０８２０９７ ＷＯ２００６／０８２０９９ ＷＯ２００８／１０７１４９ ＷＯ ２０１０／１４０００７ Ａ２ ＵＳ ２００５／０２４５５５６ Ａ１ ＵＳ ２００３／００６９２６３ Ａ１

オピオイドアゴニストを含み、従来技術の医薬剤形と比較して有利な点を有する、タンパーレジスタント医薬剤形に対する需要が存在する。

この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。

本発明の第一の態様は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む経口投与用医薬剤形であって、医薬剤形が不正使用されない場合に、欧州薬局方に従って、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが実質的にオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと一致し、そしてオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストが互いに密接に混合され、ポリアルキレンオキシド中に均一に分散されている、医薬剤形に関する。

驚くべきことに、本発明による医薬剤形によってタンパーレジスタンスに関する以下の目的を同時に達成できることが見出された：
（ｉ）医薬剤形が不正使用されず、所定の経口経路によって投与されると、特に、オピオイドアゴニストは好ましくは、経口投与された場合に非常に生物学的利用可能性が乏しいかまたは生物学的に利用可能でないので、オピオイドアゴニストはその所望の薬理学的効果を発現し、同時に放出されるオピオイドアンタゴニストはオピオイドアゴニストのこの効果を抑止しない。それにもかかわらず、腸では、経口投与されたオピオイドアンタゴニストが局所的にオピオイド受容体を遮断し、それによって便秘（さもなければオピオイドアゴニストによる誘導によって生じる望ましくない有害事象）を防ぐ；
（ｉｉ）医薬剤形が活性成分の液体抽出により不正使用され、その後規定されていない非経口経路により投与されると、オピオイドアンタゴニストは十分に生物学的に利用可能であり、従って十分にその拮抗作用を発現して、それによって、オピオイドアゴニストの悪用が回避される；
（ｉｉｉ）特に、例えば経鼻投与に好適な粉末を調製するために、乱用者にとって通常利用可能な慣用的な手段によって医薬剤形を機械的に崩壊させる試みがなされた場合、そのような試みは、医薬剤形の増加した破壊強度のために失敗する。

好ましくは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、医薬剤形にわたって、または、医薬剤形がフィルムコーティングを含む場合には医薬剤形のコーティングされたコアにわたって均一に分布する。

オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、互いに密接に混合され、ポリアルキレンオキシド中に、好ましくは分子分散形態で、均一に分散される。

好ましくは、オピオイドアゴニストは、オピオイドアンタゴニストから位置的に隔てられていない。好ましくは、医薬剤形は、オピオイドアゴニストを含むがオピオイドアンタゴニストを含まないサブユニットも、オピオイドアンタゴニストを含むがオピオイドアゴニストを含まないサブユニットも、含有しない。

好ましくは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、ポリアルキレンオキシドを含む長期放出マトリックスに埋め込まれている。したがって、長期放出マトリックスは、好ましくは親水性マトリックスである。驚くべきことに、長期放出マトリックスからのオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの放出が、マトリックス中への放出媒体の浸食および拡散により制御される組み合わされたメカニズムに依拠することが見出された。

好ましくは、オピオイドアゴニストの放出プロファイルはマトリックス遅延性である。好ましくは、オピオイドアゴニストは、ポリアルキレンオキシドを含むマトリックスに埋め込まれており、前記マトリックスが、医薬剤形からのオピオイドアゴニストの放出を制御している。

当業者に公知である生理学的に許容可能な材料を、補助的なマトリックス材料として使用することができる。ポリマー、特に好ましくは、セルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルを、好ましくは、親水性マトリックス材料として使用する。エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはそれらの誘導体、例えば、それらの塩を、特に極めて好ましくは、マトリックス材料として使用する。

好ましくは、長期放出マトリックスは実質的な量（すなわち長期放出マトリックスの全重量に対して５重量％超）の（メタ）アクリルポリマー、例えばアクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルの中性コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０ Ｄを含まず、より好ましくはそれらを含まない。

好ましくは、ポリアルキレンオキシドとオピオイドアゴニストとの相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１；少なくとも１０：１、少なくとも２０：１、少なくとも３０：１、少なくとも４０：１、少なくとも５０：１または少なくとも６０：１である。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドとオピオイドアゴニストとの相対重量比は、５：１〜１：１、より好ましくは４：１〜２：１の範囲内にある。

驚くべきことに、長期放出マトリックスからのオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト両方の放出が、放出媒体のｐＨ値から実質的に独立していることが見出された。

好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回の投与またはより頻繁な投与に適合されている。

医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例１−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例１−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例１−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例１−４ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例２−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例２−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例２−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例２−４ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例２−５ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例２−６ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例３−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例３−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例３−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例４−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例４−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。例４−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 得られた溶出プロファイルを示す。 得られた溶出プロファイルを示す。 得られた溶出プロファイルを示す。 得られた溶出プロファイルを示す。 得られた溶出プロファイルを示す。 得られた溶出プロファイルを示す。 医薬剤形のｐＨ５でのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。例６−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｐＨ５でのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。例６−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｐＨ５でのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。例６−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｐＨ５でのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。例６−４ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｐＨ５でのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。例６−５ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｐＨ５でのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。例６−６ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。人工胃液における元のままの錠剤のヒドロモルフォンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌの薬剤放出。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。４０％エタノールにおける元のままの錠剤のヒドロモルフォンおよびナロキソンの薬剤放出。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。人工胃液における操作された錠剤のヒドロモルフォンおよびナロキソンの薬剤放出。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。４０％エタノールにおける操作された錠剤のヒドロモルフォンおよびナロキソンの薬剤放出。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。人工胃液における元のままの錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出（ＨＣｌ）。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。４０％エタノールにおける元のままの錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。人工胃液における操作された錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出。 医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を示す。４０％エタノールにおける操作された錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出。

本明細書の目的において、「１日２回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約１２時間毎である、又は個々の投与間の時間区間が異なる、例えば、８時間と１６時間若しくは１０時間と１４時間であることを意味する。

本明細書の目的において、「１日３回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約８時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、６時間、６時間及び１２時間；または７時間、７時間及び１０時間であることを意味する。

本発明では、欧州薬局方に従って、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルに本質的に一致し、すなわち、本質的に同一であるか、または少なくとも似ている。本明細書の目的において、「本質的に一致する」は、好ましくは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが同次の速度論に従って放出されること、好ましくは両方とも長期放出プロファイルに従って放出されることを意味し；しかしながら、好ましくは、「本質的に一致する」は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの一方が即座に放出され、他方が長期様式で放出される医薬剤形を包含しない。

驚くべきことに、医薬剤形は、少なくとも３００Ｎの大幅に増加した破壊強度の医薬剤形を達成するために必要なポリアルキレンオキシド、すなわち親水性ポリマーを含むが、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの本質的に同一であるかまたは少なくとも似ているｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを達成できることが見出された。親水性マトリックスに埋め込まれたオピオイドアゴニストとしてのチリジンおよびオピオイドアンタゴニストとしてのナロキソンを含む医薬剤形は、そのようなオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの本質的に同一であるかまたは少なくとも似ているｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを付与しないことが知られている（ＥＰ１４９２５０６、段落［００２６］参照）。むしろ、これらの医薬剤形は、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルとは実質的に異なるオピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト両方の本質的に同一であるかまたは少なくとも似ているｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを有することが望ましいので、どうにかして両方のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを近づける試みが本技術分野ではなされてきた。しかしながら、これは、少なくとも３００Ｎの増加した破壊強度を有する医薬剤形を製造するのに通常は適していない疎水性マトリックス材料に基づいて達成できた。驚くべきことに、場合により他のマトリックスポリマーと組み合わせた、親水性マトリックス材料、すなわちポリアルキレンオキシドに基づいてさえ同じことを達成できることが今回見出された。

好ましくは、全ての時点で、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、確実に、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルから、１０％より大きく逸脱せず、より好ましくは９％以下、さらに好ましくは８％以下、より一層好ましくは７％以下、さらに一層好ましくは６％以下、最も好ましくは５％以下、特に４％以下または３％以下である。 例えば、医薬剤形が欧州薬局方に従うｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で投与の２時間後に２３％のオピオイドアンタゴニストを放出する場合、それは好ましくは、投与の２時間後に２３±１０％（＝１３％〜３３％）のオピオイドアゴニストを放出する。

好ましくは、本発明による医薬剤形は、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの少なくとも部分的な遅延もしくは長期放出をもたらす。

制御放出又は長期放出は、本発明によれば、好ましくは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストの治療作用を延長する目的で服用頻度を減らして比較的長期間にわたって放出される放出プロフィールを意味するものと理解される。好ましくは、用語「長期放出」の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名法に関するヨーロッパのガイドライン（ＣＨＭＰ）による。これは、特に経口投与で達成される。「少なくとも部分的な遅延又は長期放出」という表現は、本発明によれば、医薬剤形中に含まれたオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの改変された放出を保障するいずれの医薬剤形もカバーする。医薬剤形は、好ましくは、コーティングされているかまたはコーティングされていない医薬剤形を含み、これらは、放出速度または放出場所を意図的に変化させるために、特定の補助物質を用いて、特定のプロセスによりまたはこれら２つの可能な選択肢を組み合わせることにより製造される。

本発明による医薬剤形の場合、制御放出形態の放出プロファイルを、例えば、以下のように改変することができる：延長放出（ｅｘｔｅｎｔｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、反復作用放出（ｒｅｐａｅｔ ａｃｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）および持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）。

本明細書の目的において、「制御放出」は好ましくは、活性化合物の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書の目的において、「延長放出」は好ましくは、活性化合物の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書の目的において、「反復作用放出」は好ましくは、活性化合物の第１の部分が最初に放出され、その後に続いて、活性化合物の少なくとも１つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細書の目的において、「長期放出」は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性化合物の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細書の目的において、「持続放出」は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ ＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年；及び欧州薬局方を参照できる。

本発明による医薬剤形は、１種またはそれ以上のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを、少なくとも部分的にさらなる制御放出形態で含むことができ、当該制御放出は、当業者に公知の慣用の材料および方法の助けにより、例えば物質を制御放出マトリックスに埋め込むか、または１種またはそれ以上の制御放出コーティングを施すことにより達成することができる。
しかし、遅延放出性材料の添加が必要な破壊強度を損なうことがないように、物質の放出を制御しなければならない。本発明による医薬剤形からの制御放出は、好ましくは、マトリックス中にオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを埋め込むことによって達成される。好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、マトリックス材料としても作用する補助物質と組み合わされてマトリックス材料として役立つ。マトリックス材料として作用する補助物質が、放出を制御する。マトリックス材料は、例えば、そこからの放出が主に浸食と拡散によって生じる親水性のゲル形成材料であることができる。

好ましくは、放出プロファイルは、好ましくはポリアルキレンオキシドおよび場合によりさらなるマトリックス材料を含むマトリックスにオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを埋め込むことにより、実質的にマトリックス制御されている。好ましくは、放出プロファイルは浸透駆動性ではない。好ましくは、放出の速度論は０次ではない。

好ましい実施形態において、欧州薬局方に従い、各場合でのオピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルおよびオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、以下の放出プロファイルＲ^１〜Ｒ^５０のうちの同一の１つのものに従う：

好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、欧州薬局方を参照できる。好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、以下の条件下で測定する：シンカー（タイプ１または２）を備えた３７°Ｃの温度の６００ｍｌのブランクＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ ５．０）。パドルの回転速度は、１５０／分に調整する。薬理学的に活性な成分を、分光測定によって２１８ｎｍの波長で検出する。

好ましくは、本発明の医薬剤形の放出プロファイルは保管時に安定であり、好ましくは密封容器中で上昇させた温度、例えば４０℃において３ヵ月間の保管時に安定である。放出プロファイルに関連して、「安定である」とは、初期放出プロファイルを、保管後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルが、確実に、２０％より大きく互いに逸脱せず、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、より一層好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。

好ましくは、本発明による医薬剤形は、モノリシックである。これに関して、医薬剤形は、好ましくは、マトリックス、およびオピオイドアゴニストを含む溶融押出された微粒子を含まず、ここで、溶融押出された微粒子は前記マトリックスにおいて不連続相として存在する。好ましくは、医薬剤形はモノリシックな塊である。医薬剤形は、好ましくはホットメルト押出によって調製される。
溶解押出されたストランドは、好ましくは、モノリスに切断され、その後好ましくは錠剤を形成する。これに関連して、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末又は顆粒（コンプレッシ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ））の圧縮よって製造される医薬剤形ではなく、成形された押出物と理解すべきである。

本発明による医薬剤形は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは少なくとも１，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの、特に５００，０００〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシドを含む。

好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、それらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される。

ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、２、３、４又は５種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質が異なり分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。

本明細書の目的においては、ポリアルキレングリコールが２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい実施形態において、医薬剤形中に含有される全ポリアルキレンオキシドの全分子量にわたる重量平均は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。

好ましくは、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０〜９９重量％、より好ましくは２５〜９５重量％、さらに好ましくは３０〜９０重量％、より一層好ましくは３０〜８５重量％、最も好ましくは３０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％の範囲内にある。好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに好ましくは少なくとも２０重量％、より一層好ましくは少なくとも２５重量％、特に少なくとも３０重量％である。

好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、最も好ましくは２５±１０重量％、特に２５±５重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内にある。さらにまた別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内にある。さらに好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内にある。さらにまた好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内にある。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、８０±１５重量％、より好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±５重量％の範囲内である。さらにまた好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、９０±９重量％、より好ましくは９０±５重量％、最も好ましくは９０±３重量％の範囲内である。

好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、本発明の医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが埋め込まれているマトリックスを形成する。特に好ましい実施形態では、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよびポリアルキレンオキシドは、医薬剤形の中で密接に均一に分布し、その結果、医薬剤形は、オピオイドアゴニストがオピオイドアンタゴニストおよび／またはポリアルキレンオキシドの非存在下で存在するか、またはオピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストおよび／またはポリアルキレンオキシドの非存在下で存在するか、またはポリアルキレンオキシドがオピオイドアゴニストおよび／またはオピオイドアンタゴニストの非存在下で存在するかいずれかのセグメントを含まない。

医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、ポリアルキレンオキシドは好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布し、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリアルキレンオキシドを含有しないが、例えばポリエチレングリコールを含むことができる。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体はもちろん１種又はそれ以上のポリマーを含有し得るが、好ましくは、コアに含有されるポリアルキレンオキシドとは異なる。

ポリアルキレンオキシドは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、場合により修飾された側鎖を有する多糖）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、および上記ポリマーのうちの少なくとも２種の混合物、または上記の特性を備えた他のポリマー、からなる群から選択される１種またはそれ以上の異なるポリマーと組み合わせることができる。

好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらに好ましくは２．５±１．０、より一層好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内にある。

ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、２５°Ｃで、５重量％の水溶液中でモデルＲＶＦ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して測定した場合に、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらに好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰの粘度；上記粘度計（スピンドルｎｏ．１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して２重量％の水溶液で測定した場合に、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４，０００ｃＰの粘度；または、上記粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して１重量％の水溶液で測定した場合に、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰまたは７，５００〜１０，０００ｃＰの粘度を有する。

好ましい実施形態では、長期放出マトリックスは、追加のマトリックスポリマーを含む。

本発明による好ましい実施形態では、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー、ポリ無水物、ポリアセタール、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびそれらのコポリマーからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなるポリマー（好ましくはしかし、必ずしもまた少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量（Ｍｗ）を有していない）と組み合わされる。セルロースエステルおよびセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が特に好ましい。

好ましい実施形態では、前記のさらなるポリマーは、ポリアルキレンオキシドでも、ポリアルキレングリコールでもない。それにもかかわらず、医薬剤形は、ポリアルキレングリコールを、例えば、可塑剤として含有することができるが、この場合には、医薬剤形は、好ましくは、ポリマーの三成分混合物である：ポリアルキレンオキシド＋さらなるポリマー＋可塑剤。

特に好ましい実施形態では、前記のさらなるポリマーは、親水性セルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）であり、好ましくは１，０００〜１５０，０００ ｍＰａｓ、より好ましくは３，０００〜１５０，０００の平均粘度（好ましくはキャピラリー式粘度測定法または回転式粘度測定方によって測定された）を有する。好ましい実施形態では、平均粘度は、１１０，０００ ± ５０，０００ ｍＰａｓ、より好ましくは１１０，０００ ± ４０，０００ ｍＰａｓ、さらに好ましくは１１０，０００ ± ３０，０００ ｍＰａｓ、最も好ましくは１１０，０００ ± ２０，０００ ｍＰａｓ、特に１００，０００ ± １０，０００ ｍＰａｓの範囲内である。

好ましい実施形態では、前記ポリアルキレンオキシドと前記さらなるポリマーとの相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１０、さらにより好ましくは１０：１〜１：５、より一層好ましくは８：１〜１：１、最も好ましくは８：１〜２：１、特に８：１〜３：１の範囲内にある。好ましい一実施形態において、前記ポリアルキレンオキシドと前記のさらなるポリマーとの相対重量比は、１０：１〜５：１、より好ましくは８：１〜５：１、最も好ましくは７：１〜５：１の範囲内である。別の好ましい実施形態において、前記ポリアルキレンオキシドと前記のさらなるポリマーとの相対重量比は、５：１〜１：１、より好ましくは４：１〜１：１、最も好ましくは３：１〜１：１の範囲内である。

好ましくは、前記さらなるポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．５〜２５重量％、より好ましくは１．０〜２０重量％、さらにより好ましくは２．０〜２２．５重量％、その上より好ましくは３．０〜２０重量％、最も好ましくは４．０〜１７．５重量％、特に５．０〜１５重量％に達する。

好ましい実施形態では、さらなるポリマーは、医薬剤形の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。

別の好ましい実施形態では、さらなるポリマーは、医薬剤形の全重量を基準として、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、より一層好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。

さらに別の好ましい実施形態では、さらなるポリマーは、医薬剤形の全重量を基準として、１８±８重量％、より好ましくは１８±６重量％、さらに好ましくは１８±５重量％、より一層好ましくは１８±４重量％、最も好ましくは１８±３重量％、特に１８±２重量％の範囲内の含有量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。

全てのポリマーは、好ましくは粉末として使用される。それらは水に可溶性であることができる。

本発明の医薬剤形を製造するために他の熱成形法、例えば、上昇させた温度でのプレス成形、または第一段階で慣用の圧縮により製造し、その後第二の段階で錠剤中のポリマーの軟化温度より高い温度への加熱により硬質錠剤を形成させる錠剤の加熱を使用できるが、好ましくは、本発明の医薬剤形は熱成形され、好ましくは、ホットメルト押出される。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって熱成形する。

好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１．１９±０．３０ｇ／ｃｍ^３、より好ましくは１．１９±０．２５ｇ／ｃｍ^３、さらに好ましくは１．１９±０．２０ｇ／ｃｍ^３、より一層好ましくは１．１９±０．１５ｇ／ｃｍ^３、最も好ましくは１．１９±０．１０ｇ／ｃｍ^３、特に１．１９±０．０５ｇ／ｃｍ^３の範囲内の全体密度を有する。好ましくは、本発明による医薬剤形の全体密度は、１．１７±０．０２ｇ／ｃｍ^３、１．１９±０．０２ｇ／ｃｍ^３または１．２１±０．０２ｇ／ｃｍ^３である。医薬剤形の密度を測定する方法は、当業者に知られている。医薬剤形の全体密度は、例えば、欧州薬局方に記載されるような水銀ポロシメトリー法またはヘリウム比重びん法によって測定できる。

好ましい実施形態では、医薬剤形は、１００±７５ｍｇ、より好ましくは１００±５０ｍｇ、最も好ましくは１００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２００±７５ｍｇ、より好ましくは２００±５０ｍｇ、最も好ましくは２００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２５０±７５ｍｇ、より好ましくは２５０±５０ｍｇ、最も好ましくは２５０±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、３００±７５ｍｇ、より好ましくは３００±５０ｍｇ、最も好ましくは３００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、４００±７５ｍｇ、より好ましくは４００±５０ｍｇ、最も好ましくは４００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。

好ましい実施形態では、医薬剤形は、５００±２５０ｍｇ、より好ましくは５００±２００ｍｇ、最も好ましくは５００±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、７５０±２５０ｍｇ、より好ましくは７５０±２００ｍｇ、最も好ましくは７５０±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１０００±２５０ｍｇ、より好ましくは１０００±２００ｍｇ、最も好ましくは１０００±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１２５０±２５０ｍｇ、より好ましくは１２５０±２００ｍｇ、最も好ましくは１２５０±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。

本発明による医薬剤形は、オピオイドアゴニストとして、好ましくはオキシモルフォン、オキシコドンまたはヒドロモルフォンを含む。本明細書の目的に関して、オピオイドアゴニストという語句はまた、遊離塩基およびその生理学的に許容可能な塩を含んでいる。

ＡＴＣ分類（ＡＴＣ ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイドアゴニスト（オピオイド）は、天然アヘンアルカロイド類、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。天然のアヘンアルカロイドの例は、モルヒネ、アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタムおよびコデインである。さらに、オピオイドアゴニストは、例えば、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、オキシモルフォンおよびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、または化合物、好ましくはそれらの塩および溶媒和物、好ましくはそれらの塩酸塩、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、好ましくはエーテル、エステルまたはアミドである。

さらなる好ましいオピオイドアゴニストには、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール（タペンタドール）、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、好ましくはラセミ体としての（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（１，１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｅｎ）−６−ｆｌｕｏｒ−１，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）、特にそのヘミクエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロ−インドール、特にそのヘミクエン酸塩、および対応する立体異性の化合物、各場合において、それらの対応する誘導体、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えばエーテル類、エステル類またはアミド類、および各場合において、それらの生理学的に許容可能な化合物、特にそれらの塩および溶媒和物、例えば塩酸塩が含まれる。

特に好ましいオピオイドアゴニストには、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロモルフォンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩が含まれる。特に好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストはオキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩である。

医薬剤形におけるオピオイドアゴニストの含有量は制限されない。

好ましくは、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１．０±０．９重量％、より好ましくは１．０±０．７重量％、最も好ましくは１．０±０．５重量％、特に１．０±０．３重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２．０±１．０重量％、より好ましくは２．０±０．７重量％、最も好ましくは２．０±０．５重量％、特に２．０±０．３重量％の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％または９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％または９±３重量％、特に、５±２重量％、７±２重量％または９±２重量％の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらにより好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内にある。さらなる好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、より一層好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２５±６重量％、より好ましくは２５±５重量％、より一層好ましくは２５±４重量％、最も好ましくは２５±３重量％、特に２５±２重量％の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、３０±６重量％、より好ましくは３０±５重量％、より一層好ましくは３０±４重量％、最も好ましくは３０±３重量％、特に３０±２重量％の範囲内にある。

好ましくは、医薬剤形に含有されるオピオイドアゴニストの全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。

好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストは、医薬剤形中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇまたは１８０±５ｍｇの量で含まれる。別の好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストは、医薬剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇまたは１８０±２．５ｍｇの量で含まれる。

好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に５〜６０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に１０〜１００ｍｇの量で含有される。

別の好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。

この実施形態では、オピオイドアゴニストは、好ましくは、３〜１８０ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１５０〜１８０ｍｇまたは８０〜１００ｍｇまたは５０〜７０ｍｇまたは４５ｍｇ〜２５ｍｇまたは１０〜１３ｍｇおよび最も好ましくは５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１６０ｍｇまたは１７７ｍｇの量で、医薬剤形に含まれる。別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に３〜３２０ｍｇの量で含有される。

さらに別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、ヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態では、オピオイドアゴニストは、好ましくは、２〜５２ｍｇ、好ましくは３〜４０ｍｇ、より好ましくは３〜３０ｍｇの量で、医薬剤形に含まれる。別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、ヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に３〜１０４ｍｇの量で含有される。

本発明による医薬剤形は、優れた保管安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃および７５％相対湿度で４週間保管した後に、各場合におけるオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの含有量は、保管前のその元々の含有量の少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、より一層好ましくは少なくとも９３％、最も好ましくは少なくとも９４％、特に少なくとも９５％に達する。医薬剤形中のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの含有量を測定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。この関連で、Ｅｕｒ．ｐｈ．（欧州薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析を参照する。好ましくは、医薬剤形は、閉じた、好ましくは密閉した容器、最も好ましくは酸素スカベンジャーを備えている、特に、低い相対湿度でも有効な酸素スカベンジャーを備えている容器において保管される。

好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ３．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ３．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ３．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ３．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ３．０±０．５時間後に達成される。好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ４．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ４．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ４．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ４．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ４．０±０．５時間後に達成される。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ５．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ５．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ５．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ５．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ５．０±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ６．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ６．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ６．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ６．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ６．０±０．５時間後に達成される。

好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、３．０±２．５時間、より好ましくは３．０±２．０時間、さらに好ましくは３．０±１．５時間、最も好ましくは３．０±１．０時間、特に３．０±０．５時間である。好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、４．０±２．５時間、より好ましくは４．０±２．０時間、さらに好ましくは４．０±１．５時間、最も好ましくは４．０±１．０時間、特に４．０±０．５時間である。別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、好ましくは５．０±２．５時間、より好ましくは５．０±２．０時間、さらに好ましくは５．０±１．５時間、最も好ましくは５．０±１．０時間、特に５．０±０．５時間である。さらに別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、好ましくは６．０±２．５時間、より好ましくは６．０±２．０時間、さらに好ましくは６．０±１．５時間、最も好ましくは６．０±１．０時間、特に６．０±０．５時間である。

好ましくは、オピオイドアゴニストのＣ_ｍａｘは、０．０１ｎｇ／ｍｌ、または０．０５ｎｇ／ｍｌ、または０．１ｎｇ／ｍｌ、または０．５ｎｇ／ｍｌ、または１．０ｎｇ／ｍｌ、または２．５ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ、または４０ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ、または１００ｎｇ／ｍｌ、または１５０ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ、または２５０ｎｇ／ｍｌ、または３００ｎｇ／ｍｌ、または３５０ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ、または５００ｎｇ／ｍｌ、または７５０ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌを超えない。

好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソンおよびその類似体、例えばナルトレキソール、ナルトレキサミンおよびナロキソール誘導体、ナルメフェン、シクラザシン（ｃｙｃｌａｚａｃｉｎｅ）、レバロルファン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン、ナロルフィン、ナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）、それらの薬学的に許容可能な塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。

経口投与時には生物学的に利用可能でないかまたはほんのわずかにだけ生物学的に利用可能であるが、非経口投与時にはとても良好に生物学的に利用可能であるオピオイドアンタゴニストが特に好ましい。

所与のオピオイドアゴニストに適しているオピオイドアンタゴニストは、当業者に公知であり、それら自体として、または対応する誘導体、特に、エステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特に、それらの塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明による医薬剤形は、好ましくは、各場合に、場合により対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特に塩基、塩または溶媒和物の形態で、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド、ナルメキソン、ナロルフィンまたはナルフィンからなる群から選択されるオピオイドアンタゴニストを含む。

ナロキソンおよびナルメキソン、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩が、好ましいオピオイドアンタゴニストである。

ナロキソン、好ましくはその塩酸塩、より好ましくは塩酸塩の二水和物が、オピオイドアンタゴニストとして特に好ましい。

医薬剤形におけるオピオイドアンタゴニストの含有量は限定されない。

好ましくは、本発明の医薬剤形におけるオピオイドアンタゴニストの含有量は、腸においてオピオイド受容体を局所的に遮断するのに少なくとも十分であり、それによって、さもなければオピオイドアゴニストによって誘発されるであろう便秘を抑制するような量である。好ましくは、しかしながら、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形が不正使用される場合に、特に、活性成分の液体抽出および該液体抽出物の非経口投与によって、オピオイドアゴニストの効果を抑止するのに十分な量に増加される。この効果に必要な量は便秘の抑制に必要な量より高いという徴候がある。

好ましくは、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストの含有量は、１．０±０．９重量％、より好ましくは１．０±０．７重量％、最も好ましくは１．０±４重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストの含有量は、３．０±２．０重量％、より好ましくは３．０±１．０重量％、最も好ましくは３．０±０．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、６±４重量％、７±４重量％または９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％または９±３重量％、そして、特に５±２重量％、７±２重量％または９±２重量％の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらに好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内にある。さらなる好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、より一層好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内にある。

好ましくは、医薬剤形に含有されるオピオイドアンタゴニストの全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。

好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、１．０±０．５ｍｇ、２．０±１．０ｍｇ、３．０±１．０ｍｇ、４．０±１．０ｍｇ、５．０±１．０ｍｇ、７．５±５ｍｇ、８±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、または１６０±５ｍｇの量で医薬剤形に含まれる。別の好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、３±２．５ｍｇ、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、１８±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、８７±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇまたは１６０±２．５ｍｇの量で医薬剤形に含まれる。

好ましくは、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとの相対重量比は、２０：１〜１：５または１０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：４または８：１〜１：１５、さらに好ましくは１０：１〜１：３または５：１〜１：１０、より一層好ましくは５：１〜１：２または３：１〜１：７、さらに一層好ましくは３．５：１〜１：１．５または２：１〜１：５、最も好ましくは３：１〜１：１または１：１〜１：３．５、特に２．５：１〜１．５：１または１：１．５〜１：２．５の範囲内にある。

本発明の医薬剤形に含まれるオピオイドアンタゴニストの目的は、一方では、特に医薬剤形が規定していない投与経路によって、特に、液体抽出物の静脈内投与によって投与された場合の、医薬剤形のタンパーレジスタンスに関連する。

これらの状況下で、オピオイドアンタゴニストは、好ましくは、その拮抗効果を発現し、それによりオピオイドアゴニストの悪用を回避させる。他方では、オピオイドアンタゴニストの目的は、好ましくは、望ましくない有害事象を減少させること、特にさもなければオピオイドアゴニストによって誘発されるであろう便秘を抑止することである。これは、医薬剤形の規定された経口投与時に、腸におけるオピオイド受容体でオピオイドアゴニストの薬理学的効果を局所的に遮断することによって達成される。

特に好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。

この実施形態において、オピオイドアンタゴニストは好ましくは、医薬剤形中に１．０〜１００ｍｇ、好ましくは１．０〜４０ｍｇの量で含有される。

特に好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストはオキシコドン、好ましくはその塩酸塩であり、オピオイドアンタゴニストはナロキソン、好ましくはその塩酸塩である。この実施形態のための前記オピオイドアゴニストおよび前記オピオイドアンタゴニストの好ましい含有量Ａ^１〜Ａ^３０をここで以下に表にまとめる：

別の特に好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストはヒドロモルフォン、好ましくはその塩酸塩であり、オピオイドアンタゴニストはナロキソン、好ましくはその塩酸塩である。この実施形態によれば、前記オピオイドアゴニストの含有量は、好ましくは０．５〜３０ｍｇ、より好ましくは１〜２０ｍｇ、さらに好ましくは２〜１５ｍｇ、最も好ましくは２．５〜１０ｍｇ、特に３〜５ｍｇの範囲内にある。さらに、この実施形態によれば、前記オピオイドアンタゴニストの含有量は、好ましくは０．５〜５０ｍｇ、より好ましくは２〜４０ｍｇ、さらに好ましくは３．５〜３０ｍｇ、最も好ましくは５〜２０ｍｇ、特に６〜１０ｍｇの範囲内にある。

好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ３．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ３．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ３．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ３．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ３．０±０．５時間後に達成される。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ３．４±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ３．４±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ３．４±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ３．４±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ３．４±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ４．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ４．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ４．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ４．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ４．０±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ５．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ５．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ５．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ５．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ５．０±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃ_ｍａｘ）は平均で、ｔ_ｍａｘ６．０±２．５時間後、より好ましくはｔ_ｍａｘ６．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔ_ｍａｘ６．０±１．５時間後、最も好ましくはｔ_ｍａｘ６．０±１．０時間後、特にｔ_ｍａｘ６．０±０．５時間後に達成される。

好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、４．０±２．５時間、より好ましくは４．０±２．０時間、さらに好ましくは４．０±１．５時間、最も好ましくは４．０±１．０時間、特に４．０±０．５時間である。別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、４．３±２．５時間、より好ましくは４．３±２．０時間、さらに好ましくは４．３±１．５時間、最も好ましくは４．３±１．０時間、特に４．３±０．５時間である。
さらに別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、好ましくは５．０±２．５時間、より好ましくは５．０±２．０時間、さらに好ましくは５．０±１．５時間、最も好ましくは５．０±１．０時間、特に５．０±０．５時間である。さらに別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ_１／２に関する平均値は、好ましくは６．０±２．５時間、より好ましくは６．０±２．０時間、さらに好ましくは６．０±１．５時間、最も好ましくは６．０±１．０時間、特に６．０±０．５時間である。

好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストのＣ_ｍａｘはオピオイドアゴニストのＣ_ｍａｘ未満である。好ましくは、オピオイドアンタゴニストのＣ_ｍａｘは、オピオイドアゴニストのＣ_ｍａｘの最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で６５％、さらに一層好ましくは最大で６０％、最も好ましくは最大で５５％、特に最大で５０％である。

好ましくは、オピオイドアンタゴニストのＣ_ｍａｘは、０．０１ｎｇ／ｍｌ、または０．０５ｎｇ／ｍｌ、または０．１ｎｇ／ｍｌ、または０．５ｎｇ／ｍｌ、または１．０ｎｇ／ｍｌ、または２．５ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ、または４０ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ、または１００ｎｇ／ｍｌ、または１５０ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ、または２５０ｎｇ／ｍｌ、または３００ｎｇ／ｍｌ、または３５０ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ、または５００ｎｇ／ｍｌ、または７５０ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌを超えない。

好ましくは、医薬剤形の経口投与後の８時間、より好ましくは１０時間、最も好ましくは１２時間の間のいずれの時点においても、オピオイドアンタゴニストの血漿濃度はオピオイドアゴニストの血漿濃度未満である。好ましくは、医薬剤形の経口投与後の８時間、より好ましくは１０時間、最も好ましくは１２時間の間のいずれの時点においても、オピオイドアンタゴニストの血漿濃度は、同一時点のオピオイドアゴニストの血漿濃度の最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で６５％、さらに一層好ましくは最大で６０％、最も好ましくは最大で５５％、特に最大で５０％である。

好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応（患者にとって非常に不快であるために男性／女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの）、例えば、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を引き起こす物質、又は該当する活性化合物の服用を例えば増加した鼻水又はくしゃみのために生理的に妨害する物質を含有しない。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質の一部は、辛味物質薬物（ｈｏｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｒｕｇ）の１つ若しくは複数の構成要素又は１つ若しくは複数の植物部位をベースとする。該当する辛味物質薬物は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。

本発明による医薬剤形はさらに、好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又は各場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。

本発明による医薬剤形は好ましくは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．ＨｉｌｄｅｂｅｒｔＷａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年に記載されているような、イペカクアンハ（トコン）根の１つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬剤形は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。

本発明による医薬剤形は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。

従って、本発明による医薬剤形は、好ましくは、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質も、催吐薬も、苦味物質も含まない。

好ましくは、本発明による医薬剤形は、神経弛緩薬、例えばハロペリドール、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールからなる群から選択される化合物を含まない。

他の好ましい実施形態では、しかしながら、本発明による医薬剤形は、上述の物質の少なくとも１つを含む。好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、さらなる乱用を困難にする薬剤または乱用防止薬剤を、嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）を含む補助物質として含むことができる。好ましい嫌忌剤には、以下が含まれるがこれらに限定はされない：
（ａ）鼻腔および／または咽頭を刺激する物質（以下では「成分（ａ）」とも呼ぶ）、
（ｂ）粘度増加剤および／またはゲル化剤（以下では、「成分（ｂ）」とも呼ぶ）、
（ｃ）催吐薬（以下では、「成分（ｃ）」とも呼ぶ）、
（ｄ）色素（以下では、「成分（ｄ）」とも呼ぶ）、
（ｅ）苦味物質（以下では、「成分（ｅ）」とも呼ぶ）、および／または
（ｆ）界面活性剤（以下では、「成分（ｆ）」とも呼ぶ）、
および、（ａ）＋（ｂ）、（ａ）＋（ｃ）、（ａ）＋（ｄ）、（ａ）＋（ｅ）、（ａ）＋（ｆ）；（ｂ）＋（ｃ）、（ｂ）＋（ｄ）、（ｂ）＋（ｅ）、（ｂ）＋（ｆ）；（ｃ）＋（ｄ）、（ｃ）＋（ｅ）、（ｃ）＋（ｆ）；（ｄ）＋（ｅ）、（ｄ）＋（ｆ）；および（ｅ）＋（ｆ）を含む、上記のいずれかの組み合わせ。

好ましい実施形態では、本発明による剤形は、成分（ａ）、すなわち、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質を含む。

本発明における好ましい成分（ａ）、すなわち、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質は、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て不正に投与された場合に、乱用者にとって非常に不快であるために彼／彼女が投与の継続を希望しない身体的な反応、例えば、灼熱感を引き起こすか、または、対応するオピオイドの服用を生理的に妨害する（例えば増加された鼻水又はくしゃみのため）、任意の物質である。通常鼻腔および／または咽頭を刺激するこれらの物質はまた、非経口的に、特に静脈内に投与された場合に、乱用者が該物質の服用を継続することを望まないか、継続できないように、非常に不快な感覚または耐え難い痛みでさえ引き起こし得る。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する特に好適な物質は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。通常使用されるべき適切な物質およびその量自体は、当業者に知られているか、または簡単な予備試験によって同定することができる。

成分（ａ）は、好ましくは、少なくとも１種の辛味物質薬剤（ｈｏｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｒｕｇ）の１つもしくはそれ以上の構成要素または１つまたはそれ以上の植物部分をベースとする。該当する辛味物質薬剤は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降に記載されている。

本発明の方法によって得られた剤形は、好ましくは、各場合に剤形の全重量に対して、０．０１〜３０重量％、特に好ましくは０．１〜０．５重量％の量で対応する辛味物質薬剤の植物部分を含むことができる。対応する辛味物質薬剤の１種またはそれ以上の構成要素が使用される場合、本発明の方法によって得られた投薬単位におけるそれらの量は、好ましくは、剤形の全重量に対して０．００１〜０．００５重量％である。

Ａｌｌｉｉ ｓａｔｉｖｉ ｂｕｌｂｕｓ（ニンニク）、Ａｓａｒｉ ｒｈｉｚｏｍａ ｃｕｍ ｈｅｒｂａ（アサルム（Ａｓａｒｕｍ）根および葉）、Ｃａｌａｍｉ ｒｈｉｚｏｍａ（ショウブ根）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ ａｃｅｒ（カイエンペッパー）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ ｌｏｎｇａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ウコン根）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ジャワウコン根）、Ｇａｌａｎｇａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ガランガル根）、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｅ ｓｅｍｅｎ（ナツメグ）、Ｐｉｐｅｒｉｓ ｎｉｇｒｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）、Ｓｉｎａｐｉｓ ａｌｂａｅ ｓｅｍｅｎ（白カラシ種）、Ｓｉｎａｐｉｓ ｎｉｇｒｉ ｓｅｍｅｎ（黒カラシ種）、Ｚｅｒｏａｒｉａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ｚｅｏｄｏａｒｙ根）およびＺｉｎｇｉｂｅｒｉｓ ｒｈｉｚｏｍａ（ショウガ根）を含む群から、特に好ましくは、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ ａｃｅｒ（カイエンペッパー）およびＰｉｐｅｒｉｓ ｎｉｇｒｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）を含む群から選択される少なくとも１種の辛味物質薬剤の１つまたはそれ以上の構成要素を、好ましくは、本発明に係る剤形に成分（ａ）として含有させることができる。

辛味物質薬剤の構成要素は、好ましくは、ｏ−メトキシ（メチル）フェノール化合物、酸アミド化合物、からし油またはスルフィド化合物、またはそれら由来の化合物を含む。特に好ましくは、辛味物質薬剤の少なくとも１つの構成要素は、好ましくは、ミリスチシン、エレミシン、イソオイゲノール、α−アサロン、サフロール、ジンジェロール、キサントリゾール、カプサイシノイド、好ましくは、カプサイシン、カプサイシン誘導体、例えばＮ−バニリル−９Ｅ−オクタデセンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノルカプサイシンおよびノモルカプサイシン、ピペリン、好ましくは、トランス−ピペリン、グルコシノレート（好ましくは非揮発性からし油に基づいた、特に好ましくは、ｐ−ヒドロキシベンジルからし油、メチルメルカプトからし油またはメチルスルホニルからし油に基づいた）、およびこれらの構成要素から誘導された化合物からなる群から選択される。

別の好ましい実施形態では、本発明の剤形は、成分（ｂ）、すなわち、粘度増加剤および／またはゲル化剤を含み、これは必要最小限量の水性液体の助力で、剤形から得られた抽出物とゲルを形成し、当該ゲルは、安全に投与することが実質的にできず、好ましくは、さらなる量の水性液体へ導入される場合、視覚的に識別可能なままである。

本発明の目的に関して、視覚的に識別可能とは、必要最小量の水性液体の助けにより形成されるオピオイド含有ゲルが、好ましくは皮下注射針の助けにより、３７℃においてさらなる量の水性液体に導入されると、実質的に不溶性で、粘着性のままであり、非経口的に、特に静脈内に安全に投与できる方法では容易に分散することができないことを意味する。前記物質は、好ましくは、少なくとも１分、好ましくは少なくとも１０分間、視覚的に識別可能のままである。

抽出物の増加した粘性は、針の通過または注射をさらに困難にするか、または不可能にさえする。ゲルが視覚的に識別可能のままである場合、これは、さらなる量の水性液体への導入、例えば、注射による血液への導入時に得られるゲルが、最初は、粘着性の大きい糸状の形態にとどまり、それは実際に小さい断片に機械的に破壊されるが、非経口的に、特に静脈内に安全に投与できるような方法では分散できず、または溶解さえできないことを意味する。従って、そのようなゲルの静脈内投与は、ほとんどの場合に乱用者の健康への深刻な損傷をもたらすであろう。少なくとも１つの場合により存在する成分（ａ）または（ｃ）〜（ｄ）との組み合わせにおいて、これは、追加的に不快な灼熱感、吐き気、悪臭および／または視覚的な抑止力を生ずる。

粘度増加剤および／またはゲル化剤が本発明の剤形における成分（ｂ）として好適であるかどうかを確認するためには、オピオイドを、好ましくは、粘度増加剤と混合し、１０ｍｌの水に２５℃において懸濁する。これが、上記の条件を満たすゲルの形成をもたらす場合には、対応する粘度増加剤は、本発明の剤形の乱用を防止または回避するのに好適である。

好ましい粘度増加剤および／またはゲル化剤には、例えば１１重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、ＣＭＣ−ＮａＣ３００Ｐ（登録商標）、ＦｒｉｍｕｌｓｉｏｎＢＬＣ−５（登録商標）、ＴｙｌｏｓｅＣ３００Ｐ（登録商標））、イナゴマメ粉末（Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＡ−２００、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＩＤ／１５０、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＮ−１）、ペクチン類、例えば柑橘類ペクチン（Ｃｅｓａｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＭ Ｍｅｄｉｕｍ Ｒａｐｉｄ Ｓｅｔ）、リンゴペクチン、レモン果皮由来のペクチン、ワキシーメイズデンプン（Ｃ^＊Ｇｅｌ０４２０１（登録商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ ＡＬＧ（Ｅ４０１）（登録商標））、グァー粉末（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ ＢＭ（登録商標）、Ｐｏｌｙｇｕｍ２６／１−７５（登録商標））、イオタ型カラギーナン（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ Ｄ０２１（登録商標））、カラヤゴム、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）ゴム（Ｋｅｌｃｏｇｅｌ Ｆ（登録商標）、Ｋｅｋｃｏｇｅｌ ＬＴ１００（登録商標）、ガラクトマンナン（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ１５０（登録商標））、タラ（ｔａｒａ）ビーン粉末（Ｐｏｌｙｇｕｍ ４３／１（登録商標））、プロピレングリコールアルギネート（Ｐｒｏｔａｎａｌ−Ｅｓｔｅｒ ＳＤ−ＬＢ（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、タラ（ｔａｒａ）ゴム（Ｖｉｄｏｇｕｍ ＳＰ２００（登録商標））、発酵多糖ウェラン（ｗｅｌａｎ）ゴム（Ｋ１Ａ９６）、キサンタンゴム（Ｘａｎｔｕｒａｌ１８０（登録商標））からなる群を含むが、これらに限定はされない。

かっこ内に記載されている名称は、それによって例示の材料が市場に知られている商標名である。一般に、０．１〜５重量％の粘度増加剤の量は、上記の条件を満たすのに十分である。成分（ｂ）は、提供される場合には、好ましくは、剤形あたり≧５ｍｇの量で本発明の剤形中に存在する。

特に好ましい実施態様において、成分（ｂ）として存在する粘度増加剤および／またはゲル化剤は、必要最小量の水性液体を用いて剤形から抽出する時に、気泡を封入したゲルを形成するものである。得られるゲルは不透明な外観で識別され、乱用の可能性のある者に追加の視覚的な警告を与え、彼／彼女にゲルを非経口的に投与する気をなくさせる。

粘度増加剤および他の構成要素を本発明の剤形中で互いに空間的に離れた配置で製剤化することも可能である。

さらに別の好ましい実施態様において、本発明の剤形は、成分（ｃ）、すなわち、好ましくは本発明の剤形の他の成分から空間的に離れた配置で存在する催吐薬を含み、適切に使用される場合には、体内でその効果を発揮しないように意図される。

オピオイドの乱用を防ぐために好適な催吐薬は、当業者に公知であり、本発明の剤形中に、それら自体として、または対応する誘導体、特に、エステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特に、それらの塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。イペカクアンハ（トコン）根の一種または複数の構成要素に、好ましくは、構成要素エメチンに基づいている催吐剤を、好ましくは、例えば、「“Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ”ｂｙ Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ，２ｎｄ，ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２」に記載されているように、本発明に係る剤形において考慮することができる。

本発明に係る剤形は、剤形あたり、好ましくは、≧１０ｍｇの量、特に好ましくは≧２０ｍｇ、極めて特に好ましくは≧４０ｍｇの量で、催吐性エメチンを成分（ｃ）として含むことができる。アポモルヒネも同様に、好ましくは、投与単位あたり、好ましくは≧３ｍｇ、特に好ましくは≧５ｍｇ、極めて特に好ましくは≧７ｍｇの量で、追加的な乱用に抵抗できるための催吐剤として使用することができる。

さらに別の好ましい実施態様において、本発明の剤形は、成分（ｄ）、すなわち、対応する水性溶液の強力な着色をもたらす色素を含み、特に、非経口、好ましくは静脈内投与のためにオピオイドを抽出しようとすると、当該着色が乱用の可能性のある者に対する抑止力として作用し得る。必要な抑止に必要な好適な色素および量は、例えばＷＯ０３／０１５５３１に見出すことができる。

別の好ましい実施形態では、本発明の剤形は、成分（ｅ）、すなわち苦味剤を含む。結果として生じる剤形の風味の劣悪化は、さらに経口および／または鼻腔による乱用を防止する。好適な苦味物質および使用に有効な量はＵＳ−２００３／００６４０９９ Ａ１で見出すことができる。好適な苦味物質は、好ましくは芳香油、好ましくは、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、好ましくはレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。

本発明の好ましい成分（ｆ）、すなわち界面活性剤は、非イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤である。イオン性界面活性剤が特に好ましい。オピオイドアゴニストが粘膜を経て、例えば経鼻的に乱用される場合、界面活性剤は嫌忌剤として機能でき、それは不快な灼熱感をもたらすことが見出された。

好ましい実施形態では、界面活性剤は、１０±９、より好ましくは１０±６、最も好ましくは１０±３；または１５±９、より好ましくは１５±６、最も好ましくは１５±３；または２０±９、より好ましくは２０±６、最も好ましくは２０±３；または２５±９、より好ましくは２５±６、最も好ましくは２５±３；または３０±９、より好ましくは３０±６、最も好ましくは３０±３；または３５±９、より好ましくは３５±６、最も好ましくは３５±３の範囲内のＨＬＢ値（親水性親油性バランス）を有する。

アニオン界面活性剤の好ましい例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

特に成分（ｃ）および／または（ｅ）が本発明の剤形に含まれる場合、適切に投与される場合には剤形が患者またはオピオイドの有効性を損なう嫌悪効果を実質的に引き起こさないことができるような方法で製剤化され、またはそのような低用量で存在することを確実にするように注意を払うべきである。本発明の剤形が成分（ｃ）および／または（ｅ）を含有する場合には、剤形は、適切に経口投与される場合には、負の作用を生じないように選択されなければならない。しかし、剤形の意図されている用量が、特に子供によって、または乱用時において、ふと超えられる場合には、悪心または嘔吐傾向または悪臭を生じる。適切な経口投与時において患者がなおも耐えることができる成分（ｃ）および／または（ｅ）の特定の量は、簡単な予備試験によって当業者が決定することができる。

しかし、本発明の剤形が実質的に粉状化できないという事実に関係なく、成分（ｃ）および／または（ｅ）を含有する剤形がプロテクションと共に提供される場合には、これらの成分は、好ましくは、乱用により投与されると、乱用者に強力な嫌悪作用をもたらすのに十分に高い用量で使用されるべきである。

これは、好ましくは、少なくともオピオイドを成分（ｃ）および／または（ｅ）から空間的に分離することによって達成され、オピオイドは少なくとも１つのサブユニット（Ｘ）に存在し、成分（ｃ）および／または（ｅ）は少なくとも１つのサブユニット（Ｙ）に存在し、剤形が適切に投与される場合には、成分（ｃ）および（ｅ）は摂取時および／または生体に効果を発揮せず、製剤の残りの成分は同一である。

本発明に係る剤形が成分（ｃ）または（ｅ）の少なくとも２つを含む場合には、これらは各々同じまたは異なるサブユニット（Ｙ）に存在してもよい。好ましくは、存在する場合には、全ての成分（ｃ）および（ｅ）は、１つの同じサブユニット（Ｙ）に存在する。本発明の目的のために、サブユニットは固体製剤であり、各々の場合において、当業者に公知の従来の補助物質とは別に、オピオイド、好ましくはまた少なくともポリアルキレンオキシドおよび場合により少なくとも１種の場合により存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）を含有する。

本発明の剤形のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）においてオピオイドを成分（ｃ）または（ｅ）から分離した製剤の実質的な利点は、適切に投与される場合に、成分（ｃ）および／または（ｅ）が生体内でほとんど放出されないかまたは患者もしくは治療の成功を損なう効果を発揮しない程度の少量しか放出されないか、または患者の体を通過時に、有効となるべく十分に吸収することができない位置において遊離されるということである。剤形が適切に投与される場合には、好ましくは、成分（ｃ）および／または（ｅ）のいずれもほとんどが患者の生体内に放出されないか、または患者に気づかれない。上記の条件が、特定の成分（ｃ）および／または（ｅ）とサブユニットまたは剤形の製剤化との相関的要素として変化し得ることは当業者に理解される。特定の剤形の最適の製剤化は、単純な予備試験によって決定することができる。

予想に反して、乱用者が、オピオイドを乱用する目的のために、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）をサブユニット（Ｙ）に含む本発明のこのような剤形の粉砕に成功し、好適な抽出剤で抽出される粉末を入手した場合には、オピオイドだけでなく、特定の成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）が、オピオイドから容易に分離することができない形態で得られ、その結果、不正使用された剤形が、特に経口および／または非経口投与によって投与されると、摂取時および／または体内でその効果を、成分（ｃ）および／または（ｅ）に対応する乱用者における嫌悪効果が組み合わされて発揮するか、またはオピオイドを抽出しようとすると、成分（ｄ）によって引き起こされる着色が抑止力として作用し、従って剤形の乱用を防止する。

オピオイドが、好ましくは、異なるサブユニットにおける製剤化によって成分（ｃ）および／または（ｄ）から空間的に分離されている剤形は、多数の異なる方法で製剤化することができ、成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出に関する上記条件が満たされることを条件として、そのような剤形の対応するサブユニットは各々、互いに対して任意の望ましい空間的配置で存在することができる。

適切な投与時においては乱用抵抗性もオピオイドの放出も製剤の性質によって妨害されないことを条件として、場合によりまた存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｆ）は、好ましくは、本発明に係る剤形内において、特定のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）においてならびにサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）に対応する独立のサブユニットの形態で製剤化できることは当業者に理解される。

本発明の剤形の好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は多粒子形態で存在し、ここで、顆粒、スフェロイド、ビーズまたはペレットが好ましく、そして、機械的な選択によってサブユニット（Ｘ）を（Ｙ）から分離することが不可能であるように、同じ形態、すなわち形状がサブユニット（Ｘ）およびサブユニット（Ｙ）の両方に選択される。多粒子形態は、好ましくは、０．１〜３ｍｍ、好ましくは、０．５〜２ｍｍの範囲のサイズである。多粒子形態におけるサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）も、好ましくは、錠剤に圧縮成形されることができ、各々の場合において最終的な製剤化は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）も得られる剤形において保持される方法で進行する。同一形状の多粒子サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、乱用者が単純な選別によって互いを分離できないように、互いに視覚的に識別可能であるべきではない。これは、例えば、この識別機能とは別に、例えば１つまたはそれ以上のオピオイドの遅延放出、または特定のサブユニットへの胃液抵抗性仕上げの付与などのさらに別の機能を組み入れることができる同一のコーティングの適用によって達成することができる。

本発明のさらに別の好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、各々の場合において、互いに対して層状に配置される。層状のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、好ましくは、本発明に係る剤形において互いに対して垂直または水平にこの目的のために配置され、各々の場合において、１つまたはそれ以上の層状サブユニット（Ｘ）および１つまたはそれ以上の層状サブユニット（Ｙ）は、好ましい層配列（Ｘ）−（Ｙ）または（Ｘ）−（Ｙ）−（Ｘ）とは別に、場合により成分（ａ）および／または（ｂ）を含有する層と組み合わせて任意の望ましい他の層配列を考慮することができるように剤形に存在することができる。

本発明に係る別の好ましい剤形は、サブユニット（Ｙ）が、サブユニット（Ｘ）によって完全に取り囲まれているコアを形成するものであり、分離層（Ｚ）が前記層の間に存在することができる。このような構造は、好ましくは、上記の多粒子形態にも好適であり、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の両方ならびに本発明に係る硬度の要件を好ましくは満足すべきな場合により存在する分離層（Ｚ）は、本発明の方法を用いて１つの同じ多粒子形態に製剤化される。

本発明に係る剤形のさらなる好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）は、サブユニット（Ｙ）によって取り囲まれるコアを形成し、後者は、コアから剤形の表面に至る少なくとも１つの通路を含む。

本発明の剤形は、サブユニット（Ｘ）の１つの層とサブユニット（Ｙ）の１つの層の間に、各々の場合において、サブユニット（Ｘ）を空間的に（Ｙ）から分離する働きをする１つまたはそれ以上の、好ましくは１つの、場合により膨潤性の分離層（Ｚ）を含むことができる。

本発明に係る剤形が層状サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）ならびに場合により存在する分離層（Ｚ）を少なくとも部分的に垂直または水平の配置で含む場合、剤形は、好ましくは、本発明の方法を用いて製造された、錠剤、共押出物またはラミネートの形態を取る。

１つの特に好ましい実施態様において、サブユニット（Ｙ）の自由表面の全体、および場合によりサブユニット（単数または複数）（Ｘ）の自由表面の少なくとも一部、および場合により場合により存在する分離層（単数または複数）（Ｚ）の自由表面の少なくとも一部は、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）の放出を防止する少なくとも１つのバリヤー層（Ｚ’） でコーティングすることができる。バリヤー層（Ｚ’）も、本発明による硬度条件を満たすべきである。

本発明の剤形の別の特に好ましい実施態様は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の層ならびにその間に配置されている少なくとも１つのプッシュ層（ｐ）、および場合により分離層（Ｚ）の垂直または水平の配置を含み、該剤形において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）、プッシュ層および場合により存在する分離層（Ｚ）からなる層構造の自由表面の全体に、放出媒体、すなわち従来的に生理学的な液体には透過性であるが、オピオイドに対しておよび成分（ｃ）および／または（ｅ）に対しては実質的に不透過性である半透性コーティング（Ｅ）が提供され、そしてこのコーティング（Ｅ）はサブユニット（Ｘ）の領域においてオピオイドを放出するための少なくとも１つの開口部を含む。

さらなる好ましい実施態様において、本発明に係る剤形のサブユニット（Ｘ）は錠剤の形態であり、そのエッジ面および場合により２つの主要面の一方が、成分（ｃ）および／または（ｅ）を含有するバリア層（Ｚ’）で覆われている。

本発明による製造において使用されるサブユニット（単数または複数）（Ｘ）または（Ｙ）のおよび場合により存在する分離層（単数または複数）（Ｚ）のおよび／またはバリヤー層（単数または複数）（Ｚ’）の補助物質が、剤形におけるそれらの配置、投与様式の相関的要素として、および特定のオピオイドの、場合により存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｄ）の、および成分（ｃ）および／または（ｅ）の相関的要素として変わることは、当業者には理解される。必要な特性を有する物質自体は、各々の場合において、当業者に公知である。

本発明に係る剤形のサブユニット（Ｙ）からの成分（ｃ）および／または（ｅ）の放出が被覆、好ましくは、バリヤー層の助けによって防止される場合には、サブユニットは、当業者に公知の従来の材料からなることができ、好ましくはポリアルキレンオキシドを含むことができ、好ましくは本発明に従って製造することができる。

成分（ｃ）および／または（ｅ）の放出を防止するために対応するバリヤー層（Ｚ’）が提供されていない場合には、サブユニットの材料は、サブユニット（Ｙ）からの特定の成分（ｃ）の放出が実質的に排除されるように選択されるべきである。

バリヤー層を製造するのに好適であると以下に記載する材料は、好ましくは、本発明の目的に使用することができ、好ましくは、硬度条件を満たすためにポリアルキレンオキシドを含むべきである。

好ましい材料は、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、好ましくは、２０：８０のモル比のポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］のコポリマー（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ２０（登録商標）の名称で市販されている）、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、（メタ）アクリル酸およびそのエステルに基づいたポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ハロゲン化ポリビニル、ポリグリコリド、ポリシロキサンおよびポリウレタンならびにそれらのコポリマーからなる群から選択されるものである。特に好適な材料は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、（低、中または高分子量の）セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレート、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルイソブチルエーテル、ポリビニルアセテートおよびポリ塩化ビニルからなる群から選択することができる。

特に好適なコポリマーは、ブチルメタクリレートとイソブチルメタクリレートのコポリマー、メチルビニルエーテルと高分子量マレイン酸のコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノエチルエステルのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマーおよびビニルアルコールとビニルアセテートのコポリマーを含む群から選択することができる。バリヤー層を調製するために特に好適なさらなる材料は、デンプン−充填（ｓｔａｒｃｈ−ｆｉｌｌｅｄ）ポリカプロラクトン、脂肪族ポリエステルアミド、脂肪族および芳香族ポリエステルウレタン、ポリヒドロキシアルカノエート、特にポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、カゼイン、ポリラクチドおよびコポリラクチドである。

前述の材料は、場合により、好ましくはモノステアリン酸グリセリル、半合成トリグリセリド誘導体、半合成グリセリド、硬化ヒマシ油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、滑石、安息香酸ナトリウム、ホウ酸およびコロイダルシリカ、脂肪酸、置換トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシアルキルエングリコールおよびそれらの誘導体からなる群から選択される当業者に公知のさらなる慣用の補助物質と混合することができる。

本発明の剤形が分離層（Ｚ’）を含む場合、前記層は、覆われていないサブユニット（Ｙ）のように、好ましくは、バリア層に関して記載した上記の材料からなることができる。当業者は、特定のサブユニットからのオピオイドの、または嫌忌剤の放出を、分離層の厚さによって制御できることを理解するであろう。

オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよびポリアルキレンオキシドに加えて、本発明の医薬剤形は、さらなる構成要素、例えば慣用の薬学的な賦形剤を含むことができる。

好ましくは、本発明による医薬剤形は、可塑剤を含む。

可塑剤は、ポリアルキレンオキシドの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／又はミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００である。

好ましくは、可塑剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．１〜３０重量％または０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜２２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．５〜１７．５重量％、最も好ましくは５．０〜１５重量％、特に７．５〜１２．５重量％の範囲内である。

好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、１．０±０．７重量％、より好ましくは１．０±０．６重量％、さらに好ましくは１．０±０．５重量％、より一層好ましくは１．０±０．４重量％、最も好ましくは１．０±０．３重量％、特に１．０±０．２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、５±４重量％、より好ましくは５±３．５重量％、さらに好ましくは５±３重量％、より一層好ましくは５±２．５重量％、最も好ましくは５±２重量％、特に５±１．５重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

さらに別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

さらに別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、より一層好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

さらなる好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±８重量％、より好ましくは２０±６重量％、さらに好ましくは２０±５重量％、より一層好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

またさらなる好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、２５±８重量％、より好ましくは２５±６重量％、さらに好ましくは２５±５重量％、より一層好ましくは２５±４重量％、最も好ましくは２５±３重量％、特に２５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

好ましくは、本発明による医薬剤形は、酸化防止剤を含む。

好適な酸化防止剤には、アスコルビン酸、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）の塩、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｙｌｉｃ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、モノチオグリセリン、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸エステル、リン酸およびそれらの誘導体、例えば、ビタミンＥ−スクシネートまたはビタミンＥ−パルミテートおよび／または重亜硫酸ナトリウム、より好ましくは、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および／またはα−トコフェロールが含まれる。

好ましくは、酸化防止剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．００１〜５．０重量％、より好ましくは０．００２〜２．５重量％、さらに好ましくは０．００３〜１．５重量％、一層好ましくは０．００５〜１．０重量％、より一層好ましくは０．０１〜０．５重量％、最も好ましくは０．０５〜０．４重量％、特に０．０５〜０．１５重量％又は０．１〜０．３重量％の範囲内である。

特に好ましい酸化防止剤はα−トコフェロールである。

好ましい実施形態では、α−トコフェロールの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．１±０．０８重量％、より好ましくは０．１±０．０７重量％、よりさらに好ましくは０．１±０．０６重量％、より一層好ましくは０．１±０．０５重量％、最も好ましくは０．１±０．０４重量％、特に０．１±０．０３重量％の範囲内にある。

別の好ましい実施形態では、α−トコフェロールの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．２±０．１８重量％、より好ましくは０．２±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．２±０．１２重量％、より一層好ましくは０．２±０．０９重量％、最も好ましくは０．２±０．０６重量％、特に０．２±０．０３重量％の範囲内にある。

好ましい実施形態において、医薬剤形がさらに酸を含む場合、酸、好ましくはクエン酸と酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールとの相対的重量比は、１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１〜１：８または９：１〜１：５、さらに好ましくは６：１〜１：６または８：１〜１：３、より一層好ましくは５：１〜１：４または７：１〜１：１、最も好ましくは４：１〜１：３または６：１〜３：１、特に３：１〜１：２、２：１〜１：２、または６：１〜４：１の範囲内にある。

本発明による医薬剤形は、好ましくは、医薬剤形の全重量を基準として、０．００１〜５．０重量％の量で遊離の生理学的に許容可能な酸を含む。酸は有機または無機、液体または固体であることができる。固体の酸が好ましく、特に結晶性の有機または無機酸が好ましい。

好ましくは、酸は遊離である。これは、酸の酸性官能基が一斉に、それぞれオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの塩の構成要素ではないことを意味する。オピオイドアンタゴニストおよび／またはオピオイドアゴニストが酸の塩、例えば塩酸塩として存在する場合、本発明による医薬剤形は、好ましくは、酸として別の化学的に異なる酸を含み、これは、当該オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストそれぞれの塩の構成要素としては存在しない。すなわち、オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストと塩を形成する一塩基酸は、本発明の意味における遊離酸と見なすことはできない。

酸が１つを超える酸性官能基を有する場合（例えばリン酸）、当該酸は、当該酸の酸性官能基の少なくとも１つが塩の形成に関与しないこと、すなわち遊離であることを条件として、オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストの塩の構成要素として存在してもよい。しかしながら、好ましくは、酸の全ての酸性官能基が、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストとの塩の形成に関係しない。しかしながら、遊離酸およびオピオイドアゴニストもしくはオピオイドアンタゴニストと塩を形成する酸は、同一であることもできる。これらの状況下では、酸は、好ましくは、それぞれオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストと比較してモル過剰に存在する。

好ましい実施形態では、酸は、２．００±１．５０、より好ましくは２．００±１．２５、さらに好ましくは２．００±１．００、より一層好ましくは２．００±０．７５、最も好ましくは２．００±０．５０、特に２．００±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基（例えば−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＨなど）を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．２５±１．５０、より好ましくは２．２５±１．２５、さらに好ましくは２．２５±１．００、より一層好ましくは２．２５±０．７５、最も好ましくは２．２５±０．５０、特に２．２５±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．５０±１．５０、より好ましくは２．５０±１．２５、さらに好ましくは２．５０±１．００、より一層好ましくは２．５０±０．７５、最も好ましくは２．５０±０．５０、特に２．５０±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．７５±１．５０、より好ましくは２．７５±１．２５、さらに好ましくは２．７５±１．００、より一層好ましくは２．７５±０．７５、最も好ましくは２．７５±０．５０、特に２．７５±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、３．００±１．５０、より好ましくは３．００±１．２５、さらに好ましくは３．００±１．００、より一層好ましくは３．００±０．７５、最も好ましくは３．００±０．５０、特に３．００±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、３．２５±１．５０、より好ましくは３．２５±１．２５、さらに好ましくは３．２５±１．００、より一層好ましくは３．２５±０．７５、最も好ましくは３．２５±０．５０、特に３．２５±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。

さらに別の好ましい実施形態では、酸は、４．５０±１．５０、より好ましくは４．５０±１．２５、さらに好ましくは４．５０±１．００、より一層好ましくは４．５０±０．７５、最も好ましくは４．５０±０．５０、特に４．５０±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、４．７５±１．５０、より好ましくは４．７５±１．２５、さらに好ましくは４．７５±１．００、より一層好ましくは４．７５±０．７５、最も好ましくは４．７５±０．５０、特に４．７５±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、５．００±１．５０、より好ましくは５．００±１．２５、さらに好ましくは５．００±１．００、より一層好ましくは５．００±０．７５、最も好ましくは５．００±０．５０、特に５．００±０．２５の範囲内にあるｐＫ_Ａ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。

好ましくは、酸は、有機カルボン酸またはスルホン酸、特にカルボン酸である。多カルボン酸（Ｍｕｌｔｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ）および／またはヒドロキシ−カルボン酸が特に好ましい。

多カルボン酸の場合には、その部分的な塩もまた多カルボン酸としてみなされるべきである（例えば部分的なナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩）。例えば、クエン酸は３つのカルボキシル基を有する多カルボン酸である。
プロトン化された少なくとも１つのカルボキシル基が残っている限り（例えば、クエン酸二水素ナトリウムまたはクエン酸水素二ナトリウム）、塩は多カルボン酸と見なされるべきである。しかしながら、好ましくは、多カルボン酸の全てのカルボキシル基がプロトン化される。

好ましくは、酸は低分子量であり、すなわち、重合していない。典型的には、酸の分子量は５００ｇ／ｍｏｌ未満である。

酸の例には、飽和および不飽和モノカルボン酸、飽和および不飽和ジカルボン酸、トリカルボン酸、モノカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、ジカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、トリカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、ポリカルボン酸の、ポリヒドロキシモノカルボン酸の、ポリヒドロキシジカルボン酸の、ポリヒドロキシトリカルボン酸の、ケト酸、α−ケト酸、β−ケト酸が含まれる。

好ましくは、酸は、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプタン酸（α−ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、プロパン酸、コハク酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トス酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、グルタル酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−硫酸ドデシル、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−樟脳酸、ｄ‐カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸からなる群から選択される。

酸の含有量は好ましくは、医薬剤形の全重量を基準として、０．００１〜５．０重量％、好ましくは０．００５〜２．５重量％、より好ましくは０．０１〜２．０重量％、さらに好ましくは０．０５〜１．５重量％、最も好ましくは０．１〜１．０重量％、特に０．２〜０．９重量％の範囲内にある。

好ましくは、酸は多カルボン酸である。より好ましくは、多カルボン酸は、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸から成る群から選択される。

クエン酸が特に好ましい。

多カルボン酸、好ましくはクエン酸は、それぞれ、その無水形態で、または溶媒和物および水和物として、例えば、一水和物として存在することができる。

好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．１±０．０８重量％、より好ましくは０．１±０．０７重量％、よりさらに好ましくは０．１±０．０６重量％、より一層好ましくは０．１±０．０５重量％、最も好ましくは０．１±０．０４重量％、特に０．１±０．０３重量％の範囲内にある。

別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．２±０．１８重量％、より好ましくは０．２±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．２±０．１２重量％、より一層好ましくは０．２±０．０９重量％、最も好ましくは０．２±０．０６重量％、特に０．２±０．０３重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．３±０．１８重量％、より好ましくは０．３±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．３±０．１２重量％、より一層好ましくは０．３±０．０９重量％、最も好ましくは０．３±０．０６重量％、特に０．３±０．０３重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．４±０．１８重量％、より好ましくは０．４±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．４±０．１２重量％、より一層好ましくは０．４±０．０９重量％、最も好ましくは０．４±０．０６重量％、特に０．４±０．０３重量％の範囲内にある。

さらに好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．５±０．１８重量％、より好ましくは０．５±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．５±０．１２重量％、より一層好ましくは０．５±０．０９重量％、最も好ましくは０．５±０．０６重量％、特に０．５±０．０３重量％の範囲内にある。

さらにまた好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．６±０．１８重量％、より好ましくは０．６±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．６±０．１２重量％、より一層好ましくは０．６±０．０９重量％、最も好ましくは０．６±０．０６重量％、特に０．６±０．０３重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．７±０．１８重量％、より好ましくは０．７±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．７±０．１２重量％、より一層好ましくは０．７±０．０９重量％、最も好ましくは０．７±０．０６重量％、特に０．７±０．０３重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．８±０．１８重量％、より好ましくは０．８±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．８±０．１２重量％、より一層好ましくは０．８±０．０９重量％、最も好ましくは０．８±０．０６重量％、特に０．８±０．０３重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．８５±０．１８重量％、より好ましくは０．８５±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．８５±０．１２重量％、より一層好ましくは０．８５±０．０９重量％、最も好ましくは０．８５±０．０６重量％、特に０．８５±０．０３重量％の範囲内にある。

別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．９±０．１８重量％、より好ましくは０．９±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．９±０．１２重量％、より一層好ましくは０．９±０．０９重量％、最も好ましくは０．９±０．０６重量％、特に０．９±０．０３重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１．０±０．１８重量％、より好ましくは１．０±０．１５重量％、よりさらに好ましくは１．０±０．１２重量％、より一層好ましくは１．０±０．０９重量％、最も好ましくは１．０±０．０６重量％、特に１．０±０．０３重量％の範囲内にある。

本発明による医薬剤形はまた、天然、半合成または合成のロウを含むことができる。少なくとも５０°Ｃ、より好ましくは６０°Ｃの軟化点を有するロウが好ましい。カルナウバロウとミツロウが特に好ましく、特にカルナウバロウが好ましい。

好ましくは、本発明による医薬剤型は、コーティング、好ましくは、フィルム−コーティングを含有する。適切なコーティング材料は、当業者に公知である。好適なコーティング材料は、例えば、商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。

好適な材料の例としては、セルロースエステル類及びセルロースエーテル類、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；並びに天然フィルム形成剤、例えばシェラックが挙げられる。

特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールをベースとし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０及び／又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０型に基づく。

医薬剤形のコーティングは、そうした剤形の保管安定性を増加させることができる。

コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のｐＨ値の相関的要素として溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が、溶解しないで胃を通過し、活性化合物が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ−Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ， Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ＲａｗＭａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ Ｈ．Ｂａｕｅｒ、Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓからよく知られている。

本発明による医薬剤形は、好ましくはタンパーレジスタントである。好ましくは、タンパーレジスタンスは、粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬剤形の機械的特性に基づいて達成される。本発明によれば、粉砕という語句は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる、医薬剤形の粉状化を意味する。したがって、タンパーレジスタンスは、好ましくは、従来の方法を用いた医薬剤形の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。

好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的特性、特にその破壊強度は、ポリアルキレンオキシドの存在及び空間分布に実質的に依拠する（典型的には、前記特性を達成するには、それが存在するだけでは十分でないが）。
本発明による医薬剤形の有利な機械的特性は、医薬剤形製造のための慣用の方法によって、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ポリアルキレンオキシドおよび場合によりさらなる賦形剤を単に加工することによって自動的に達成することはできない。実際に、通常、好適な装置を調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。

更に、タンパーレジスタンスは、アルコール、特にエタノールにおける医薬剤形の難溶性特性に基づいて達成され、それによって、有効にアルコール用量ダンピングを防ぐ。

本発明による医薬剤形は、少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎまたは少なくとも５１０Ｎまたは少なくとも５２０Ｎまたは少なくとも５５０Ｎ、さらに好ましくは少なくとも７５０Ｎ、さらに好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。

医薬剤形の「破壊強度」（耐粉砕性）は、当業者にはよく知られている。この関連で、例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年；Ｈ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、錠剤： Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版を参照できる。

本明細書の目的に関して、破壊強度は好ましくは、医薬剤形を破砕させるのに必要な力（＝破壊力）の量と定義する。したがって、本明細書の目的では、医薬剤形は、好ましくは、破壊された場合、すなわち、相互に分離している少なくとも２つの独立した部分に破砕された場合には、所望の破壊強度を有さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、力が、測定中に測定される最大の力の２５％（閾値）減少している場合には、破壊されているとみなす（下記参照）。

本発明の医薬剤形は、それらの破壊強度のおかげで、慣用の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌または粉状化のためのその他の通常の手段、特に、この目的で開発された装置（錠剤粉砕装置）を用いて力を加えることによっては粉末化することができないという点で、慣用の医薬剤形とは区別される。この関連で、「粉状化」とは、好ましくは、粉々に砕けて、薬理学的に活性な化合物（Ａ）を適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。

従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形の錠剤の破壊強度は、以下の実験式に従って推定することができる：破壊強度［Ｎで示す］＝１０×錠剤の直径［ｍｍで示す］。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、慣用のものではなくむしろ特別である本発明の医薬剤形には当てはまらない。

さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬剤形は粉砕され得ないことを意味する。

またさらに、約９．８１ｍ／ｓ^２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは、３０ｋｇを超える重力に相当し、即ち、本発明による医薬剤形は好ましくは、３０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。

医薬剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。
好適な装置が市販されている。

例えば、破断強度（破砕抵抗性）は、欧州薬局方５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｏｆ Ｔａｂｌｅｔｓ」に従って測定することができる。試験は、所定の条件下で、破砕によって錠剤を崩壊させるのに必要な力によって測定して、錠剤の破砕抵抗性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置し；錠剤は、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、１０個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。

破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、ＵＳＰにも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。通常、錠剤は２つのプレートの間に配置し、一方のプレートが、破砕を引き起こすのに十分な力を錠剤に加えるように移動する。従来の、円形（横断面が円形の）錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は面で発生する。錠剤の破壊力は、医薬文献では一般に硬度と称されているが、この用語の使用は誤解をまねく。材料科学において、硬度という語句は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。粉砕強度という語句もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、錠剤が、試験中に実際に粉砕される（当てはまらないことが多い）ことを意味する。

別法として、破壊強度（耐粉砕性）は、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４及びＷＯ２００６／０８２０９９に従っても測定でき、これらは、欧州薬局方に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ Ｚ２．５」材料試験機（Ｆ_ｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、ねじ込み挿入部およびシリンダー（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器、Ｆ_ｍａｘ．１ ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１により、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１を使用して実施し、これらは、ＤＩＮ５５３５０−１８に従う製造元の検査証Ｍを有し（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆ_ｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置がＺｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、ドイツ製である）、試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ ７００００ Ｓ０６である。

本発明の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型又はＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）を用いて測定する。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００及びＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、一定の速度（試験ジョーが、５〜２００ｍｍ／分の調節可能な一定速度で移動する）又は一定の力（試験ジョーが、５〜１００Ｎ／秒の直線的に調節可能な力を増加させる）の２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬剤形の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定する。

好ましい一実施形態において、医薬剤形は、少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。

本発明の医薬剤形は、好ましくは、破壊強度（耐粉砕性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、場合によりさらに、十分な硬度、耐力、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び／又は弾性率を、場合により、低い温度でも（例えば−２４℃未満、−４０℃未満またはあるいは液体窒素中でも）を示し、そのために、自発的な咀嚼、乳鉢におけるすり砕き、粉砕等により粉状化することは実質的に不可能である。したがって、好ましくは、低いまたは非常に低い温度においても、例えば、医薬剤形を、そのもろさを増加させるために、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満の温度まで、または液体窒素中でさえ最初に冷やした場合でも、本発明の医薬剤形の比較して高い破壊強度は維持される。

本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形が特定の程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形のタンパーレジスタンスは、必ずしも医薬剤形の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、前記医薬剤形は、好ましくは、例えばハンマーを用いて外力をはたらかせると、例えば可塑的に変形させることができるが、粉状化、すなわち、多数の断片に砕くことはできない。換言すれば、本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。

したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動）医薬剤形を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。

好ましくは、経口投与用の医薬剤形は、
− 少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも７５０Ｎ、より一層好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有し；および／または
− オキシコドンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアゴニストを含み；および／または
− ナロキソンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニストを含み；および／または
− １日２回の経口投与用に構成され；および／または
− 医薬剤形の全重量に対して、少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、さらに好ましくは少なくとも４０重量％の、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含み；および／または
− 可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含み；および／または
− 酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含み；および／または
− 場合により、遊離酸、好ましくはクエン酸を含み；および／または
− 場合により、追加的なマトリックスポリマー、好ましくはセルロースエーテル、より好ましくはＨＰＭＣを含む。

本発明による医薬剤形は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７及びＷＯ２００６／０８２０９９を参照できる。

本発明はまた、本明細書で以下に記載する方法のいずれかによって得ることができる医薬剤形に関する。

概して、本発明の医薬剤形の製造方法は、好ましくは、以下の工程を含む：
（ａ）全ての成分を混合すること；
（ｂ）場合により、工程（ａ）から得られた混合物を、好ましくは熱及び／又は力を工程（ａ）から得られた混合物に適用することによって、予備成形すること、ここで、供給される熱の量は、好ましくは、ポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するのに十分ではない；
（ｃ）熱及び力を適用することによって混合物を硬化させること、ここで、力を適用する間及び／又は力を適用する前に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量は、ポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものである；
（ｄ）場合により、硬化した混合物を単体化すること；
（ｅ）場合により、医薬剤形を形作ること；
および
（ｆ）場合により、フィルムコーティングを施すこと。

熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給してもよい。力を適用してもよく、且つ／あるいは医薬剤形を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。

医薬剤形の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を適用する工程（工程（ｃ））によって与えてもよいし、その後の工程（工程（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物は、好ましくは、可塑化された状態にあり、即ち、好ましくは、成形を、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点より高い温度で実施する。しかし、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。

成形は、例えば、好適な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。

本発明の医薬剤形の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による医薬剤形は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。驚くべきことに、酸が変色を抑制できることが見出された。酸の不存在下において、押出物は、ベージュ〜黄色がかった着色を発現する傾向があるが、酸の存在下では、押出物は実質的に無色であり、すなわち、白色である。

この方法は、以下を特徴とする：
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱し、力を適用することによって押出機の出口オリフィスを通して押出すること、
ｃ）さらに可塑性の押出物を単体化し、医薬剤形の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を医薬剤形の形態にすること。

また、方法工程ａ）による構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。

また、構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。
ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。

残りの成分と混合する前に、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールとともに、本発明に従って提供される。これは、２つの構成成分、すなわち、ポリアルキレンオキシドと抗酸化剤とを混合すること、好ましくは、抗酸化剤を極めて揮発性の溶媒中に溶解または懸濁させ、この溶液または懸濁液を、ポリアルキレンオキシドと均一に混合し、溶媒を、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、乾燥することによって除去することにより進めることができる。

押出機中で少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも１つのボアを有するダイに通して押出する。

本発明による方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。

押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように（即ち、例えば直径６ｍｍのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが８ｍｍ以下の直径を有するように）、押出を実施するのが好ましい。ストランドの膨張は、より好ましくは２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。

好ましくは、押出は、水の不存在下で実施し、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。

押出機は、好ましくは、少なくとも２つの温度ゾーンを含み、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点までの混合物の加熱は第１のゾーンで行われ、これは供給ゾーン及び任意選択で混合ゾーンより下流に位置する。混合物のスループットは、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい一実施形態において、スループットは、１〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、スループットは４〜１５ｋｇ／時間である。

好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜１００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整できる。

ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、長方形又は楕円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が０．１ｍｍ〜１５ｍｍであり、長方形横断面は好ましくは縦の最大伸長が２１ｍｍ及び横の伸長が１０ｍｍである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物がポリアルキレンオキシドの軟化温度に相当する少なくとも平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工されるオピオイドアゴニストが損傷を受け得る温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジされる。好ましくは、押出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満に、しかしながら少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃、１３０℃及び１３５℃である。

好ましい実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整することができる。

溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。

好ましくは、任意選択で単体化された押出物又は本発明による医薬剤形の最終形状の中間又は最終保管は、無酸素雰囲気下で実施され、これは、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。

医薬剤形に最終形状を与えるために、単体化押出物を錠剤にプレス成形してもよい。

押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。
個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。

例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。直径４、５、６、７、８又は９ｍｍの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；排出速度：ＺＳＥ１８の場合は２ｋｇ／ｈ又はＺＳＥ２７の場合は８ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイの前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。

好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。

本発明による医薬剤形は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造される。

本発明による医薬剤形の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質の一様性、例えば、放出プロファイルの安定性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。

本発明のさらなる態様は、疼痛、好ましくは中程度から重度の疼痛、例えば中程度から重度の腰痛の治療のための上記のような医薬剤形の製造のための、オピオイドアンタゴニストと組み合わせたオピオイドアゴニストの使用に関する。

本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有されるオピオイドアゴニストの乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、医薬剤形に含有されるオピオイドアゴニストの偶発的過剰摂取を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。

この関連で、本発明はまた、上記のようなオピオイドアゴニストおよび／または上記のようなオピオイドアンタゴニストおよび／または上記のようなポリアルキレンオキシドの、障害の予防および／または治療用の本発明の医薬剤形の製造のための使用に関し、それによって、当該オピオイドアゴニストの、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕による、過剰摂取が妨げられる。

さらに、本発明は、障害を予防及び／又は治療するための方法であって、本発明による医薬剤形を投与することを含み、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕によるオピオイドアゴニストの過剰摂取を防止する方法に関する。好ましくは、機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中ですり砕く、たたいて粉末にする、および従来の医薬剤形の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。

以下の例により、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。

一般的手順
ポリエチレンオキシド、α−トコフェロール、オキシコドン塩酸塩、ナロキソン塩酸塩及び全ての他の賦形剤を互いに秤量し、篩にかけた。

粉末を混合し、重量測定によって押出機に計量供給した。直径５、７、８または９ｍｍの加熱可能な円形ダイを装着したＺＳＥ１８ ＰＨ ４０Ｄ 型の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））を用いて、ホットメルト押出を実施した。

熱押出物を周囲空気によって冷却し、冷却された押出ストランドを切断片に粉砕した。切断片を、様々なサイズおよび形状のパンチを装備した偏心プレスによって成形した。

医薬剤形の破壊強度はＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００によって測定した。測定の間に、剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、力が測定中に観察される最大の力の２５％の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度試験に不合格であるとみなした。全ての値は、１０回の測定の平均として与えられる。

薬理学的に活性な成分（オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、シンカー（タイプ１または２）ありで３７°Ｃの温度でブランクのＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ ５．０）の６００ｍｌまたは９００ｍＬで測定された。パドルの回転速度は、１５０／分に調整した。薬理学的に活性な成分を、分光測定によって２１８ｎｍの波長で検出した。

薬理学的に活性な成分（オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌ、またはヒドロモルフォンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌ）の他のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、シンカー（タイプ１または２）ありで３７°Ｃの温度において５００ｍｌの人工胃液（ＳＧＦｓｐ、ｓｐ＝パンクレアチンなし、すなわち、酵素なし）中で測定した。パドルの回転速度は、７５／分に調整した。薬理学的に活性な成分を、分光測定によって２１８ｎｍの波長で検出した。

さらに、薬理学的に活性な成分（オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌ、またはヒドロモルフォンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、シンカー（タイプ１または２）ありで３７°Ｃの温度において５００ｍｌのエタノール（４０％）中で測定した。パドルの回転速度は、７５／分に調整した。薬理学的に活性な成分を、分光測定によって２１８ｎｍの波長で検出した。

例Ｉ：
以下の組成を有する錠剤を調製した。

錠剤を以下のパンチを使用することにより調製した：

すべての錠剤は、試験装置の測定上限である１０００Ｎの力で壊れなかった。

例１−１〜１−４による医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図１〜４に表示する：
図１：例１−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図２：例１−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図３：例１−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図４：例１−４ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン

明らかなように、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、本質的にオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと一致する。

例ＩＩ：
以下の組成を有する錠剤を調製した。

錠剤を以下のパンチを使用することにより調製した：

すべての錠剤は、試験装置の測定上限である１０００Ｎの力で壊れなかった。

例２−１〜２−６による医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図５〜１０に表示する：
図５：例２−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図６：例２−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図７：例２−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図８：例２−４ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図９：例２−５ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図１０：例２−６ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン

明らかなように、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、本質的にオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと一致する。

例ＩＩＩ：
以下の組成を有する錠剤を調製した：

錠剤を以下のパンチを使用することにより調製した：

すべての錠剤は、試験装置の測定上限である１０００Ｎの力で壊れなかった。

例３−１〜３−３による医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図１１〜１３に表示する：
図１１：例３−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図１２：例３−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図１３：例３−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン

明らかなように、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、本質的にオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと一致する。

例ＩＶ：
以下の組成を有する錠剤を調製した：

錠剤を以下のパンチを使用することにより調製した：

すべての錠剤は、試験装置の測定上限である１０００Ｎの力で壊れなかった。

例４−１〜４−３による医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図１４〜１６に表示する：
図１４：例４−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図１５：例４−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図１６：例４−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン

明らかなように、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、本質的にオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと一致する。

例Ｖ：
例３−３および４−３の錠剤、ならびに市販のＴａｒｇｉｎ（登録商標）４０／２０錠の錠剤を、異なる媒体におけるそれらの溶解の頑健性に関して調べた。前記分析方法を上記のように使用したが、溶解媒体は、ホスフェートバッファーｐＨ ６．８、塩酸０．１Ｎ ｐＨ １．２、またはエタノール４０％（ｖ／ｖ）であった。

図１７〜１９Ｂに、得られた溶出プロファイルを示す。

市販のＴａｒｇｉｎ錠剤に関して（図１７Ａおよび１７Ｂ）、アンタゴニストナロキソンの溶出は、いずれの溶解媒体におけるアゴニストオキシコドンの溶出よりも遅い。溶出速度は、ホスフェートバッファーと比較して、酸性かつエタノール性の媒体において一定である。

本発明の製剤３−３（図１８Ａおよび１８Ｂ）および４−３（図１９Ａおよび１９Ｂ）に関しては、著しい改善を達成できた。アンタゴニストおよびアゴニストの溶出速度は同じである。酸性媒体における溶出は、ホスフェートバッファーにおけるのと同一の速度を有する。エタノール性媒体では、アンタゴニストおよびアゴニストの両方の溶出は、他の媒体におけるよりも遅い。

したがって、本発明の製剤は市販の製品よりも優れており、なぜならば、すべての媒体におけるアンタゴニストのより高い溶出速度により、およびエタノール性媒体における減少した溶出により、乱用が妨げられるためである。

エタノール４０％（ｖ／ｖ）における抽出を、抽出トレイルにおいてさらに試験した。Ａ錠を、３０ｍＬのエタノール４０％（ｖ／ｖ）に入れ、室温で３０分間振とうした。オキシコドンおよびナロキソンの両方の量をＨＰＬＣを使用して上清において測定した。結果は以下のとおりである：
Ｔａｒｇｉｎから１３．９％のオキシコドンおよび１３．８％のナロキソンを抽出できた。本発明の製剤３−３については、７．９％のオキシコドンおよび７．２％のナロキソンのみを抽出でき、本発明の製剤４−３については、抽出された量は、７．６％のオキシコドンおよび６．７％のナロキソンと測定された。

本発明の製剤は、抽出された薬剤のより低い量のために、市販の製品よりも優れている。

例ＶＩ：
以下の組成を有する錠剤を調製した：

錠剤を、９ｍｍの直径を有するノズルおよび以下のパンチを用いることによって調製した：

すべての錠剤は、試験装置の測定上限である１０００Ｎの力で壊れなかった。

例６−１〜６−６による医薬剤形のｐＨ５でのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を図２０〜２５に表示する：
図２０：例６−１ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図２１：例６−２ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図２２：例６−３ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図２３：例６−４ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図２４：例６−５ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン
図２５：例６−６ ■ 薬剤放出オキシコドン； ◆ 薬剤放出ナロキソン

明らかなように、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、本質的にオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと一致する。

例ＶＩＩ：
以下の組成を有するＷＯ ２０１０／１４００７（例５および４）に従う錠剤を調製した：

さらに、以下の組成を有する錠剤を調製した：

比較例７−１および７−２の錠剤を、ヒドロモルフォン／ナロキソン小丸剤／顆粒剤と混合した粉末混合物から調製した。例７−３の錠剤は、８ｍｍの直径を有するダイを使用して押出された粉末混合物から調製した。

すべての錠剤の調製に関して、以下のパンチを使用した：

比較例７−１および７−２による錠剤は、２３Ｎ（比較例７−１）および３４Ｎ（比較例７−２）の破壊強度をそれぞれ有しており、匙で破砕することができた。

例７−３の錠剤は、試験装置の測定上限値である１０００Ｎの力で破壊されず、匙を用いて操作することはできなかった。

操作された錠剤および元のままの錠剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）およびエタノール（４０％）においてそれぞれ測定した。

例７−１〜７−３による医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を図２６〜２９に表示する：
図２６：人工胃液における元のままの錠剤のヒドロモルフォンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌの薬剤放出
図２７：４０％エタノールにおける元のままの錠剤のヒドロモルフォンおよびナロキソンの薬剤放出
図２８：人工胃液における操作された錠剤のヒドロモルフォンおよびナロキソンの薬剤放出
図２９：４０％エタノールにおける操作された錠剤のヒドロモルフォンおよびナロキソンの薬剤放出
見ることができるように、比較例７−１および７−２の操作された錠剤はそれぞれ、それらの制御放出特性を失っていた。

例７−３の錠剤の操作は、錠剤の形状に対する効果も、それらの放出特性における効果も有していなかった。

例ＶＩＩＩ：
以下の組成を有するＷＯ２０１０／１４００７に従う錠剤（例５および４と類似）を調製した：

さらに、以下の組成を有する錠剤を調製した：

比較例８−１および８−２の錠剤を、ヒドロモルフォン／ナロキソン小丸剤／顆粒剤と混合した粉末混合物から調製した。例８−３の錠剤は、８ｍｍの直径を有するダイを使用して押出された粉末混合物から調製した。

すべての錠剤の調製に関して、以下のパンチを使用した：

比較例８−１および８−２による錠剤は、１６Ｎ（比較例８−１）および３２Ｎ（比較例８−２）の破壊強度をそれぞれ有しており、匙で破砕することができた。

例８−３の錠剤は、試験装置の測定上限値である１０００Ｎの力で破壊されず、匙を用いて操作することはできなかった。

操作された錠剤および元のままの錠剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）およびエタノール（４０％）においてそれぞれ測定した。

例８−１〜８−３による医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（標準化値）を図２６〜２９に表示する：
図３０：人工胃液における元のままの錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出（ＨＣｌ）
図３１：４０％エタノールにおける元のままの錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出
図３２：人工胃液における操作された錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出
図３３：４０％エタノールにおける操作された錠剤のオキシコドンおよびナロキソンの薬剤放出

見ることができるように、比較例８−１および８−２の操作された錠剤はそれぞれ、それらの制御放出特性を失っていた。

例８−３の錠剤の操作は、錠剤の形状に対する効果も、それらの放出特性における効果も有していなかった。

Claims (15)

1. 少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、そしてオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、経口投与用の医薬剤形であって、欧州薬局方に従って、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと実質的に一致し、そして、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが互いに密接に混合され、ポリアルキレンオキシド中に均一に分散されている、医薬剤形。
2. 全ての時点で、オピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルがオピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルから１０％より大きく逸脱しない、請求項１記載の医薬剤形。
3. オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが医薬剤形にわたって、または、医薬剤形がフィルムコーティングを含む場合には医薬剤形のコーティングされたコアにわたって均一に分布する、請求項１または２に記載の医薬剤形。
4. オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、ポリアルキレンオキシドを含む長期放出マトリックスに埋め込まれている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬剤形。
5. 長期放出マトリックスが追加的なマトリックスポリマーを含む、請求項４記載の医薬剤形。
6. １日１回または１日２回の投与用に構成されている、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬剤形。
7. モノリシックである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬剤形。
8. ポリアルキレンオキシドの含有量が、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも３０重量％である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬剤形。
9. 熱成形されている、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬剤形。
10. ホットメルト押出されている、請求項９に記載の医薬剤形。
11. タンパーレジスタントである、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬剤形。
12. オピオイドアゴニストがオキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬剤形。
13. オピオイドアンタゴニストがナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン（ｃｙｃｌａｚａｃｉｎｅ）、レバロルファン、これらの薬学的に許容可能な塩およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬剤形。
14. 可塑剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬剤形。
15. 酸化防止剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬剤形。