EP3229785A2 - Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette - Google Patents

Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette

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Publication number
EP3229785A2
EP3229785A2 EP15817094.4A EP15817094A EP3229785A2 EP 3229785 A2 EP3229785 A2 EP 3229785A2 EP 15817094 A EP15817094 A EP 15817094A EP 3229785 A2 EP3229785 A2 EP 3229785A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition
active ingredient
naloxone
matrix
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Ceased
Application number
EP15817094.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hélène Rey
Olaf MUNDSZINGER
Isabelle GOLFIER
Silvia JAKOB
Oliver RUSCH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Algobate AG
Original Assignee
Develco Pharma Schweiz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Develco Pharma Schweiz AG filed Critical Develco Pharma Schweiz AG
Publication of EP3229785A2 publication Critical patent/EP3229785A2/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • Constipation is a major side effect in the treatment of painkillers of the opioid type. It is one of the most common side effects and is an undesirable concomitant in over 85% of patients, especially in long-term opioid therapy. In contrast to other opioid-induced side effects, opioid-induced constipation is a chronic condition that does not lose its intensity during treatment. The effect of opioids on gut motility is presumably based on the binding of opioids to opioid receptors of the gastrointestinal tract, which are found there in relatively high density.
  • the aim of a suitable therapy is to eliminate this peripheral side effect of the opioids, since the opioid-induced constipation can be uncomfortable and very painful, often leads to the discontinuation of opioid therapy, and thus endangers the treatment success of the opioids. Since opioid-induced constipation is believed to be directly and locally effected throughout the intestine by the occupancy of opioid receptors, this side effect should be reversed by the use of opioid antagonists. However, the use of opioid antagonists only makes sense if the antagonistic effect on the intestine is limited and the central analgesic effect is not abolished.
  • a suitable opioid antagonist for the treatment of opioid-induced constipation is naloxone.
  • naloxone is absorbed rapidly and completely, and since the substance is subject to very pronounced first-pass metabolism, only small amounts of unaltered naloxone are systemically available.
  • the majority of the administered substance is present in the blood in the form of non or only weakly effective metabolites such as naloxone-3-glucuronide or beta-6-naloxol.
  • Naloxone in an appropriate dose is an ideal candidate for the treatment of opioid-induced constipation: it is an active substance in the intestine and can thus neutralize the paralytic activity of the opioid on the gastrointestinal tract, whereas it is highly metabolised after absorption at the first passage through the liver and becomes ineffective.
  • the analgesic effect of opioids is not affected.
  • Opioid-induced constipation can not be successfully treated with a fast-release naloxone formulation because it paralyzes the entire gastrointestinal tract and not just
  • WO 2011/117306 discloses a
  • Naloxone combination preparations are available in the market, in which naloxone and opiate in a fixed ratio side by side.
  • a naloxone Monogarparat since this can be administered independently of the nature of the opiate and on the other in a variable amount, whereby the desired amount of naloxone administered exactly and so optimal Treatment success can be achieved.
  • naloxone Monogarparate described as in WO 98/25613 A2.
  • these preparations release the naloxone specifically depending on the ambient pH of the gastrointestinal tract, which is why a locally uniform supply over the entire gastrointestinal tract away with naloxone and thus optimal treatment success is not possible.
  • It is an object of the present invention to provide a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition releases the active ingredient naloxone in a sustained release and thus is suitable for at least twelve hours administration for the treatment of opioid-indicated constipation.
  • a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition releases the active ingredient naloxone in a sustained release and an in vitro release rate of the active ingredient naloxone, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph. at 75 rpm in 500 ml 0.1 N
  • composition according to the invention having said release profile is suitable for at least twelve hours administration for the treatment of opioid-indicated constipation and accordingly has a relatively high patient compliance.
  • the in-vitro release rate is determined using the blade stirrer apparatus (Apparatus 2) and the blade stirrer method according to Eur.Ph. (European Pharmacopoeia, 7th edition, 3rd supplement, 2.9.3 "Release of active ingredient from solid dosage forms", pp 5519-5526) at 75 rev / min in 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 37 ° C.
  • the amount of Released active ingredient is preferably determined by UV detection at 220 nm.
  • the active ingredient is released in a sustained release, and the in vitro release rate of the active ingredient naloxone, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph.
  • the paddle stirrer method according to Eur. Ph.
  • 75 rev / min in 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 37 ° C 0% to 75% in 2 h, from 3% to 95% in 4 h, from 20% to 100% in 10 h, from 30% to 100% in 16 h, from 50% to 100% in 24 h and more than 80% in 36 h.
  • the opioid-induced constipation that may be treated by the composition of the present invention may be derived from any opioid analgesics or opioid analogues analgesics, their salts, and mixtures thereof.
  • corresponding analgesics are: alfentanil, allylprodin, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, besomorphine, dextromoramide, decocin, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, Dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, fentanyl,
  • the composition has an in vitro release rate of the active ingredient from 0% to 50% in 2 h, from 5% to 95% in 4 h, from 20% to 90% in 10 h of more than 70% in 18 hours and more than 80% in 24 hours.
  • the composition has an in vitro release rate of the active ingredient of 0% to 38% in 2 h, of 5% to 55% in 4 h and of 20% to 75% in 10 h.
  • the composition has an in vitro release rate of the active ingredient of 0% to 50% in 1 h, 10% to 95% in 4 h, 35% to 100% in 8 h, from 55% to 100% in 12 h, from 70% to 100% in 16 h and of more than 90% in 24 h.
  • the composition has an in vitro release rate of the active ingredient of 0% to 30% in 1 h, 0% to 40% in 2 h, 3% to 55% in 4 h, from 10% to 65% in 8 h, from 20% to 75% in 12 h, from 30% to 88% in 16 h, from 50% to 100% in 24 h and of more than 80% in 36 h having.
  • the composition has an in vitro release rate of the active ingredient of 10% to 30% in 1 h, 17% to 37% in 2 h, 27% to 47% in 4 h, from 40% to 60% in 8 h, from 50% to 70% in 12 h, from 60% to 80% in 16 h, from 80% to 100% in 24 h.
  • the composition releases the active ingredient naloxone regardless of the ambient pH of the gastrointestinal tract.
  • the pH-independent release of active ingredient of the composition according to the invention can be known to the person skilled in the art by selection pharmaceutical excipients are obtained, wherein in the gastrointestinal tract local pH values of about 1.2 (stomach) prevail to about 6.8 colon.
  • a release of the active ingredient of the composition according to the invention independent of the ambient pH of the gastrointestinal tract is preferably understood according to the invention as meaning that the similarity factor f2 of a first in vitro release is at a pH of 1.2 to 6.8 and a second in vitro release at any other pH of 1.2 to 6.8 is greater than or equal to 50.
  • the similarity factor f2 is determined according to SHAH V.P., TSONG Y., SATHE P., & LIU J.P. (1998), "In vitro dissolution profile comparison statistics and analysis of the similarity factor, f2", Pharmaceutical Research, 15, 889-896. Namely, the similarity factor f2 (English, similarity factor) is calculated according to the following formula:
  • Rt and Tt represent the amounts of drug released at time t at the first pH and at the second pH, respectively.
  • N is the number of times.
  • the f2 factor is determined under the following conditions: a) the minimum number of times for release is 3 (time 0 is excluded), b) the times for the first and second pH should be the same; (c) for the released quantities for each time point, an average value of 12 measurements is given for each pH; (d) not more than an average measured above a release of 85% may be included in the calculation, (e) the relative standard deviation or Coefficient of variation of release at one pH should be less than 20% for the first time and less than 10% for the second and any further time.
  • the in vitro release profiles are determined using the paddle stirrer apparatus (Apparatus 2) and the paddle stirrer method according to Eur.Ph. (European Pharmacopoeia, 7th edition, 3rd supplement, 2.9.3 "release of active ingredient from solid dosage forms", pp 5519-5526) at 75 rev / min in 500 ml buffer (according to European Pharmacopoeia, 7th edition, 7th supplement, 4.1.3 "Buffer Solutions", p. 7671-7679) at 37 ° C. The amount of drug released is determined by UV detection at 220 nm. According to a further preferred embodiment of the composition according to the invention, it is provided that the composition comprises a matrix which releases the active ingredient in a retarded manner.
  • the active ingredient can be released in a delayed-release manner if it is contained in a sustained release matrix.
  • composition of the invention may comprise a matrix which releases the naloxone or the pharmaceutically acceptable salt thereof retarded.
  • the matrix may preferably be a so-called scaffold matrix, which may be swellable or non-swellable, or a so-called eroding matrix.
  • the matrix may also have properties of both skeleton matrix and eroding matrix.
  • the active ingredient is incorporated in a matrix scaffold.
  • the active ingredient is gradually leached out of the matrix scaffold by the digestive juices. After this is done, the matrix framework is eliminated in a more or less unchanged or swollen form.
  • the matrix is degraded or eroded, as a result of which active ingredient particles reach the surface and dissolve. The release rate depends on the extent of the matrix degradation or its erosion.
  • the matrix comprises one or more water-insoluble matrix formers.
  • the matrix comprises one or more water-soluble matrix formers.
  • the matrix is water-insoluble.
  • the matrix comprises as matrix former one or more compounds selected from the group consisting of cellulose esters, cellulose ethers, polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone / polyvinyl acetate mixtures, methacrylate-acrylate copolymers, waxes, fats such as for example, glycerol esters and fatty alcohols.
  • the substance classes mentioned are particularly suitable as matrix formers for the composition according to the invention, wherein, according to the invention, preference is given in particular to polyvinyl acetate mixed with a polyvinylpyrrolidone and / or a glycerol-di-behenic acid ester as matrix former.
  • the solid oral pharmaceutical composition include a glycerol di-behenic acid ester matrix as one of the matrix formers.
  • the preferred mass ratio of naloxone to the matrix image (s) comprises values between 1: 1 and 1:10.
  • the composition includes glycerol di-behenic acid ester as a matrix former in an amount of 10-50% by weight. More preferably, the composition includes glycerol di-behenic acid ester in an amount of 10-50% by weight, preferably in an amount of 15-45% by weight, more preferably 20-35%, and most preferably 25-30% by weight.
  • Preferred is glycerol di-behenic acid ester in an amount of 29.4% by weight relative to the naloxone matrix.
  • the composition is free of film-coated, naloxone-containing particles, wherein the filming causes the sustained release of the naloxone.
  • composition is directly tabletted, since this is particularly cost-effective.
  • the composition is in the form of a tablet, capsule, granules, a microtablet, extruded particles or granules compressed into a tablet.
  • the composition is in the form of a once-a-day (once-a-day-formulation) or a twice-a-day-formulation.
  • the active ingredient is naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with naloxone hydrochloride being particularly preferred because of its solubility and stability.
  • One or more further active ingredients may be present in the composition.
  • the naloxone or the pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably contained in the composition of the present invention in an amount of 0.1 to 500 mg, more preferably in an amount of 1 mg to 50 mg, and most preferably in an amount of 3 mg, 6 mg , 12 mg, 24 mg, 36 mg or 48 mg.
  • the present invention further relates to the use of the composition of the invention for the treatment of opioid-induced constipation.
  • the present invention further relates to a solid oral pharmaceutical composition
  • a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition releases the active ingredient in a retarded manner and an in vitro Release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph.
  • Eur. Ph. At 75 rpm in 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 37 ° C., from 5% to 50% in 1 h, from 10% to 75% in 2 h, from 20% to 95% in 4 h, from 40% to 100% in 8 h, of more than 50% in 12 h, of more than 70% in 18 h and of more than 80% in 24 h having.
  • the present invention further relates to a solid oral pharmaceutical composition
  • a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition releases the active ingredient in a retarded manner and an in vitro Release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph.
  • Eur. Ph. At 75 rpm in 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 37 ° C., from 20% to 50% in 1 h, from 40% to 75% in 2 h, from 60% to 95% in 4 h, from 80% to 100% in 8 h and from 90% to 100% in 12 h.
  • the present invention further relates to a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition releases the active ingredient in a retarded manner and an in vitro Release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph.
  • a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition releases the active ingredient in a retarded manner and an in vitro Release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph.
  • the present invention further relates to a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the
  • Composition releases the drug retarded and an in vitro release rate of
  • Active ingredient measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph. At 75 rpm in
  • the present invention further relates to a solid oral pharmaceutical composition
  • a solid oral pharmaceutical composition comprising as active ingredient naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the composition releases the active ingredient in a retarded manner and an in vitro Release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph.
  • Eur. Ph. At 75 rpm in 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 37 ° C., from 10% to 30% in 1 h, from 17% to 37% in 2 h, from 27% to 47% in 4 h, from 40% to 60% in 8 h, from 50% to 70% in 12 h, from 60% to 80% in 16 h, from 80% to 100% in 24 hours.
  • the composition preferably a tablet or a capsule, a in wiro-release rate of the active ingredient, measured using the Blattrlocher method according to Eur.
  • Ph In 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 37 ° C, from 0% to 75% in 2 h, from 3% to 95% in 4 h, from 20% to 100% in 10 h, from 30% to 100% in 16 h, from 50% to 100% in 24 h and more than 80% in 36 h.
  • the composition is intended to have an in vitro release rate of the active ingredient of 0% to 50% % in 2 h, from 5% to 95% in 4 h, from 20% to 90% in 10 h, of more than 70% in 18 h and of more than 80% in 24 h.
  • the rate of release is regulated by adjusting the mass ratio of naloxone to matrix former.
  • the mass ratio of naloxone to matrix images is 1: 1, more preferably 1: 2, even more preferably 1: 3, even more preferably 1: 4, more preferably 1: 5, more preferably 1: 6, even more preferably 1: 7, even more preferably 1: 8, more preferably 1: 9 and most preferably 1:10.
  • the composition according to the invention is characterized in that the concentration of naloxone in the plasma is extremely low due to the retardation. Compared with a non-sustained-release composition, the maximum plasma concentration (C max ) over the course of action is about 20 times lower and 100 times lower compared to an intravenous composition.
  • the inhibition of the receptors is better overall over the course of action.
  • the low bioavailability in the system therefore ensures, in addition to the anti-obstruction effects of naloxone, a reduced probability and / or severity of side effects.
  • the composition has an IC 50 / C max of at least 30. In a more preferred embodiment, the composition has an IC 50 / Cmax of at least 35. In a more preferred embodiment, the composition has an IC 50 / C max of at least 40. In the most preferred embodiment, the composition has an IC 50 / C max of at least 50.
  • T max is a classic parameter in pharmacokinetics and describes the time to maximum plasma concentration of a substance.
  • Antagonists are lower.
  • the reduction of the opioid effect is lower and also the
  • composition comprises a t max (naloxone) / t max (naloxone-3-glucuronoid) value of at least 5.
  • the composition additionally comprises at least one stabilizer which protects the active ingredient.
  • this is at least one stabilizer selected from the list comprising sulfur dioxide, sodium sulfite, sodium bisulfite, ascorbic acid and derivatives thereof and tocopherol and its water and fat soluble derivatives such.
  • tocopherol acetate As tocopherol acetate, sulfites, bisulfites and hydrogen sulfites of alkali earth alkaline and other metals, PHB esters, BHA, BHT, gallates and lower fatty acids, fruit acids, phosphoric acids, sorbic and benzoic acid and their salts, esters, derivatives and isomeric compounds, ascorbyl palmitate , Lecithins, mono- and polyhydroxylated benzene derivatives, ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, citraconic acid, cysteine, L-cystine, conidendrines, diethyl carbonates, methylenedioxyphenols, cephalins, ⁇ , ⁇ '-dithiopropionic acid, biphenyl and other phenyl derivatives.
  • the composition additionally comprises at least one stabilizer which protects the matrix.
  • this is at least one stabilizer selected from the list comprising butylhydroxytoluene, sulfur dioxide, sodium sulfite, sodium bisulfite, ascorbic acid and derivatives thereof and tocopherol and its water and fat soluble derivatives such.
  • tocopherol acetate As tocopherol acetate, sulfites, bisulfites and hydrogen sulfites of alkali earth alkaline and other metals, PHB esters, BHA, BHT, gallates and lower fatty acids, fruit acids, phosphoric acids, sorbic and benzoic acid and their salts, esters, derivatives and isomeric compounds, ascorbyl palmitate , Lecithins, mono- and polyhydroxylated benzene derivatives, ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, citraconic acid, cysteine, L-cystine, conidendrines, diethyl carbonates, methylenedioxyphenols, cephalins, ⁇ , ⁇ '-dithiopropionic acid, biphenyl and other phenyl derivatives.
  • the composition comprises at least one additive, wherein the additive is an emetic or a Scharf substance drug.
  • the composition comprises an additive, which is a drug substance selected from the group comprising Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayenne pepper), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (pepper), Sinapis albae (Erucae)
  • Semen Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma and Zingiberis Rhizoma, more preferably from the group consisting of Capsici Fructus (paprika), Capsici Fructus acer (cayenne pepper) and
  • the composition comprises at least one additive, which is an emetic.
  • the emetic is based on one or more ingredients of Radix Ipecacuanhae (vomiting root).
  • the emetic is based on the ingredient emetine, in an alternative embodiment, the emetic is apomorphine.
  • the composition comprises a dye.
  • this dye is selected from the group comprising red iron oxide, black iron oxide and indigo carmine.
  • the composition additionally comprises at least one non-steroidal anti-inflammatory or antihistamine.
  • the composition additionally comprises at least one water-soluble lubricant.
  • the composition comprises at least one water-soluble lubricant selected from the group comprising adipic acid, fumaric acid, sodium benzoate and macrogols.
  • a multi-layer tablet comprising at least
  • a first drug layer containing as active ingredient an opioid agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a second active ingredient layer containing as active ingredient an opioid antagonist or a
  • Embodiment put the first and the second drug layer releases the drug retarded.
  • Multi-layer tablet may also comprise other active ingredients.
  • the multilayer tablet according to the invention is suitable for the parallel treatment of pain and opioid-induced constipation, wherein a variable release kinetics for each active ingredient can be easily realized and therefore an individual treatment success can be easily optimized.
  • the multilayer tablet according to the invention also has the advantage that in each layer a different etard istssystem, e.g. can be used with a sustained-release layer coated pellets or a retarded releasing matrix. As a result, a specific release kinetics for each active ingredient and a variable ratio of the active ingredients individually adapted to a specific patient can be realized particularly easily.
  • the multilayer tablet according to the invention has the advantage that much more precise dosages of the two active substances are possible by means of the same. This comes into play especially for small doses.
  • the tablet according to the invention is advantageous if the two active ingredients are incompatible with one another.
  • the multilayer tablet is a two-layer tablet.
  • the multilayer tablet according to the invention can be realized in the form of a two-layer tablet in terms of process technology, simply and thus cost-effectively.
  • the second active substance layer comprises a matrix which retards the release of the opioid antagonist or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a retardant-acting matrix can be produced in terms of process technology simply and thus inexpensively.
  • the matrix may preferably be a so-called scaffold matrix, which may be swellable or non-swellable, or a so-called eroding matrix.
  • the matrix may also have properties of both skeleton matrix and eroding matrix.
  • the active ingredient is incorporated in a matrix scaffold.
  • the drug is gradually dissolved out of the digestive juices from the matrix framework. After this is done, the matrix framework is eliminated in a more or less unchanged or swollen form.
  • the matrix is degraded or eroded, as a result of which active ingredient particles reach the surface and dissolve. It is the
  • Rate of release depends on the extent of the matrix degradation or its erosion.
  • the matrix contains one or more water-insoluble matrix formers. In an alternative embodiment it is provided that the matrix contains one or more water-soluble matrix formers.
  • the matrix comprises as matrix former one or more constituents selected from the group consisting of cellulose esters, cellulose ethers, polyvinylpyrrolidone / polyvinyl acetate mixtures, methacrylate-acrylate copolymers, polyethylene oxide waxes, fats such as glycerol esters , and fatty alcohols.
  • Said constituents are particularly suitable as matrix formers for the tablet according to the invention, wherein according to the invention it is preferred in particular to use polyvinyl acetate mixed with a polyvinylpyrrolidone and / or a glycerol-di-behenic acid ester as matrix former.
  • the rate of release is regulated by adjusting the mass ratio of naloxone to matrix former.
  • the mass ratio of naloxone to matrix images is 1: 1, more preferably 1: 2, even more preferably 1: 3, even more preferably 1: 4, more preferably 1: 5, more preferably 1: 6, even more preferably 1: 7, even more preferred 1: 8, more preferably 1: 9 and most preferably 1:10.
  • the multilayer tablet contains glycerol di-behenic acid ester as a matrix former in an amount of 10-50% by weight. More preferably, the multi-layer tablet contains glycerol di-behenic acid ester in an amount of 15-45% by weight, more preferably 20-35%, and most preferably 25-30% by weight.
  • the second active substance layer releases the active ingredient, ie the opioid antagonist or the pharmaceutically acceptable salt thereof, independently of the ambient pH of the gastrointestinal tract. This ensures that the entire gastrointestinal tract is supplied with the opioid antagonist or a salt thereof, regardless of the particular local pH environment, so that a further optimization of the treatment success can be achieved.
  • the pH-independent release of active ingredient of the composition according to the invention can be achieved by selecting suitable components, with local pH values in the gastrointestinal tract of about 1.2 (stomach) to about 7.0 colon.
  • the opioid antagonist is selected from the group consisting of naloxone, N-methylnaloxone and N-methylnaltrexone and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein naloxone hydrochloride is particularly preferred according to the invention.
  • the opioid agonist or the pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in the first active ingredient layer in the form of pellets containing the opioid agonist and to which the release of the opioid agonist Agonist retarding layer is applied.
  • the multilayer tablet has an IC 5 o / C value for naloxone of at least 30. In a preferred embodiment, the multilayer tablet has an IC 50 / C max value of at least 35. In a more preferred embodiment, the multilayer tablet has an IC 50 / C max value of at least 40. In the most preferred embodiment, the multilayer tablet has an IC 50 / C ma) ⁇ value of at least 50.
  • the multi-layer tablet comprises a t max (naloxone) / t max (naloxone-3-glucuronoid) value of at least 5.
  • opioid agonist is selected from the group comprising: alfentanil, allylprodin, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, besomorphine, dextromoramide, decocin, Diampromid, diamorphone, Dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene,
  • Etonitazen fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone,
  • Pentazocine phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, piminodin, piritramide,
  • Buprenorphine codeine, fentanyl, levorphanol, meperidine, methadone, levomethadone and
  • Dextromethadone and their pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred according to the invention.
  • the second active ingredient layer is directly tabletted, since this is so particularly inexpensive to produce.
  • the multilayer tablet additionally comprises at least one stabilizer which protects the active ingredient naloxone.
  • this is at least one stabilizer selected from the list comprising sulfur dioxide, sodium sulfite, sodium bisulfite, ascorbic acid and derivatives thereof and tocopherol and its water and fat soluble derivatives such.
  • tocopherol acetate As tocopherol acetate, sulfites, bisulfites and hydrogen sulfites of alkali earth alkaline and other metals, PHB esters, BHA, BHT, gallates and lower fatty acids, fruit acids, phosphoric acids, sorbic and benzoic acid and their salts, esters, derivatives and isomeric compounds, ascorbyl palmitate , Lecithins, mono- and polyhydroxylated benzene derivatives, ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, citraconic acid, cysteine, L-cyctin, conidendrins, diethyl carbonates, methylenedioxyphenols, cephalins, ß, ß'-dithiopropionic acid, biphenyl and other phenyl derivatives.
  • the multilayer tablet additionally comprises at least one stabilizer which protects the matrix.
  • this is at least one stabilizer selected from the list comprising butylhydroxytoluene, sulfur dioxide, sodium sulfite, sodium bisulfite, ascorbic acid and derivatives thereof and tocopherol and its water and fat soluble derivatives such.
  • tocopherol acetate As tocopherol acetate, sulfites, bisulfites and hydrogen sulfites of alkali earth alkaline and other metals, PHB esters, BHA, BHT, gallates and lower fatty acids, fruit acids, phosphoric acids, sorbic and benzoic acid and their salts, esters, derivatives and isomeric compounds, ascorbyl palmitate, lecithins, mono- and polyhydroxylated
  • Benzene derivatives ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, citraconic acid, cysteine, L-cystine,
  • the multilayer tablet comprises at least one additive, wherein the additive is an emetic or a Scharf substance drug.
  • the composition comprises an additive, which is a drug substance selected from the group comprising Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c.
  • the multilayer tablet comprises at least one additive, which is an emetic.
  • the emetic is based on one or more ingredients of Radix Ipecacuanhae (vomiting root).
  • the emetic is based on the ingredient emetine, in an alternative embodiment, the emetic is apomorphine.
  • the multilayer tablet comprises a dye.
  • this dye is selected from the group comprising red iron oxide, black iron oxide and indigo carmine.
  • the composition additionally comprises at least one non-steroidal anti-inflammatory or antihistamine.
  • the composition additionally comprises at least one water-soluble lubricant.
  • the composition comprises at least one water-soluble lubricant selected from the group comprising adipic acid, fumaric acid, sodium benzoate and macrogols. According to a further preferred embodiment of the invention
  • Multi-layer tablet it is provided that the tablet is designed for once-daily administration
  • the tablet is designed for twice-daily administration (twice-daily-formulation).
  • the multilayer tablet contains from 0.1 mg to 500 mg of the opioid agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof and from 0.1 mg to 500 mg of the opioid antagonist or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to the invention particularly preferably in a ratio (agonist: antagonist) of 1:10 to 10: 1.
  • the present invention further relates to a first method for producing the multilayer tablet according to the invention, comprising the steps
  • Providing a first tableting composition comprising as active ingredient an opioid agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a doping agent;
  • Providing a second tableting composition comprising as active ingredient an opioid antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a
  • Tablettiermasse and a second filling shoe of the tablet press tool with the second Tablettiermasse are provided;
  • the present invention further relates to a second method for producing the multilayer tablet according to the invention, comprising the steps
  • Providing a first tableting composition comprising as active ingredient an opioid agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the opioid agonist or the pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in the first tabletting mass in the form of pellets containing and containing the opioid agonist a layer releasing the release of the opioid agonist is applied;
  • Providing a second tabletting composition comprising as active ingredient an opioid antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a doping agent;
  • Tablettiermasse and a second filling shoe of the tablet press tool with the second Tablettiermasse are provided;
  • the second tabletting mass has an IC 50 / C max value of at least 30. In a more preferred embodiment, the second tabletting mass has an IC 5 o / C value of at least 35. In a further preferred embodiment, the second tabletting compound has an IC 50 / C max value of at least 40. In the most preferred embodiment, the second tabletting mass has an IC 50 / C ma) ⁇ value of at least 50.
  • the second tabletting mass comprises a matrix with at least one matrix former as retarding agent.
  • the preferred mass ratio of antagonist in the second tableting mass to the matrix image or images comprises values between 1: 1 and 1:10.
  • the second tableting mass contains glycerol di-behenic acid ester as a matrix former in an amount of 10-50% by weight.
  • the second tabletting mass comprises glycerol di-behenic acid ester in an amount of 15-45% by weight, more preferably 20-35%, and most preferably 25-30% by weight.
  • Preferred is glycerol di-behenic acid ester in an amount of 29.4% by weight relative to the naloxone matrix.
  • the multilayer tablet produced by one of the methods comprises a t max (naloxone) / t max (naloxone-3-glucuronoid) value of at least 5.
  • the present invention further relates to the use of the multilayer tablet according to the invention for the treatment of pain and for the simultaneous treatment of opioid-induced constipation.
  • the following embodiments serve to explain the invention.
  • Fig. 1 Release profiles of the tablets according to the embodiments 1 and 2.
  • Embodiment 2 The ingredients naloxone hydrochloride and glycerol di-benzenic acid ester were sieved and mixed together. To the resulting mixture was added first the colloidal silica in sieved form and then the magnesium stearate. The mixture thus obtained was compressed to tablets by means of a conventional tablet press.
  • Embodiment 2 The ingredients naloxone hydrochloride and glycerol di-benzenic acid ester were sieved and mixed together. To the resulting mixture was added first the colloidal silica in sieved form and then the magnesium stearate. The mixture thus obtained was compressed to tablets by means of a conventional tablet press.
  • Embodiment 2 Embodiment 2:
  • Kollidon ® SR consisting of 80% by weight of polyvinyl acetate, 19% by weight of povidone, 0.8% by weight of sodium lauryl sulfate and 0.2% by weight of colloidal silica.
  • naloxone-layer ie, naloxone hydrochloride, Kollidon ® SR, glycerol-di- behenic acid, colloidal silica and magnesium stearate were sieved and mixed together to form a first powdery mixture.
  • ingredients of the placebo layer ie, sugar pellets, hypromellose, microcrystalline cellulose, colloidal silica and magnesium stearate were sieved and mixed together to form a second powdered mixture.
  • the first and second mixtures were compressed by means of a conventional two-layer tablet press into two-layer tablet cores.
  • the two-layer tablet cores thus obtained were dissolved in a coater using Opadry ® film-coated in water at a temperature of 30 ° C to 50 ° C to give two-layer tablets.
  • the in vitro release profiles of the tablets according to embodiments 1 and 2 were determined using the paddle stirrer apparatus (apparatus 2) and the Blattrüh rer method according to Eur.Ph. (European Pharmacopoeia, Seventh Edition, 3rd Amendment, 2.9.3 "Release of Active Substance from Solid Pharmaceutical Forms", pp. 5519-5526) at 75 rpm in 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid at 37 ° C. The amount released drug was determined by UV detection at 220 nm.
  • the in vitro release profiles of the tablets according to the embodiments 1 ( ⁇ ) and 2 (x) are shown in FIG.
  • the components of the oxycodone layer ie the retarded oxycodone pellets, microcrystalline
  • Cellulose, colloidal silica and magnesium stearate were screened and mixed together to a first mixture.
  • naloxone layer ie naloxone hydrochloride, Kollidon ® SR, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate sieved and mixed together to form a second powdery mixture.
  • the first and second mixtures were compressed to two-layer tablet cores using a conventional two-layer tablet press.
  • the two-layer tablet cores thus obtained were dissolved in a coater using Opadry II ® film-coated in water at a temperature of 30 ° C to 50 ° C.
  • the retarded oxycodone pellets had the following composition and were prepared as known in the art.
  • Kollidon ® SR consisting of 80% by weight of polyvinyl acetate, 19% by weight of povidone, 0.8% by weight of sodium lauryl sulfate and 0.2% by weight of colloidal silica.
  • Opadry II ® consists of polyvinyl alcohol, iron oxide or titanium dioxide, macrogol and talc.
  • Embodiment 2 is a description of the structure of the invention.
  • Figure 1 Release profile of naloxone from a composition according to the invention.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff retardiert freisetzt. Dabei kann die Zusammensetzung eine Matrix mit Glycerin-di-Behensäureester als Matrixbildner umfassen, in einem Massenverhältnis von Naloxon zu Matrixbilder(n) zwischen 1:1 und 1:10, wodurch der Wirkstoff Naloxon retardiert freigesetzt wird. Um eine Zusammensetzung bereitzustellen, die für eine zumindest zwölfstündige Gabe zur Behandlung der Opioid-indizierten Obstipation geeignet ist, wird vorgeschlagen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 0 % bis 75 % in 2 h, von 3 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 100 % in 10 h, von 30 % bis 100 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und mehr als 80 % in 36 h aufweist, wobei die Zusammensetzung einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40 aufweist. Bevorzugt umfasst die Zusammensetzung einen Wert für tmax (Naloxon) / tmax (Naloxon-3-glucuronoid) von mindestens 5. In einer Alternativen Ausführungsform kann die Zusammensetzung in Form einer Mehrschichttablette ausgeführt sein.

Description

NALOXON-MONOPRÄPARAT UND MEHRSCHICHTTABLETTE
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bei der Medikation von Schmerzmitteln vom Opioidtyp, stellt die Obstipation eine bedeutende Nebenwirkung dar. Sie gilt als eine der häufigsten Nebenwirkungen und ist besonders in der Opioid- Dauertherapie eine unerwünschte Begleiterscheinung, die bei etwa 85 % der Patienten auftritt. Im Gegensatz zu anderen Opioid-induzierten Nebenwirkungen handelt es sich bei der Opioid- induzierten Obstipation um eine chronische Erscheinung, die im Laufe der Behandlung nicht an Intensität verliert. Die Wirkung der Opioide auf die Darmmotilität beruht vermutlich auf der Bindung der Opioide an Opioidrezeptoren des Gastrointestinaltraktes, die dort in verhältnismäßig großer Dichte anzutreffen sind.
Ziel einer entsprechenden Therapie ist es, diese periphere Nebenwirkung der Opioide aufzuheben, da die Opioid-induzierte Obstipation unangenehm und sehr schmerzhaft sein kann, häufig zum Abbruch der Opioid Therapie führt, und so den Behandlungserfolg der Opioide gefährdet. Da man bei der Opioid-induzierten Obstipation davon ausgeht, dass sie direkt und lokal über den gesamten Darm durch die Besetzung der Opioidrezeptoren bewirkt wird, sollte diese Nebenwirkung durch die Anwendung von Opioidantagonisten aufgehoben werden können. Die Verwendung von Opioidantagonisten ist allerdings nur dann sinnvoll, wenn sich die antagonistische Wirkung auf den Darm beschränkt und nicht die zentrale schmerzstillende Wirkung aufgehoben wird.
Ein geeigneter Opioidantagonist für die Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation ist das Naloxon. Nach oraler Gabe wird Naloxon rasch und vollständig resorbiert und da die Substanz einem sehr ausgeprägten First-Pass-Metabolismus unterliegt, sind nur geringe Mengen des unveränderten Naloxons systemisch verfügbar. Der überwiegende Teil der applizierten Substanz liegt im Blut in Form von nicht oder nur schwach wirksamen Metaboliten wie etwas das Naloxon-3-Glukuronid oder das beta-6-Naloxol vor. Naloxon in geeigneter Dosis ist ein idealer Kandidat zur Behebung der Opioid- induzierten Obstipation: im Darm liegt es als aktive Su bstanz vor und kann so die lähmende Wirkung des Opioids auf den Gastrointestinaltrakt aufheben, während es nach der Resorption bei der ersten Leberpassage stark verstoffwechselt und so unwirksam wird. Somit wird die schmerzstillende Wirkung der Opioide nicht beeinflusst. Die Opioid-induzierte Obstipation kann mit einer schnell freisetzenden Naloxon-Formulierung nicht erfolgreich behandelt werden, da die Lähmung den ganzen Gastrointestinaltrakt und nicht nur
Duodenum und obere Teile des Dünndarms betrifft. WO 2011/117306 offenbart eine
Zweischichtta blette, die in der einen Schicht einen Opioid-Agonisten und in der anderen Schicht einen Opioid-Antagonisten enthält, wobei die Tablette beide Wirkstoffe schnell freisetzt. Vorteil dieser Zweischichttablette ist zwar die Unterdrückung von durch Opioid-Agonisten bewirkten
Nebenwirkungen, hierbei steht aber die Opioid-induzierte Obstipation nicht im Vordergrund.
Das im Markt befindliche Kombinationspräparat Targin®, in dem der Opioid-Agonist Oxycodon in Form des Hydrochloridsalzes und der Opioid-Antagonist Naloxon ebenfalls in Form seines Hydrochloridsalzes in Mischung vorliegen, setzt zwar die Wirkstoffe retardiert frei und ist somit zur parallelen Behandlung von Schmerz sowie Opioid-induzierter Obstipation geeignet. Diese monolithische Formulierung hat jedoch den Nachteil, dass die Freisetzungskinetik für beide Wirkstoffe nicht variable und daher der individuelle Behandlungserfolg nur schwer zu optimieren ist.
Neben Infusionslösungen zur Behandlung von Opioid-Vergiftungen sind im Markt nur Naloxon- Kombinationspräparate erhältlich, in welchen Naloxon und Opiat in einem festen Mengenverhältnis nebeneinander vorliegen. Zur Behandlung der Opioid-induzierte Obstipation wäre es aber wünschenswert, über ein Naloxon-Monopräparat zu verfügen, da dieses zum einen unabhängig von der Natur des Opiats und zum anderen in variabler Menge verabreicht werden kann, wodurch die gewünschte Naloxonmenge exakt appliziert und so ein optimaler Behandlungserfolg erreicht werden kann. Zwar sind in der Patentliteratur Naloxon-Monopräparate beschrieben, wie in WO 98/25613 A2. Diese Präparate setzen aber das Naloxon gezielt in Abhängigkeit vom Umgebungs-pH-Wert des Magen-Darm-Traktes frei, weshalb eine lokal gleichmäßige Versorgung über den gesamten Magen- Darm-Traktes hinweg mit Naloxon und somit ein optimaler Behandlungserfolg nicht möglich ist.
GEGENSTAND DER ERFINDUNG
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff Naloxon retardiert freisetzt und so für eine zumindest zwölfstündige Gabe zur Behandlung der Opioid-indizierten Obstipation geeignet ist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff Naloxon retardiert freisetzt und eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs Naloxon, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N
Salzsäure bei 37 °C, von 0 % bis 75 % in 2 h, von 3 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 100 % in 10 h, von
30 % bis 100 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und mehr als 80 % in 36 h aufweist.
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit genanntem Freisetzungsprofil für eine zumindest zwölfstündige Gabe zur Behandlung der Opioid-indizierten Obstipation geeignet ist und entsprechend eine verhältnismäßig hohe Patientencompliance aufweist.
Die in wiro-Freisetzungsrate wird unter Anwendung der Blattrührer-Apparatur (Apparatur 2) und der Blattrührer-Methode gemäß Eur.Ph. (Europäisches Arzneibuch, 7. Ausgabe, 3. Nachtrag, 2.9.3 „Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen", S. 5519-5526) bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C bestimmt. Die Menge an freigesetztem Wirkstoff wird vorzugsweise mittels UV- Detektion bei 220 nm bestimmt.
Durch die Matrix wird der Wirkstoff retardiert freisetzt, und die in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs Naloxon, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 0 % bis 75 % in 2 h, von 3 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 100 % in 10 h, von 30 % bis 100 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und mehr als 80 % in 36 h beträgt.
Die Opioid-induzierte Obstipation die mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt kann, kann von sämtlichen Opioid-Analgetika oder Opioidanalogen-Analgetika, deren Salze sowie Mischungen davon hergerufen sein. Als Beispiele für entsprechende Analgetika seien genannt: Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Besomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, und Tramadol, wobei Hydrocodon, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Buprenorphin, Codein, Fentanyl, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Levomethadon und Dextromethadon erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 50 % in 2 h, von 5 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 90 % in 10 h, von mehr als 70 % in 18 h und von mehr als 80 % in 24 h aufweist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 38 % in 2 h, von 5 % bis 55 % in 4 h und von 20 % bis 75 % in 10 h aufweist.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 50 % in 1 h, von 10 % bis 95 % in 4 h, von 35 % bis 100 % in 8 h, von 55 % bis 100 % in 12 h, von 70 % bis 100 % in 16 h und von mehr als 90 % in 24 h aufweist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 30 % in 1 h, von 0 % bis 40 % in 2 h, von 3 % bis 55 % in 4 h, von 10 % bis 65 % in 8 h, von 20 % bis 75 % in 12 h, von 30 % bis 88 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und von mehr als 80 % in 36 h aufweist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 10 % bis 30 % in 1 h, von 17 % bis 37 % in 2 h, von 27 % bis 47 % in 4 h, von 40 % bis 60 % in 8 h, von 50 % bis 70 % in 12 h, von 60 % bis 80 % in 16 h, von 80 % bis 100 % in 24 h aufweist.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung den Wirkstoff Naloxon unabhängig vom Umgebungs-pH-Wert des Magen-Darm-Traktes freisetzt. Dadurch wird gewährleistet, dass der gesamte Gastrointestinaltrakt unabhängig vom jeweiligen lokalen pH-Milieu gleichmäßig und kontinuierlich mit Naloxon bzw. einem Salz davon versorgt werden kann, wodurch eine weitere Optimierung des Behandlungserfolgs erzielbar ist. Die pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann durch Auswahl dem Fachmann bekannter pharmazeutischer Hilfsstoffe erhalten werden, wobei im Gastrointestinaltrakt lokale pH-Werte von etwa 1,2 (Magen) bis ca. 6,8 Kolon herrschen.
Unter einer vom Umgebungs-pH-Wert des Magen-Darm-Traktes unabhängigen Freisetzung des Wirkstoffs der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird dabei erfindungsgemäß bevorzugt verstanden, dass der Ähnlichkeitsfaktor f2 einer ersten in vitro-Freisetzung bei einem pH-Wert von 1,2 bis 6,8 und einer zweiten in vitro-Freisetzung bei einem beliebigen anderen pH-Wert von 1,2 bis 6,8 größer/gleich 50 ist.
Der Ähnlichkeitsfaktor f2 wird gemäß SHAH V.P., TSONG Y., SATHE P., & LIU J.P. (1998), "In vitro dissolution profile comparison-statistics and analysis of the similarity factor, f2", Pharmaceutical Research, 15, 889-896 bestimmt. Und zwar wird der Ähnlichkeitsfaktor f2 (engl, similarity factor) nach der folgenden Formel berechnet:
/2 = 50 - teplc ([ !
In dieser Gleichung stellen Rt und Tt die freigesetzten Mengen des Wirkstoffs zum Zeitpunkt t beim ersten pH-Wert bzw. beim zweiten pH-Wert dar. n ist die Anzahl der Zeitpunkte. Der f2-Faktor wird unter den folgenden Bedingungen bestimmt: a) die minimale Anzahl an Zeitpunkten für eine Freisetzung beträgt 3 (der Zeitpunkt 0 ist ausgeschlossen), b) die Zeitpunkte für den ersten und zweiten pH-Wert sollten die Gleichen sein; c) für die freigesetzten Mengen für jeden Zeitpunkt wird für jeden pH-Wert ein Mittelwert von 12 Messungen angegeben, d) nicht mehr als ein Mittelwert gemessen oberhalb einer Freisetzung von 85 % darf in der Berechnung berücksichtigt werden, e) die relative Standartabweichung oder der Variationskoeffizient der Freisetzung bei einem pH-Wert sollte für den ersten Zeitpunkt kleiner als 20 % sein und für den zweiten und jeden weiteren Zeitpunkt kleiner als 10 %.
Für die f2-Faktor-Berechnung werden die in vitro-Freisetzungsprofile unter Anwendung der Blattrührer-Apparatur (Apparatur 2) und der Blattrührer-Methode gemäß Eur.Ph. (Europäisches Arzneibuch, 7. Ausgabe, 3. Nachtrag, 2.9.3„Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen", S. 5519- 5526) bei 75 U/min in 500 ml Puffer (gemäß Europäisches Arzneibuch, 7. Ausgabe, 7. Nachtrag, 4.1.3 „Pufferlösungen", S. 7671-7679) bei 37 °C bestimmt. Die Menge an freigesetztem Wirkstoff wird mittels UV-Detektion bei 220 nm bestimmt. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine Matrix umfasst, die den Wirkstoff retardiert freisetzt.
Der Wirkstoff kann insbesondere dann kostengünstig retardiert freigesetzt werden, wenn er in einer retardiert freisetzenden Matrix enthalten ist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eine Matrix umfassen, die das Naloxon bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz davon retardiert freisetzt. Dabei kann es sich bei der Matrix erfindungsgemäß bevorzugt um eine sogenannte Gerüstmatrix, die quellbar oder nicht-quellbar sein kann, oder um eine sogenannte erodierende Matrix handeln. Die Matrix kann auch Eigenschaften von beiden, sowohl Gerüstmatrix als auch erodierende Matrix, aufweisen.
Bei einer Gerüstmatrix ist der Wirkstoff in einem Matrixgerüst inkorporiert. Während des Transportes der beladenen Gerüstmatrix durch den Gastrointestinaltrakt wird der Wirkstoff allmählich von den Verdauungssäften aus dem Matrixgerüst herausgelöst. Nachdem dies geschehen ist, wird das Matrixgerüst in mehr oder weniger unveränderter bzw. aufgequollener Form ausgeschieden. Bei einer erodierenden Matrix hingegen wird die Matrix abgebaut oder erodiert, wodurch Wirkstoffpartikel an die Oberfläche gelangen und sich auflösen. Dabei ist die Freisetzungsrate vom Ausmaß des Matrixabbaus bzw. deren Erosion abhängig.
Im Sinne der Ausbildung einer weitgehend stabilen Gerüstmatrix mit geeigneter Wirkstofffreisetzung ist es gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorgesehen, dass die Matrix einen oder mehrere wasserunlösliche Matrixbildner umfasst. In einer alternativen Ausführungsform ist es vorgesehen, dass die Matrix einen oder mehrere wasserlösliche Matrixbildner umfasst.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Matrix wasserunlöslich ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Matrix als Matrixbildner eine oder mehrere Verbindungen umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseestern, Celluloseethern, Polyetylenoxid Poylvinylpyrrolidon/Polyvinylacetat-Mischungen, Methacrylat-Acrylat-Copolymere, Wachse, Fette wie zum Beispiele Glycerinester und Fettalkohole. Die genannten Substanzklassen sind als Matrixbildner für die erfindungsgemäße Zusammensetzung besonders geeignet, wobei erfindungsgemäß bevorzugt insbesondere Polyvinylacetat in Mischung mit einem Polyvinylpyrrolidon und/oder ein Glycerin-di-Behensäureester als Matrixbildner zum Einsatz kommen. Es ist bevorzugt, dass die feste orale pharmazeutische Zusammensetzung eine Matrix mit Glycerin-di- Behensäureester als einen der Matrixbildner beinhaltet.
Dabei umfasst das bevorzugte Massenverhältnis von Naloxon zu dem oder den Matrixbilder(n) Werte zwischen 1:1 und 1:10.
In Bezug auf die Naloxonmatrix beinhaltet die Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform Glycerin-di-Behensäureester als Matrixbildner in einer Menge von 10-50% Gewichtsprozent. Weiter bevorzugt beinhaltet die Zusammensetzung Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 10-50% Gewichtsprozent, vorzugsweise in einer Menge von 15-45% Gewichtsprozent, weiter bevorzugt von 20-35%, und am bevorzugsten von 25-30% Gewichtsprozent.
Den Vorzug hat Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 29.4% Gewichtsprozent in Bezug auf die Naloxonmatrix.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung frei von befilmten, Naloxon-haltigen Partikeln ist, wobei die Befilmung die retardierte Freisetzung des Naloxons bewirkt.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung direkttablettiert ist, da diese besonders kostengünstig ist.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung in Form einer Tablette, Kapsel, eines Granulats, einer Mikrotablette, von extrudierten Partikeln oder eines zu einer Tablette verpressten Granulats vorliegt.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung als Einmal-täglich- (once-a-day-formulation) oder Zweimal- täglich-Formulierung (twice-a-day-formulation) ausgebildet ist.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salt davon enthalten, wobei Naloxon-Hydrochlorid aufgrund seiner Löslichkeit und seiner Stabilität besonders bevorzugt ist. Ein oder mehrere weiterere Wirkstoffe können in der Zusammensetzung vorhanden sein. Das Naloxon bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz davon ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 500 mg enthalten, weiter bevorzugt in einer Menge von 1 mg bis 50 mg und besonders bevorzugt in einer Menge von 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg oder 48 mg.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation.
Im Hinblick auf eine Zusammensetzung, die insbesondere für die zweimal täglich Gabe geeignet ist, betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff retardiert freisetzt und eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 5 % bis 50 % in 1 h, von 10 % bis 75 % in 2 h, von 20 % bis 95 % in 4 h, von 40 % bis 100 % in 8 h, von mehr als 50 % in 12 h, von mehr als 70 % in 18 h und von mehr als 80 % in 24 h aufweist.
Im Hinblick auf eine Zusammensetzung, die insbesondere für die zweimal täglich Gabe geeignet ist, betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff retardiert freisetzt und eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 20 % bis 50 % in 1 h, von 40 % bis 75 % in 2 h, von 60 % bis 95 % in 4 h, von 80 % bis 100 % in 8 h und von 90 % bis 100 % in 12 h aufweist.
Im Hinblick auf eine Zusammensetzung, die insbesondere für die einmal täglich Gabe geeignet ist, betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff retardiert freisetzt und eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 0 % bis 50 % in 1 h, von 0 % bis 75 % in 2 h, von 10 % bis 95 % in 4 h, von 35 % bis 100 % in 8 h, von 55 % bis 100 % in 12 h, von 70 % bis 100 % in 16 h und von mehr als 90 % in 24 h aufweist. Im Hinblick auf eine Zusammensetzung, die insbesondere für die einmal täglich Gabe geeignet ist, betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die
Zusammensetzung den Wirkstoff retardiert freisetzt und eine in vitro-Freisetzungsrate des
Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in
500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 0 % bis 30 % in 1 h, von 0 % bis 40 % in 2 h, von 3 % bis 55 % in
4 h, von 10 % bis 65 % in 8 h, von 20 % bis 75 % in 12 h, von 30 % bis 88 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und von mehr als 80 % in 36 h aufweist.
Im Hinblick auf eine Zusammensetzung, die insbesondere für die einmal täglich Gabe geeignet ist, betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff retardiert freisetzt und eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 10 % bis 30 % in 1 h, von 17 % bis 37 % in 2 h, von 27 % bis 47 % in 4 h, von 40 % bis 60 % in 8 h, von 50 % bis 70 % in 12 h, von 60 % bis 80 % in 16 h, von 80 % bis 100 % in 24 h aufweist.
Im Sinne einer guten Patientencompliance ist es gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorgesehen, dass die Zusammensetzung, vorzugsweise eine Tablette oder eine Kapsel, eine in wiro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 0 % bis 75 % in 2 h, von 3 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 100 % in 10 h, von 30 % bis 100 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und mehr als 80 % in 36 h aufweist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es im Hinblick auf die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die für zumindest 12 h zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation geeignet ist, vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 50 % in 2 h, von 5 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 90 % in 10 h, von mehr als 70 % in 18 h und von mehr als 80 % in 24 h aufweist.
Erfindungsgemäß wird die Freisetzungsrate durch eine Anpassung des Massenverhältnisses von Naloxon zu Matrixbildner reguliert. In einer Bevorzugten Ausführungsform ist das Massenverhältnis von Naloxon zu Matrixbilder 1:1, bevorzugter 1:2, noch bevorzugter 1:3, noch bevorzugter 1:4, bevorzugter 1:5, bevorzugter 1:6, noch bevorzugter 1:7, noch bevorzugter 1:8, bevorzugter 1:9 und am bevorzugtesten 1:10.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeichnet sich dadurch aus, dass die Konzentration des Naloxon im Plasma durch die Retardierung äußert gering ist. Im Vergleich zu einer nicht-retardierten Zusammensetzung ist die maximale Plasmakonzentration (Cmax) über den Wirkverlauf etwa 20x geringer und im Vergleich zu einer intravenös gegebenen Zusammensetzung lOOx geringer.
Die Inhibition der Rezeptoren jedoch ist über den Wirkverlauf insgesamt besser. Die geringe Bioverfügbarkeit im System sorgt daher neben den obstipationsverhindernden Effekten des Naloxon für eine reduzierte Wahrscheinlichkeit und/oder Schwere von Nebenwirkungen.
Da die Inhibitionskonzentrationen (IC50) von Naloxon für die Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) bekannt sind, ergibt sich eine neue Größe IC50/Cma)<, die eine Abschätzung der Risiken der Tablette ermöglichen. Wenn man die IC50 für den μ-Rezeptor verwendet, ergibt sich für eine erfindungsgemäße Tablette mit 48 mg Naloxon ein IC50/Cmax-Wert von 54. Generell gilt, je höher der IC5o/C -Wert ist, desto geringer sind die Risiken durch die erfindungsgemäße Tablette. Im Folgenden beziehen sich alle Angaben auf die IC50 für den μ-Rezeptor.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat die Zusammensetzung einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 30. In einer Bevorzugteren Ausführungsform hat die Zusammensetzung einen IC50/Cmax- Wert von wenigstens 35. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform hat die Zusammensetzung einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform hat die Zusammensetzung einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 50.
Charakteristisch für die vorliegende Zusammensetzung ist zudem ein besonders hoher Wert für das Verhältnis tmax des Wirkstoffs Naloxon, zum tmax seines Metaboliten Naloxon-3-glucuronid. Tmax ist eine klassische Kenngröße in der Pharmakokinetik und beschreibt die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration einer Substanz.
Je höher der Wert des Verhältnisses Tmax(Naloxon) zu Tmax(Naloxon-3-glucuronid) ist, desto langsamer wird also der Wirkstoff aus der Zusammensetzung freigesetzt und verstoffwechselt. So hält die Wirkung des Antagonisten länger an. Überraschenderweise ha ben die Erfinder festgestellt, dass so auch die Nebenwirkungen des
Antagonisten geringer sind. Beispielsweise ist die Reduktion des Opioideffekts geringer und auch die
Entzugserscheinungen.
Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung einen Wert für tmax (Naloxon) / tmax (Naloxon-3- glucuronoid) von mindestens 5 umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zusätzlich wenigstens einen Stabilisator, der den Wirkstoff schützt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist dieser wenigstens eine Stabilisator ausgewählt aus der Liste umfassend Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Ascorbinsäure und deren Derivate und Tocopherol sowie dessenwasser- und fettlöslicher Derivate wie z. B. Tocopherolacetat, Sulfite, Bisulfite und Hydrogensulfite von Alkali- Erdalkali und anderen Metallen, PHB-Ester, BHA, BHT, Gallate sowie niedere Fettsäuren, Fruchtsäuren, Phosphorsäuren, Sorbin- und Benzoesäure sowie deren Salze, Ester, Derivate und isomere Verbindungen, Ascorbylpalmitat, Lecithine, ein- und mehrfach hydroxylierte Benzolabkömmlinge, Äthylendiamintetraessigsäure und deren Salze, Citraconsäure, Cystein, L-Cystin, Conidendrine, Diäthylcarbonate, Methylendioxyphenole, Kephaline, ß,ß'-Dithiopropionsäure, Biphenyl und andere Phenylderivate.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zusätzlich wenigstens einen Stabilisator, der die Matrix schützt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist dieser wenigstens eine Stabilisator ausgewählt aus der Liste umfassend Butylhydroxytoluol, Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Ascorbinsäure und deren Derivate und Tocopherol sowie dessen Wasser- und fettlöslicher Derivate wie z. B. Tocopherolacetat, Sulfite, Bisulfite und Hydrogensulfite von Alkali- Erdalkali und anderen Metallen, PHB-Ester, BHA, BHT, Gallate sowie niedere Fettsäuren, Fruchtsäuren, Phosphorsäuren, Sorbin- und Benzoesäure sowie deren Salze, Ester, Derivate und isomere Verbindungen, Ascorbylpalmitat, Lecithine, ein- und mehrfach hydroxylierte Benzolabkömmlinge, Äthylendiamintetraessigsäure und deren Salze, Citraconsäure, Cystein, L-Cystin, Conidendrine, Diäthylcarbonate, Methylendioxyphenole, Kephaline, ß,ß'-Dithiopropionsäure, Biphenyl und andere Phenylderivate.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung wenigstens einen Zusatz, wobei der Zusatz ein Emetikum oder eine Scharf Stoff droge ist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung einen Zusatz, wobei dieser eine Sharf Stoff droge ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika}, Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (Pfeffer), Sinapis albae (Erucae)
Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma und Zingiberis Rhizoma, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer) und
Piperis nigri Fructus (Pfeffer).
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung wenigstens einen Zusatz, wobei dieser ein Emetikum ist. In einer bevorzugten Ausführungsform basiert das Emetikum auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen von Radix Ipecacuanhae (Brechwurzel). In einer bevorzugten Ausführungsform basiert das Emetikum auf dem Inhaltsstoff Emetin, in einer alternativen Ausführungsform ist das Emetikum Apomorphin.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung einen Farbstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform ist dieser Farbstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend rotes Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid und Indigocarmin.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zusätzlich wenigstens ein nicht- steroides Antirheumatikum oder Antihistaminikum.
In einer alternativen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zusätzliche wenigstens ein wasserlösliches Schmiermittel. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung wenigstens ein wasserlösliches Schmiermittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adipinsäure, Fumarsäure, Natriumbenzoat und Macrogole.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch eine Tablette bereitzustellen, die als Wirkstoffe einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen Opioid-Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst und die zur parallelen Behandlung von Schmerz und Opioid-induzierter Obstipation geeignet ist, wobei mittels der Tablette ein individueller Behandlungserfolg leicht optimiert werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Mehrschichttablette, umfassend zumindest
- eine erste Wirkstoffschicht, die als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält; und
- eine zweite Wirkstoffschicht, die als Wirkstoff ein Opioid-Antagonisten oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, wobei wenigstens die zweite Wirkstoffschicht den Wirkstoff retardiert freisetzt. In einer bevorzugten
Ausführungsform setzen die erste und die zweite Wirkstoffschicht den Wirkstoff retardiert frei. Die
Mehrschichttablette kann auch weitere Wirkstoffe umfassen.
Die erfindungsgemäße Mehrschichttablette ist zur parallelen Behandlung von Schmerz und Opioid- induzierter Obstipation geeignet, wobei eine variable Freisetzungskinetik für jede Wirkstoffe einfach realisiert und daher ein individueller Behandlungserfolg leicht optimiert werden kann.
Die erfindungsgemäße Mehrschichttablette hat ferner den Vorteil, dass in jeder Schicht ein unterschiedliches etardierungssystem, z.B. mit einer Retardschicht beschichtete Pellets oder eine retardiert freisetzende Matrix, zum Einsatz kommen kann. Dadurch kann eine bestimmte Freisetzungskinetik für jeden Wirkstoff und ein variables Mengenverhältnis der Wirkstoffe individuell abgestimmt auf einen bestimmten Patienten besonders einfach realisiert werden.
Die erfindungsgemäße Mehrschichttablette hat darüber hinaus den Vorteil, dass mittels derselben viel genauere Dosierungen der beiden Wirkstoffe möglich sind. Dies kommt insbesondere bei kleinen Dosen zum Tragen.
Die erfindungsgemäße Tablette ist darüber hinaus dann von Vorteil, wenn die beiden Wirkstoffe miteinander nicht kompatibel sind.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die Mehrschichttablette eine Zweischichttablette ist. Die erfindungsgemäße Mehrschichttablette kann in Form einer Zweischichttablette verfahrenstechnisch einfach und damit kostengünstig realisiert werden.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die zweite Wirkstoffschicht eine Matrix umfasst, welche die Freisetzung des Opioid-Antagonisten oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon retardiert. Eine retardierend wirkende Matrix kann verfahrenstechnisch einfach und damit kostengünstig hergestellt werden. Dabei kann es sich bei der Matrix erfindungsgemäß bevorzugt um eine sogenannte Gerüstmatrix, die quellbar oder nicht-quellbar sein kann, oder um eine sogenannte erodierende Matrix handeln. Die Matrix kann auch Eigenschaften von beiden, sowohl Gerüstmatrix als auch erodierende Matrix, aufweisen. Bei einer Gerüstmatrix ist der Wirkstoff in einem Matrixgerüst inkorporiert. Während des
Transportes der beladenen Gerüstmatrix durch den Gastrointestinaltrakt wird der Wirkstoff allmählich von den Verdauungssäften aus dem Matrixgerüst herausgelöst. Nachdem dies geschehen ist, wird das Matrixgerüst in mehr oder weniger unveränderter bzw. aufgequollener Form ausgeschieden. Bei einer erodierenden Matrix hingegen wird die Matrix abgebaut oder erodiert, wodurch Wirkstoffpartikel an die Oberfläche gelangen und sich auflösen. Dabei ist die
Freisetzungsrate vom Ausmaß des Matrixabbaus bzw. deren Erosion abhängig.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die Matrix einen oder mehrere wasserunlösliche Matrixbildner enthält. In einer alternativen Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Matrix einen oder mehrere wasserlösliche Matrixbildner enthält.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die Matrix als Matrixbildner einen oder mehrere Bestandteile umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseestern, Celluloseethern, Poylvinylpyrrolidon/Polyvinylacetat-Mischungen, Methacrylat-Acrylat-Copolymere, Polyethylenoxide Wachse, Fette wie Glycerinester, und Fettalkohole. Die besagten Bestandteile sind als Matrixbildner für die erfindungsgemäße Tablette besonders geeignet, wobei erfindungsgemäß bevorzugt insbesondere Polyvinylacetat in Mischung mit einem Polyvinylpyrrolidon und/oder ein Glycerin-di- Behensäureester als Matrixbildner zum Einsatz kommen.
Erfindungsgemäß wird die Freisetzungsrate durch eine Anpassung des Massenverhältnisses von Naloxon zu Matrixbildner reguliert. In einer Bevorzugten Ausführungsform ist das Massenverhältnis von Naloxon zu Matrixbilder 1:1, bevorzugter 1:2, noch bevorzugter 1:3, noch bevorzugter 1:4, bevorzugter 1:5, bevorzugter 1:6, noch bevorzugter 1:7, noch bevorzugter 1:8, bevorzugter 1:9 und am bevorzugtesten 1:10.
In Bezug auf die Naloxonmatrix beinhaltet die Mehrschichttablette in einer bevorzugten Ausführungsform Glycerin-di-Behensäureester als Matrixbildner in einer Menge von 10-50% Gewichtsprozent. Weiter bevorzugt beinhaltet die Mehrschichttablette Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 15-45% Gewichtsprozent, weiter bevorzugt von 20-35%, und am bevorzugsten von 25-30% Gewichtsprozent.
Den Vorzug hat Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 29.4% Gewichtsprozent in Bezug auf die Naloxonmatrix. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die zweite Wirkstoffschicht den Wirkstoff, d.h. den Opioid-Antagonisten oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, unabhängig vom Umgebungs-pH-Wert des Magen- Darm-Traktes freisetzt. Dadurch wird gewährleistet, dass der gesamte Gastrointestinaltrakt unabhängig vom jeweiligen lokalen pH-Milieu gleichmäßig mit dem Opioid-Antagonisten bzw. einem Salz davon versorgt wird, wodurch eine weitere Optimierung des Behandlungserfolgs erzielt werden kann. Die pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann durch Auswahl von geeigneten Komponenten erzielt werden, wobei im Gastrointestinaltrakt lokale pH-Werte von etwa 1,2 (Magen) bis ca. 7,0 Kolon herrschen.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass der Opioid-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naloxon, N- Methylnaloxon und N-Methylnaltrexon sowie pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, wobei Naloxon-Hydrochlorid erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass der Opioid-Agonist bzw. das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in der ersten Wirkstoffschicht in Form von Pellets enthalten ist, die den Opioid-Agonisten enthalten und auf die eine die Freisetzung des Opioid-Agonisten retardierende Schicht aufgebracht ist.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat die Mehrschichttablette einen IC5o/C -Wert für Naloxon von wenigstens 30. In einer bevorzugten Ausführungsform hat die Mehrschichttablette einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 35. In einer bevorzugteren Ausführungsform hat die Mehrschichttablette einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform hat die Mehrschichttablette einen IC50/Cma)<-Wert von wenigstens 50.
Es ist bevorzugt, dass die Mehrschichttablette einen Wert für tmax (Naloxon) / tmax (Naloxon-3- glucuronoid) von mindestens 5 umfasst.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass Opioid-Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Besomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten,
Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin,
Etonitazen, Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon,
Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin,
Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon,
Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum,
Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid,
Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, und Tramadol sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei Hydrocodon, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon,
Buprenorphin, Codein, Fentanyl, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Levomethadon und
Dextromethadon sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass zumindest die zweite Wirkstoffschicht direkttablettiert ist, da diese so besonders kostengünstig herstellbar ist.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Mehrschichttablette zusätzlich wenigstens einen Stabilisator, der den Wirkstoff Naloxon schützt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist dieser wenigstens eine Stabilisator ausgewählt aus der Liste umfassend Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Ascorbinsäure und deren Derivate und Tocopherol sowie dessenwasser- und fettlöslicher Derivate wie z. B. Tocopherolacetat, Sulfite, Bisulfite und Hydrogensulfite von Alkali- Erdalkali und anderen Metallen, PHB-Ester, BHA, BHT, Gallate sowie niedere Fettsäuren, Fruchtsäuren, Phosphorsäuren, Sorbin- und Benzoesäure sowie deren Salze, Ester, Derivate und isomere Verbindungen, Ascorbylpalmitat, Lecithine, ein- und mehrfach hydroxylierte Benzolabkömmlinge, Äthylendiamintetraessigsäure und deren Salze, Citraconsäure, Cystein, L-Cy~tin, Conidendrine, Diäthylcarbonate, Methylendioxyphenole, Kephaline, ß,ß'-Dithiopropionsäure, Biphenyl und andere Phenylderivate.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Mehrschichttablette zusätzlich wenigstens einen Stabilisator, der die Matrix schützt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist dieser wenigstens eine Stabilisator ausgewählt aus der Liste umfassend Butylhydroxytoluol, Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Ascorbinsäure und deren Derivate und Tocopherol sowie dessen Wasser- und fettlöslicher Derivate wie z. B. Tocopherolacetat, Sulfite, Bisulfite und Hydrogensulfite von Alkali- Erdalkali und anderen Metallen, PHB-Ester, BHA, BHT, Gallate sowie niedere Fettsäuren, Fruchtsäuren, Phosphorsäuren, Sorbin- und Benzoesäure sowie deren Salze, Ester, Derivate und isomere Verbindungen, Ascorbylpalmitat, Lecithine, ein- und mehrfach hydroxylierte
Benzolabkömmlinge, Äthylendiamintetraessigsäure und deren Salze, Citraconsäure, Cystein, L-Cystin,
Conidendrine, Diäthylcarbonate, Methylendioxyphenole, Kephaline, ß,ß'-Dithiopropionsäure,
Biphenyl und andere Phenylderivate.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Mehrschichttablette wenigstens einen Zusatz, wobei der Zusatz ein Emetikum oder eine Scharf Stoff droge ist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung einen Zusatz, wobei dieser eine Sharf Stoff droge ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika}, Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (Pfeffer), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma und Zingiberis Rhizoma, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer) und Piperis nigri Fructus (Pfeffer).
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mehrschichttablette wenigstens einen Zusatz, wobei dieser ein Emetikum ist. In einer bevorzugten Ausführungsform basiert das Emetikum auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen von Radix Ipecacuanhae (Brechwurzel). In einer bevorzugten Ausführungsform basiert das Emetikum auf dem Inhaltsstoff Emetin, in einer alternativen Ausführungsform ist das Emetikum Apomorphin.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Mehrschichttablette einen Farbstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform ist dieser Farbstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend rotes Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid und Indigocarmin.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zusätzlich wenigstens ein nicht- steroides Antirheumatikum oder Antihistaminikum.
In einer alternativen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zusätzliche wenigstens ein wasserlösliches Schmiermittel. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung wenigstens ein wasserlösliches Schmiermittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adipinsäure, Fumarsäure, Natriumbenzoat und Macrogole. Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die Tablette für die Einmal-tägliche-Gabe ausgebildet ist
(once-daily-formulation).
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die Tablette für die Zweimal-tägliche-Gabe ausgebildet ist (twice-daily- formulation).
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette ist es vorgesehen, dass die Mehrschichttablette von 0,1 mg bis 500 mg des Opioid-Agonisten bzw. eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält und von 0,1 mg bis 500 mg des Opioid- Antagonisten bzw. eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, erfindungsgemäß besonders bevorzugt in einem Verhältnis (Agonist:Antagonist) von 1:10 bis 10:1.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein erstes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette umfassend die Schritte
- Bereitstellen einer ersten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sowie optional ein etardierungsmittel;
- Bereitstellen einer zweiten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid- Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sowie ein
Retardierungsmittel;
- Befüllen eines ersten Füllschuhs eines Tablettenpresswerkzeuges mit der ersten
Tablettiermasse und eines zweiten Füllschuhs des Tablettenpresswerkzeuges mit der zweiten Tablettiermasse;
- Verpressen der ersten und zweiten Tablettiermasse unter Erhalt einer Mehrschichttablette.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein zweites Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette umfassend die Schritte
- Bereitstellen einer ersten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Opioid-Agonist oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in der ersten Tablettiermasse in Form von Pellets enthalten ist, die den Opioid-Agonisten enthalten und auf die eine die Freisetzung des Opioid- Agonisten retardierende Schicht aufgebracht ist; - Bereitstellen einer zweiten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid- Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie ein etardierungsmittel;
- Befüllen eines ersten Füllschuhs eines Tablettenpresswerkzeuges mit der ersten
Tablettiermasse und eines zweiten Füllschuhs des Tablettenpresswerkzeuges mit der zweiten Tablettiermasse;
- Verpressen der ersten und zweiten Tablettiermasse unter Erhalt einer Mehrschichttablette.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die zweite Tablettiermasse einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 30 auf. In einer bevorzugteren Ausführungsform weist die zweite Tablettiermasse einen IC5o/C -Wert von wenigstens 35 auf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weißt die zweite Tablettiermasse einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40 auf. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform weist die zweite Tablettiermasse einen IC50/Cma)<-Wert von wenigstens 50 auf.
Desweiteren ist bevorzugt, dass die zweite Tablettiermasse eine Matrix mit mindestens einem Matrixbildner als Retardierungsmittel umfasst. Dabei umfasst das bevorzugte Massenverhältnis von Antagonist in der zweiten Tablettiermasse, zu dem oder den Matrixbilder(n) Werte zwischen 1:1 und 1:10.
In Bezug auf die Naloxonmatrix beinhaltet die zweite Tablettiermasse in einer bevorzugten Ausführungsform Glycerin-di-Behensäureester als Matrixbildner in einer Menge von 10-50% Gewichtsprozent.
Weiter bevorzugt beinhaltet die zweite Tablettiermasse Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 15-45% Gewichtsprozent, weiter bevorzugt von 20-35%, und am bevorzugsten von 25-30% Gewichtsprozent.
Den Vorzug hat Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 29.4% Gewichtsprozent in Bezug auf die Naloxonmatrix.
Desweiteren ist es bevorzugt, dass die durch eines der Verfahren hergestellte Mehrschichttablette einen Wert für tmax (Naloxon) / tmax (Naloxon-3-glucuronoid) von mindestens 5 umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Mehrschichttablette zur Behandlung von Schmerzen und zur gleichzeitigen Behandlung der Opioid- induzierten Obstipation. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
BEISPIELE
ORALE ZUSAMMENSETZUNG
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen im Zusammenhang mit der Zeichnung der Erläuterung der Erfindung. Es zeigt:
Fig. 1: Freisetzungsprofile der Tabletten gemäß der Ausführungsbeispiele 1 und 2.
Ausführungsbeispiel 1:
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Bestandteile Naloxon-Hydrochlorid und Glycerin-di-behensäureester wurden gesiebt und miteinander vermischt. Zu der resultierenden Mischung wurde zunächst das kolloidale Siliciumdioxid in gesiebter Form und dann das Magnesiumstearat zugemischt. Die so erhaltene Mischung wurde mittels einer konventionellen Tablettenpresse zur Tabletten verpresst. Ausführungsbeispiel 2:
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung analog Ausführungsbeispiel 1 hergestellt:
Kollidon® SR bestehend aus 80 Gew.-% Polyvinylacetat, 19 Gew.-% Povidon, 0,8 Gew.-% Na- Laurylsulfat und 0,2 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid.
Ausführungsbeispiel 3:
Es wurden befilmte Zweischichttabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Placebo-Schicht
Zucker-Pellets (Durchmesser: 500-600 Träger 10,00 μηι)
Hypromellose Füllstoff 10,00 mikrokristalline Cellulose Füllstoff 10,00 kolloidales Siliciumdioxid Fließregulierungsmittel 0,25
Magnesiumstearat Schmiermittel 0,25
Gesamtgewicht der Placebo-Schicht 30,50
Gesamtgewicht des 56,00 Zweischichttablettenkerns
Opadry Tablettenfilm 3,00
Gesamtgewicht der 59,00 Zweischichttablette
Die Bestandteile der Naloxon-Schicht, d.h. Naloxon-Hydrochlorid, Kollidon® SR, Glycerin-di- behensäureester, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat wurden gesiebt und miteinander zu einer ersten pulverförmigen Mischung vermischt. Ferner wurden die Bestandteile der Placebo- Schicht, d.h. Zucker-Pellets, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gesiebt und miteinander zu einer zweiten pulverförmigen Mischung vermischt.
Die erste und die zweite Mischung wurden mittels einer konventionellen Zweischichttablettenpresse zur Zweischichttablettenkernen verpresst. Die so erhaltenen Zweischichttablettenkerne wurden in einem Coater mittels Opadry® gelöst in Wasser bei einer Temperatur von 30 °C bis 50 °C befilmt unter Erhalt von Zweischichttabletten.
Freisetzungsprofile
Die in vitro Freisetzungsprofile der Tabletten gemäß der Ausführungsbeispiele 1 und 2 wurden unter Anwendung der Blattrührer-Apparatur (Apparatur 2) und der Blattrüh rer-Methode gemäß Eur.Ph. (Europäisches Arzneibuch, 7. Ausga be, 3. Nachtrag, 2.9.3 „Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen", S. 5519-5526) bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C bestimmt. Die Menge an freigesetztem Wirkstoff wurde mittels UV-Detektion bei 220 nm bestimmt. Die in vitro Freisetzungsprofile der Tabletten gemäß der Ausführungsbeispiele 1 (♦) und 2 (x) sind in der Figur 1 dargestellt.
MEHRSCHICHTTABLETTE
Ausführungsbeispiel 1:
Es wurden befilmte Doppelschichttabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Bestandteile der Oxycodon-Schicht, d.h. die retardierten Oxycodon-Pellets, mikrokristalline
Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat wurden gesiebt und miteinander zu einer ersten Mischung vermischt.
Ferner wurden die Bestandteile der Naloxon-Schicht, d.h. Naloxon-Hydrochlorid, Kollidon® SR, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gesiebt und miteinander zu einer zweiten pulverförmigen Mischung vermischt.
Die erste und die zweite Mischung wurden mittels einer konventionellen Zweischichttablettenpresse zu Zweischichttablettenkernen verpresst. Die so erhaltenen Zweischichttablettenkerne wurden in einem Coater mittels Opadry II® gelöst in Wasser bei einer Temperatur von 30 °C bis 50 °C befilmt.
Die retardierten Oxycodon-Pellets wiesen die nachstehende Zusammensetzung auf und wurden wie im Stand der Technik bekannt hergestellt.
Kollidon® SR bestehend aus 80 Gew.-% Polyvinylacetat, 19 Gew.-% Povidon, 0,8 Gew.-% Na- Laurylsulfat und 0,2 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid.
Opadry II® besteht aus Polyvinylalkohol, Eisenoxid oder Titandioxid, Macrogol und Talkum. Ausführungsbeispiel 2:
Es wurden befilmte Doppelschichttabletten der folgenden Zusammensetzung analog Ausführungsbeispiel 1 hergestellt:
Ausführungsbeispiel 3:
Es wurden befilmte Doppelschichttabletten der folgenden Zusammensetzung analog Ausführungsbeispiel 1 hergestellt:
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Freisetzungsprofil von Naloxon aus einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Claims

De WO 2016/091805 weiz AG CH ilger AnwaltpCT/Ep2015/078827Schweiz Fasanenstraße 29Unser Zeichen: B193-0007WO1 10719 Berlin PATENTANSPRÜCHE
1. Feste orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung eine Matrix mit Glycerin- di-Behensäureester als Matrixbildner umfasst, in einem Massenverhältnis von Naloxon zu Matrixbilder(n) zwischen 1:1 und 1: 10, wobei durch die Matrix der Wirkstoff retardiert freisetzt wird, und die in i//'froFreisetzungsrate des Wirkstoffs Naloxon, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 500 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 °C, von 0 % bis 75 % in 2 h, von 3 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 100 % in 10 h, von 30 % bis 100 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und mehr als 80 % in 36 h beträgt, und die Zusammensetzung einen IC50/Cmax- Wert von wenigstens 40 aufweist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung Glycerin-di-Behensäureester, in
Bezug auf die Naloxonmatrix, in einer Menge von 10-50% Gewichtsprozent (w/w), bevorzugt 15- 45% w/w, 20-40% w/w, und 25-35% w/w, beinhaltet.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 29.4% in Bezug auf die Naloxonmatrix beinhaltet.
4. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen Wert für tmax (Naloxon) / tmax (Naloxon-3-glucuronoid) von mindestens 5 umfasst.
5. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung den Wirkstoff Naloxon una bhängig vom Umgebungs-pH-Wert des Magen-Darm-Traktes freisetzt.
6. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs Naloxon von 0 % bis 50 % in 2 h, von 5 % bis 95 % in 4 h, von 20 % bis 90 % in 10 h, von mehr als 70 % in 18 h und von mehr als 80 % in 24 h a ufweist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 38 % in 2 h, von 5 % bis 55 % in 4 h und von 20 % bis 75 % in 10 h aufweist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 50 % in 1 h, von 10 % bis 95 % in 4 h, von 35 % bis 100 % in 8 h, von 55 % bis 100 % in 12 h, von 70 % bis 100 % in 16 h und von mehr als 90 % in 24 h aufweist.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs von 0 % bis 30 % in 1 h, von 0 % bis 40 % in 2 h, von 3 % bis 55 % in 4 h, von 10 % bis 65 % in 8 h, von 20 % bis 75 % in 12 h, von 30 % bis 88 % in 16 h, von 50 % bis 100 % in 24 h und von mehr als 80 % in 36 h aufweist.
10. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung direkttablettiert ist.
11. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Einmal-täglich-Formulierung ausgebildet ist.
12. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Zweimal-täglich-Formulierung ausgebildet ist.
13. Mehrschichttablette, umfassend zumindest
- eine erste Wirkstoffschicht, die als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält; und
- eine zweite Wirkstoffschicht, die als Wirkstoff ein Opioid-Antagonisten in einer Matrix mit mindestens einem Matrixbildner enthält,
wobei die erste und die zweite Wirkstoffschicht den Wirkstoff retardiert freisetzen und die zweite Wirkstoffschicht einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40 aufweist und ein Massenverhältnis von Antagonist zu Matrixbilder(n) zwischen 1:1 und 1:10 umfasst.
14. Mehrschichttablette, umfassend zumindest:
- eine erste Wirkstoffschicht, die als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält; und
- eine zweite Wirkstoffschicht, die als Wirkstoff ein Opioid-Antagonisten wobei die erste und die zweite Wirkstoffschicht den Wirkstoff retardiert freisetzen und die zweite
Wirkstoffschicht einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40 aufweist, und einen tmax (Antagonist) / tmax(Antagonist-Metabolit) Wert von mindestens 5.
15. Mehrschichttablette nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Zusammensetzung Glycerin-di- Behensäureester als Matrixbildner umfasst.
16. Mehrschichttablette nach Anspruch 15, wobei die Zusammensetzung Glycerin-di- Behensäureester in einer Menge von 20-40% weight/weight in Bezug auf die Naloxonmatrix umfasst.
17. Mehrschichttablette nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung Glycerin-di-Behensäureester in einer Menge von 29.4% in Bezug auf die Naloxonmatrix umfasst.
18. Mehrschichttablette nach einem der voranstehenden Ansprüche 13 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, dass der Opioid-Agonist oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in der ersten Wirkstoffschicht in Form von Pellets enthalten ist, die den Opioid-Agonisten enthalten und auf die eine die Freisetzung des Opioid-Agonisten retardierende Schicht aufgebracht ist.
19. Mehrschichttablette nach einem der voranstehenden Ansprüche 13 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, dass der Opioid-Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehen aus
Hydrocodon, Morphin, Hydromorphon, Oxymorphon, Oxycodon, Buprenorphin, Codein, Fentanyl, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Levomethadon und Dextromethadon sowie deren
pharmazeutisch annehmbare Salze.
20. Verfahren zur Herstellung einer Mehrschichttablette nach einem der Ansprüche 13 bis 19 ,
umfassend die Schritte:
- Bereitstellen einer ersten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie ein etardierungsmittel;
- Bereitstellen einer zweiten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid- Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie mindestens ein Retardierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Tablettiermasse einen IC50/Cmax- Wert von wenigstens 40 aufweist und ein Massenverhältnis von Antagonist zu Retardierungsmittel(n) zwischen 1:1 und 1:10. - Befüllen eines ersten Füllschuhs eines Ta blettenpresswerkzeuges mit der ersten
Tablettiermasse und eines zweiten Füllschuhs des Tablettenpresswerkzeuges mit der zweiten Tablettiermasse;
- Verpressen der ersten und zweiten Tablettiermasse unter Erhalt einer Mehrschichttablette.
21. Verfahren zur Herstellung einer Mehrschichttablette nach einem der Ansprüche 13 bis 19,
umfassend die Schritte
- Bereitstellen einer ersten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Opioid-Agonist oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in der ersten Tablettiermasse in Form von Pellets enthalten ist, die den Opioid-Agonisten enthalten und auf die eine die Freisetzung des Opioid- Agonisten retardierende Schicht aufgebracht ist,
- Bereitstellen einer zweiten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid- Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie ein etardierungsmittel dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Tablettiermasse einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40 aufweist ein Massenverhältnis von Antagonist zu Retardierungsmittel(n) zwischen 1:1 und 1:10.
- Befüllen eines ersten Füllschuhs eines Ta blettenpresswerkzeuges mit der ersten Tablettiermasse und eines zweiten Füllschuhs des Tablettenpresswerkzeuges mit der zweiten Tablettiermasse;
- Verpressen der ersten und zweiten Tablettiermasse unter Erhalt einer Mehrschichttablette.
22. Verfahren zur Herstellung einer Mehrschichttablette nach einem der Ansprüche 13 bis 19 ,
umfassend die Schritte:
- Bereitstellen einer ersten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie ein Retardierungsmittel;
- Bereitstellen einer zweiten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid- Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie ein Retardierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Tablettiermasse einen IC50/Cma)<-Wert von wenigstens 40 aufweist und einen Wert von mindestens 5 für tmax (Antagonist) / tmax(Antagonist-Metabolit).
- Befüllen eines ersten Füllschuhs eines Ta blettenpresswerkzeuges mit der ersten Tablettiermasse und eines zweiten Füllschuhs des Tablettenpresswerkzeuges mit der zweiten Tablettiermasse;
- Verpressen der ersten und zweiten Tablettiermasse unter Erhalt einer Mehrschichttablette.
23. Verfahren zur Herstellung einer Mehrschichttablette nach einem der Ansprüche 13 bis 19, umfassend die Schritte
- Bereitstellen einer ersten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei der Opioid-Agonist oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in der ersten Tablettiermasse in Form von Pellets enthalten ist, die den Opioid-Agonisten enthalten und auf die eine die Freisetzung des Opioid- Agonisten retardierende Schicht aufgebracht ist,
- Bereitstellen einer zweiten Tablettiermasse, umfassend als Wirkstoff einen Opioid- Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie ein Retardierungsmittel dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Tablettiermasse einen IC50/Cmax-Wert von wenigstens 40 aufweist und einen Wert von mindestens 5 für tmax (Antagonist) / tmax(Antagonist-Metabolit).
- Befüllen eines ersten Füllschuhs eines Ta blettenpresswerkzeuges mit der ersten Tablettiermasse und eines zweiten Füllschuhs des Tablettenpresswerkzeuges mit der zweiten Tablettiermasse;
- Verpressen der ersten und zweiten Tablettiermasse unter Erhalt einer Mehrschichttablette.
24. Feste orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur
Verwendung in der Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation.
25. Mehrschichttablette nach einem der Ansprüche 13 bis 19 zur Verwendung in der Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation.
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