DE20220917U1 - Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden - Google Patents

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Abstract

Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, umfassend:
eine therapeutisch wirksame Menge eines für Missbrauch anfälligen Wirkstoffes zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen;
wobei die Arzneiform weiter ein Geliermittel in einer wirksamen Menge enthält, um einem solubilisierten Gemisch, das sich bildet, wenn die Arzneiform zerkleinert und mit ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml einer wässrigen Flüssigkeit vermischt wird, eine für die Verabreichung ungeeignete Viskosität zu vermitteln, wobei die Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus parenteraler und nasaler Verabreichung;
wobei die Arzneiform einem menschlichen Patienten bei oraler Verabreichung einen therapeutischen Effekt für mindestens ungefähr 12 Stunden liefert.

Description

  • Opioidanalgetika sind gelegentlich Gegenstand von Missbrauch. Typischerweise ist eine bestimmte Dosis eines Opioidanalgetikums wirksamer, wenn sie parenteral verabreicht wird, verglichen mit der gleichen Dosis bei oraler Verabreichung. Daher ist eine weit verbreitete Art des Missbrauchs von oralen Opioidformulierungen die Extraktion des Opioids aus der Arzneiform und die anschließende Injektion des Opioids (unter Einsatz eines beliebigen "geeigneten" Trägers für die Injektion), um ein "high"-Sein zu erreichen. An einigen Formulierungen kann auch herummanipuliert werden, um den darin enthaltenen Opioidagonisten für den unerlaubten Gebrauch besser verfügbar zu machen. Eine Opioidagonist-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung kann beispielsweise zerkleinert werden, um das darin enthaltene Opioid zur unmittelbaren Freisetzung bei oraler oder nasaler Verabreichung verfügbar zu machen. Eine Opioidformulierung kann auch missbräuchlich verwendet werden, indem höhere als die vorgeschriebenen Dosen des Wirkstoffes verabreicht werden.
  • Opioidantagonisten wurden mit bestimmten Opioidagonisten kombiniert, um vor parenteralem Missbrauch des Opioidagonisten abzuschrecken. Die Kombination aus Pentazocin mit sofortiger Freisetzung und Naloxon wurde im Stand der Technik in Form von Tabletten verwendet, die in den Vereinigten Staaten von Sanofi-Winthrop als Talwin®Nx kommerziell erhältlich sind. Talwin®Nx enthält ein Pentazocinhydrochlorid mit sofortiger Freisetzung, äquivalent zu 50 mg Base, und Naloxonhydrochlorid, äquivalent zu 0,5 mg Base. Eine festgelegte Kombinationstherapie umfassend Tilidin (50 mg) und Naloxon (4 mg) war in Deutschland zur Behandlung von Schmerzen seit 1978 erhältlich (Valoron®N, Gödecke). Eine festgelegte Kombination aus Buprenorphin und Naloxon wurde im Jahr 1991 in Neuseeland (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) zur Schmerzbehandlung eingeführt.
  • Purdue Pharma L.P. vertreibt gegenwärtig Oxycodon mit verzögerter Freisetzung in Arzneiformen, die 10, 20, 40 und 80 mg Oxycodon-Hydrochlorid unter dem Handelsnamen OxyContin enthalten.
  • US-Patent Nrn. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 und 5,656,295 offenbaren Oxycodon-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung.
  • Die US-Patent Nrn. 4,769,372 und 4,785,000 (Kreek) beschreiben Verfahren zur Behandlung von Patienten, die unter chronischen Schmerzen oder chronischem Husten leiden, ohne eine Dysmotilität des Darms auszulösen, durch Verabreichung von 1 bis 2 Dosiereinheiten, umfassend von ungefähr 1,5 bis ungefähr 100 mg Opioidanalgetikum oder Hustenmittel und von ungefähr 1 bis ungefähr 18 mg eines Opioidantagonisten mit geringer bis keiner systemischen antagonistischen Wirkung bei 1 bis 5 mal täglicher oraler Verabreichung.
  • US-Patent Nr. 6,228,863 (Palermo et al.) beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioid-Arzneiformen.
  • WO 99/32119 (Kaiko et al.) beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioid-Dosierformen.
  • US-Patent Nr. 5,472,943 (Crain et al.) beschreibt Verfahren zur Verstärkung der analgetischen Wirksamkeit von bimodal wirkenden Opioidagonisten durch Verabreichung des Agonisten mit einem Opioid-Antagonisten.
  • US-Patent Nr. 3,980,766 (Shaw et al.) betrifft Wirkstoffe, die für die therapeutische Behandlung von Narkotika-Abhängigkeit durch orale Verwendung, z.B. Methadon, geeignet sind, und die so zubereitet sind, dass der Missbrauch mittels Injektion durch Konzentrieren des wirksamen Bestandteils in wässriger Lösung verhindert wird, indem ein Feststoff zum Einnehmen in eine feste Dosier- oder Tablettenform eines solchen Wirkstoffs inkorporiert wird, wobei der Feststoff verdickende Eigenschaften aufweist, die einen raschen Anstieg in der Viskosität beim Konzentrieren einer wässrigen Lösung davon bewirken.
  • Es besteht jedoch immer noch ein Bedürfnis nach einer sicheren und wirksamen Schmerzbehandlung mit Opioidanalgetika-Arzneiformen, die weniger dem Missbrauch unterliegen als gängige Therapien.
  • Sämtliche in dieser Anmeldung zitierten Dokumente, einschließlich der voranstehenden, sind als Referenz in ihrer Gesamtheit für sämtliche Zwecke Inhalt dieser Beschreibung.
  • AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung haben die Aufgabe, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, die weniger einem parenteralen Missbrauch unterliegt als andere Arzneiformen.
  • Es ist eine Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, das weniger intranasalem Missbrauch unterliegt als andere Arzneiformen.
  • Es ist eine Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, welche weniger oralem Missbrauch unterliegt als andere Arzneiformen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, welche einer geringeren Zweckentfremdung unterliegt als andere Arzneiformen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz bei Menschen mit einer oralen Arzneiform eines Opioidanalgetikums unter Verringerung des Missbrauchpotentials der Arzneiform bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, so dass sie ein geringeres Missbrauchpotential aufweist.
  • Diese Aufgaben und weitere werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, die zum Teil eine orale Arzneiform betrifft, umfassend ein Opioidanalgetikum und mindestens ein aversives Mittel zur Verringerung des Missbrauchs des Opioidanalgetikums.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung helfen die oralen Arzneiformen der vorliegenden Erfindung, umfassend ein Opioidanalgetikum und ein aversives Mittel oder mehrere aversive Mittel als Bestandteile) der Arzneiform, den Missbrauch durch Injektion, Inhalation und/oder orale Aufnahme dadurch zu verhindern, dass die "Attraktivität" der Arzneiform für einen potentiellen Abhängigen sinkt.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform ein aversives Mittel wie z.B. einen Bitterstoff um einen Abhängigen davon abzuschrecken, an der Arzneiform herumzubasteln und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren oder zu schlucken. Vorzugsweise wird der Bitterstoff freigesetzt, wenn an der Arzneiform herumgepfuscht wird und vermittelt dem Abhängigen einen unangenehmen Geschmack bei der Inhalation und/oder dem Schlucken der manipulierten Arzneiform.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform ein aversives Mittel wie z.B. ein Reizmittel bzw. einen Reizstoff, um einen Abhängigen davon abzuhalten, an der Arzneiform unerlaubte Änderungen vorzunehmen und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren, zu injizieren oder zu schlucken. Vorzugsweise wird das Reizmittel freigesetzt, wenn an der Arzneiform herumgebastelt wird und verursacht bei dem Abhängigen ein Brennen oder eine Reizung bei der Inhalation, Injektion und/oder dem Schlucken der manipulierten Arzneiform.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform einen aversiven Stoff, wie z.B. ein Geliermittel, um einen Abhängigen davon abzuhalten, an der Arzneiform herumzubasteln und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren, zu injizieren und/oder zu schlucken. Vorzugsweise wird das Geliermittel freigesetzt, wenn an der Arzneiform herumgebastelt wird und vermittelt der manipulierten Arzneiform eine gelartige Qualität bzw. Beschaffenheit, wodurch die Absorption des Opioidanalgetikums derart verlangsamt wird, dass ein Abhängiger den Zustand des "high"-Seins wahrscheinlich weniger rasch erreicht. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen, wenn die Arzneiform manipuliert wird und einer kleinen Menge (z.B. weniger als ungefähr 10 ml) einer wässrigen Flüssigkeit (z.B. Wasser) ausgesetzt wird, wird die Arzneiform für die Injektion und/oder die Inhalation ungeeignet sein. Bei Zugabe der wässrigen Flüssigkeit wird die manipulierte Arzneiform vorzugsweise dick und viskos, was sie für die Injektion ungeeignet macht. Der Begriff "ungeeignet für Injektion" soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeuten, dass jemand beträchtliche Schwierigkeiten hätte, die Arzneiform aufgrund der der Arzneiform vermittelten Viskosität zu injizieren (z.B. wegen des bei der Verabreichung verursachten Schmerzes oder der Schwierigkeit, die Arzneiform durch eine Spritze zu drücken), wodurch das Potential für den Missbrauch des Opioidanalgetikums in der Arzneiform verringert wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Geliermittel in einer solchen Menge in der Arzneiform vorhanden, dass bei dem Versuch, ein wässriges Gemisch der Arzneiform (durch Anwendung von Hitze) zu evaporieren, in dem Bestreben, eine höhere Konzentration des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten, eine hochviskose Substanz entsteht, die zur Injektion ungeeignet ist.
  • Wenn die manipulierte bzw. verfälschte Arzneiform nasal inhaliert wird, kann das Geliermittel bei Verabreichung auf dem nasalen Weg aufgrund der Feuchtigkeit der Schleimhäute einen gelähnlichen Zustand einnehmen. Dies macht derartige Formulierungen auch aversiv gegenüber nasaler Verabreichung, da das Gel am Nasengang kleben bleibt und somit die Absorption der für den Missbrauch zugänglichen Substanz minimieren wird. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform eine Kombination von beliebigen oder sämtlichen der vorangehend genannten aversiven Stoffe (z.B. ein bitter machender Stoff, ein Reizmittel und/oder ein Geliermittel), um einen Abhängigen abzuschrecken, die Arzneiform zu manipulieren und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren, zu injizieren und/oder zu schlucken.
  • Spezifisch in Erwägung gezogene Ausführungsformen schließen Bitterstoff, Geliermittel, Reizstoff; Bitterstoff und Geliermittel; Bitterstoff und Reizstoff; Geliermittel und Reizstoff; und Bitterstoff und Geliermittel und Reizstoff ein.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind die Arzneiformen orale Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums mit einem oder mehreren der oben beschriebenen aversiven Stoffe, so dass die Arzneiform eine wirksame Schmerzlinderung für mindestens ungefähr 12 Stunden, oder mindestens ungefähr 24 Stunden liefert, wenn sie einem Menschen oral verabreicht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt das aversive Mittel in der Arzneiform in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form (d.h. "maskiert") vor, wenn die Arzneiform gemäß Verordnung intakt verabreicht wird. Vorzugsweise wird das aversive Mittel, da es in der Arzneiform in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegt, im Gastrointestinaltrakt im Wesentlichen nicht freigesetzt, wenn die Arzneiform intakt oral verabreicht wird.
  • In anderen Ausführungsformen kann der aversive Stoff nicht "maskiert" sein, wie oben offenbart, wo der aversive Stoff aus einer intakten Arzneiform nicht freigesetzt oder minimal freigesetzt wird, sondern kann eine modifizierte oder verzögerte Freisetzung aufweisen, so dass der aversive Stoff nicht in einem bestimmten Abschnitt des Gastrointestinaltrakts abgeladen wird, z.B. dem Magen, wo er einen unerwünschten Effekt wie übermäßige Reizung verursachen kann. Der aversive Stoff kann mit einem enterischen Träger kombiniert werden, um seine Freisetzung hinauszuzögern, oder er kann mit einem Träger kombiniert werden, um eine verzögerte Freisetzung des aversiven Stoffes zu erreichen. Es ist jedoch in der vorliegenden Erfindung vorgesehen, dass der aversive Stoff vorzugsweise keine signifikanten Nebenwirkungen aufweisen wird (z.B. gastrointestinale Nebenwirkungen), selbst wenn der gesamte aversive Stoff bei oraler Verabreichung einer intakten Arzneiform, wie verordnet, sofort freigesetzt wird.
  • Der aversive Stoff bzw. die aversiven Stoffe können auch in der Arzneiform in freisetzbarer Form und nicht-freisetzbarer Form in beliebiger Kombination vorliegen. Zum Beispiel kann eine Arzneiform einen Bitterstoff, ein Reizmittel, ein Gel oder eine Kombination davon in freisetzbarer Form und nicht-freisetzbarer Form aufweisen, wie es in der US-Anmeldung mit dem Titel "Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and Sequestered Antagonist" mit Anmeldetag 6. August 2002 offenbart ist und hier durch Referenz in ihrer Gesamtheit in die Anmeldung aufgenommen ist.
  • Der Begriff "aversives Mittel" oder "aversiver Stoff' soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung für einen bittermachenden Stoff (hier auch als Bitterstoff bezeichnet), einen Reizstoff ein Geliermittel oder Kombinationen davon stehen.
  • Der Begriff "manipulierte Arzneiform" (im Sinne einer Arzneiform, an der zum Zwecke des Missbrauchs herumhantiert wurde) soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeuten, dass die Arzneiform durch mechanische, thermische und/oder chemische Mittel (oder Einwirkungen), die die physikalischen Eigenschaften der Arzneiform verändern, manipuliert wurde, z.B. um den Opioidagonisten für sofortige Freisetzung freizusetzen, falls er in einer verzögerten Freisetzungsform vorliegt, oder um den Opioidagonisten für eine unsachgemäße Verwendung wie die Verabreichung auf einem anderen Weg, z.B. parenteral, verfügbar zu machen. Das Manipulieren oder Herumbasteln kann z.B. mittels Zerkleinern, Scherzerkleinern, Zerreiben, Zermahlen, Zerkauen, Auflösen in einem Lösungsmittel, Erhitzen (z.B. größer als ungefähr 45°C) oder einer beliebigen Kombination davon erfolgen.
  • Der Begriff "im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form" bezieht sich zum Zwecke der vorliegenden Erfindung auf einen aversiven Stoff, der eine Stunde nachdem die intakte Arzneiform, enthaltend einen Opioidagonisten und mindestens einen aversiven Stoff, oral verabreicht wird (d.h. ohne dass an der Arzneiform herummanipuliert wurde), nicht oder im Wesentlichen nicht freigesetzt ist. Das aversive Mittel in einer im Wesentlichen nichtfreisetzbaren Form kann gemäß der in US-Anmeldung Serial-Nr. 09/781,081 mit dem Titel "Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations" (Anmeldedatum B. Februar 2001) beschriebenen Lehren zubereitet werden, deren Offenbarung hiermit als Referenz in ihrer Gesamtheit in die Anmeldung aufgenommen ist. Zum Zwecke der vorliegende Erfindung kann die nach oraler Verabreichung der intakten Arzneiform freigesetzte Menge in vitro anhand der Auflösung bei 1 Stunde der Arzneiform in 900 ml eines künstlichen Magensaftes unter Verwendung eines USP Typ II (Paddle)-Apparats bei 75 UpM bei 37°C gemessen werden. Eine derartige Arzneiform wird auch als einen "maskierten aversiven Stoff" enthaltend bezeichnet, in Abhängigkeit von dem Stoff oder den Stoffen, die nicht freigesetzt oder im Wesentlichen nicht freigesetzt werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist die im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form des aversiven Stoffes resistent gegenüber Abführmitteln (z.B. Mineralöl), die eingesetzt werden, um verzögerte Darmpassage in den Griff zu bekommen, und resistent gegenüber achlorhydrischen Zuständen. Vorzugsweise wird der aversive Stoff 4, 8, 12 und/oder 24 Stunden nach oraler Verabreichung nicht oder nicht wesentlich freigesetzt.
  • Der Wortlaut "analgetische Wirksamkeit" soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung eine zufriedenstellende Verringerung des Schmerzes oder Beseitigung des Schmerzes bei einem gleichzeitigen erträglichen Maß an Nebenwirkungen, wie es durch den behandelten Menschen festgestellt wird, bedeuten.
  • Der Wortlaut "verzögerte Freisetzung" ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung des Opioidanalgetikums aus der oralen Arzneiform mit einer derartigen Geschwindigkeit, dass Blut- (z.B. Plasma-)-Konzentrationen (Levels) innerhalb des therapeutischen Bereichs, aber unterhalb toxischer Konzentrationen über eine verlängerte Zeitspanne aufrechterhalten werden, z.B. von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, verglichen mit einem Produkt mit verzögerter Freisetzung. Vorzugsweise ist die verzögerte Freisetzung ausreichend, um eine "zweimal pro Tag"- oder eine "einmal pro Tag"-Formulierung zu liefern.
  • Der Begriff "Partikel" von aversivem Mittel bezieht sich, wie hier verwendet, auf Körnchen bzw. Granulat, Sphäroide, Beads oder Pellets, umfassend das aversive Mittel. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen weisen die „aversives Mittel-Partikel" eine Größe von ungefähr 0,2 bis ungefähr 2 mm im Durchmesser, besonders bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 2 mm im Durchmesser auf.
  • Der Begriff "parenteral" schließt, wie hier verwendet, subkutane Injektionen, intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, intrasternale Injektionen, Infusionstechniken oder andere in der Technik bekannte Injektionsverfahren ein.
  • Der Begriff "inhaliert" schließt, wie hier verwendet, den Missbrauch über die Schleimhaut, über die Bronchien und den nasalen Missbrauch ein.
  • Der Begriff "Bitterstoff steht, wie hier verwendet, für eine Verbindung, die verwendet wird, um der Person, die sich eine manipulierte Arzneiform der vorliegenden Erfindung in missbräuchlicher Absicht zuführt, einen bitteren Geschmack bzw. bitteres Aroma oder einen bitteren Geruch und dergleichen zu vermitteln.
  • Der Begriff "Reizmittel" oder "Reizstoff" steht, wie hier verwendet, für eine Verbindung, die verwendet wird, um der Person, die sich eine manipulierte Arzneiform der vorliegenden Erfindung in missbräuchlicher Absicht verabreicht, eine irritierende oder brennende Empfindung zu vermitteln.
  • Der Begriff "Geliermittel" steht, wie hier verwendet, für eine Verbindung oder Zusammensetzung, die verwendet wird, um der manipulierten Arzneiform bei Zugabe von Feuchtigkeit oder einer Flüssigkeit eine gelähnliche oder verdickende Eigenschaft zu vermitteln.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die aversiven Mittel der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise für den Einsatz in Verbindung mit oralen Arzneiformen, einschließlich Opioidanalgetika, die wertvolle Schmerzfreiheit vermitteln, aber missbräuchlich verwendet werden können. Dies gilt besonders für Opioidanalgetika mit verzögerter Freisetzung, die eine hohe Dosis eines Opioidanalgetikums aufweisen, welches über eine Zeitspanne in jeder Dosiereinheit freigesetzt werden soll. Jemand, der Drogenmissbrauch betreibt, kann typischerweise ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung hernehmen, das Präparat zerkleinern, scherzerkleinern, zermahlen, zerkauen, auflösen und/oder erhitzen, extrahieren oder auf andere Weise beschädigen, so dass sämtliche Inhalte der Arzneiform für die sofortige Absorption durch Injektion, Inhalation und/oder orale Konsumption verfügbar werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung von Missbrauch oder zur Abschreckung vor Missbrauch von Opioidanalgetika durch die Inklusion mindestens eines aversiven Stoffs in der Arzneiform mit dem Opioidanalgetikum.
  • In bestimmten alternativen Ausführungsformen umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung oder zur Abschreckung vor Missbrauch von Wirkstoffen bzw. Arzneien andere als Opioidanalgetika, die auch einem Mißbrauch unterliegen können, durch Inklusion von mindestens einem der hier beschriebenen aversiven Mittel in eine Arzneiform, die den Wirkstoff, der ein anderer als ein Opioidanalgetikum ist und der Gegenstand des Missbrauchs ist, umfasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Arzneiform ein aversives Mittel, einschließlich eines Bitterstoffs, einschließt, können verschiedene Bitterstoffe eingesetzt werden, einschließlich, beispielsweise und ohne Beschränkung, natürliche, künstliche und synthetische Aromaöle und Aromastoffe und/oder -öle als Geschmacks- und Geruchsstoffe, Öl-Naturharze und aus Pflanzen, Blättern, Blüten, Früchten und so weiter abgeleitete Extrakte und Kombinationen davon. Nicht als beschränkend zu betrachtende Beispiele für Aromaöle schließen Krauseminzöl, Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Öl der Muskatnuss, Piment, Muskatblüte, Bittermandelöl, Menthol u.ä. ein. Nützliche Bitterstoffe können künstliche, natürliche und synthetische Fruchtaromen wie Zitrusöle, einschließlich Zitrone, Orange, Limone, Grapefruit und Fruchtessenzen und so weiter sein. Weitere Bitterstoffe schließen Saccharose-Derivate (z.B. Saccharoseoctaacetat), Chlorsaccharose-Derivate, Chininsulfat u.ä. ein. Der für die vorliegende Erfindung bevorzugt verwendete Bitterstoff ist Denatonium-Benzoat NF-wasserfrei, vertrieben unter dem Namen BitrexTM (Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK).
  • Durch die Inklusion eines Bitterstoffes in die Formulierung erzeugt die Aufnahme der manipulierten Arzneiform einen bitteren Geschmack bei Inhalation oder oraler Verabreichung, was in bestimmten Ausführungsformen den Genuss des Erreichens eines „high"-Zustands durch die manipulierte Arzneiform verdirbt oder behindert, und vorzugsweise den Missbrauch der Arzneiform verhindert.
  • Ein Bitterstoff kann zu der Formulierung in einer Menge von weniger als ungefähr 50 Gew.-%, vorzugweise weniger als ungefähr 10 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als ungefähr 5 Gew.-% der Arzneiform und am meisten bevorzugt in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,1 bis 1,0 Gew.-% der Arzneiform, in Abhängigkeit von dem bestimmten eingesetzten Bitterstoff oder den bestimmten eingesetzten Bitterstoffen, zugegeben werden. Eine Arzneiform, die einen Bitterstoff beinhaltet, schreckt vorzugsweise von missbräuchlicher Verwendung der manipulierten Arzneiform ab, wenn der manipulierten Arzneiform ein unangenehmer Geschmack oder Aroma vermittelt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Arzneiform einen aversiven Stoff, umfassend einen Reizstoff, einschließt, können verschiedene Reizstoffe eingesetzt werden, einschließlich, beispielsweise und ohne Beschränkung auf, Capsaicin, ein Capsaicin-Analog mit ähnlichen Eigenschaften wie Capsaicin u.ä. Einige Capsaicin-Analoga oder -Derivate schließen z.B. und ohne Beschränkung Resiniferatoxin, Tinyatoxin, Heptanoylisobutylamid, Heptanoylguaiacylamid, andere Isobutylamide oder Guaiacylamide, Dihydrocapsaicin, Homovanillyloctylester, Nonanoylvanillylamid, oder andere Verbindungen der Klasse, die als Vanilloide bekannt sind, ein. Resiniferatoxin ist z.B. in US-Patent Nr. 5,290,816 (Blumberg), Veröffentlichungsdatum 1. März 1994, beschrieben. US-Patent Nr. 4,812,446 (Brand), Veröffentlichungsdatum 14. März 1989, beschreibt Capsaicin-Analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung. Des Weiteren zitiert US-Patent Nr. 4,424,205 (LaHann et al.), Veröffentlichungsdatum 3. Januar 1984, Newmans „Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances", veröffentlicht in 1954, welches die Schärfe Capsaicin-ähnlicher Analoga erwähnt. Ton et al., British Journal of Pharmacology, 10, Seiten 175–182 (1955) diskutieren pharmakologische Wirkungen von Capsaicin und seinen Analoga.
  • Durch die Inklusion eines Reizstoffes (z.B. Capsaicin) in die Arzneiform, vermittelt das Capsaicin, wenn an der Arzneiform herummanipuliert wird, der Person, die die Arzneiform missbräuchlich verwenden will, eine brennende oder unangenehme Eigenschaft, um die Person vorzugsweise von der Inhalation, Injektion oder oralen Verabreichung der manipulierten Arzneiform abzuhalten und vorzugsweise den Missbrauch der Arzneiform zu verhindern. Geeignete Capsaicin-Zusammensetzungen schließen Capsaicin (trans-8-Methyl-N-vanillyl-6-noneamid) oder Analoga davon in einer Konzentration zwischen ungefähr 0,00125 Gew.-% und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und ungefähr 7,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen ungefähr 1 und ungefähr 5 Gew.-% der Arzneiform ein.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Arzneiform einen aversiven Stoff, umfassend ein Geliermittel, einschließt, können verschiedene Geliermittel eingesetzt werden, einschließlich, z.B. und ohne Beschränkung: Zucker oder Zuckerabgeleitete Alkohole, wie Mannit, Sorbit u.ä., Stärke und Stärke-Derivate, Cellulose-Derivate wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Attapulgite, Bentonite, Dextrine, Alginate, Carrageenan, Tragantgummi, Akaziengummi, Guar Gum, Xanthangummi, Pektin, Gelatine, Kaolin, Lecithin, Magnesiumaluminiumsilicat, Carbomere und Carbopole, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Siliciumdioxid, Tenside, gemischte Tensid/Benetzungsmittel-Systeme, Emulgatoren, andere polymere Materialien und Gemische davon, etc. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das Geliermittel Xanthangummi. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist das Geliermittel der vorliegenden Erfindung Pektin. Das Pektin oder die Pektinsubstanzen, die in dieser Erfindung nützlich sind, schließen nicht nur gereinigte oder isolierte Pektate ein, sondern auch unverarbeitete, natürliche Pektinquellen, wie Rückstände von Apfel, Citrus oder Zuckerrübe, die, wenn erforderlich, einer Veresterung oder Deveresterung unterzogen wurden, z.B. durch Alkali oder Enzyme. Vorzugsweise stammen die in dieser Erfindung eingesetzten Pektine aus Zitrusfrüchten wie Limette, Zitrone, Grapefruit und Orange.
  • Mit der Inklusion eines Gebermittels in der Arzneiform vermittelt das Gebermittel, wenn an der Arzneiform herummanipuliert wird, der manipulierten Arzneiform vorzugsweise eine gelartige Beschaffenheit, die das Vergnügen, an dem Erreichen eines schnellen „high"-Zustands aus der manipulierten Arzneiform wegen der gelartigen Konsistenz in Kontakt mit der Schleimhaut vorzugsweise verdirbt oder behindert und in bestimmten Ausführungsformen den Missbrauch der Arzneiform durch Minimieren der Absorption, z.B. im Nasengang, verhindert. Ein Gebermittel kann zu der Formulierung in einem Verhältnis von Gebermittel zu Opioidagonist von ungefähr 1:40 bis ungefähr 40:1, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise von ungefähr 1:1 bis ungefähr 30:1, bezogen auf das Gewicht, und besonders bevorzugt von ungefähr 2:1 bis ungefähr 10:1, bezogen auf das Gewicht des Opioidagonisten zugegeben werden. In bestimmten alternativen Ausführungsformen kann das Gebermittel in einem Verhältnis von Gebermittel zu Opioidagonisten von ungefähr 1:15 bis ungefähr 15:1, vorzugsweise in einem Verhältnis von ungefähr 1:8 bis ungefähr 8:1, und noch bevorzugter von ungefähr 1:3 bis ungefähr 3:1, bezogen auf das Gewicht des Opioidagonisten, vorliegen.
  • In bestimmten anderen Ausführungsformen bildet die Arzneiform ein viskoses Gel, nachdem an der Arzneiform herummanipuliert wird, sie in einer wässrigen Flüssigkeit gelöst wird (von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml und vorzugsweise von 1 bis ungefähr 5 ml), was dazu führt, dass das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 10 cP aufweist. Besonders bevorzugt wird das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 60 cP aufweisen.
  • In bestimmten anderen Ausführungsformen bildet die Arzneiform ein viskoses Gel, nachdem an der Arzneiform herummanipuliert wurde, sie in einer wässrigen Flüssigkeit gelöst (von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml und vorzugsweise von 1 bis ungefähr 5 ml) und dann erhitzt wurde (z.B. größer als ungefähr 45°C), was dazu führt, dass das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 10 cP aufweist. Am meisten bevorzugt wird das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 60 cP aufweisen.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die Arzneiform einen oder mehrere der vorangehend genannten aversiven Stoffe einschließen. Aus Sicherheitsgründen sollte die Menge an Bitterstoff, Reizstoff oder Geliermittel in einer Formulierung der vorliegenden Erfindung für Menschen nicht toxisch sein.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann der aversive Stoff, der in der Arzneiform enthalten ist, in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegen. Wenn der aversive Stoff in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegt, umfasst die im Wesentlichen nichtfreisetzbare Form des aversiven Mittels ein aversives Mittel, das mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren hydrophoben Materialien formuliert ist, so dass das aversive Mittel während seiner Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht freigesetzt oder im Wesentlichen nicht freigesetzt wird, wenn es bestimmungsgemäß oral verabreicht wird, d.h. Verabreichung ohne Manipulation.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die im Wesentlichen nichtfreisetzbare Form des aversiven Mittels für mechanische, thermische und/oder chemische Manipulation anfällig, z.B. Manipulation mittels Zerkleinern, Scherzerkleinern, Zerreiben, Zermahlen, Zerkauen und/oder Auflösen in einem Lösungsmittel in Kombination mit Erhitzen (z.B. größer als ungefähr 45°C) der oralen Arzneiform. Wenn die Arzneiform manipuliert wurde, wird die Integrität der im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form des aversiven Mittels beeinträchtigt und das aversive Mittel wird für Freisetzung verfügbar gemacht. In bestimmten Ausführungsformen, wenn die Dosierform zerkaut, zerkleinert oder in einem Lösungsmittel gelöst und erhitzt wird, behindert, hindert oder verhindert die Freisetzung des aversiven Mittels, dass die Arzneiform, an der herummanipuliert wurde, oral, intranasal, parenteral und/oder sublingual verabreicht wird.
  • Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Opioidagonisten schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivate, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, Gemische von beliebigen der vorangegangenen, Salze von beliebigen der vorangegangenen und ähnliche. In bestimmten Ausführungsformen kann die Menge des Opioidagonisten in der beanspruchten Opioid-Zusammensetzung ungefähr 75 ng bis ungefähr 750 mg betragen.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der Opioidagonist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydrocodon, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Codein, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Oxymorphon, Buprenorphin, Fentanyl und Derivaten davon, Dipipanon, Heroin, Tramadol, Etorphin, Dihydroetorphin, Butorphanol, Levorphanol oder Salzen davon oder Gemischen davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der Opioidagonist Oxycodon oder Hydrocodon.
  • In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Hydrocodon umfasst, können die Arzneiformen Analgetika-Dosen von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 mg Hydrocodonbitartrat enthalten. In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Hydromorphon umfasst, kann die Arzneiform von ungefähr 2 mg bis ungefähr 64 mg Hydromorphonhydrochlorid einschließen. In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Morphin umfasst, kann die Arzneiform von ungefähr 2,5 mg bis ungefähr 800 mg Morphinsulfat, bezogen auf das Gewicht, einschließen. In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Oxycodon umfasst, kann die Arzneiform von ungefähr 2,5 mg bis ungefähr 320 mg Oxycodonhydrochlorid einschließen. Die Arzneiform kann mehr als ein Opioidanalgetikum enthalten, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Alternativ kann die Arzneiform molare äquivalente Mengen anderer Salze der in der vorliegenden Erfindung nützlichen Opioide enthalten.
  • Hydrocodon ist ein semisynthetisches narkotisches Analgetikum und Hustenmittel mit multiplen Wirkungen auf das Zentralnervensystem und den Gastrointestinaltrakt. Hydrocodon entspricht chemisch 4,5-Epoxy-3-methoxy-l7-methylmorphinan-6-on und ist auch als Dihydrocodeinon bekannt. Wie andere Opioide kann Hydrocodon in die Abhängigkeit (ihren und eine Medikamentenabhängigkeit vom Morphin-Typ erzeugen. In Überdosen wird Hydrocodon, wie andere Opium-Derivate, die Atmung hemmen.
  • Orales Hydrocodon ist auch in Europa (Belgien, Deutschland, Griechenland, Italien, Luxemburg, Norwegen und Schweiz) als Hustenmittel erhältlich. Eine parenterale Formulierung ist auch in Deutschland als Hustenmittel erhältlich. Hydrocodonbitartrat ist für die Verwendung als Analgetikum in den Vereinigten Staaten nur als eine feste Kombination mit Nichtopiat-Arzneimitteln (z.B. Ibuprofen, Acetaminophen, Aspirin etc.) zur Linderung von mäßigen oder mäßig starken Schmerzen kommerziell erhältlich.
  • Eine gebräuchliche Arzneiform von Hydrocodon ist in Kombination mit Acetaminophen und ist z.B. als Lortab® in den USA von UCB Pharma, Inc. als 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg und 10/500 mg Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten kommerziell erhältlich. Tabletten sind auch im Verhältnis von 7,5 mg Hydrocodonbitartrat und 650 mg Acetaminophen; und 7,5 mg Hydrocodonbitartrat und 750 mg Acetaminophen erhältlich. Hydrocodon in Kombination mit Aspirin wird Erwachsenen üblicherweise als orale Arzneiform zu 1–2 Tabletten alle 4–6 Stunden nach Bedarf verabreicht, um Schmerzen zu lindern. Die Tablettenform enthält 5 mg Hydrocodonbitartrat und 224 mg Aspirin mit 32 mg Coffein; oder 5 mg Hydrocodonbitartrat und 500 mg Aspirin. Eine relativ neue Formulierung umfasst Hydrocodonbitartrat und Ibuprofen. Vicoprofen®, das in den USA von Knoll Laboratories kommerziell erhältlich ist, stellt eine Tablette mit 7,5 mg Hydrocodonbitartrat und 200 mg Ibuprofen dar. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt sämtliche derartige Formulierungen einzuschließen, mit der Inklusion von einem oder mehreren aversiven Mitteln, wie sie hier beschrieben sind.
  • Oxycodon ist chemisch als 4,5-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on bekannt und ist ein Opioidagonist, dessen therapeutische Hauptwirkung die Analgesie ist. Andere therapeutische Effekte von Oxycodon schließen Anxiolyse, Euphorie und das Empfinden von Entspannung/Erholung ein. Der genaue Mechanismus seiner analgetischen Wirkung ist nicht bekannt, jedoch wurden im Gehirn und im Rückenmark spezifische ZNS-Opioid-Rezeptoren für endogene Verbindungen mit opioidartiger Aktivität identifiziert und spielen in den analgetischen Effekten dieses Wirkstoffes eine Rolle.
  • Oxycodon ist in den Vereinigten Staaten, z.B. als Oxycontin® von Purdue Pharma L.P. als Tabletten mit verzögerter Freisetzung für die orale Verabreichung, die 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid enthalten, und als OxyIRTM, ebenfalls von Purdue Pharma L.P., als Kapsel mit sofortiger Freisetzung, enthaltend 5 mg Oxycodonhydrochlorid, kommerziell erhältlich. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt, die sämtlichen derartigen Formulierungen einzuschließen, mit der Inklusion eines oder mehrerer aversiver Stoffe, wie sie hier beschrieben sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können zusätzlich Mittel andere als Opioidanalgetika, die auch einem Missbrauch unterliegen, anstelle der Opioidanalgetika in der Arzneiform verwendet werden. Bestimmte Mittel beinhalten, ohne dabei auf diese beschränkt zu sein, zum Beispiel Tranquilizer (Psychosedativa), ZNS-Depressiva, ZNS-Anregungsmittel, sedierende Hypnotika (Schlafmittel) und dergleichen. Insbesondere Barbiturate wie zum Beispiel Phenobarbital, Secobarbital, Pentobarbital, Butabarbital, Talbutal, Aprobarbital, Mephobarbital, Butalbital, pharmazeutisch akzeptable Salze davon, und dergleichen; Benzodiazepine wie zum Beispiel Diazepam, Chlordiazepoxid, Alprazolam, Triazolam, Estazolam, Clonazepam, Flunitrazepam, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und dergleichen; Anregungsmittel wie zum Beispiel γ-Hydroxybutyrat, Dextroamphetamin, Methylphenidat, Sibutramin, Methylendioxymethamphetamin, pharmazeutisch akzeptable Salze davon, und dergleichen; und andere Mittel wie zum Beispiel Marinol, Meprobamat, Carisoprodol, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und dergleichen.
  • HERSTELLUNG EINES AVERSIVEN STOFFES IN EINER IM WESENTLICHEN NICHT-FREISETZBAREN FORM
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann ein aversiver Stoff in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form durch Kombinieren des aversiven Stoffes mit einem oder mehreren eines pharmazeutisch annehmbaren hydrophoben Materials hergestellt werden. Zum Beispiel können Teilchen bzw. Partikel eines aversiven Stoffes beschichtet werden mit einer Überzugsschicht, die im Wesentlichen die Freisetzung des aversiven Stoffes verhindert, wobei die Überzugsschicht das hydrophobe Material bzw. die hydrophoben Materialien umfasst. Ein anderes Beispiel wäre ein aversives Mittel, das in einer Matrix dispergiert ist, die das aversive Mittel im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht, wobei die Matrix das hydrophobe Material bzw. die hydrophoben Materialien umfasst. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Material ein Cellulosepolymer, das aus der Gruppe, bestehend aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (geringeres, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat und Cellulosetriacetat ausgewählt ist. Eine Ethylcellulose hat beispielsweise einen Ethoxygehalt von 44 – 55%. Ethylcellulose kann in Form einer alkoholischen Lösung eingesetzt werden. In bestimmten anderen Ausführungsformen umfasst das hydrophobe Material Polymilchsäure, Polyglykolsäure oder ein Copolymer der Polymilchsäure und der Polyglykolsäure.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann das hydrophobe Material ein Cellulosepolymer umfassen, das aus der Gruppe bestehend aus Celluloseether, Celluloseester, Celluloseesterether und Cellulose ausgewählt ist. Die Cellulose-Polymere haben einen Substitutionsgrad (degree of substitution, D.S.) an der Anhydroglucose-Einheit, von größer als Null und bis zu 3 inklusive. Der Substitutionsgrad bedeutet die durchschnittliche Anzahl an Hydroxylgruppen, die an der Anhydroglucose-Einheit, umfassend das Cellulosepolymer, vorhanden sind, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind. Repräsentative Materialien schließen ein Polymer ein, das aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Tricellulosearoylate, und Mono-, Di- und Tricellulosealkenylate ausgewählt ist. Beispielhafte Polymere schließen Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) und einem Acetylgehalt von bis zu 21%, Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von bis zu 32 bis 39,8%, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8% ein.
  • Spezifischere Cellulosepolymere schließen Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 1,8 und einem Propylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 2,9 bis 3 wie z.B. Cellulosetriacetat, Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 2,2 bis 2,6 wie z.B. Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat und Coester von Cellulose wie z.B. Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatoctanoatbutyrat und Celluloseacetatpropionat ein.
  • Weitere Cellulosepolymere, die zur Herstellung eines aversiven Mittels in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form nützlich sind, schließen Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat und Celluloseacetatdimethylaminocelluloseacetat ein.
  • Acrylpolymere, die zur Herstellung des aversiven Stoffes in einer im Wesentlichen nichtfreisetzbaren Form nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acrylharze umfassend Copolymere, die aus Acryl- und Methacrylsäureestern (z.B. das Copolymer von Acrylsäure-Niederalkylester und Methacrylsäure-Niederalkylester), enthaltend ungefähr 0,02 – 0,03 Mol einer Tri(Niederalkyl)ammoniumgruppe pro Mol der eingesetzten Acryl- und Methacrylmonomere synthetisiert sind. Ein Beispiel eines geeigneten Acrylharzes ist ein von Rohm Pharma GmbH hergestelltes Polymer, das unter der Handelsmarke Eudragit® RS vertrieben ist. Eudragit RS30D ist bevorzugt. Eudragit® RS ist ein wasserunlösliches Copolymer aus Ethylacrylat (EA), Methylmethacrylat (MM) und Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (TAM), worin das molare Verhältnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) 1:40 beträgt. Acrylharze wie Eudragit® RS können als wässrige Suspension eingesetzt werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann das Acrylpolymer aus der Gruppe, bestehend aus Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylaten, Poly(Acrylsäure), Poly(Methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(Methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(Methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(Methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren ausgewählt werden.
  • Wenn das aversive Mittel in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form Partikel von aversivem Mittel, beschichtet mit einer Beschichtung, die das aversive Mittel im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht, umfasst und wenn ein Cellulosepolymer oder ein Acrylpolymer zur Herstellung der Beschichtungszusammensetzung eingesetzt wird, können geeignete Weichmacher, z.B. Acetyltriethylcitrat und/oder Acetyltributylcitrat auch mit dem Polymer gemischt werden. Die Beschichtung kann auch Zusatzstoffe wie Färbemittel, Talkum und/oder Magnesiumstearat enthalten, die in der Beschichtungstechnik wohl bekannt sind.
  • Die Beschichtungszusammensetzung kann auf die Partikel von aversivem Mittel durch Aufsprühen auf die Partikel unter Einsatz einer geeigneten Sprühausrüstung, wie sie in der Technik bekannt ist, aufgebracht werden. Zum Beispiel kann ein Wuster Fließbett-System verwendet werden, in dem ein von unten injizierter Luftstrahl das beschichtete Material verflüssigt und das Trocknen bewirkt, während die unlösliche Polymerbeschichtung aufgesprüht wird. Die Dicke der Beschichtung wird von den Eigenschaften der jeweiligen Beschichtungszusammensetzung, die eingesetzt wird, abhängig sein. Es liegt jedoch innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns, mittels Routineexperimenten die optimale Dicke einer bestimmten Beschichtung, die für eine bestimmte Arzneiform der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, zu bestimmen.
  • Das pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Material, das zur Herstellung eines aversiven Stoffes in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form nützlich ist, schließt biologisch abbaubares Polymer umfassend Poly(Milchsäure/Glykolsäure) ("PLGA", poly(lactic/glycolic acid)), ein Polylactid, ein Polyglykolid, ein Polyanhydrid, ein Polyorthoester, Polycaprolactone, Polyphosphazene, Polysaccharide, proteinöse Polymere, Polyether, Polydioxanon, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, Poly(Hydroxybutyrat), Polyphosphoesther [sic] oder Gemische oder Mischungen von beliebigen dieser Verbindungen ein.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das biologisch abbaubare Polymer Poly(Milchsäure/Glykolsäure), ein Milch- und Glykolsäure-Copolymer, mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2.000 bis ungefähr 500.000 Dalton. Das Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure beträgt von ungefähr 100 : 0 bis ungefähr 25 : 75, wobei ein Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure von 65 : 35 bevorzugt ist.
  • Poly(Milchsäure/Glykolsäure) kann durch das in US-Patent Nr. 4,293,539 (Ludwig et al.) beschriebene Verfahren hergestellt werden, dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist. Kurz dargestellt, stellt Ludwig das Copolymer durch Kondensation von Milchsäure und Glykolsäure in Anwesenheit eines leicht entfernbaren Polymerisationskatalysators (z.B. eines starken Säureionenaustauscherharzes wie Dowex HCR-W2-H) her. Die Menge an Katalysator ist für die Polymerisation nicht kritisch, beträgt aber typischerweise von ungefähr 0,01 bis ungefähr 20 Gewichtsteile bezogen auf das Gesamtgewicht von kombinierter Milchsäure und Glykolsäure. Die Polymerisationsreaktion kann ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 100°C bis ungefähr 250°C für ungefähr 48 bis ungefähr 96 Stunden durchgeführt werden, vorzugsweise unter reduziertem Druck, um das Entfernen von Wasser und Nebenprodukten zu erleichtern. Poly(Milchsäure/-Glykolsäure) wird dann durch Filtern des geschmolzenen Reaktionsgemisches in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Aceton und anschließendes Filtern zum Entfernen des Katalysators gewonnen.
  • Sobald der aversive Stoff in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form hergestellt ist, kann er mit einem Opioidagonisten zusammen mit herkömmlichen in der Technik bekannten Hilfsstoffen kombiniert werden, um die orale Arzneiform der vorliegenden Erfindung herzustellen. Es ist vorgesehen, dass ein Bitterstoff oder Capsaicin am ehesten das aversive Mittel darstellt, das in einer maskierten Formulierung enthalten ist. Die Polymere und andere oben genannte Inhaltsstoffe können auch verwendet werden, um die aversiven Stoffe zu formulieren, um die Freisetzung zu verlangsamen oder zu verzögern, wie oben offenbart.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist die orale Arzneiform eine Kapsel oder eine Tablette. Bei Formulierung als Tablette können das aversive Mittel und der Opioidagonist mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind, kombiniert werden. Derartige Hilfsstoffe schließen zum Beispiel inertes Streckmittel wie Lactose, Granulierstoffe und Zerfallstoffe bzw. den Zerfall bewirkende Substanzen wie Maisstärke, Bindemittel wie Stärke und Schmiermittel wie Magnesiumstearat ein.
  • Die orale Arzneiform der vorliegenden Erfindung kann so formuliert werden, dass eine sofortige Freisetzung des darin enthaltenen Opioidagonisten erfolgt. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sorgt die orale Arzneiform jedoch für die verzögerte Freisetzung des Opioidagonisten.
  • In bestimmten Ausführungsformen können die oralen Arzneiformen, die eine verzögerte Freisetzung des Opioidagonisten bereitstellen, durch Vermischen des aversiven Mittels in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form mit dem Opioidagonisten und erwünschten pharmazeutischen Hilfsstoffen hergestellt werden, um eine Tablette bereitzustellen, und durch anschließendes Beschichten der Tablette mit einem Tablettenüberzug für die verzögerte Freisetzung.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung können die Tabletten mit verzögerter Freisetzung des Opioidagonisten durch Vermischen der im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form eines aversiven Stoffes mit einem aversiven Mittel in einer Matrix, die Tabletten mit verzögerten Freisetzungseigenschaften liefert, hergestellt werden.
  • ARZNEIFORMEN
  • Die Opioidanalgetikum-Formulierung in Kombination mit einem oder mehreren aversiven Mitteln kann als Formulierung mit sofortiger Freisetzung oder als orale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung in jeder beliebigen geeigneten Tabletten-, beschichteten Tabletten- oder multipartikulären Formulierung, die dem Fachmann bekannt ist, formuliert werden. Die Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung kann ein kontrolliertes Freisetzungsmaterial einschließen, das in eine Matrix zusammen mit dem Opioidanalgetikum inkorporiert wird. Darüber hinaus kann das aversive Mittel getrennt von der Matrix vorliegen oder in die Matrix inkorporiert werden.
  • Die Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung kann optional Partikel umfassen, enthaltend oder umfassend das Opioidanalgetikum, wobei die Partikel einen Durchmesser von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 2,5 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,5 mm bis ungefähr 2 mm aufweisen. Darüber hinaus kann das aversive Mittel in diese Partikel inkorporiert werden oder es kann in eine diese Partikel enthaltende Tablette oder Kapsel inkorporiert werden. Die Partikel sind vorzugsweise mit einem Material filmbeschichtet, das die Freisetzung des Opioidanalgetikums mit einer kontrollierten Geschwindigkeit in eine Umgebung des Einsatzes erlaubt. Die Filmbeschichtung wird so ausgewählt, dass, in Kombination mit den anderen angegebenen Eigenschaften, eine erwünschte in vitro-Freisetzungsrate erreicht wird. Die Beschichtungsformulierungen mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sollten in der Lage sein, einen starken, kontinuierlichen Film zu erzeugen, der glatt und elegant ist und in der Lage ist, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen und der nicht-toxisch, inert und nicht-klebrig ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfassen die Arzneiformen der vorliegenden Erfindung normale Freisetzungsmatrizes, die das Opioidanalgetikum und das aversive Mittel enthalten.
  • BESCHICHTETE BEADS
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein hydrophobes Material verwendet, um inerte pharmazeutische Beads wie Nu Pariel 18/20-Beads, umfassend ein Opioidanalgetikum, zu beschichten, und eine Vielzahl der resultierenden, festen Beads mit kontrollierter Freisetzung können anschließend in eine Gelatinekapsel in einer Menge zugegeben werden, wobei diese Menge ausreicht, um eine wirksame Dosis mit kontrollierter Freisetzung zu liefern, wenn die Kapsel aufgenommen und mit einer Umgebungsflüssigkeit in Kontakt gebracht wird, z.B. Magensaft oder Auflösungsmedien. Das eine aversive Mittel oder die mehreren aversiven Mittel können auch auf Beads, die das Opioidanalgetikum umfassen, aufgetragen bzw. aufgezogen werden, als separate Beads zubereitet werden und dann in einer Arzneiform, enthaltend die kontrolliert freisetzenden Beads umfassend ein Opioidanalgetikum vereinigt werden, oder das eine aversive Mittel oder die mehreren aversiven Mittel können in der Arzneiform mit den kontrolliert freisetzenden Beads, die das Opioidanalgetikum umfassen, vermengt werden. In bevorzugten Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum und das aversive Mittel in einer Kapsel als unterschiedliche Beads vermischt werden, haben die Beads exakt das selbe oder ein ähnliches Aussehen, um die Person, die einer Missbrauch dieser Kapseln beabsichtigt, davon abzuhalten, die Beads vor dem Missbrauch manuell voneinander zu trennen, um die aversive Substanz zu vermeiden. Bei Arzneien in Tablettenform ist das aversive Mittel vorzugsweise nicht als distinkte Schicht eingebracht, die einfacher von dem aktiven Wirkstoff getrennt werden kann, obwohl die vorliegende Erfindung diese Ausführungsformen umfasst.
  • Die Bead-Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung setzen das Opioidanalgetikum langsam frei, z.B. wenn die Formulierungen aufgenommen und Magensäften und später Darmflüssigkeiten ausgesetzt werden. Das verzögerte Freisetzungsprofil der Formulierungen der Erfindung kann verändert werden z.B. durch Variieren der Menge des Überzugs mit dem hydrophoben Material, Verändern der Art und Weise, in der ein Weichmacher dem hydrophoben Material zugesetzt wird, durch Variieren der Menge an Weichmacher im Verhältnis zum hydrophoben Material; durch die Inklusion zusätzlicher Inhaltsstoffe oder Zusatzstoffe, durch Verändern des Herstellungsverfahrens, etc. Das Auflösungsprofil des Endprodukts kann auch modifiziert werden, z.B. durch Erhöhen oder Verringern der Dicke der Retardbeschichtung.
  • Mit einem Opioidanalgetikum beschichtete Sphäroide oder Beads werden z.B. durch Lösen des Opioidanalgetikums in Wasser und anschließendes Sprühen der Lösung auf ein Substrat, z.B. Nu Pariel 18/20-Beads unter Verwendung eines Wuster-Einsatzstückes hergestellt. Im Anschluss daran wird das eine oder die mehreren aversiven Mittel optional zu den Beads vor dem Beschichten hinzugegeben. Optional werden zusätzliche Inhaltsstoffe ebenfalls vor dem Beschichten der Beads hinzugegeben, um das Binden des Opioids an die Beads zu unterstützen. Zum Beispiel kann ein Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose, etc. (z.B. Opadry®, kommerziell erhältlich von Colorcon, Inc.) einschließt, zu der Lösung zugegeben und die Lösung vor der Aufbringung der selben auf die Beads (z.B. für ungefähr 1 Stunde) gemischt werden. Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Beads, kann dann optional mit einem Sperrmittel bzw. Barrieremittel überzogen werden, um das Opioidanalgetikum von der hydrophoben, die kontrollierte Freisetzung vermittelnden Beschichtung zu trennen. Ein Beispiel für ein geeignetes Sperrmittel ist eines, das Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Es kann jedoch jeder in der Technik bekannte Filmbildner eingesetzt werden. Es ist bevorzugt, dass das Barrieremittel die Auflösungsgeschwindigkeit des Endprodukts nicht beeinflusst.
  • Die Beads können dann mit einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials überschichtet werden. Die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials schließt vorzugsweise weiter eine wirksame Menge an Weichmacher, z.B. Triethylcitrat, ein. Vorformulierte wässrige Dispersionen von Ethylcellulose, wie Aquacoat® oder Surelease®, können verwendet werden. Wenn Surelease® eingesetzt wird, ist es nicht erforderlich, einen Weichmacher separat hinzuzufügen. Alternativ können vorformulierte wässrige Dispersionen von Acrylpolymeren wie Eudragit® eingesetzt werden.
  • Das weich gemachte hydrophobe Material kann auf das Substrat, umfassend das Opioidanalgetikum, durch Sprühen unter Einsatz jeder beliebigen Sprühvorrichtung, die in der Technik bekannt ist, aufgebracht werden. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wuster-Fließbettsystem bzw. -Wirbelschichtsystem eingesetzt, in dem ein von unten injizierter Luftstrahl das Kernmaterial verwirbelt und das Trocknen bewirkt, während die Acrylpolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Vorzugsweise wird eine Menge an hydrophobem Material aufgebracht, die ausreicht, um eine vorbestimmte kontrollierte Freisetzung des Opioidanalgetikums zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat wässrigen Lösungen, z.B. Magensaft, ausgesetzt wird, wobei die physikalischen Eigenschaften des Opioidanalgetikums, die Art der Inkorporation des Weichmachers, etc. berücksichtigt werden. Nach dem Beschichten mit dem hydrophoben Material wird ein weiterer Überzug eines Filmbildners, wie z.B. Opadry®, optional auf die Beads aufgebracht. Dieser Überzug dient, sofern er aufgebracht wird, dazu, die Agglomeration der Beads wesentlich zu verringern.
  • Die Freisetzung des Opioidanalgetikums aus der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiter beeinflusst werden, d.h. auf eine gewünschte Freisetzungsrate durch die Zugabe von einem oder mehreren die Freisetzung modifizierenden Mitteln oder durch Bereitstellen eines oder mehrerer Durchgänge durch die Beschichtung eingestellt werden. Das Verhältnis von hydrophobem Material zu wasserlöslichem Material wird, neben anderen Faktoren, durch die erforderliche Freisetzungsrate und die Löslichkeitseigenschaften der ausgewählten Materialien bestimmt.
  • Die die Freisetzung modifizierenden Mittel, die als Porenbildner wirken, können organisch oder anorganisch sein und schließen Materialien ein, die aus der Beschichtung in der Umgebung des Einsatzes gelöst, extrahiert oder ausgewaschen werden können. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Materialien wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Beschichtungen für die kontrollierte Freisetzung können auch Mittel enthalten, die die Auswaschung fördern, wie z.B. Stärke und Gummen.
  • Die erfindungsgemäßen Beschichtungen für die kontrollierte Freisetzung können auch Materialien beinhalten, die nützlich sind, um mikroporöse Lamina bzw. dünne Schichten in der Umgebung des Einsatzes zu erzeugen, wie z.B. Polycarbonate, umfassend lineare Polyester von Carbonsäure, in denen Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren.
  • Das die Freisetzung modifizierende Mittel kann auch ein semi-permeables Polymer umfassen.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das die Freisetzung modifizierende Mittel aus Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose, Metallstearaten und Gemischen davon ausgewählt.
  • Die kontrollierte Freisetzung vermittelnden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Austrittsmittel einschließen, das mindestens einen Durchgang, Öffnung oder ähnliches umfasst. Der Durchgang kann durch Verfahren gebildet werden, wie sie in den US-Patent Nrn. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 und 4,088,864 offenbart sind. Der Durchgang kann jede beliebige Form aufweisen, wie beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch, unregelmäßig, etc.
  • MATRIXFORMULIERUNGEN
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Formulierung mit verzögerter Freisetzung über eine Matrix erreicht, die optional eine kontrollierte Freisetzung vermittelnde Beschichtung, wie hier beschrieben, aufweist. Die vorliegende Erfindung kann auch eine Matrix mit verzögerter Freisetzung verwenden, die in vitro-Auflösungsraten des Opioidanalgetikums innerhalb erwünschter Bereiche gestattet und das Opioidanalgetikum in einer pH-abhängigen oder pH-unabhängigen Weise freisetzt.
  • Eine nicht-beschränkende Liste von geeigneten Materialien mit verzögerter Freisetzung, die in einer Matrix für verzögerte Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließt hydrophile und/oder hydrophobe Materialien wie z.B. Gummen, Celluloseether, Acrylharze, Protein-abgeleitete Materialien, Wachse, Schellack und Öle wie hydriertes Castoröl und hydriertes Pflanzenöl ein. Es kann jedoch jedes pharmazeutisch annehmbare hydrophobe oder hydrophile Material mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, welches in der Lage ist, eine verzögerte Freisetzung des Opioidanalgetikums zu vermitteln. Bevorzugte Polymere für verzögerte Freisetzung schließen Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, Acryl- und Methacrylsäurepolymere und -opolymere und Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulosen (insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose) und Carboxyalkylcellulosen ein. Bevorzugte Acryl- und Methacrylsäurepolymere und -copolymere schließen Methylmethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Ethylacrylat, Trimethylammoniumethylmethacrylat, Cyanoethylmethacrylat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(Acrylsäure), Poly(Methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamin-Copolymer, Poly(Methylmethacrylat), Poly(Methacrylsäure) (Anhydrid), Polymethacrylat, Polyacrylamid, Poly(Methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere ein. Bestimmte bevorzugte Ausführungsformen verwenden Gemische von beliebigen der vorangehend genannten Materialien für verzögerte Freisetzung in der Matrix der Erfindung.
  • Die Matrix kann auch ein Bindemittel einschließen. In derartigen Ausführungsformen trägt das Bindemittel vorzugsweise zu der verzögerten Freisetzung des Opioidanalgetikums oder pharmazeutisch annehmbarer Salzen davon aus der Matrix mit verzögerter Freisetzung bei.
  • Sofern ein zusätzliches hydrophobes Bindemittelmaterial enthalten ist, wird es vorzugsweise aus natürlichen und synthetischen Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholen und Gemischen davon ausgewählt. Beispiele schließen Bienenwachs, Karnaubawachs, Stearinsäure und Stearylalkohol ein. Diese Liste ist nicht als auschließliche Liste gedacht. In bestimmen bevorzugten Ausführungsformen sind Kombinationen von zwei oder mehr hydrophoben Bindemittelmaterialien in den Matrixformulierungen eingeschlossen.
  • Bevorzugte hydrophobe Bindemittelmaterialien, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineralöle und Pflanzenöle, natürliche und synthetische Wachse und Polyalkylenglykole ein. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt von zwischen 25° und 90°C sind bevorzugt. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffbindemittelmaterialien werden (aliphatische) Fettalkohole in bestimmten Ausführungsformen bevorzugt. Die orale Arzneiform kann bis zu 80% (bezogen auf das Gewicht) von mindestens einem verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann das hydrophobe Bindemittelmaterial natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole (wie Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetyl- oder vorzugsweise Cetostearylalkohol), Fettsäuren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Fettsäureester, Fettsäureglyceride (Mono-, Di- und Triglyceride), hydrierte Fette, Kohlenwasserstoffe, normale Wachse, Stearinsäure, Stearylalkohol und hydrophobe und hydrophile Materialien mit Kohlenwasserstoffgrundgerüsten umfassen. Geeignete Wachse schließen z.B. Bienenwachs, Glykowachs, Castorwachs und Karnaubawachs ein. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung wird eine wachsartige Substanz als ein solches Material definiert, das normalerweise bei Raumtemperatur fest ist und einen Schmelzpunkt von ungefähr 30 bis ungefähr 100°C aufweist. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Arzneiform eine Matrix mit verzögerter Freisetzung, die ein Opioidanalgetikum, einen oder mehrere aversive Mittel und mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose, mindestens einen aliphatischen C12-C36-, vorzugsweise C14-C22-Alkohol und optional mindestens einen Polyalkylenglykol umfasst. Die Hydroxyalkylcellulose ist vorzugsweise eine Hydroxy(C1- bis C6)-Alkylcellulose, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Hydroxyethylcellulose. Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden oralen Arzneiform kann bestimmt werden, u.a., durch die genaue Rate der erforderlichen Freisetzung des Opioidanalgetikums. Der aliphatische Alkohol kann z.B. Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden oralen Arzneiform handelt es sich bei dem mindestens einen aliphatischen Alkohol allerdings um Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol. Die Menge des aliphatischen Alkohols in der vorliegenden oralen Arzneiform kann, wie vorstehend, durch die genaue Rate der erforderlichen Freisetzung des Opioidanalgetikums bestimmt werden. Sie kann auch davon abhängen, ob mindestens ein Polyalkylenglykol in der oralen Arzneiform anwesend ist oder nicht. Bei Abwesenheit von mindestens einem Polyalkylenglykol enthält die orale Arzneiform vorzugsweise zwischen ungefähr 20% und ungefähr 50% (Gewichtsprozent) des aliphatischen Alkohols. Wenn ein Polyalkylenglykol in der oralen Arzneiform vorliegt, dann beträgt das kombinierte Gewicht aus aliphatischem Alkohol und dem Polyalkylenglykol vorzugsweise zwischen ungefähr 20% und ungefähr 50% (Gewichtsprozent) der gesamten Arzneiform.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bestimmt das Verhältnis z.B. von der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose oder dem Acrylharz zu dem mindestens einen aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol zu einem beträchtlichen Grad die Freisetzungsrate des Opioidanalgetikums aus der Formulierung. In bestimmten Ausführungsformen ist ein Verhältnis von Hydroxyalkylcellulose zu dem aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol von zwischen 1 : 1 und 1 : 4 bevorzugt, wobei ein Verhältnis zwischen 1 : 2 und 1 : 3 besonders bevorzugt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann der Polyalkylenglykol z.B. Polypropylenglykol oder Polyethylenglykol, welcher bevorzugt ist, sein. Das durchschnittliche Molekulargewicht des mindestens einen Polyalkylenglykol beträgt vorzugsweise zwischen 1.000 und 15.000, insbesondere zwischen 1.500 und 12.000.
  • Eine weitere geeignete Matrix für verzögerte Freisetzung umfasst eine Alkylcellulose (insbesondere Ethylcellulose), einen C12-C36-aliphatischen Alkohol und optional einen Polyalkylenglykol.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Inhaltsstoffen kann eine verzögerte Freisetzungsmatrix auch geeignete Mengen von anderen Materialien, z.B. Streckmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfen und Gleitmittel, die in der pharmazeutischen Technik herkömmlich sind, enthalten.
  • Um die Herstellung einer festen, oralen Arzneiform mit verzögerter Freisetzung gemäß dieser Erfindung zu erleichtern, wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer festen, oralen Arzneiform mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, umfassend die Inkorporation eines Opioidanalgetikums in eine verzögerte Freisetzungsmatrix, bereitgestellt. Die Inkorporation in die Matrix kann z.B. bewirkt werden durch:
    • (a) Bilden von Körnchen, umfassend mindestens ein hydrophobes und/oder hydrophiles Material, wie vorangehend ausgeführt (z.B. eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose), zusammen mit dem Opioidanalgetikum und mindestens einem aversiven Mittel;
    • (b) Mischen der Körnchen, enthaltend mindestens ein hydrophobes und/oder hydrophiles Material, mit mindestens einem C12-C36-aliphatischen Alkohol, und
    • (c) optional Komprimieren und Formen der Körnchen.
  • Die Körnchen können durch jedes dem Fachmann der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannte Verfahren gebildet werden. Zum Beispiel können in einem bevorzugten Verfahren die Körnchen durch Nassgranulieren der Hydroxyalkylcellulose, des Opioidanalgetikums und des einen oder der mehreren aversiven Mittel mit Wasser gebildet werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens beträgt die Menge an Wasser, die während des Nassgranulierungsschritts hinzugegeben wird, vorzugsweise das 1,5-bis 5fache, insbesondere das 1,75- bis 3,5fache im Verhältnis zum Trockengewicht des Opioidanalgetikums. Optional werden das Opioidanalgetikum und/oder das eine oder die mehreren aversiven Mittel extragranulär hinzugegeben.
  • Eine Matrix mit verzögerter Freisetzung kann auch durch z.B. Schmelzgranulierungs- oder Schmelzextrusionstechniken hergestellt werden. Im Allgemeinen erfolgen Schmelzgranulierungstechniken unter Schmelzen eines normalerweise festen hydrophoben Bindemittelmaterials, z.B. einem Wachs, und Inkorporieren eines pulverförmigen Wirkstoffs in das Material. Um eine Arzneiform mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, kann es notwendig sein, ein hydrophobes Material für verzögerte Freisetzung, z.B. Ethylcellulose oder ein wasserunlösliches Acrylpolymer in das geschmolzene Bindemittelmaterial als hydrophobes Wachs einzubauen. Beispiele für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, die mittels Schmelzgranulierungstechniken zubereitet werden, sind z.B. in US-Patent Nr. 4,861,598 beschrieben.
  • Das zusätzliche hydrophobe Bindemittelmaterial kann eine oder mehrere wasserunlösliche wachsartige thermoplastische Substanzen, möglicherweise vermischt mit einem oder mehreren wachsähnlichen thermoplastischen Substanzen, die weniger hydrophob sind als die eine oder die mehreren wasserunlöslichen wachsähnlichen Substanzen, umfassen. Um eine verzögerte Freisetzung zu erreichen, sollten die einzelnen wachsähnlichen Substanzen in der Formulierung im Wesentlichen nicht abbaubar und während der anfänglichen Freisetzungsphasen in Gastrointestinal-Flüssigkeiten unlöslich sein. Nützliche wasserunlösliche wachsähnliche Bindemittelsubstanzen können solche sein, die eine Wasserlöslichkeit von weniger als ungefähr 1 : 5.000 (w/w) aufweisen.
  • Die Zubereitung einer geeigneten schmelzextrudierten Matrix gemäß der vorliegenden Erfindung kann z.B. die Schritte des Mischens des Opioidanalgetikums und des mindestens einen aversiven Mittels zusammen mit einem Material für verzögerte Freisetzung und vorzugsweise einem Bindemittelmaterial einschließen, um ein homogenes Gemisch zu erhalten. Das homogene Gemisch wird dann auf eine ausreichend hohe Temperatur erhitzt, um das Gemisch zumindest für das Extrudieren ausreichend zu erweichen. Das resultierende homogene Gemisch wird dann extrudiert, z.B. in einem Zweischneckenextruder, um Stränge zu formen. Das Extrudat wird vorzugsweise abgekühlt und in Multipartikel mittels beliebiger in der Technik bekannter Mittel geschnitten. Die Matrix-Multipartikel werden dann in Einheitsdosen eingeteilt. Das Extrudat hat vorzugsweise einen Durchmesser von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mm und gewährleistet eine verzögerte Freisetzung des Opioidanalgetikums oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für einen Zeitraum von mindestens ungefähr 12 Stunden.
  • Ein optionales Verfahren zur Herstellung der schmelzextrudierten Formulierungen der vorliegenden Erfindung schließt direktes Dosieren eines hydrophoben Materials mit verzögerter Freisetzung des Opioidanalgetikums und des einen oder der mehreren aversiven Mittel und eines optionalen Bindemittelmaterials in einen Extruder, Erhitzen des homogenen Gemisches, Extrudieren des homogenen Gemisches zur Formung von Strängen, Kühlen der Stränge, die das homogene Gemisch enthalten, Schneiden der Stränge in Matrix-Multipartikuläre mit einer Größe von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 12 mm, und Einteilen der Partikel in Einheitsdosen ein. In diesem Aspekt der Erfindung wird ein relativ kontinuierliches Herstellungsverfahren realisiert.
  • Optional kann/können das eine aversive Mittel oder die mehreren aversiven Mittel der Arzneiform zugegeben werden einschließlich Multipartikuläre umfassend das Opioidanalgetikum (ohne das eine aversive Mittel oder die mehreren aversiven Mittel).
  • Weichmacher wie die oben beschriebenen können in schmelzextrudierte Matrizes eingefügt werden. Der Weichmacher wird vorzugsweise in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, eingefügt. Andere pharmazeutische Hilfsstoffe bzw. Trägerstoffe, z.B. Talkum, Mono- oder Polysaccharide, Schmierstoffe und ähnliches, können, sofern erwünscht, in die Matrizes mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden. Die hinzugefügten Mengen werden von den gewünschten Eigenschaften, die erreicht werden sollen, abhängen.
  • Der Durchmesser der Extruderöffnung oder die Austrittsöffnung kann eingestellt werden, um die Dicke der extrudierten Stränge zu variieren. Des Weiteren muss die Austrittsöffnung des Extruders nicht rund sein, sie kann länglich, rechteckig, etc. sein. Die austretenden Stränge können zu Partikeln verkürzt/verjüngt werden, indem ein heißer Drahtschneider, eine Guillotine oder dergleichen eingesetzt wird.
  • Ein schmelzextrudiertes multipartikuläres Matrixsystem kann zum Beispiel in der Form von Körnchen, Sphäroiden oder Pellets, in Abhängigkeit von der Extruderaustrittsöffnung, vorliegen. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung sollen sich die Begriffe "schmelzextrudierter aus vielen Partikeln bestehender Matrixstoff' bzw. „schmelzextrudierte Matrixmultipartikel" (melt-extruded matrix multiparticulate(s)) und "schmelzextrudiertes multipartikuläres Matrixsystem" und "schmelzextrudierte Matrixpartikel" auf eine Vielzahl von Einheiten, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs ähnlicher Größe und/oder Form beziehen, die ein oder mehrere Wirkstoffe und einen oder mehrere Hilfsstoffe, vorzugsweise einschließlich eines hydrophoben Materials für die verzögerte Freisetzung, wie hier beschrieben, enthalten. Die schmelzextrudierten Matrix-Multipartikel werden vorzugsweise eine Länge im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 12 mm und einen Durchmesser von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mm aufweisen. Die schmelzextrudierten Matrix-Multipartikel können darüber hinaus jede beliebige geometrische Form innerhalb dieses Größenbereichs aufweisen. In bestimmten Ausführungsformen kann das Extrudat einfach in die gewünschten Längen geschnitten und zu Einheitsdosen des therapeutischen Wirkstoffs ohne die Notwendigkeit eines „Spheronising"-Schrittes eingeteilt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden orale Arzneiformen hergestellt, die eine wirksame Menge von schmelzextrudierten Matrix-Multipartikeln innerhalb einer Kapsel einschließen. Zum Beispiel kann eine Vielzahl von schmelzextrudierten Matrixpartikeln in einer solchen Menge in eine Gelatinekapsel gegeben werden, dass diese Menge ausreicht, um eine wirksame Dosis mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, wenn die Kapsel aufgenommen wird und mit Flüssigkeit des Gastrointestinaltrakts in Kontakt kommt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird eine geeignete Menge des multipartikulären Extrudats zu einer oralen Tablette komprimiert, unter Einsatz konventioneller Tablettierungsgerätschaften und unter Einsatz von Standardtechniken. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (komprimiert und geformt), von Kapseln (Hart- und Weich-Gelatine) und von Pillen sind auch in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Herausgeber), 1553 – 1593 (1980) beschrieben.
  • In einer noch weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Extrudat zu Tabletten geformt werden, wie es in US-Patent Nr. 4,957,681 (Klimesch et al.) ausgeführt ist.
  • Optional können die multipartikulären Matrixsysteme mit verzögerter Freisetzung, Tabletten oder Kapseln mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung, wie die hier beschriebenen verzögerten Freisetzungsbeschichtungen, beschichtet werden. Derartige Überzüge bzw.
  • Befilmungen enthalten vorzugsweise eine ausreichende Menge eines hydrophoben und/oder hydrophilen Materials mit verzögerter Freisetzung, um einen Gewichtszuwachs im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 25% zu erreichen, wenngleich der Überzug größer sein kann, z.B. abhängig von der erwünschten Freisetzungsrate. Die Beschichtung kann optional einen aversiven Stoff oder mehrere aversive Stoffe enthalten. In derartigen Ausführungsformen kann ein optionaler zweiter Überzug aufgebracht werden, damit der aversive Stoff weniger wahrgenommen wird, wenn eine Arzneiform der vorliegenden Erfindung in unversehrter Form verabreicht wird.
  • Die Arzneiformen der vorliegenden Erfindung können des Weiteren Kombinationen von schmelzextrudierten Matrixpartikeln, enthaltend ein Opioidanalgetikum, ein oder mehrere aversive Stoffe oder Gemische davon, enthalten. Des Weiteren können die Arzneiformen auch eine Menge eines Opioidanalgetikums mit sofortiger Freisetzung zur Erreichung eines sofortigen therapeutischen Effektes enthalten. Das Opioidanalgetikum mit sofortiger Freisetzung kann z.B. in Form separater Multipartikel innerhalb einer Gelatinekapsel eingebaut werden, oder es kann auf die Oberfläche der z.B. schmelzextrudierten Matrix-Multipartikel aufgelagert werden.
  • Das verzögerte Freisetzungsprofil der schmelzextrudierten Formulierungen der Erfindung kann zum Beispiel durch Variieren der Menge an verzögertem Freisetzungsmaterial, durch Variieren der Menge an Weichmacher bezüglich anderer Matrixbestandteile, durch Variieren der Menge an hydrophobem Material, durch die Inklusion zusätzlicher Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe, durch Verändern der Herstellungsmethode, etc. verändert werden.
  • In anderen Ausführungsformen der Erfindung werden schmelzextrudierte Formulierungen ohne den Einschluss des Opioidanalgetikums, des einen oder der mehreren aversiven Mittel oder Gemischen davon, die anschließend zu dem Extrudat zugegeben werden, hergestellt. Solche Formulierungen werden typischerweise das Opioidanalgetikum, ein aversives Mittel oder mehrere aversive Mittel oder Gemische davon enthalten, die mit dem extrudierten Matrixmaterial vermischt werden. Das Gemisch würde dann zur Lieferung einer Formulierung mit langsamer Freisetzung tablettiert werden. Solche Formulierungen können Vorteile bieten, wenn das Opioidanalgetikum, das eine aversive Mittel oder die mehreren aversiven Mittel oder Gemische davon, die in der Formulierung enthalten sind, gegenüber Temperaturen, die für das Erweichen des hydrophoben Materials und/oder des Retardmaterials erforderlich sind, empfindlich sind.
  • Typische Schmelzextrusionsproduktionssysteme, die zum Einsatz gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten einen geeigneten Extruderantriebsmotor mit variabler Geschwindigkeit und konstanter Drehmomentkontrolle, Start-Stopp-Kontrollen und ein Messgerät. Darüber hinaus wird das Produktionssystem eine Temperaturkontrollkonsole aufweisen, die Temperatursensoren, Kühlmittel und Temperaturanzeiger über die Länge des Extruders enthält. Zusätzlich wird das Produktionssystem einen Extruder, wie z.B. einen Zweischneckenextruder aufweisen, der aus zwei entgegengesetzt drehenden, ineinander greifenden Schnecken besteht, die in einen Zylinder oder eine Trommel mit Öffnung oder Düse am Austritt eingeschlossen sind. Die zugeführten Materialien werden durch einen Einfülltrichter geleitet und über die Schnecken durch den Zylinder weiterbewegt und durch die Düse in Stränge gepresst, die anschließend weiterbefördert werden, z.B. auf ein Förderband, um sie abkühlen zu lassen, und dann zu einer Tablettiermaschine oder einer anderen geeigneten Vorrichtung transportiert, um die extrudierten Stränge in das multipartikuläre Matrixsystem zu überführen. Die Tablettier- bzw. Pelletiermaschine kann aus Walzen, stationärem Messer, Drehschneider und ähnlichem bestehen. Geeignete Instrumente und Systeme sind von Vertreibern wie z.B. C.W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey, erhältlich. Der Fachmann kennt weitere geeignete Apparaturen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Herstellung von schmelzextrudierten Matrixpartikeln wie voranstehend beschrieben in einer Weise, bei der die Menge an Luft, die in das extrudierte Produkt eingeschlossen wird, kontrolliert wird. Durch Steuern der Menge an in dem Extrudat eingeschlossener Luft kann die Freisetzungsrate des Opioidanalgetikums, des einen oder der mehreren aversiven Mittel oder der Gemische davon verändert werden.
  • So wird in einem weiteren Aspekt der Erfindung das schmelzextrudierte Produkt derart hergestellt, dass Luft während der Extrusionsphase des Prozesses im Wesentlichen ausgeschlossen ist. Dies kann erreicht werden z.B. durch Einsatz eines Leistritz-Extruders mit einer Vakuumanlage. Die extrudierten Matrix-Multipartikel, die gemäß der Erfindung unter Einsatz des Leistritz-Extruders unter Vakuum hergestellt wurden, ergeben ein schmelzextrudiertes Produkt mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften. Insbesondere ist das Extrudat im Wesentlichen nicht-porös, wenn man es zum Beispiel mittels eines Rasterelektronenmikroskops, das eine REM-Aufnahme (rasterelektronenmikroskopische Aufnahme) liefert, vergrößert darstellt. Derartige im Wesentlichen nicht-poröse Formulierungen können eine schnellere Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs erlauben im Vergleich zu der selben Formulierung, die nicht unter Vakuum hergestellt wurde. REM-Aufnahmen (rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen) der Matrixpartikel, die unter Einsatz eines Extruders unter Vakuum hergestellt wurden, haben ein sehr glattes bzw. ebenes Erscheinungsbild und die Multipartikel neigen dazu, robuster zu sein als die nicht unter Vakuum hergestellten Partikel. Es wurde beobachtet, dass in zumindest bestimmten Formulierungen das Extrudieren unter Vakuum ein multipartikuläres Matrixprodukt ergibt, das stärker pH-abhängig ist, als die entsprechende Formulierung, die nicht unter Vakuum hergestellt wurde.
  • Alternativ wird das schmelzextrudierte Produkt unter Einsatz eines Werner-Pfleiderer-Zweischneckenextruders hergestellt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird ein Sphäronisierungsmittel bzw. "Spheronising"-Mittel zu einem Granulat oder multipartikulärem Matrixmaterial zugegeben und anschließend sphäronisiert, um Sphäroide mit verzögerter Freisetzung herzustellen. Die Sphäroide werden anschließend optional durch Verfahren, wie sie bereits oben beschrieben wurden, mit einem verzögerten Freisetzungsüberzug überschichtet.
  • „Spheronising"-Mittel, die zur Herstellung der multipartikulären Matrixformulierungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen jedes in der Technik bekannte „Spheronising"-Mittel ein. Cellulosederivate sind bevorzugt und mikrokristalline Cellulose ist besonders bevorzugt. Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist zum Beispiel das als Avicel PH 101 (Handelsmarke, FMC Corporation) vertriebene Material. Das „Spheronising"-Mittel ist vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 99% des Gewichts der Matrixmultipartikel enthalten.
  • In bestimmten Ausführungsformen können die Sphäroide neben dem Opioidanalgetikum, dem einen oder den mehreren aversiven Mittel/n und dem „Spheronising"-Mittel auch ein Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel wie z.B. wasserlösliche Polymere mit geringer Viskosität sind dem in der pharmazeutischen Technik kundigen Fachmann bekannt. Wasserlösliche Hydroxyniederalkylcellulose wie Hydroxypropylcellulose sind jedoch bevorzugt. Zusätzlich (oder alternativ) können die Sphäroide ein wasserunlösliches Polymer enthalten, insbesondere ein Acrylpolymer, ein Acrylcopolymer wie z.B. Methacrylsäure-Ethylacrylatcopolymer oder Ethylcellulose.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung auf die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung aufgebracht. In solchen Ausführungsformen kann der Überzug mit verzögerter Freisetzung ein wasserunlösliches Material enthalten, wie z.B. (a) ein Wachs, entweder allein oder in einem Gemisch mit einem Fettalkohol, oder (b) Schellack oder Zein. Die Beschichtung wird vorzugsweise von einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials mit verzögerter Freisetzung abgeleitet.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist es notwendig, die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung, die das Opioidanalgetikum, das eine oder die mehreren aversiven Mittel und den Träger mit verzögerter Freisetzung umfassen, mit einer ausreichenden Menge der wässrigen Dispersion von z.B. Alkylcellulose oder Acrylpolymer zu überziehen, um einen Gewichtszuwachs im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 50%, z.B. ungefähr 2 bis ungefähr 25% zu erhalten, um eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu erhalten. Der Überzug kann weniger oder mehr ausmachen, wobei dies von z.B. der erwünschten Freisetzungsrate, der Inklusion von Weichmachern in die wässrige Dispersion und der An der Inkorporation der selben abhängt. Cellulosematerialien und Polymere, einschließlich Alkylcellulose, sind Materialien mit verzögerter Freisetzung, die für das Beschichten der Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung gut geeignet sind. Lediglich beispielhaft zu erwähnen ist Ethylcellulose als ein bevorzugtes Alkylcellulosepolymer, obgleich der Fachmann erkennen wird, dass andere Cellulose- und/oder Alkylcellulosepolymere genauso gut eingesetzt werden können, einzeln oder in beliebiger Kombination, als Ganzes oder Teil einer hydrophoben Beschichtung gemäß der Erfindung.
  • Eine kommerziell erhältliche wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat® wird durch Lösen der Ethylcellulose in einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel und anschließend durch Emulgieren des selben in Wasser in Anwesenheit eines Tensids und eines Stabilisierungsmittels zubereitet. Nach der Homogenisierung zur Erzeugung von Tröpfchen im Submikrometerbereich wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um einen Pseudolatex zu bilden. Der Weichmacher wird während der Herstellungsphase nicht in den Pseudolatex inkorporiert. Daher ist es notwendig, bevor dieser als Beschichtung verwendet wird, das Aquacoat® mit einem geeigneten Weichmacher vor dem Einsatz intensiv zu mischen.
  • Eine weitere wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist als Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA) kommerziell erhältlich. Dieses Produkt wird durch Inkorporieren eines Weichmachers in die Dispersion während des Herstellungsprozesses zubereitet. Ein Aufschmelzüberzug (Hot Melt) eines Polymers, eines Weichmachers (Dibutylsebacat), eines Stabilisators (Ölsäure) wird als homogenes Gemisch zubereitet, welches anschließend mit einer alkalischen Lösung zur Erzielung einer wässrigen Dispersion verdünnt wird, die direkt auf die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung aufgebracht werden kann.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Material mit verzögerter Freisetzung, umfassend die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, ein pharmazeutisch annehmbares Acrylpolymer, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Acrylsäure- und Methacrylsäurepolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat, Poly(Acrylsäure), Poly(Methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(Methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(Methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(Methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen besteht das Acrylpolymer aus einem oder mehreren Ammoniummethacrylat-Copolymeren. Ammoniummethacrylat-Copolymere sind in der Technik wohl bekannt und sind in dem National Formulary (NF) XVII als vollständig polymerisierte Copolymere von Acrylsäure- und Methacrylsäurestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen beschrieben. Um ein erwünschtes Auflösungsprofil zu erhalten, kann es notwendig sein, zwei oder mehr Ammoniummethacrylat-Copolymere mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften, wie z.B. verschiedenen molaren Verhältnissen der quaternären Ammoniumgruppen zu den neutralen (Meth)Acrylestern, zu inkorporieren.
  • Bestimmte Polymere vom Methacrylsäureester-Typ sind zur Herstellung pH-abhängiger Beschichtungen nützlich, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Zum Beispiel gibt es eine Familie von Copolymeren, die aus Diethylaminoethylmethacrylat und anderen neutralen Methacrylestern, auch als Methacrylsäure-Copolymer oder Polymermethacrylate bekannt, synthetisiert sind, die kommerziell als Eudragit® von Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Deutschland erhältlich sind. Es gibt verschiedene Arten von Eudragit®. Zum Beispiel ist Eudragit E ein Beispiel für ein Methacrylsäure-Copolymer, das in saurem Milieu quellt und sich löst. Eudragit L ist ein Methacrylsäure-Copolymer, das bei einem pH-Wert von ungefähr < 5,7 nicht quellt und bei einem pH-Wert von ungefähr > 6 löslich ist. Eudragit S quellt nicht bei einem pH-Wert von ungefähr < 6,5 und ist bei einem pH-Wert von ungefähr > 7 löslich. Eudragit RL und Eudragit RS sind in Wasser quellbar und die Menge an Wasser, das von diesen Polymeren absorbiert wird, ist pH-abhängig; Arzneiformen, die mit Eudragit RL und RS beschichtet sind, sind jedoch pH-unabhängig.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Acrylbeschichtung ein Gemisch aus zwei Acrylharzlacken, die von Röhm unter den Handelsnamen Eudragit® RL30D bzw. Eudragit® RS30D kommerziell erhältlich sind. Eudragit® RL30D und Eudragit® RS30D sind Copolymere von Acryl- und Methacrylestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis von Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen (Meth)Acrylestern 1 : 20 in Eudragit® RL30D und 1 : 40 in Eudragit® RS30D beträgt. Das durchschnittliche Molekulargewicht liegt bei ungefähr 150.000. Die Codebezeichnungen RL (hohe Permeabilität) und RS (niedrige Permeabilität) beziehen sich auf die Permeabilitätseigenschaften dieser Mittel. Eudragit® RL/RS-Gemische sind in Wasser und in Verdauungssäften unlöslich. Beschichtungen, die aus diesen Gemischen gebildet werden, sind jedoch in wässrigen Lösungen und Verdauungssäften quellbar und durchlässig.
  • Die Eudragit® RL/RS-Dispersionen der vorliegenden Erfindung können miteinander in einem beliebigen gewünschten Verhältnis vermischt werden, um schließlich eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung mit einem wünschenswerten Auflösungsprofil zu erhalten. Wünschenswerte Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können z.B. aus einer Retard-Beschichtung erhalten werden, die von 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL und 50% Eudragit® RS und 10% Eudragit® RL : 90% Eudragit® RS abgeleitet ist. Selbstverständlich wird der Fachmann erkennen, dass andere Acrylpolymere ebenfalls eingesetzt werden können, wie z.B. Eudragit® L. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Materials mit verzögerter Freisetzung umfasst, wird die Inklusion einer wirksamen Menge an Weichmacher in der wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials die physikalischen Eigenschaften der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung zusätzlich verbessern. Da Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur besitzt und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bildet, wird es zum Beispiel bevorzugt sein, einen Weichmacher in eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, die eine Ethylcellulose-Beschichtung enthält, einzubauen, bevor diese als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im Allgemeinen bezieht sich die Menge an Weichmacher, die in einer Beschichtungslösung enthalten ist, auf die Konzentration des Filmbildners, z.B. sehr häufig von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur nach sorgfältigen Experimenten mit der jeweiligen Beschichtungszusammensetzung und dem Aufbringungsverfahren richtig bestimmt werden.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für Ethylcellulose schließen wasserunlösliche Weichmacher wie Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin ein, obwohl auch die Möglichkeit besteht, andere wasserunlösliche Weichmacher (wie acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Castoröl, etc.) einzusetzen. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für die Acrylpolymere der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Citronensäureester wie Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat und möglicherweise 1,2-Propylenglykol. Andere Weichmacher, die sich als geeignet erwiesen haben zur Erhöhung der Elastizität von aus Acrylfilmen wie Eudragit® RL/RS-Lacklösungen gebildeten Filmen, schließen Polyethylenglykole, Propylenglykol, Diethylphthalat, Castoröl und Triacetin ein. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
  • In bestimmten Ausführungsformen werden die unbeschichteten/beschichteten Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung, die das Opioidanalgetikum und ein oder mehrere aversive Mittel enthalten, gehärtet, bis ein Endpunkt erreicht ist, an dem die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung eine stabile Auflösung des Opioids liefern. Der Endpunkt des Aushärtens kann durch Vergleich des Auflösungsprofils (Kurve) der Arzneiform unmittelbar nach dem Aushärten mit dem Auflösungsprofil (Kurve) der Arzneiform, nachdem diese belastenderen Lagerungsbedingungen ausgesetzt worden ist, z.B. mindestens einen Monat bei einer Temperatur von 40°C und einer relativen Luftfeuchte von 75% bestimmt werden. Gehärtete Formulierungen sind im Detail in US-Patent Nrn. 5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,639,476; 5,681,585 und 6,024,982 beschrieben. Weitere Beispiele für Formulierungen und Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen die in US-Patent Nrn. 5,324,351; 5,356,467 und 5,472,712 Beschriebenen ein.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Inhaltsstoffen können die Sphäroide, Körnchen oder Matrix-Multipartikel auch geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, z.B. Streckmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfen und Gleitmittel, die in der pharmazeutischen Technik üblich sind, in Mengen von bis zu ungefähr 50 Gew.-% der Formulierung, falls erwünscht. Die Mengen dieser Zusatzstoffe werden ausreichen, um die erwünschten Wirkungen der erwünschten Formulierung zu vermitteln.
  • Spezifische Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Hilfsstoffe, die bei der Formulierung oraler Arzneiformen eingesetzt werden können, sind in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) beschrieben, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Es ist des Weiteren herausgefunden worden, dass die Zugabe einer kleinen Menge Talkum zu der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung die Tendenz der wässrigen Dispersion, während des Verarbeitens zu kleben, verringert. Das Talkum wirkt somit als Poliermittel.
  • OSMOTISCHE ARZNEIFORMEN
  • Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als osmotische Arzneiformulierungen zubereitet werden. Die osmotischen Arzneiformen enthalten vorzugsweise einen aus zwei Schichten aufgebauten Kern, umfassend eine Wirkstoffschicht (enthaltend das Opioidanalgetikum und optional ein oder mehrere aversive Mittel) und eine Applikations- (delivery) oder Druckschicht (push layer) (die ein aversives Mittel oder mehrere aversive Mittel enthalten kann), wobei der zweischichtige Kern von einer semipermeablen Wand umgeben ist und optional mindestens einen darin angelegten Durchgang aufweist.
  • Der Ausdruck „Durchgang", wie für Zwecke der Erfindung verwendet, umfasst eine Öffnung, ein Loch bzw. Austritt, Bohrung, Pore, poröses Element, durch den das Opioidanalgetikum gepumpt werden kann, durch eine Faser, Kapillare, porösen Überzug, porösen Einsatz, mikroporöses Element oder poröse Zusammensetzung diffundiert oder migriert. Der Durchgang kann auch eine Verbindung einschließen, die sich aus der Wand in die fluide Umgebung des Einsatzortes herauslöst oder aus der Wand ausgewaschen wird, um mindestens einen Durchgang zu erzeugen. Repräsentative Verbindungen zur Bildung eines Durchgangs beinhalten auswaschbare Poly(Glykol)säure oder Poly(Milch)säure in der Wand, ein gelatinöses Filament, einen durch Wasser entfernbaren Poly(Vinylalkohol), auswaschbare Verbindungen wie z.B. durch Flüssigkeit entfernbare porenbildende Polysaccharide, Säuren, Salze oder Oxide. Ein Durchgang kann durch Auslaugen einer Verbindung aus der Wand gebildet werden, wie z.B. Sorbit, Saccharose, Lactose, Maltose oder Fructose, um einen dimensionalen Porendurchgang mit verzögerter Freisetzung zu bilden. Der Durchgang kann jede beliebige Form aufweisen, so kann er rund, dreieckig, quadratisch oder elliptisch sein, um die verzögerte, dosierte Freisetzung des Opioidanalgetikums aus der Arzneiform zu unterstützen. Die Arzneiform kann mit einem oder mehreren Durchgängen, die einen Abstand zueinander aufweisen, auf einer oder mehreren Oberflächen der Arzneiform hergestellt werden. Ein Durchgang und die Technik zur Bildung eines Durchgangs sind in den US-Patent Nrn. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 und 4,088,864 offenbart. Durchgänge, umfassend Dimensionen mit verzögerter Freisetzung, mit entsprechender Größe, Form und darauf ausgerichtet als Freisetzungs-Pore zu fungieren, geformt durch wässriges Auslaugen, um eine freisetzende Pore einer verzögerten Freisetzungsrate zu liefern, sind in den US-Patent Nrn. 4,200,098 und 4,285,987 offenbart.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst der zweischichtige Kern eine Wirkstoffschicht mit Opioidanalgetikum und eine Verdrängungs- oder Druckschicht, die optional das eine aversive Mittel oder mehrere aversive Mittel enthält. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können optional in der Wirkstoffschicht enthalten sein, anstatt oder zusätzlich dazu, dass sie in der Druckschicht enthalten sind. In bestimmten Ausführungsformen kann die Druckschicht auch mindestens ein Polymerhydrogel umfassen. Das Polymerhydrogel kann ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen ungefähr 500 und ungefähr 6.000.000 aufweisen. Beispiele für Polymerhydrogele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Maltodextrinpolymer, umfassend die Formel (C6 H12 O5)n * H2O, worin n 3 bis 7.500 ist und wobei das Maltodextrinpolymer ein anzahlgemitteltes Molekulargewicht von 500 bis 1.250.000 umfasst; ein Poly(Alkylenoxid) dargestellt durch z.B. ein Poly(Ethylenoxid) und ein Poly(Propylenoxid) mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 50.000 bis 750.000 und spezifischer dargestellt durch ein Poly(Ethylenoxid) mit gewichtsgemittelten Molekulargewichten von mindestens einem von 100.000, 200.000, 300.000 oder 400.000; eine Alkalicarboxyalkylcellulose, worin das Alkali Natrium oder Kalium ist, das Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 10.000 bis 175.000 ist; und ein Copolymer von Ethylen-Acrylsäure, einschließlich Methacryl- und Ethacrylsäure mit einem anzahlgemittelten Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Applikations- oder Druckschicht ein Osmopolymer. Beispiele für ein Osmopolymer beinhalten, sind aber nicht auf ein Mitglied beschränkt, das aus der Gruppe bestehend aus Polyalkylenoxid und Carboxyalkylcellulose ausgewählt ist. Das Polyalkylenoxid besitzt ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 1.000.000 bis 10.000.000. Das Polyalkylenoxid kann ein Mitglied sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymethylenoxid, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Polyethylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000.000, Polyethylenoxid umfassend ein durchschnittliches Molekulargewicht von 5.000.000, Polyethylenoxid umfassend ein durchschnittliches Molekulargewicht von 7.000.000, vernetztes Polymethylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000.000 und Polypropylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.200.000. Typische Osmopolymer-Carboxyalkylcellulose umfasst ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkalicarboxyalkylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxyethylcellulose, Lithiumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxyethylcellulose, Carboxyalkylhydroxyalkylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose, Carboxyethylhydroxyethylcellulose und Carboxymethylhydroxypropylcellulose. Die Osmopolymere, die für die Verdrängungsschicht (displacement layer) eingesetzt werden, zeigen einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand. Die Osmopolymere nehmen Fluid in die Arzneiform auf, wodurch sie quellen und sich als osmotisches Hydrogel (auch als Osmogel bekannt) ausdehnen, wodurch sie die Inhalte der Wirkstoffschicht aus der osmotischen Arzneiform herausdrücken.
  • Die Druckschicht kann auch eine oder mehrere osmotisch wirksame Verbindungen enthalten, die auch als Osmagent und als osmotisch wirksame Lösungsprodukte bezeichnet werden. Sie saugen die Flüssigkeit aus der Umgebung, z.B. aus dem Gastrointestinaltrakt, in die Arzneiform auf und tragen zu den Applikationskinetiken der Verdrängungsschicht bei. Beispiele für osmotisch wirksame Verbindungen umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus osmotischen Salzen und osmotischen Kohlenhydraten. Beispiele für spezifische Osmagenten beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Lithiumphosphat, Lithiumchlorid, Natriumphosphat, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumphosphat, Glucose, Fructose und Maltose.
  • Die Druckschicht kann optional eine Hydroxypropylalkylcellulose mit einem anzahlgemittelten Molekulargewicht von 9.000 bis 450.000 enthalten. Die Hydroxypropylalkylcellulose wird durch ein Mitglied dargestellt, das aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylisopropylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose ausgewählt ist.
  • Die Druckschicht kann optional auch ein Antioxidans umfassen, um die Oxidation der Inhaltsstoffe zu hemmen. Einige Beispiele für Antioxidanzien schließen ein, sind aber nicht auf ein Mitglied beschränkt, das aus der Gruppe, bestehend aus Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, einem Gemisch von 2 und 3 Tertiär-butyl-4-hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluen, Natriumisoascorbat, Dihydroguarsäure, Kaliumsorbat, Natriumbisulfat, Natriummetabisulfat, Sorbinsäure, Kaliumascorbat, Vitamin E, 3-Chloro-2,6-ditertiär-butylphenol, alpha-Tocopherol, und Propylgallat ausgewählt ist.
  • In bestimmten alternativen Ausführungsformen umfasst die Arzneiform einen im Wesentlichen homogenen Kern, umfassend das Opioidanalgetikum, ein oder mehrere aversive Mittel, ein pharmazeutisch annehmbares Polymer (z.B. Polyethylenoxid), optional eine den Zerfall bewirkende Substanz (z.B. Polyvinylpyrrolidon), optional einen Absorptionsverstärker (z.B. eine Fettsäure, ein Tensid, ein Chelatbildner, ein Gallensalz etc.). Der im Wesentlichen homogene Kern ist von einer semipermeablen, einen Durchgang aufweisenden Wand (wie oben definiert) für die Freisetzung des Opioidanalgetikums und des einen oder der mehreren aversiven Mittel umgeben.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die semipermeable Wand ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseesterpolymer, einem Celluloseetherpolymer und einem Celluloseesteretherpolymer. Repräsentative Wandpolymere umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetiacetat, Mono-, Di-, und Tricellulosealkenylaten und Mono-, Di- und Tricellulosealkinylaten. Die Poly(Cellulose), die für die vorliegende Erfindung eingesetzt wird, umfasst ein anzahlgemitteltes Molekulargewicht von 20.000 bis 7.500.000.
  • Zusätzliche semipermeable Polymere für den Zweck dieser Erfindung umfassen Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Cellulosediacetat, Propylcarbamat, Celluloseacetatdiethylaminoacetat; semipermeables Polyamid; semipermeables Polyurethan; semipermeables sulfoniertes Polystyren; semipermeables vernetztes Polymer, gebildet durch Copräzipitation eines Polyanions und eines Polykations, wie in den US-Patent Nrn. 3,173,876; 3,276,586, 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,876 offenbart ist; semipermeable Polymere, wie von Loeb and Sourirajan in US-Patent Nr. 3,133,132 offenbart; semipermeable vernetzte Polystyrene; semipermeables vernetztes Poly(natriumstyrensulfonat); semipermeables vernetztes Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid); und semipermeable Polymere mit einer Fluidpermeabilität von 2,5×10–8 bis 2,5×10–2 (cm2/hr · atm), ausgedrückt pro Atmosphäre hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Andere für die vorliegende Erfindung nützliche Polymere sind in der Technik bekannt, in US-Patent Nrn. 3,845,770; 3,916,899 und 4,160,020; und in Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. und W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die semipermeable Wand vorzugsweise nicht-toxisch, inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Lagerungszeit des Arzneimittels bei. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Arzneiform ein Bindemittel. Ein Beispiel für ein Bindemittel beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf, ein therapeutisch annehmbares Vinylpolymer mit einem viskositätsgemittelten Molekulargewicht von 5.000 bis 350.000, dargestellt durch ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly-n-vinylamid, Poly-n-vinylacetamid, Poly(vinylpyrrolidon), auch bekannt als Poly-n-vinylpyrrolidon, Poly-n-vinylcaprolacton, Poly-n-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon und Poly-n-vinyl-pyrrolidon-Copolymere mit einem Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylacetat, Vinylalkohol, Vinylchlorid, Vinylfluorid, Vinylbutyrat, Vinyllaureat und Vinylstearat. Andere Bindemittel schließen zum Beispiel Gummi arabicum, Stärke, Gelatine und Hydroxypropylalkylcellulose mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 9.200 bis 250.000 ein.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Arzneiform ein Schmiermittel, das während der Herstellung der Arzneiform eingesetzt werden kann, um das Ankleben an die Düsenwand oder Stanzflächen zu verhindern. Beispiele für Schmiermittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumoleat, Ölsäure, Kaliumoleat, Caprylsäure, Natriumstearylfumarat und Magnesiumpalmitat.
  • TRANSDERMALE APPLIKATIONSSYSTEME
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als transdermale Applikationssysteme (transdermal delivery system) formuliert werden, so z.B. als transdermale Pflaster. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst ein transdermales Pflaster einen Opioidagonisten, der in einem Reservoir oder einer Matrix enthalten ist, und einen Klebstoff, der es dem transdermalen Material ermöglicht, an der Haut zu haften, wodurch der Durchgang des Wirkstoffs aus dem transdermalen Material durch die Haut des Patienten ermöglicht wird, mit der Inklusion der aversiven Mittel, wie hier offenbart, die nicht freisetzbar sind, wenn die Arzneiform intakt verabreicht wird, die aber freisetzbar sind, wenn die Arzneiform aufgebrochen oder an ihr herummanipuliert wird, um das Opioid aus dem transdermalen System freizusetzen.
  • Transdermale Applikationssysteme, die eine kontrollierte Freisetzung eines Opioidagonisten vorsehen, sind bekannt. Zum Beispiel enthält das Duragesic®-Pflaster (kommerziell erhältlich von Janssen Pharmaceutical) einen Opioidagonisten (Fentanyl) und soll eine angemessene Schmerzfreiheit für bis zu 48 bis 72 Stunden (2 bis 3 Tage) vermitteln. Diese Formulierung kann mit einem aversiven Mittel, wie hier beschrieben, neu formuliert werden.
  • Es wurde in der Literatur über verschiedene Arten von transdermalen Formulierungen von Buprenorphin berichtet. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,240,711 (Hille et al.), US-Patent Nr. 5,225,199 (Hidaka et al.), US-Patent Nr. 5,069,909 (Sharma et al.), US-Patent Nr. 4,806,341 (Chien et al.) und US-Patent Nr. 5,026,556 (Drust et al.), die hiermit alle durch Bezugnahme aufgenommen sind. Diese transdermalen Systeme können ebenfalls mit den aversiven Mitteln, wie sie hier offenbart sind, neu formuliert werden.
  • Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch gemäß US-Patent Nr. 5,069,909 (Sharma et al.) hergestellt werden, welches hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Das Patent beschreibt einen laminierten Verbundstoff zur transdermalen Verabreichung von Buprenorphin zur Schmerzbehandlung. Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch gemäß US-Patent Nr. 4,806,341 (Chien et al.), hiermit durch Bezugnahme eingefügt, hergestellt werden. Dieses Patent beschreibt eine transdermale pharmazeutische Polymermatrixarzneiform von narkotischen Morphin-Analgetika oder -Antagonisten (einschließlich Buprenorphin) mit einer Stützschicht, die im Wesentlichen impermeabel gegenüber Buprenorphin ist, und einer Polymermatrixscheibenschicht, die auf die Stützschicht aufgelagert ist, und in der wirksame Dosismengen von Buprenorphin mikrodispergiert vorliegen.
  • Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch das in US-Patent Nr. 5,026,556 (Drust et al.) Beschriebene sein, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Darin umfassen Zusammensetzungen für die transdermale Buprenorphin-Applikation Buprenorphin in einem Träger eines polaren Lösungsmittelmaterials, das aus der Gruppe bestehend aus C3-C4-Diolen, C3-C6-Triolen und Gemischen davon ausgewählt ist, und einem polaren Lipidmaterial, das aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholestern, Fettsäureestern und Gemischen davon ausgewählt ist, worin das polare Lösungsmittelmaterial und das Lipidmaterial in einem Gewichtsverhältnis von Lösungsmittelmaterial:Lipidmaterial von 60:40 bis ungefähr 99:1 vorliegen. Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch das in US-Patent Nr. 4,588,580 (Gale et al.) Beschriebene sein, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Dieses System umfasst ein Reservoir für den Wirkstoff mit einer zur Haut gerichteten Materialfreisetzungsoberfläche im Bereich von ungefähr 5–100 cm2 und enthaltend zwischen 0,1 und 50 Gew.-% einer hautdurchlässigen Form von Buprenorphin. Das Reservoir enthält ein wässriges Gel, umfassend bis zu ungefähr 47–95% Ethanol, 1–10% Geliermittel, 0,1–10% Buprenorphin und Mittel zur Steuerung der Freisetzungsrate, angelegt in dem Strömungsweg des Wirkstoffs zu der Haut, welche den Strom des Buprenorphins aus dem System durch die Haut begrenzt.
  • Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch das in PCT/L7S01/04347 (Oshlack et al.) Beschriebene sein.
  • Die vorliegende Erfindung sieht vor, dass alle transdermalen Formulierungen, z.B. die oben beschriebenen Technologien, mit der Inklusion eines aversiven Stoffes umfasst sind, so dass die Arzneiform vom Missbrauch des darin enthaltenen Opioids abhält.
  • Das aversive Mittel in nicht-freisetzbarer Form können bei intakter Verabreichung gemäß US-Patent Nr. 5,149,538 (Granger), das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist, formuliert werden. Alternativ können das aversive Mittel und der Opioidagonist von dem Opioid durch eine Schicht getrennt sein, die unterbrochen wird, wenn die Arzneiform manipuliert wird, wodurch das aversive Mittel mit dem Opioidagonisten vermischt wird. Alternativ kann eine Kombination beider Systeme verwendet werden.
  • SUPPOSITORIEN
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung mit kontrollierter Freisetzung können als pharmazeutische Zäpfchen für rektale Verabreichung formuliert werden, die ein Opioidanalgetikum und mindestens ein aversives Mittel in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung und einen Suppositoriumträger (Basis) umfassen. Die Zubereitung einer Zäpfchenformulierung mit kontrollierter Freisetzung ist z.B. in US-Patent Nr. 5,215,758 beschrieben.
  • Die Grundlage des Zäpfchens sollte so gewählt werden, dass sie mit dem Mittel bzw. den Mitteln der vorliegenden Erfindung kompatibel ist. Des Weiteren ist die Basis des Suppositoriums vorzugsweise nicht toxisch und reizt die Schleimhäute nicht, schmilzt oder löst sich in Dickdarmfluiden auf und ist lagerstabil.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung für sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Wirkstoffe umfasst die Suppositoriumbasis ein Fettsäurewachs, das aus der Gruppe, bestehend aus Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten, natürlichen Fettsäuren der Kettenlänge C12 bis C18 ausgewählt ist.
  • Bei der Herstellung der Suppositorien der vorliegenden Erfindung können andere Hilfsstoffe bzw. Träger verwendet werden. Zum Beispiel kann ein Wachs verwendet werden, um die richtige Form für die Verabreichung über den rektalen Weg zu bilden. Dieses System kann auch ohne Wachs verwendet werden, aber unter Zugabe von Streckmittel, gefüllt in eine Gelatinekapsel für sowohl rektale als auch orale Verabreichung.
  • Beispiele für geeignete, kommerziell erhältliche Mono-, Di- und Triglyceride schließen gesättigte natürliche Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 12 – 18 Kohlenstoffatomen, vertrieben unter dem Handelsnamen Novata TM (Typen AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D und 299), hergestellt von Henkel, und Witepsol TM (Typen H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, 555, 558, E75, E76 und E85), hergestellt von Dynamit Nobel, ein.
  • Andere pharmazeutisch annehmbare Suppositoriumgrundlagen können insgesamt oder zum Teil die oben genannten Mono-, Di- und Triglyceride ersetzen. Die Menge an Grundlage in dem Suppositorium wird durch die Größe (d.h. das tatsächliche Gewicht) der Arzneiform, die Menge an Grundlage (z.B. Alginat) und durch den verwendeten Wirkstoff bestimmt. Im Allgemeinen beträgt die Menge an Suppositoriumgrundlage von ungefähr 20 bis ungefähr 90 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts des Suppositoriums. Vorzugsweise beträgt die Menge an Basis in dem Suppositorium von ungefähr 65% bis ungefähr 80%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Suppositoriums.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Arzneiformen der vorliegenden Erfindung können diese auch ein Tensid einschließen. Nützliche Tenside gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten z.B. ionische und nicht-ionische Tenside oder Benetzungsmittel, die üblicherweise in der Formulierung von Pharmazeutika eingesetzt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Castoröl-Derivate, Cholesterin, polyglykolysierte Glyceride, acetylierte Monoglyceride, Sorbitanfettsäureester, Poloxamere, Polysorbate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenverbindungen, Monoglyceride oder ethoxylierte Derivate davon, Diglyceride oder Polyoxyethylen-Derivate davon, Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat, Cholsäure oder Derivate davon, ethoxylierte Alkohole, ethoxylierte Ester, ethoxylierte Amide, Polyoxypropylenverbindungen, propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/propoxylierte Blockpolymere, propoxylierte Ester, Alkanolamide, Aminoxide, Fettsäureester von Polyolen, Ethylenglykolester, Diethylenglykolester, Propylenglykolester, Glycerinester, Polyglycerinfettsäureester, SPANs (z.B. Sorbitanester), TWEENs (d.h. Saccharoseester), Glucose (Dextrose), Ester, Alkalimetallsulfate, quaternäre Ammoniumverbindungen, Amidoamine und Aminimide, Simethicon, Lecithine, Alkohole, Phospholipide und Gemische davon.
  • Gemischte Tenside/Benetzungsmittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beinhalten z.B. Natriumlaurylsulfat/Polyethylenglykol (PEG) 6000 und Natriumlaurylsulfat/PEG 6000/Stearinsäure, etc.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Arzneiform auch einen Emulgator enthalten. Emulgatoren, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen z.B. Monoglyceride, Saccharose/Fettsäureester, Polyglycerin/Fettsäureester, Sorbitan/Fettsäureester, Lecithine, Kalium- und Natriumsalze von Harzsäuren und höheren Fettsäuren sowie Sulfate und Sulfonate von diesen Säuren, Aminsalze von Hydroxylaminen von langkettigen Fettsäureestern, quaternäre Ammoniumsalze wie Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid und Tridecylbenzolhydroxyethylimidazolchlorid, Phosphorester von höheren Alkoholen wie Capryl- und Octylalkohol und Monoester von Ölsäure und Pentaerythrit wie Sorbitanmonooleate und Gemische davon ein.
  • Die orale Arzneiform und Verfahren zur Verwendung der vorliegenden Erfindung können außerdem, neben einem Opioidanalgetikum und mindestens einem aversiven Mittel, einen oder mehrere Wirkstoffe einschließen, die synergistisch mit dem Opioidanalgetikum wirken oder auch keine synergistische Wirkung mit diesem aufweisen können. Daher kann in bestimmten Ausführungsformen in der Arzneiform eine Kombination aus zwei Opioidanalgetika beinhaltet sein. Zum Beispiel kann die Arzneiform zwei Opioidanalgetika mit unterschiedlichen Eigenschaften wie Halbwertszeit, Löslichkeit, Wirksamkeit und eine Kombination der genannten Eigenschaften enthalten.
  • In noch weiteren Ausführungsformen ist ein oder mehrere Opioidanalgetika enthalten und ein weiterer Nichtopioid-Wirkstoff ist ebenfalls enthalten. Solche Nichtopioid-Wirkstoffe würden vorzugsweise zusätzliche Analgesie bewirken und schließen zum Beispiel Aspirin, Acetaminophen, nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe ("NSAIDS", nonsteroidal anti-inflammatory drugs), z.B. Ibuprofen, Ketoprofen, usw.; N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten, z.B. ein Morphinan wie Dextromethorphan oder Dextrorphan oder Ketamin; Cyclooxygenase-II-Inhibitoren ("COX-II-Inhibitoren"); und/oder Glycinrezeptorantagonisten ein.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Erfindung die Verwendung niedrigerer Dosen des Opioidanalgetikums dank der Inklusion eines zusätzlichen Nichtopioid-Analgetikums, wie z.B. einem NSAID oder einem COX-2-Inhibitor. Durch den Einsatz niedrigerer Mengen von einem der Wirkstoffe oder von beiden Wirkstoffen werden die mit der wirksamen Schmerzbehandlung im Mensch assoziierten Nebenwirkungen verringert.
  • Geeignete nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel schließen Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Flubufen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen, Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Bucloxinsäure, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Diflurisal, Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam oder Isoxicam und ähnliche ein. Nützliche Dosierungen dieser Wirkstoffe sind dem Fachmann bestens bekannt.
  • N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten, sind in der Technik wohl bekannt und umfassen zum Beispiel Morphinane wie Dextromethorphan oder Dextrorphan, Ketamin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung soll der Begrifff "NMDA-Antagonist" auch Wirkstoffe umfassen, die eine wichtige intrazelluläre Folgereaktion der NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren, z.B. ein Gangliosid wie GM1 oder GT1b, ein Phenothiazin wie Trifluoperazin oder ein Naphthalensulfonamid wie N-(6-aminohexyl)-5-chloro-l-naphthalensulfonamid. Von diesen Wirkstoffen wird behauptet, dass sie die Entwicklung einer Gewöhnung an und/oder eine Abhängigkeit von abhängig machenden Wirkstoffen, z.B. narkotischen Analgetika wie Morphin, Codein, etc. hemmen (in US-Patent Nrn. 5,321,012 und 5,556,838 (beide Mayer et al.)), und dass sie chronischen Schmerz lindern (in US-Patent Nr. 5,502,058 (Mayer et al.)), die hier allesamt durch Bezugnahme aufgenommen sind. Der NMDA-Antagonist kann alleine enthalten sein oder in Kombination mit einem Lokalanästhetikum wie Lidocain, wie in diesen Patenten von Mayer et al. beschrieben ist.
  • Die Behandlung chronischer Schmerzen über den Einsatz von Glycinrezeptorantagonisten und die Identifizierung solcher Wirkstoffe ist in US-Patent Nr. 5,514,680 (Weber et al.) beschrieben.
  • COX-2-Inhibitoren wurden im Stand der Technik beschrieben und viele chemische Strukturen sind dafür bekannt, dass sie die Hemmung von Cyclooxygenase-2 bewirken. COX-2-Inhibitoren sind zum Beispiel in US-Patent Nrn. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 4,521,213; 5,474,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944;und 5,130,311 beschrieben, die hier sämtlich durch Bezugnahme aufgenommen sind. Bestimmte bevorzugte COX-2-Inhibitoren schließen Celecoxib (SC-58635), DUP-697, Flosulid (CGP-28238), Meloxicam, 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure (6-MNA), MK-966 (auch bekannt als Vioxx), Nabumeton (Vorläuferwirkstoff für 6-MNA), Nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 oder Kombinationen davon ein. Dosierungen von COX-2-Inhibitoren im Bereich von ungefähr 0,005 mg bis ungefähr 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind in Kombination mit einem Opioidanalgetikum therapeutisch wirksam. Alternativ werden ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 7 g pro Patient pro Tag eines COX-2-Inhibitors in Kombination mit einem Opioidanalgetikum verabreicht.
  • In noch weiteren Ausführungsformen kann ein Nichtopioid-Wirkstoff enthalten sein, der eine erwünschte Wirkung liefert, bei der es sich nicht um eine Analgesie handelt, sondern z.B. um ein Antitussivum, Expectorantien, ein abschwellendes Mittel, Antihistaminika, lokale Anästhetika, und ähnliches.
  • Die hier offenbarte Erfindung soll die Verwendung von beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Salzen der offenbarten Opioidanalgetika umfassen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Metallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Seciumsalz und ähnliche; Erdalkalimetalle wie Kalziumsalz, Magnesiumsalz und ähnliche; organische Aminsalze wie Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und ähnliche; anorganische Säuresalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und ähnliche; organische Säuresalze wie Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und ähnliche; Sulfonate wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und ähnliche; Aminosäuresalze wie Arginat, Asparaginat, Glutamat und ähnliche.
  • Einige der hier offenbarten Opioidanalgetika können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können somit Enantiomere, Diastereomere und andere stereoisomere Formen hervorbringen. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt, auch den Einsatz jeder beliebigen solcher möglichen Formen sowie ihre racemischen und trennbaren Formen und Gemische davon zu umfassen. Wenn die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten und, soweit nicht anders spezifiziert, es beabsichtigt ist, dass sowohl geometrische E- als auch Z-Isomere eingeschlossen sind. Der Einsatz sämtlicher Tautomere soll ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung umfasst gelten.
  • Die oralen Arzneiformen der vorliegenden Erfindung können in Form von Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, Pulvern oder Körnchen, Hart- oder Weichkapseln, Mikropartikeln (z.B. Mikrokapseln, Mikrosphären und ähnliches), Bukkaltabletten etc. vorliegen.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Verhinderung des Missbrauchs einer oralen Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung eines Opioidanalgetikums, welches die Herstellung der wie oben beschriebenen Arzneiformen umfasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Verhinderung der Zweckentfremdung einer oralen Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung eines Opioidanalgetikums, welches die Herstellung der wie oben beschriebenen Arzneiform umfasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Schmerzbehandlung und gleichzeitig zur Verringerung des Mißbrauchrisikos durch Verabreichung der oben beschriebenen Arzneiformen an einen menschlichen Patienten bereit.
  • Wie schon vorher offenbart, können die aversiven Stoffe der vorliegenden Erfindung für andere Wirkstoffe, die ebenfalls einem Missbrauch unterliegen können, verwendet werden. Opioide, wie z.B. Oxycodon, sind die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung. Es ist jedoch vorgesehen, dass der gesamte Offenbarungsgehalt hinsichtlich der Opioidformulierungen enthaltend das aversive Mittel bzw. die aversiven Mittel hier auch auf Formulierungen abgestellt werden kann, die Wirkstoffe enthalten, die nicht Opioide sind, aber ebenso einem Missbrauch unterliegen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen in keinster Weise die Ansprüche in ihrer Auslegung beschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Eine 20 mg Oxycodon-Formulierung, enthaltend Xanthangummi als aversives Mittel, wird hergestellt
  • In diesem Beispiel wird eine kleine Menge Xanthangummi zu der Oxycodonformulierung während des Granulierverfahrens zugegeben. Andere Geliermittel wie Kurdlan, Carrageenan, Alginate, Pektin, Gelatine, Furcelleran, Agar, Guargummi, Johannesbrotkernmehl, Taragummi, Tragantgummi, Gummi arabicum, Glucomannane, Karaya, Stärke und Stärkederivate, Eiweißpulver, Lactalbumin, Sojaprotein, Jargel, Gellangummi, Welangummi, Rhamsangummi und ähnliche könnten ebenfalls als Geliermittel eingesetzt werden. Andere semisynthetische Materialien wie Chitosan, Pullulan, Polylaevulan, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxy ethylcellulose, sämtliche Etherderivate von Cellulose und ähnliche könnten ebenfalls als alternative Geliermaterialien eingesetzt werden.
  • TABELLE 1
  • Figure 00640001
  • VERFAHREN
    • 1. Dispersion: Dispergieren von Eudragit und Triacetin in einem wässrigen Medium zur Bildung einer Eudragit/Triacetin-Dispersion.
    • 2. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCI, sprühgetrocknete Lactose, Xanthangummi und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 3. Mahlen: Herausnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 4. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zur gemahlenen Granulierung unter Verwendung eines Mischers. Abkühlen lassen.
    • 5. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 6. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Mischers.
    • 7. Tablettierung: Komprimieren der Granulierung in Tabletten unter Einsatz einer Tablettenpresse.
  • BEISPIEL 2
  • Eine 40 mg Oxycodon-Formulierung, enthaltend Xanthangummi als aversives Mittel, wird hergestellt
  • Um den Einfluss variierender Mengen an Xanthangummi auf die Geliereigenschaft und die Auflösungsrate einer Oxycodon-Tablette zu bestimmen, wurden 3 Konzentrationen von Xanthangummi zu einer 40 mg Oxycodon-Granulierung zugesetzt und zu Tabletten komprimiert. Die Oxycodon-Rückgewinnung über eine Wasserextraktion der Tablette und die Wirkstofffreisetzungsrate wurde bestimmt. Die Oxycodon-Granulierungsformulierung von Beispiel 2 ist in der nachstehenden Tabelle 2 aufgelistet.
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • VERFAHREN
    • 1. Dispersion: Dispergieren von Eudragit und Triacetin in einem wässrigen Medium zur Bildung einer Eudragit/Triacetin-Dispersion.
    • 2. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCI, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators. 3. Mahlen: Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 4. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zur gemahlenen Granulierung unter Verwendung eines Mischers. Abkühlen lassen.
    • 5. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 6. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Mischers.
    • 7. Zugeben von Xanthangummi (3 Konzentrationen) zu der Granulierung und gründliches Mischen.
    • 8 Tablettierung: Komprimieren der Granulierung zu Tabletten unter Einsatz einer Tablettenpresse.
  • BEISPIEL 3
  • Ein Verdickungsmittel, Pektin aus Zitrus, wurde einem Plazebo für eine 10 mg OxyContin®-Tablette (Tablette ohne den Wirkstoff) zugegeben und geringe Mengen an Wasser (z.B. 1 ml, 2 ml und 3 ml) wurden hinzugefügt. Die in nachstehender Tabelle 3 aufgelisteten Ergebnisse wurden erhalten und verglichen:
  • TABELLE 3
  • Bildung eines Gels bei verschiedenen Konzentrationen (Wasser, Pektin und 10 mg OxyContin® Plazebo-Tablette)
    Figure 00680001
    • DÜNN (weniger als 10 cP): Die Lösung kann in eine Spritze eingefüllt werden. DICK (10 cP bis 60 cP): Obwohl eine Spritze mit dieser Lösung befüllt werden kann, ist diese Vorgehensweise schwierig. DICKER (60 cP bis 120 cP): Die Spritze kann ohne die Aufnahme von großen Lufttaschen nicht befüllt werden. SEHR DICK (120 cP oder mehr, z.B. bis zu 2000 cP oder bis zu 5000 cP): Die Lösung kann nicht injiziert werden oder das Aufziehen in eine Spritze oder das Injizieren ist sehr schwierig.
  • Die in Tabelle 3 zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass alle Extrakte mühevoll oder schwierig in eine Insulinspritze aufzuziehen waren. Das Pektin kann auch die Hilfsstoffe in dem wässrigen Gemisch emulgieren, damit das Filtrieren dieser schwierig ist. Der Tablettenüberzug wird in dem pastenähnlichen Gemisch suspendiert. Alle Beispiele weisen eine cremige Textur auf und sind milchähnlich gefärbt. Durch einen zusätzlichen Filtrationsschritt mit Watte kann das suspendierte Material nicht entfernt werden, so dass das Gemisch einen Abhängigen somit nicht zum Missbrauch anspornen würde.
  • Dieses Experiment zeigt, dass ein Inhaltsstoff, wie z.B. Pektin, den OxyContin® -Tabletten zugesetzt werden könnte, um die Extraktion des Oxycodons zu erschweren und dadurch das Missbrauchpotential zu verringern. Die Zugabe von Pektin zu den Tabletten scheint die Extraktion extrem schwer zu machen.
  • BEISPIEL 4
  • In Beispiel 4 werden Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, enthaltend einen Opioidagonisten (Oxycodon HCL) und ein Geliermittel (mikrokristalline Cellulose), zubereitet. Die Tabletten mit kontrollierter Freisetzung umfassen Granulate, die den Opioidagonisten und das Geliermittel umfassen, die in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung dispergiert sind. Die Granulate werden mit geschmolzenem Wachs (Stearylalkohol) zur Herstellung von gewachsten Granulaten vereinigt, die anschließend zerkleinert und mit anderen Hilfsstoffen gemischt werden und zu Tabletten komprimiert werden.
  • TABELLE 4
  • Figure 00700001
  • VERFAHREN
    • 1. Granulierung: Hineingeben von Oxycodon HCL, sprühgetrockneter Laktose, Wasser, Povidon, mikrokristalliner Cellulose und Triacetin in einen Wirbelschicht-Granulator.
    • 2. Mahlen: Hindurchführen der Granulierung durch eine rotierende Schneidmühle.
    • 3. Trocknen: Trocknen der Granulierung, falls der Feuchtigkeitsgehalt zu hoch ist.
    • 4. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Wachsen der vorstehenden Granulierung durch Zugabe des geschmolzenen Stearylalkohols auf die Granulierung unter Mischen.
    • 5. Kühlen: Kühlen der gewachsten Granulierung in einem Wirbelschichttrockner.
    • 6. Mahlen: Hindurchführen der gekühlten gewachsten Granulierung durch eine rotierende Schneidmühle.
    • 7. Mischen: Mischen der zerkleinerten gewachsten Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat.
    • 8. Tablettierung: Komprimieren der erhaltenen Granulierung unter Einsatz einer Tablettenpresse.
    • 9. Beschichten: Zubereiten einer Filmbeschichtungslösung durch Dispergieren des Opadry in gereinigtem Wasser und Auftragen dieses auf die Tablettenkerne.
  • BEISPIEL 5
  • In Beispiel 5 werden Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, enthaltend einen Opioidagonisten (Morphinsulfat) und ein Geliermittel (Hydroxyethylcellulose), zubereitet. Die Tabletten mit kontrollierter Freisetzung umfassen Granulate, die den Opioidagonisten und das Geliermittel in einer Matrix für eine kontrollierte Freisetzung umfassen. Die Granulate werden mit geschmolzenem Wachs (Cetostearylalkohol) zur Herstellung von gewachsten Granulaten vereinigt, die anschließend zerkleinert und mit anderen Hilfsstoffen vermischt und dann zu Tabletten gepresst werden.
  • TABELLE 5
  • Figure 00720001
  • VERFAHREN
    • 1. Granulierung: Beschicken einer Mischvorrichtung mit Morphinsulfat, sprühgetrockneter Laktose, Wasser und Hydroxyethylcellulose und Durchführen der Granulierung.
    • 2. Trocknen: Trocknenlassen der vorstehenden Granulierung in einem Wirbelschichttrockner.
    • 3. Mahlen: Hindurchführen der Granulierung durch eine Mahlvorrichtung.
    • 4. Trocknen: Trocknen der Granulierung, falls der Feuchtigkeitsgehalt zu hoch ist.
    • 5. Wachsen: Schmelzen des Cetostearylalkohols und Wachsen der vorstehenden Granulierung durch Zugabe des geschmolzenen Cetostearylalkohols auf die Granulierung unter Mischen.
    • 6. Kühlen: Kühlen der gewachsten Granulierung in einem Wirbelschichttrockner.
    • 7. Mahlen: Hindurchführen der gekühlten gewachsten Granulierung durch eine Mahlvorrichtung.
    • 8. Mischen: Mischen der zerkleinerten gewachsten Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat.
    • 9. Tablettierung: Komprimieren der erhaltenen Granulierung unter Einsatz einer Tablettenpresse.
    • 10. Beschichten: Zubereiten einer Filmbeschichtungslösung durch Dispergieren des Opadry in gereinigtem Wasser und Auftragen dieses auf die Tablettenkerne.
  • In den Beispielen 6 bis 8 werden Tabletten mit 10 mg Oxycodon HCL wie folgendermaßen zubereitet:
  • BEISPIEL 6
  • Eine Tablette für eine kontrollierte Freisetzung mit der nachstehenden Formulierung wird zubereitet, indem Oxycodonhydrochlorid (25,00 gm) mit Laktosemonohydrat (417,5 gm) und Hydroxyethylcellulose (100,00 gm) feuchtgranuliert werden. Die Körnchen werden durch ein 12-Mesh-Sieb gesiebt. Die Körnchen werden dann in einem Wirbelschichttrockner bei 50°C getrocknet und anschließend durch ein 16-Mesh-Sieb gesiebt.
  • Geschmolzener Cetostearylalkohol (300,0 gm) wird den angewärmtes Oxycodon enthaltenden Körnchen zugesetzt und das ganze wurde gründlich gemischt. Das Gemisch wird an der Luft abkühlen gelassen, wiederum granuliert und durch ein 16-Mesh-Sieb durchgesiebt.
  • Gereinigtes Talkum (15,0 gm), Magnesiumstearat (7,5 gm) und Pektin (62,5 gm) werden anschließend zugesetzt und mit den Körnchen vermischt. Die Körnchen werden anschließend zu Tabletten gepresst.
  • TABELLE 6
  • Figure 00740001
  • BEISPIEL 7
  • Eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung enthaltend 10 mg Oxycodon und 50,00 mg Pektin wird mit der folgenden Formulierung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 6 zubereitet:
  • TABELLE 7
  • Figure 00750001
  • BEISPIEL 8
  • Eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung enthaltend 10 mg Oxycodon und 75,00 mg Pektin wird mit der folgenden Formulierung wie in Beispiel 6 zubereitet:
  • TABELLE 8
  • Figure 00750002
  • Figure 00760001
  • BEISPIEL 9
  • Eine 20 mg Oxycodon-Formulierung, enthaltend einen Bitterstoff, wird zubereitet In diesem Beispiel wird eine kleine Menge Denatoniumbenzoat zu einer Oxycodon-Formulierung während des Granulierungsverfahrens zugegeben. Der bittere Geschmack würde den Missbrauch von Oxycodon über den oralen oder intranasalen Weg verringern. Die Oxycodon-Formulierung von Beispiel 9 ist in unten stehender Tabelle 9 aufgelistet.
  • TABELLE 9
  • Figure 00760002
  • Figure 00770001
  • VERFAHREN
    • 1. Dispersion: Lösen von Denatoniumbenzoat in Wasser, und Zugeben der Lösung zu der Eudragit/Triacetin-Dispersion.
    • 2. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCI, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 3. Mahlen: Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 4. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zu der gemahlenen Granulierung unter Verwendung eines Mischers. Abkühlen lassen.
    • 5. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 6. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Mischers.
    • 7. Tablettierung: Komprimieren der Granulierung zu Tabletten unter Einsatz einer Tablettenpresse.
  • BEISPIEL 10
  • In Beispiel 10 wird eine im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form eines Bitterstoffes (Denatoniumbenzoat) durch Beschichten von Denatoniumbenzoatpartikeln mit einem Überzug, der das Denatoniumbenzoat im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht, zubereitet. Die Rezeptur von Beispiel 10 ist in nachstehender Tabelle 10 aufgelistet.
  • TABELLE 10
  • Figure 00780001
  • VERFAHREN
    • 1. Zubereitung der Lösung: Lösen des Denatoniumbenzoats in gereinigtem Wasser. Sobald das Denatoniumbenzoat gelöst ist, wird Opadry White zugesetzt und das Mischen fortgesetzt, bis eine homogene Dispersion erhalten wird.
    • 2. Beladen: Aufgingen der obigen Dispersion auf die Zuckerkügelchen unter Verwendung einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 3. Überzug: Zubereiten einer Überzugslösung durch Dispergieren von Opadry White in gereinigtem Wasser. Aufbringen dieser Dispersion auf die mit Denatoniumbenzoat beladenen Zuckerkügelchen unter Verwendung einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 4. Retardbeschichtung: Zubereiten der Nicht-Freisetzungsbeschichtungslösung durch Mischen von Eudragit RS30D, Triethylcitrat, Talkum und gereinigtem Wasser. Aufbringen dieser Dispersion auf die beladenen und überzogenen Zuckerkügelchen unter Einsatz einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 5. Überzug: Zubereiten einer zweiten Überzugslösung durch Dispergieren von Opadry White in gereinigtem Wasser. Aufbringen dieser Dispersion über die Nicht-Freisetzungs-beschichteten Denatoniumbenzoat-Kügelchen unter Verwendung einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 6. Aushärten: Aushärten der Kügelchen für ungefähr 48 Stunden bei 45°C.
  • BEISPIEL 11
  • In Beispiel 11 wird eine im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form eines Bitterstoffes (Denatoniumbenzoat) als Denatoniumbenzoat-haltige Granulate hergestellt. Die Granulate enthalten Denatoniumbenzoat in dispergierter Form in einer Matrix, die das Denatoniumbenzoat im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht. Die Rezeptur von Beispiel 11 ist in nachstehender Tabelle 11 aufgelistet.
  • TABELLE 11
  • Figure 00800001
  • VERFAHREN
    • 1. Zubereitung der Lösung: Lösen von PLGA in Ethylacetat durch Mischen.
    • 2. Granulierung: Einbringen des Denatoniumbenzoats und des Dicalciumphosphats in eine Wirbelschichtbefilmungsmaschine und Granulieren durch Sprühen der obigen Lösung.
  • BEISPIEL 12
  • In Beispiel 12 wird eine im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form eines Bitterstoffes (Denatoniumbenzoat) als Denatoniumbenzoat-extrudierte Pellets zubereitet. Die Rezeptur von Beispiel 12 ist in nachstehender Tabelle 12 aufgelistet.
  • TABELLE 12
  • Figure 00810001
  • VERFAHREN
    • 1. Mahlen: Hindurchführen der Stearylalkohol-Flocken durch eine Schlagmühle.
    • 2. Mischen: Mischen von Denatoniumbenzoat, Eudragit und gemahlenem Stearylalkohol in einem Doppeltrommelmischer.
    • 3. Extrusion: Kontinuierliches Einspeisen des vermischten Materials in einen Zweischneckenextruder und Sammeln der entstehenden Stränge auf einem Förderband.
    • 4. Kühlen: Abkühlen lassen der Stränge auf dem Förderband.
    • 5. Pelletierung: Schneiden der gekühlten Stränge in Pellets unter Einsatz eines Pelletierers.
    • 6. Sieben: Sieben der Pellets und Vereinigen des gewünschten Siebanteils.
  • BEISPIEL 13
  • kontrolliert freigesetztes Oxycodon – 20 mg
  • In Beispiel 13 wird eine verzögert freisetzende 20 mg-Oxycodon-Formulierung gemäß der in nachstehender Tabelle 13 aufgelisteten Formulierung zubereitet.
  • TABELLE 13
  • Figure 00820001
  • VERFAHREN
    • 1. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HC1, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 2. Mahlen: Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 3. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zu der gemahlenen Granulierung unter Einsatz einer Mischvorrichtung. Abkühlen lassen.
    • 4. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 5. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung einer Mischvorrichtung.
    • 6. Tablettierung: Komprimieren der Granulierung zu Tabletten unter Einsatz einer Tablettiermaschine.
    • 7. Filmbeschichtung: Aufbringen eines wässrigen Filmüberzugs auf die Tabletten.
  • Ein aversives Mittel oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, kann oder können durch den Fachmann in die Oxycodon-Tabletten eingebracht werden. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder in einer Kombination davon vorliegen.
  • BEISPIEL 14
  • Hydrocodon mit kontrollierter Freisetzung
  • Eine Hydrocodon-Formulierung mit verzögerter Freisetzung wird gemäß der in nachstehender Tabelle 14 angegebenen Rezeptur zubereitet.
  • TABELLE 14
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • VERFAHREN
    • 1. Vermischen von gemahlenem Stearylalkohol, Eudragit RLPO, Hydrocodonbitartrat und Eudragit RSPO in einem Hobart-Mischer.
    • 2. Extrudieren der Granulierung mittels eines Pulverbeschickers, Schmelzextruders (ausgestattet mit dem 6 × 1 mm Düsenkopf), Förderband, Lasermike und Pelletiermaschine.
    • Pulverzuführungsgeschwindigkeit – 40 g/min; Vakuum – ungefähr 980 mbar Förderband, so dass der Durchmesser des Extrudats 1 mm beträgt Pelletiermaschine, so dass die Pellets auf 1 mm Länge geschnitten werden.
    • 3. Sieben der Pellets unter Einsatz eines #16-Mesh- und #20-Mesh-Siebs. Sammeln des Materials, das durch das #16-Mesh-Sieb hindurchgeht und auf dem #20-Mesh-Sieb zurückgehalten wird.
    • 4. Füllen von klaren Gelatinekapseln, Größe #2, mit den Pellets. Bereich: NLT (nicht weniger als) 114 mg und NMT (nicht mehr als) 126 mg.
  • Ein oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, können in eine Kapsel mit den Hydrocodon-Pellets, in die Hydrocodon-Pellets oder auf die Hydrocodon-Pellets durch den Fachmann inkorporiert werden. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder in einer Kombination davon vorliegen. Vorzugsweise sind die Pellets, umfassend das bzw. die aversiven Mittel, wenn sie in die Kapsel eingebaut werden, von den Hydrocodon-Pellets nicht unterscheidbar.
  • BEISPIEL 15
  • Oxycodon HCl-Beads für eine Kapsel (Abfüllcharge # 814–40)
  • Eine Oxycodon HC1-Bead-Formulierung mit verzögerter Freisetzung wird gemäß der in nachstehender Tabelle 15 angegebenen Formulierung zubereitet.
  • TABELLE 15
  • Figure 00850001
  • VERFAHREN
    • 1. Lösen von Oxycodon HCl und Opadry (HPMC) in Wasser. Sprühen der Wirkstofflösung auf non-pareil-Beads in einem Fließbettbeschichter mit Wurster-Einsatz.
    • 2. Dispergieren von Eudragit RS, Eudragit RL, Triethylcitrat und Cabosil in Wasser. Sprühen der Dispersion auf die Beads in dem Fließbettbeschichter.
    • 3. Lösen von Opadry in Wasser. Sprühen der Lösung auf die Beads in dem Fließbettbeschichter.
    • 4. Härten der Beads bei 60°C für 24 Stunden.
  • Ein oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, können in eine Kapsel mit den Oxycodon-Beads, in die Oxycodon-Beads oder auf die Oxycodon-Beads durch den Fachmann inkorporiert werden. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder in einer Kombination davon vorliegen. Vorzugsweise sind die Beads, umfassend das bzw. die aversiven Mittel, wenn die Beads in die Kapsel eingebaut werden, von den Oxycodon-Beads nicht zu unterscheiden.
  • BEISPIEL 16
  • Hydromorphon mit kontrollierter Freisetzung
  • Eine Hydromorphon HCl-Formulierung mit verzögerter Freisetzung wurde gemäß der in nachstehender Tabelle 16 angegebenen Formulierung zubereitet.
  • TABELLE 16
  • Figure 00860001
  • VERFAHREN
    • 1. Vermischen von gemahlener Stearinsäure, Ethocel, Hydrocodonbitartrat und Eudragit RSPO in einem V-Mischer.
    • 2. Extrudieren des Gemisches unter Einsatz eines Pulverbeschickers, Schmelzextruders (ausgestattet mit dem 6 × 1 mm Düsenkopf), Förderband, Lasermike und Pelletiermaschine.
    • Pulverzuführungsrate – 4,2 kg/h; Vakuum – ungefähr 980 mbar Förderband, so dass der Durchmesser des Extrudats 1 mm beträgt Pelletiermaschine, so dass die Pellets auf 1 mm Länge geschnitten werden.
    • 3. Sieben der Pellets unter Einsatz eines #16-Mesh- und #20-Mesh-Siebs. Sammeln des Materials, das durch das #16-Mesh-Sieb hindurchgeht und auf dem #20-Mesh-Sieb zurückgehalten wird.
    • 4. Füllen von klaren Gelatinekapseln, Größe #2, mit den Pellets. Bereich: NLT 114 mg und NMT 126 mg.
  • Ein oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, können in eine Kapsel mit den Hydromorphon-Pellets, in die Hydromorphon-Pellets oder auf die Hydromorphon-Pellets durch den Fachmann inkorporiert werden. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder einer Kombination davon vorliegen. Vorzugsweise sind die Pellets, umfassend das bzw. die aversiven Mittel, wenn die Pellets in die Kapsel eingebaut werden, von den Hydromorphon-Pellets nicht zu unterscheiden.
  • BEISPIELE 17 – 20
  • Die Beispiele 9 – 12 können unter Einsatz einer ausreichenden Menge Capsaicin anstelle von, oder zusätzlich zu, den hier offenbarten aversiven Mitteln wiederholt werden.
  • Während die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben und veranschaulicht wurde, wird der in der Technik kundige Fachmann anerkennen, dass nahe liegende Modifikationen vorgenommen werden können, ohne das Wesen und den Umfang der Erfindung zu verlassen. Solche Variationen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs der beigefügten Patentansprüche liegend angesehen.

Claims (71)

  1. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines für Missbrauch anfälligen Wirkstoffes zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen; wobei die Arzneiform weiter ein Geliermittel in einer wirksamen Menge enthält, um einem solubilisierten Gemisch, das sich bildet, wenn die Arzneiform zerkleinert und mit ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml einer wässrigen Flüssigkeit vermischt wird, eine für die Verabreichung ungeeignete Viskosität zu vermitteln, wobei die Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus parenteraler und nasaler Verabreichung; wobei die Arzneiform einem menschlichen Patienten bei oraler Verabreichung einen therapeutischen Effekt für mindestens ungefähr 12 Stunden liefert.
  2. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin der Hilfsstoff ein Material mit kontrollierter Freisetzung umfasst.
  3. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin das Geliermittel ein Material mit kontrollierter Freisetzung umfasst.
  4. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff ein Opioidanalgetikum ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Levorphanol, Meperidin, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Oxymorphon, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, und Gemischen davon.
  5. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff ein Opioidanalgetikum ist.
  6. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 5, worin das Opioidanalgetikum Morphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  7. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 5, worin das Opioidanalgetikum Hydromorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  8. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 5, worin das Opioidanalgetikum Hydrocodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  9. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 5, worin das Opioidanalgetikum Oxycodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  10. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 5, worin das Opioidanalgetikum Codein oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  11. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Psychosedativum, ZNS-Depressivum, ZNS-Anregungsmittel (z.B. Methylphenidat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon), einem sedierenden Hypnotikum, und Kombinationen davon.
  12. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin das Verhältnis von Geliermittel zu Wirkstoff von ungefähr 1:40 bis ungefähr 40:1 beträgt.
  13. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin das Verhältnis von Geliermittel zu Wirkstoff von ungefähr 1:1 bis ungefähr 30:1 beträgt.
  14. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin das Verhältnis von Geliermittel zu Wirkstoff von ungefähr 2:1 bis ungefähr 10:1 beträgt.
  15. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin das Geliermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zuckern, Zuckerabgeleiteten Alkoholen, Cellulosederivaten, Gummen, Tensiden, Emulgatoren und Gemischen davon.
  16. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin das Geliermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pektin, Xanthangummi und Kombinationen davon.
  17. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin die wässrige Flüssigkeit Wasser ist.
  18. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin die ungeeignete Viskosität erreicht wird, wenn ungefähr 1 bis ungefähr 3 ml einer wässrigen Flüssigkeit mit der zerkleinerten Arzneiform vermischt werden.
  19. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin die Zugabe von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml der wässrigen Flüssigkeit bewirkt, dass das solubilisierte Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 10 cP aufweist.
  20. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin die Zugabe von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml der wässrigen Flüssigkeit bewirkt, dass das solubilisierte Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 60 cP aufweist.
  21. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung nach den Ansprüchen 4–10, welche weiter einen zusätzlichen Wirkstoff umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NSAID, einem COX-2 Inhibitor, Acetaminophen, Aspirin, einem NMDA Rezeptor-Antianalgetikum, einem Wirkstoff, der eine wesenliche intrazelluläre Reaktion der NMDA-Rezeptoraktivierung blockiert, einem Antitussivum, einem Expektorans, einem Abschwellmittel, einem Antihistaminikum und Gemischen davon.
  22. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines für Missbrauch anfälligen Wirkstoffes zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen; wobei die Arzneiform weiter ein Geliermittel in einer wirksamen Menge enthält, um einem solubilisierten Gemisch, das sich bildet, wenn die Arzneiform zerkleinert und mit ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml einer wässrigen Flüssigkeit vermischt und danach erhitzt wird, eine für die Verabreichung ungeeignete Viskosität zu vermitteln, wobei die Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus parenteraler und nasaler Verabreichung; wobei die Arzneiform einem menschlichen Patienten bei oraler Verabreichung einen therapeutischen Effekt für mindestens ungefähr 12 Stunden liefert.
  23. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines für Missbrauch anfälligen Wirkstoffes zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen; und ein Geliermittel in einer wirksamen Menge, um eine für die nasale Absorption des Wirkstoffes ungeeignete Viskosität zu vermitteln, wenn die Verabreichung über die Nasengänge erfolgt, nachdem an der Arzneiform herummanipuliert wurde; wobei die Arzneiform einen therapeutischen Effekt für mindestens ungefähr 12 Stunden gewährt, wenn sie einem menschlichen Patienten oral verabreicht wird.
  24. Orale Arzneiform, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines für Missbrauch anfälligen Wirkstoffes; und eine wirksame Menge eines Reizstoffes, um einer Person, die die Arzneiform in missbräuchlicher Absicht verändert, bei Verabreichung der Arzneiform nach deren Verändern eine Reizempfindung zu vermitteln.
  25. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, einem Capsaicinanalogon, und Gemischen davon.
  26. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff ein Capsaicinanalogon ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Resiniferatoxin, Tinyatoxin, Heptanoylisobutylamid, Heptanoylguaiacylamid, anderen Isobutylamiden oder Guaiacylamiden, Dihydrocapsaicin, Homovanillyloctylester, Nonanoylvanillylamid und Gemischen davon.
  27. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff Capsaicin ist.
  28. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff Vanillylamid ist.
  29. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff in maskierter Form vorliegt.
  30. Orale Arzneiform nach Anspruch 29, worin der maskierte Reizstoff in Form von Multipartikeln vorliegt, die individuell mit einem Material, das die Freisetzung des maskierten Reizstoffes verhindert, beschichtet ist.
  31. Orale Arzneiform nach Anspruch 29, worin der maskierte Reizstoff in einer Matrix dispergiert ist, die ein Maskierungsmaterial umfasst, das im Wesentlichen die Freisetzung des Reizstoffes verhindert.
  32. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Wirkstoff ein Opioidanalgetikum ist.
  33. Orale Arzneiform nach Anspruch 32, worin das Opioidanalgetikum Morphin, Codein, Tramadol, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ist.
  34. Orale Arzneiform nach Anspruch 32, worin das Opioidanalgetikum Hydromorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  35. Orale Arzneiform nach Anspruch 32, worin das Opioidanalgetikum Hydrocodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  36. Orale Arzneiform nach Anspruch 32, worin das Opioidanalgetikum Oxycodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  37. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Psychosedativum, ZNS-Depressivum, ZNS-Anregungsmittel (z.B. Methylphenidat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon), einem sedierenden Hypnotikum oder Kombinationen davon.
  38. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin die Verabreichung eine orale Verabreichung darstellt.
  39. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin die Verabreichung eine nasale Verabreichung darstellt.
  40. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin die Verabreichung eine parenterale Verabreichung darstellt.
  41. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff in einer Menge von ungefähr 0,00125 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  42. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 7,5 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  43. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, worin der Reizstoff in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  44. Orale Arzneiform nach Anspruch 24, weiter umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  45. Orale Arzneiform nach Anspruch 44, worin der Hilfsstoff ein Hilfsstoff mit verzögerter Freisetzung ist.
  46. Orale Arzneiform nach Anspruch 45, worin die Arzneiform eine analgetische Wirkung für mindestens ungefähr 12 Stunden nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten gewährt.
  47. Orale Arzneiform nach einem der Ansprüche 24–46, worin der Reizstoff zumindest teilweise zusammen mit dem Opioidanalgetikum dispergiert ist.
  48. Orale Arzneiform, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines für Missbrauch anfälligen Wirkstoffes; und eine wirksame Menge eines Bitterstoffes, um einer Person, die die Arzneiform in missbräuchlicher Absicht verändert, bei Verabreichung der Arzneiform nach deren Verändern einen bitteren Geschmack zu vermitteln.
  49. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aromaölen, Aromastoffen, Öl-Naturharzen, Extrakten aus Pflanzen, Blättern oder Blüten, Fruchtaromen, Saccharose-Derivaten, Chlorsaccharose-Derivaten, Chininsulfat, Denatoniumbenzoat, und Kombinationen davon.
  50. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff ein Aromaöl ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krauseminzöl, Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Öl der Muskatnuss, Piment, Muskatblüte, Bittermandelöl, Menthol und Kombinationen davon.
  51. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff ein Fruchtaroma ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zitrone, Orange, Limette, Grapefruit und Gemischen davon.
  52. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff Denatoniumbenzoat ist.
  53. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff in maskierter Form vorliegt.
  54. Orale Arzneiform nach Anspruch 53, worin der maskierte Bitterstoff in Form von Multipartikeln vorliegt, die individuell mit einem Material, das die Freisetzung des maskierten Bitterstoffes verhindert, beschichtet sind.
  55. Orale Arzneiform nach Anspruch 53, worin der maskierte Bitterstoff in einer Matrix dispergiert wird, die ein Maskierungsmaterial umfasst, das im Wesentlichen die Freisetzung des Bitterstoffes verhindert.
  56. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Wirkstoff ein Opioidanalgetikum ist.
  57. Orale Arzneiform nach Anspruch 56, worin das Opioidanalgetikum Morphin, Codein, Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  58. Orale Arzneiform nach Anspruch 56, worin das Opioidanalgetikum Hydromorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  59. Orale Arzneiform nach Anspruch 56, worin das Opioidanalgetikum Hydrocodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  60. Orale Arzneiform nach Anspruch 56, worin das Opioidanalgetikum Oxycodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  61. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Psychosedativum, ZNS-Depressivum, ZNS-Anregungsmittel (z.B. Methylphenidat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon), einem sedierenden Hypnotikum, und Kombinationen davon.
  62. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin die Verabreichung eine orale Verabreichung darstellt.
  63. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin die Verabreichung eine nasale Verabreichung darstellt.
  64. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff in einer Menge von weniger als ungefähr 50 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  65. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff in einer Menge von weniger als ungefähr 10 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  66. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff in einer Menge von weniger als ungefähr 5 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  67. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, worin der Bitterstoff in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 1,0 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  68. Orale Arzneiform nach Anspruch 48, weiter umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  69. Orale Arzneiform nach Anspruch 68, worin der Hilfsstoff ein Hilfsstoff mit verzögerter Freisetzung ist.
  70. Orale Arzneiform nach Anspruch 69, worin die Arzneiform eine analgetische Wirkung für mindestens ungefähr 12 Stunden nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten vermittelt.
  71. Orale Arzneiform nach einem der Ansprüche 48–70, worin der Bitterstoff zumindest teilweise zusammen mit dem Opioidanalgetikum dispergiert ist.
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