CN105120659A - 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供组合物(例如延长释放组合物),其展现出合乎需要的活性剂药物动力学概况同时提供降低的溶解样品可变性,例如呈降低的胶囊间可变性和/或活性剂自所述组合物的平均释放的储存时间依赖性变化降低的形式。还提供制备和施用所公开的组合物的相关方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/801,110的权益,并且将其全部公开内容以引用的方式明确并入本文中。
引言
延长释放药物组合物(包括延长释放羟考酮(oxycodone)组合物)可包括多种药学惰性组分,其有助于组合物中活性剂的所需药物动力学参数。所述组合物还可包括有助于组合物的一种或多种抗滥用特征的药学惰性组分。在一些所述情况中,可提供延长释放药物组合物,其本质上是粘弹性的,具有亲水性和疏水性组分的组合。除活性剂在组合物中的溶解度之外,可通过使组合物的粘弹性、亲水性和/或疏水性平衡来至少部分地控制活性剂的释放。然而,在一些情况下,组合物的粘弹性、亲水性和/或疏水性还可在活性剂自组合物的溶解过程中促成不合乎需要的样品可变性。这种不合乎需要的样品可变性可由特定时间点时的胶囊间可变性和/或活性剂自组合物的平均释放的储存时间依赖性变化(老化)来证明。本公开解决这些问题并且提供相关优点。
概述
本公开提供组合物(例如延长释放组合物),其展现出合乎需要的活性剂的药物动力学概况同时提供降低的溶解样品可变性,例如呈降低的胶囊间可变性和/或活性剂自组合物的平均释放的储存时间依赖性变化降低的形式。还提供制备和施用所公开的组合物的相关方法。
附图简述
图1A为示出羟考酮自参考组合物(参考制剂A(具有BHT))的释放的储存时间依赖性变化的图。
图1B提供示出在明胶(图幅A)胶囊对比在HPMC(图幅B)胶囊中配制参考制剂A的效果的图。
图1C提供示出明胶胶囊和HPMC胶囊中的制剂A(无BHT)的比较曲线的图。示出两项独立测试的结果。
图1D提供示出使用类型3溶解的明胶和HPMC批次的变化的图。示出两项独立测试的结果。
图2示出例示性组合物制备和封装方法的流程图。
图3为示出施用参考制剂A(无BHT)和制剂1-3后平均血浆羟考酮浓度概况的图。
图4为示出施用参考制剂A(无BHT)以及制剂4-7和制剂5a后平均血浆羟考酮浓度概况的图。
图5为示出施用参考制剂A(无BHT)以及制剂8和9后平均血浆羟考酮浓度概况的图。
图6提供示出参考制剂A(具有BHT)(图幅A)以及制剂10(图幅B)和11(图幅C)的体外溶解实验结果的图。
图7提供示出参考制剂A(具有BHT)(图幅A)以及制剂12(图幅B)和13(图幅C)的体外溶解实验结果的图。
图8提供示出IPM(图幅A)和SiO2(图幅B)对羟考酮相对于参考制剂A(具有BHT)的平均释放的作用的图。
图9为示出SiO2对羟考酮平均释放概况的作用的图。示出制剂1以及制剂14和15的结果。
图10提供示出增加量的SiO2对溶解过程中胶囊间可变性的作用的图。示出制剂1(图幅A)以及制剂14(图幅B)和15(图幅C)的结果。
图11为示出制剂1、14和15的复数粘度概况的图。使SiO2浓度增加超过约2%可使复数粘度增加,其可在溶解测试过程中引起可再现变形降低并且因此引起胶囊间可变性较低。
图12为示出在25℃或40℃下储存1个月后,羟考酮自制剂1的平均释放的图。
图13提供示出在25℃或40℃下储存1个月后,在制剂1的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图14为示出在25℃或40℃下储存1个月后,羟考酮自制剂14的平均释放的图。
图15提供示出在25℃或40℃下储存1个月后,在制剂14的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图16为示出在25℃或40℃下储存1个月后,羟考酮自制剂15的平均释放的图。
图17提供示出在25℃或40℃下储存1个月后,在制剂15的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图18为示出羟考酮自制剂16、17和18的平均释放的图。
图19提供示出在制剂16(图幅A)、制剂17(图幅B)和制剂18(图幅C)的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图20为示出在25℃或40℃下储存1个月后,羟考酮自制剂16的平均释放的图。
图21提供示出在25℃或40℃下储存1个月后,在制剂16的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图22为示出在25℃或40℃下储存1个月后,羟考酮自制剂17的平均释放的图。
图23提供示出在25℃或40℃下储存1个月后,在制剂17的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图24为示出在25℃或40℃下储存1个月后,羟考酮自制剂18的平均释放的图。
图25提供示出在25℃或40℃下储存1个月后,在制剂18的溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图26为示出在不同含量的SiO2和5mg羟考酮下,羟考酮自制剂5、7、9、19和20的平均释放的图。
图27提供示出在不同含量的SiO2和5mg羟考酮下,在制剂5(图幅A)、7(图幅E)、9(图幅C)、19(图幅B)和20(图幅D)溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图28为示出在不同含量的SiO2和40mg羟考酮下,羟考酮自制剂5、7、9、19和20的平均释放的图。
图29提供示出在不同含量的SiO2和40mg羟考酮下,在制剂5(图幅A)、7(图幅E)、9(图幅C)、19(图幅B)和20(图幅D)溶解测试过程中的胶囊间可变性的图。
图30为示出参考制剂A和制剂5、7、9、19和20的复数粘度随温度而变的图。
图31为另一个示出参考制剂A和制剂5、7、9、19和20的复数粘度随温度而变的图。图31中的图提供与图30不同的温标。
图32为示出参考制剂A和制剂5、7、9、19和20的储存模量(G')随温度而变的图。
图33为示出参考制剂A和制剂5、7、9、19和20的损耗模量(G”)随温度而变的图。
图34为示出参考制剂A和制剂5、7、9、19和20的阻尼因子(G”/G')随温度而变的图。
图35提供示出基于制剂5、7、9、19和20的结果,在约50℃与70℃之间的温度下,复数粘度(图幅A)和储存模量(图幅B)随SiO2含量而变的图。
图36提供示出基于制剂5、7、9、19和20的结果,在约50℃与70℃之间的温度下,损耗模量(图幅A)和阻尼因子(图幅B)随SiO2含量而变的图。
图37为示出在25℃/60%相对湿度(RH)和40℃/75%RH下储存长达6个月后,制剂5(40mg)的平均释放的图。
图38为示出在40℃/75%RH下储存1个月或在25℃/60%RH下储存2个月后,制剂8(40mg)的平均释放的图。
图39为示出在40℃/75%RH下储存1个月或在25℃/60%RH下储存2个月后,制剂9(40mg)的平均释放的图。
图40为示出在40℃/75%RH下储存1个月或在25℃/60%RH或40℃/75%RH下储存3个月后,制剂7(40mg)的平均释放的图。
图41为示出所选制剂随时间推移的氢吗啡酮HCl的累积释放的图。
图42为示出在滥用提取条件下,随时间推移释放的氢吗啡酮HCl的累积量%的图。
图43为提供用于制备所选氢吗啡酮HCl组合物的材料和方法的流程图。
图44为示出明胶和HPMC胶囊中选择制剂的初始溶解结果(T0)的图。
图45为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下,硬明胶胶囊中制剂的随时间推移的累积释放药物%的图。
图46为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下,HPMC胶囊中图45的制剂的随时间推移的累积释放药物%的图。
图47为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下,硬明胶胶囊中制剂的随时间推移的累积释放药物%的图。
图48为示出在25℃和40℃下1个月或在25℃下30个月的储存条件下,HPMC胶囊中图47的制剂的随时间推移的累积释放药物%的图。
定义
如本文中可互换地使用,术语“活性剂”、“药理学活性剂”和“有益试剂”是指任何除食物以外的旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防任何疾病、病症或病状或旨在影响身体的结构或功能的物质。其可包括生物学活性或意在改变动物生理学的任何有益试剂或物质。
如本文中所用,术语“高粘度液体载体材料(HVLCM)”是指非聚合、非水可溶液体材料,其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶。
如本文中所用,术语“流变改性剂”是指具有疏水性和亲水性部分的物质。适用于所公开的组合物和方法中的流变改性剂的辛醇-水分配系数的对数(“LogP”)通常在约-7与+15之间,例如在-5与+10之间,例如在-1与+7之间。
如本文中所用,术语“网状物形成物”是指在引入液体介质(诸如HVLCM)中时形成网状结构的材料或化合物。
如本文中所用,术语“亲水性试剂”意指对水性系统具有天然亲和力的化合物或材料。出于本公开的目的,如果材料展现出约10%至100%(w/w)之间的吸水作用,则所述材料可视为亲水性试剂。亲水性试剂将具有低LogP值,例如LogP小于+1。
如本文中所用,术语“亲水性溶剂”意指满足如上文所描述的亲水性试剂的定义的溶剂。
如本文中所用,术语“溶剂”是指任何溶解另一种物质(溶质)的物质。
如本文中所用,术语“治疗(treatment、treat和treating)”疼痛是指暂时或永久性、部分或完全消除、降低、压制或改善疼痛的临床症状、表现或进程。或者或另外,如本文中关于所描述的方法使用的术语“治疗”是指暂时或永久性、部分或完全抑制、延迟、压制、降低、消除或改善疼痛。在一些实施方案中,与治疗之前进行的症状、病征和/或病状的基线测量相比,治疗可使受试者中的疼痛的症状、病征和/或病状有效降低达至少约10%(例如15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%),包括这些值。在一些实施方案中,与在治疗之前进行的基线评价相比,治疗可有效改进用于诊断受试者中的疼痛的评价。如本文中提供的所述治疗无需绝对有用。
如本文中所用的术语“药学上可接受的盐”意指保留中性活性剂的生物有效性和特性并且在药学用途上不以其它方式不可接受的盐。
如本文中所用,术语“粘度增强试剂”是指可添加至延长释放组合物中以增加所得组合物的粘度的化合物或材料。
如本文中所用,术语“稳定剂”是指任何用于抑制或降低与稳定剂混合的其它物质的降解(例如化学性)的物质。
术语“w/w%”和“w%”在本文中可互换地使用,其是指重量/重量百分比。
在进一步描述本发明之前,应理解,本发明不限于所描述的特定实施方案,因此当然可变化。还应理解,本文中使用的术语是仅出于描述特定实施方案的目的并且不旨在造成限制,因为本发明的范围将仅由随附权利要求限制。
当提供值的范围时,应理解,所述范围的上限与下限之间的各居中值(除非上下文另有明确指示,否则精确至所述下限的单位的十分之一)和所述范围中的任何其它所述或居中值均涵盖于本发明内。根据所述范围中任何特定排除的限值,这些较小范围的上限和下限可独立地包括于所述较小范围中,并且还涵盖于本发明内。当所述范围包括限值中的一者或两者时,排除所述所包括的限制中的任一者或两者的范围也包括于本发明中。
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管还可使用与本文中所描述类似或等效的任何方法和材料实践或测试本发明,但现在描述例示性方法和材料。本文中提及的所有公布均以引用的方式并入本文中以结合所引用的公布公开和描述方法和/或材料。
必须注意,除非上下文另外明确指示,否则如本文和随附权利要求中所用单数形式“一”和“所述”包括多个指示物。因此,例如,对“一种组合物”的参考包括多种所述组合物且对“胶囊”的参考包括对一种或多种胶囊和本领域技术人员已知的其等效物的参考,等等。此外应注意,权利要求可经设计以排除任何要素,例如任何任选的要素。因此,此声明旨在充当结合权利要求要素的叙述使用如“单独”、“仅仅”等这类排除性术语或使用“负”限制的前提基础。
当本文中任何术语的定义或使用与以引用的方式并入本文中的申请或参考文献中的术语的定义或使用相冲突时,以本申请为准。
本文中论述的公布是仅出于其在本申请案的提交日期之前的公开内容而提供。在本文中,不应视为承认本发明无权借助于现有发明而先于所述公布。此外,所提供的公布日期可能与需要单独确认的实际公布日期不同。
如本领域技术人员在阅读本公开后将显而易见,本文中所描述和说明的个别实施方案中的每一者均具有离散组分和特征,其可在不偏离本发明的范围或精神的情况下容易地与其它若干实施方案中的任一者的特征分离或组合。任何所述方法可以按所述事件的顺序进行或按任何其它逻辑上可能的顺序进行。这旨在提供对所有所述组合的支持。
详细说明
如本文中先前所论述,药物组合物的粘弹性、亲水性和/或疏水性可在活性剂自组合物的溶解过程中促成不合乎需要的样品可变性。这种不合乎需要的样品可变性可由特定时间点时的胶囊间可变性和/或活性剂自组合物的平均释放的储存时间依赖性变化证明。
本公开提供组合物(例如延长释放组合物),其展现出合乎需要的活性剂的药物动力学概况同时提供降低的溶解样品可变性,例如呈降低的体外胶囊间可变性和/或活性剂自组合物的平均体外释放的储存时间依赖性变化降低的形式。还提供制备和施用所公开的组合物的相关方法。本公开组合物通常包含药理学活性剂、高粘度液体载体材料(HVLCM)和溶剂。在一些实施方案中,组合物还包含流变改性剂、网状物形成物、亲水性试剂、增粘剂和稳定剂中的一种或多种。
在一些实施方案中,组合物中包含指定浓度范围的增粘剂(例如矿物质粒子,诸如二氧化硅)可意外地提供活性剂自组合物的溶解概况的降低的可变性,例如如由胶囊间溶解概况可变性相对降低所证明,同时维持不显著妨碍组合物的可加工性的可接受程度的刚性或粘度。溶解可变性与可加工性之间的此意外、有益平衡可通过包含相对于组合物的总重量约2.4至约5.4重量百分比的增粘剂(例如矿物质粒子,诸如二氧化硅)实现。
如由本公开证明,药物组合物中流变改性剂(诸如十四烷酸异丙酯(IPM))的浓度还可对样品可变性具有显著作用,例如如由胶囊间溶解概况可变性证明。本公开意外发现提供相对低浓度范围的流变改性剂(诸如IPM),例如以组合物的总重量计约2重量%至约10重量%,可有助于合乎需要的药物动力学概况,同时降低胶囊间溶解概况可变性。
本公开还提供改进的组合物,其展现出活性剂自组合物的平均体外释放的储存时间依赖性变化降低。不希望任何特定理论约束,认为降低本公开组合物的可获得的水量可最小化这些作用。例如,通过利用HPMC(约2-6w/w%水,例如约4-6w/w%水)替代明胶胶囊(约13-16w/w%水),可降低组合物可获得的水量。因此,在一些实施方案中,本公开的组合物确切地说封装于与明胶胶囊相比具有较低水含量的胶囊内。因此,在一些实施方案中,本公开的组合物为具有相对低水含量的组合物。例如,在一些实施方案中,以组合物的总重量计,本公开的组合物不包含超过约5重量%水。
此外,本公开证明组合物中指定比率范围的量的HVLCM(诸如蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)):溶剂(诸如三乙酸甘油酯):流变改性剂(诸如IPM)可有助于改进样品可变性程度,例如如由组合物的体外释放概况的时间依赖变化降低所证明。因此,在一些实施方案中,本公开的组合物确切地说包含HVLCM、溶剂和流变改性剂,其中HVLCM、溶剂和流变改性剂以约1.3:1.0:0.3至约1.0:1.0:0.05的比率存在于组合物中。
药理学活性剂
本公开的组合物中可包含的药理学活性剂可包括任何类型的生物学活性化合物或其组合物,其在施用给有机体(人类或动物受试者)时通过局部和/或全身性作用诱导所需药理学和/或生理学作用。
适用于所公开的组合物中的所述生物学活性化合物或其组合物的实例包括(但不限于)类鸦片、CNS镇静剂和兴奋剂。
类鸦片为一种有效麻醉药,其包括例如吗啡、可待因(codeine)、羟考酮和芬太尼(fentanyl)以及相关药物。吗啡通常用于缓解严重疼痛。可待因用于较轻度的疼痛。可开处方以缓解疼痛的类鸦片的其它实例包括羟考酮(例如药物的口服、控制释放形式);丙氧芬(propoxyphene)(例如DarvonTM);氢可酮(hydrocodone)(例如VicodinTM);氢吗啡酮(hydromorphone)(例如DilaudidTM);和派替啶(meperidine)(例如DemerolTM)。
除止痛外,类鸦片还可产生快感,且当以大剂量服用时,可引起可致命的严重呼吸不畅。
CNS镇静剂通过提高GABA活性来减缓正常脑功能,进而产生昏睡或镇定作用。在较高剂量中,一些CNS镇静剂可变为全身麻醉药,并且极高剂量可引起呼吸衰竭和死亡。CNS镇静剂经常滥用,并且CNS镇静剂的滥用通常与另一种物质或药物(诸如酒精或可卡因)的滥用结合发生。每年由于所述药物滥用而发生多起死亡。CNS镇静剂可基于其化学作用和药理学而分成两组:(1)巴比妥酸盐(Barbiturate),诸如甲苯巴比妥(mephobarbital)(例如MebaralTM)和戊巴比妥钠(pentobarbitalsodium)(例如NembutalTM),其用于治疗焦虑、紧张和睡眠障碍。(2)苯二氮卓,诸如安定(diazepam)(例如ValiumTM)、盐酸利眠宁(chlordiazepoxideHCl)(例如LibriumTM)和阿普唑仑(alprazolam)(例如XanaxTM),其可开处方以治疗焦虑、急性应激反应和恐慌症。具有更强镇静作用的苯二氮卓(诸如三唑仑(triazolam)(例如HalcionTM)和艾司唑仑(estazolam)(例如ProSomTM))可开处方用于睡眠障碍的短期治疗。
刺激剂为一类增强脑活动的药物-其引起警觉、注意力和能量增加,其中伴随血压、心率和呼吸提高。刺激剂通常开处方用于治疗发作性睡病、注意力不足过动症(ADHD)和抑郁症。刺激剂还可用于肥胖症的短期治疗,和用于哮喘患者。诸如右旋安非他命(dextroamphetamine)(DexedrineTM)和哌甲酯(methylphenidate)(RitalinTM)的刺激剂具有与称为单胺的关键脑神经传递素(其包括去甲肾上腺素和多巴胺)类似的化学结构。刺激剂增加大脑和身体中这些化学物的含量。这又提高血压和心率、收缩血管、增加血糖并且打开呼吸系统的通道。此外,多巴胺的增加与使用这些药物所伴随的快感有关。
服用高剂量的刺激剂可引起心律不整、危险的体温过高和/或可能发生心血管衰竭或致死性发作。短期内反复服用高剂量的一些刺激剂可在一些个体中引起偏执狂的敌对作用或感觉。
本公开的组合物中可包含的一类生物学活性化合物为类鸦片类,其包括阿芬太尼(alfentanil)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、安那里丁(anileridine)、阿朴吗啡(apomorphine)、阿朴可待因(apocodeine)、下吗啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、克罗尼他净(clonitazene)、可待因(codeine)、环佐辛(cyclazocine)、环奥芬(cyclorphen)、环丙诺啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋吗拉迈得(dextromoramide)、右甲吗喃(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、丁酸二氧艾他(dioxyaphetylbutyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、爱庚嗪(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、羟基甲基吗啡烷(hydroxymethylmorphinan)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟基陪替丁(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、莱瓦洛芬(levallorphan)、利富吩(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左美沙芬(levomethorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、派替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲基吗啡(methylmorphine)、甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、左旋原吗泛(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、降吗啡(normorphine)、原匹潘浓(norpipanone)、奥美芬尼(ohmefentanyl)、鸦片、羟考酮、氧吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺吗烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、福柯定(pholcodine)、去痛定(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普菲他嗪(propheptazine)、二甲度冷丁(promedol)、普罗法多(profadol)、异丙哌替啶(properidine)、丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼(sufentanyl)、曲马多(tramadol)、痛立定(tilidine)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、甲碘化纳洛酮(naloxonemethiodide)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛肼(naloxonazine)、纳利的(nalide)、戊烯二氢吗啡酮(nalmexone)、纳布啡(nalbuphine)、二烟碱酸纳洛芬(nalorphinedinicotinate)、纳曲吲哚(naltrindole;NTI)、异硫氰酸纳曲吲哚(naltrindoleisothiocyanate;NTII)、纳曲本(naltriben;NTB)、正必那托命(nor-binaltorphimine;nor-BNI)、他喷他多(tapentadol)、β-福纳曲命(beta-funaltrexamine;b-FNA)、7-苯亚甲基纳曲酮(7-Benzylidenenaltrexone;BNTX)、西普地米(cyprodime)、N,N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu(ICI-174,864)、3-[1-(3-羟基-3-苯丙基)-3,4-二甲基哌啶-4-基]酚(LY117413)、[(-)-(1R,5R,9R)-5,9-二乙基-2-(3-呋喃基甲)-2'-羟基-6,7-苯并啡烷](MR2266)、埃托啡(etorphine)、[D-Ala2,NMe-Phe4,Gly-ol5]-脑啡肽(DAMGO)、CTOP(CAS编号:103429-31-8)、二丙喏啡(diprenorphine)、纳洛酮苯甲酰基腙、布马佐辛(bremazocine)、乙基酮基环唑新(ethylketocyclazocine)、(U50,488)、(U69,593)、螺朵林(spiradoline)、[D-Pen2,5]脑啡肽(DPDPE)、[D-Ala2,Glu4]德托菲([D-Ala2,Glu4]deltorphin)、[D-Ser2,Leu5,Thr6]脑啡肽(DSLET)、Met-脑啡肽、Leu-脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽A(dynorphinA)、强啡肽B、α-新内啡肽(α-neoendorphin),或与纳美芬、纳曲酮、丁丙诺啡、利富吩、美普他酚(meptazinol)、戊唑星(pentazocine)、地佐辛(dezocine)具有相同五环晶核的类鸦片,或其药理学上有效的酯或盐。
在一些实施方案中,用于本公开的组合物中的类鸦片是选自吗啡、氢可酮、羟考酮、可待因、芬太尼(和其相关物)、氢吗啡酮、派替啶、美沙酮、氧吗啡酮、丙氧芬或曲马多或其混合物。在一些实施方案中,用于本公开的组合物中的类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮。在一些实施方案中,用于本公开的组合物中的类鸦片可经微米尺寸化。对于类鸦片羟考酮,有益的是提供具有降低的过氧化物降解产物(诸如αβ不饱和酮(ABUK))含量的组合物。在所述情况下,本公开的组合物可根据已知方法经历过氧化物污染物还原和/或去除技术。
其它适用于所公开的组合物中的药理学活性化合物或相关组合物包括乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、梅坎米胺(mecamylamine)、普鲁卡因酰胺(procainamide)、安非他命(amphetamine)(包括左旋安非他命(dexamphetamine)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、d-S-安非他命和左旋安非他命(levoamphetamine)的所有形式)、甲基苯异丙基苯甲胺、异丙特伦(isoproternol)、脱氧麻黄碱(methamphetamine)、脱甲安非他命(dexmethamphetamine)、苯甲吗啉(phenmetrazine)、氨甲酰甲胆碱、乙酰甲胆碱、毛果芸香素(pilocarpine)、阿托品(atropine)、甲普拉明(methascopolamine)、异丙胺、曲地铵(tridihexethyl)、苯乙双胍(phenformin)、哌甲酯(methylphenidate)(包括德克莫西特(dexmethylphenidate)、d-硫哌甲酯和外消旋硫哌甲酯的所有形式)、氧烯洛尔(oxprenolol)、美托洛尔(metroprolol)、西咪替丁(cimetidine)、二苯哌啶丁醇(diphenidol)、美其敏(meclizine)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、苯氧苯甲胺(phenoxybenzamine)、硫乙哌丙嗪(thiethylperazine)、甲氧苯二酮(anisindone)、赤藓醇基二苯茚酮(diphenadioneerythrityl)、地高辛(digoxin)、异福洛特-加龙省(isofurophate)、利血平(reserpine)、乙酰唑胺(acetazolamide)、美舍唑咪(methazolamide)、苯氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、氯地孕酮(chlormadinone)、非那二醇(phenaglycodol)、安乐普利诺(allopurinol)、乙酰水杨酸铝(aluminumaspirin)、甲胺喋呤(methotrexate)、磺胺乙酰异恶唑(acetylsulfisoxazole)、红霉素(erythromycin)、孕酮(progestins)、雌激素普洛特-加龙省斯(estrogenicprogrestational)、皮质类固醇、氢化可的松、乙酸氢皮质酮(hydrocorticosteroneacetate)、乙酸可的松(cortisoneacetate)、曲安西龙(triamcinolone)、甲基睾酮(methyltesterone)、17β-雌二醇(17beta-estradiol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、炔雌醇3-甲基醚、泼尼松龙(prednisolone)、乙酸17-羟孕酮(17-hydroxyprogesteroneacetate)、19-正孕酮、炔诺孕酮(norgestrel)、奥瑞欣酮(orethindone)、诺瑞德酮(norethiderone)、孕酮、诺格斯酮(norgestrone)、羟炔诺酮(norethynodrel)、阿斯匹林(aspirin)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒林酸(sulindac)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚洛芬(indoprofen)、硝化甘油(nitroglycerin)、普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metroprolol)、丙戊酸钠(sodiumvalproate)、丙戊酸(valproicacid)、紫杉烷(taxanes)(诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、喜树碱(camptothecins)(诸如9-氨基喜树碱)、氧烯洛尔(oxprenolol)、地莫洛尔(timolol)、阿替洛尔(atenolol)、心得舒(alprenolol)、西咪替丁(cimetidine)、可乐宁(clonidine)、丙咪嗪(imipramine)、左旋多巴(levodopa)、氯丙嗪(chloropropmazine)、瑞普里尼(resperine)、甲基多巴(methyldopa)、二羟苯丙胺酸、盐酸α-甲基多巴的特戊酰氧乙基酯、茶碱(theophylline)、葡萄糖酸钙乳酸亚铁、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、头孢力新(cephalexin)、鲁派瑞多(haloperiodol)、佐美酸(zomepirac)、长春胺(vincamine)、安定(diazepam)、苯氧苯甲胺(phenoxybenzamine)、β-封闭剂、钙离子通道封闭剂(诸如硝苯地平(nifedipine))、地尔硫卓(diltiazen)、维拉帕米(verapamil)、赖诺普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、福斯普利(fosimopril)、贝那普利(benazepril)、赖苯普利(libenzapril)、西拉普利(cilazapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、培哚普利(perindopril)、佐芬普利(zofenopril)、依那普利(enalapril)、因达普利(indalapril)、曲玛普利(qumapril)等等。
活性剂可以中性形式、游离碱形式或药学上可接受的盐形式存在于本公开的组合物中。药学上可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐,所述基团可存在于活性剂中。本质上为碱性的活性剂能够与各种无机和有机酸形成广泛多种盐。本文中适用的碱性活性剂的药学上可接受的酸加成盐为形成酸加成盐的那些,即包括药理学上可接受的阴离子的盐,诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除以上所提及的酸之外,包含氨基部分的活性剂可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适碱盐可由形成无毒盐的碱形成,例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。参见例如Berge等(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19,其公开内容以引用的方式并入本文中。
在本公开的组合物中,药理学活性剂将溶解(完全或部分)于组合物的一种或多种组分中或分散于组合物的一种或多种组分内。短语“溶解或分散”旨在涵盖所有使主题组合物中存在活性剂的手段并且包括溶解、分散、部分溶解和分散,和/或悬浮等等。此外,在本公开的其中活性剂以固体颗粒形式悬浮于组合物的一种或多种其它组分内的某些实施方案中,活性剂颗粒可用微米尺寸化方法预处理,诸如美国申请公布号2009/0215808中所描述,其公开内容以引用的方式并入本文中,以提供具有实质上均匀粒度(其大部分属于微米(μm)范围内)的粒子群。
取决于活性剂的身分、需要用于剂型的所需剂量和其预定用途,药理学活性剂(其可包括一种或多种合适活性剂)可存在于所公开的组合物中,相对于组合物的总重量(重量%),量为约50至约0.1重量百分比,例如量为约40至约0.1重量%、量为约30至约0.1重量%、量为约20至约0.1重量%、量为约10至约0.1重量%、量为约9至约0.1重量%、量为约8至约0.1重量%、量为约7至约0.1重量%、量为约6至约0.1重量%、量为约5至约0.1重量%、量为约4至约0.1重量%、量为约3至约0.1重量%、量为约2至约0.1重量%或量为约1至约0.1重量%。
在一些实施方案中,取决于活性剂的身分、需要用于剂型的所需剂量和其预定用途,药理学活性剂可存在于所公开组合物中,量为约0.1至约5重量%、量为约5至约10重量%、量为约10至约20重量%、量为约20至约30重量%、量为约30至约40重量%或量为约40至约50重量%。
在一些实施方案中,活性剂以约1至约10重量%的量存在于组合物中,并且因此可装载于合适剂型中以提供以下范围的单剂量:约0.01mg至约1000mg,或约0.1mg至约500mg,或约2mg至约250mg,或约2mg至约250mg,或约2mg至约150mg,或约5mg至约100mg,或约5mg至约80mg。例如,在一些实施方案中,活性剂以如下量存在于组合物中:约2重量%至约9重量%,约3重量%至约8重量%,约4重量%至约7重量%,或约5重量%至约6重量%。在一些实施方案中,活性剂以如下量存在于组合物中:约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%或约10重量%。
对于包括类鸦片活性剂的一些实施方案,例示性单剂量包括(但不限于)约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150和约160mg。
在包括CNS镇静剂或CNS刺激剂的其它实施方案中,例示性单剂量包括(但不限于)约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg和约100mg。
在一些实施方案中,当活性剂包括羟考酮游离碱时,活性剂存在于组合物中,相对于组合物的总重量(重量%),量为约50至约0.1重量百分比,例如量为约40至约0.1重量%、量为约30至约0.1重量%、量为约20至约0.1重量%、量为约10至约0.1重量%、量为约9至约0.1重量%、量为约8至约0.1重量%、量为约7至约0.1重量%、量为约6至约0.1重量%、量为约5至约0.1重量%、量为约4至约0.1重量%、量为约3至约0.1重量%、量为约2至约0.1重量%或量为约1至约0.1重量%。
在一些实施方案中,当活性剂包括羟考酮游离碱时,活性剂可存在于所公开的组合物中,量为约0.1至约5重量%、量为约5至约10重量%、量为约10至约20重量%、量为约20至约30重量%、量为约30至约40重量%或量为约40至约50重量%。
在一些实施方案中,当活性剂包含羟考酮游离碱时,活性剂以约1至约10重量%的量存在于组合物中,且因此可装载于合适剂型中以提供以下范围内的单剂量:约0.01mg至约1000mg,或约0.1mg至约500mg,或约2mg至约250mg,或约2mg至约250mg,或约2mg至约150mg,或约5mg至约100mg,或约5mg至约80mg。例如,在一些实施方案中,当活性剂包含羟考酮游离碱时,活性剂以如下量存在于组合物中:约2重量%至约9重量%、约3重量%至约8重量%、约4重量%至约7重量%或约5重量%至约6重量%。在一些实施方案中,当活性剂包含羟考酮游离碱时,活性剂以如下量存在于组合物中:约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%或约10重量%。
对于一些实施方案,当活性剂包含羟考酮游离碱时,例示性单剂量包括(但不限于)约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg和约160mg。
在一些实施方案中,当活性剂为羟考酮游离碱时,活性剂以约1至约10重量%的量存在于组合物中,并且因此可装载于合适剂型中以提供以下范围的单剂量:约0.01mg至约1000mg,或约0.1mg至约500mg,或约2mg至约250mg,或约2mg至约250mg,或约2mg至约150mg,或约5mg至约100mg,或约5mg至约80mg。例如,在一些实施方案中,羟考酮游离碱以如下量存在于组合物中:约2重量%至约9重量%,约3重量%至约8重量%,约4重量%至约7重量%,或约5重量%至约6重量%。
在一些实施方案中,羟考酮游离碱以如下量存在于组合物中:约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%或约10重量%。
所需活性剂的精确量可由药理学领域中熟知的常规方法确定,且将取决于试剂类型以及所述试剂的药物动力学和药效学。
高粘度液体载体材料(HVLCM)
HVLCM为非聚合、非水可溶液体材料,其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶。术语“非水可溶”是指材料在25℃和1个大气压下可溶于水的程度小于一重量百分比。术语“非聚合”是指在酯的酸部分中基本上不含重复单元的酯或混合酯,以及具有酸部分(其中酸部分中的功能单元重复少数次)的酯或混合酯(即寡聚物)。通常,在酯的酸部分中具有超过五个相同且相邻重复单元或聚体的材料被如本文中所用的术语“非聚合”排除,但含有二聚体、三聚体、四聚体或五聚体的材料包括与此术语的范围内。当酯由可进一步酯化的含有羟基的羧酸部分(诸如乳酸或乙醇酸)形成时,重复单元的数量是基于丙交酯或乙交酯部分的数量而非乳酸或乙醇酸部分的数量计算,其中丙交酯重复单元含有由其相应羟基和羧基部分酯化的两个乳酸部分,并且其中乙交酯重复单元含有由其相应羟基和羧基部分酯化的两个乙醇酸部分。在醇部分中具有1至约20个醚化多元醇或在醇部分具有1至约10个甘油部分的酯视为非聚合,如本文中使用的所述术语。HVLCM可以基于碳水化合物,并且可包括与一种或多种羧酸以化学方式结合的一种或多种环状碳水化合物。其中当酯含有醇部分(例如甘油)时,HVLCM还包括一种或多种羧酸的非聚合酯或混合酯,其在37℃下的粘度为至少5,000cP,并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶。酯可例如包括约2至约20个羟基酸部分。可用于包括于所公开的组合物中的各种HVLCM描述于美国专利号5,747,058;5,968,542;和6,413,536中;其中各者的公开内容以引用的方式并入本文中。本发明公开的组合物可使用这些专利中描述的任何HVLCM,但不限于任何具体描述的材料。
以组合物的总重量计,HVLCM可以约35重量%至约45重量%存在于组合物中。例如,相对于组合物的总重量,HVLCM可以如下量存在于组合物中:约36重量%至约45重量%、约37重量%至约45重量%、约38重量%至约45重量%、约39重量%至约45重量%、约40重量%至约45重量%、约41重量%至约45重量%、约42重量%至约45重量%、约43重量%至约45重量%或约44重量%至约45重量%。在一些实施方案中,相对于组合物的总重量,HVLCM可以如下量存在于组合物中:约35重量%至约37重量%、约37重量%至约39重量%、约39重量%至约41重量%、约41重量%至约43重量%或约43重量%至约45重量%。在一些实施方案中,相对于组合物的总重量,HVLCM可以如下量存在于组合物中:约35重量%、约36重量%、约37重量%、约38重量%、约39重量%、约40重量%、约41重量%、约42重量%、约43重量%、约44重量%或约45重量%。
在一些实施方案中,相对于组合物中存在的溶剂的量提供组合物中存在的HVLCM的量。例如,HVLCM和溶剂可以约1.3:1至约1:1,例如约1.20:1至约1:1、约1.15:1至约1:1、约1.10:1至约1:1或约1:1的比率提供于组合物中。例如,在一些实施方案中,HVLCM和溶剂可以约1.30:1.0、约1.25:1.0、约1.20:1.0、约1.15:1.0或约1.0:1.0的比率提供于组合物中。在一些实施方案中,HVLCM和溶剂可以约0.6:1至约1.6:1,例如约0.8:1至约1.5:1或约0.9:1至约1.5:1的比率提供于组合物中。例如,在一些实施方案中,HVLCM和溶剂(例如三乙酸甘油酯)可以约0.6:1.0、约0.7:1.0、约0.8:1.0、约0.9:1.0、约1.0:1.0、约1.1:1.0、约1.2:1.0、约1.3:1.0、约1.4:1.0、约1.5:1.0或约1.6:1.0的比率提供于组合物中。
在一些实施方案中,组合物中可包含蔗糖乙酸异丁酸酯(“SAIB”)作为HVLCM,或HVLCM可包括SAIB。SAIB在-80℃至超过100℃范围内的温度下为非聚合高粘性液体,其为完全酯化蔗糖衍生物,标称比率为六个异丁酸酯:两个乙酸酯。SAIB的化学结构提供于美国申请公布号2009/0215808中,其公开内容以引用的方式并入本文中。SAIB材料可自多种商业来源获得,包括EastmanChemicalCompany,其中其可作为不结晶但作为极高粘性液体的混合酯获得。其为疏水性、非结晶、低分子量分子,其不溶于水且具有随温度而变的粘度。例如,纯SAIB在环境温度(RT)下展现出约2,000,000厘泊(cP)的粘度并且在80℃下展出出约600cP的粘度。SAIB材料具有独特的溶液-粘度关系,因为在多种有机溶剂中形成的SAIB溶液与纯SAIB材料相比具有显著较低的粘度值,并且因此SAIB-有机溶剂溶液使其本身能够使用常规设备(诸如混合器、液泵和胶囊产生器)加工。SAIB还应用于药物配制和递送,例如如美国专利号5,747,058;5,968,542;6,413,536;和6,498,153中所描述,其公开内容以引用的方式并入本文中。
在本公开的组合物中,SAIB可用作HVLCM,或HVLCM可包括,以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%的SAIB。例如,相对于组合物的总重量,SAIB可以如下量存在于组合物中:约36重量%至约45重量%、约37重量%至约45重量%、约38重量%至约45重量%、约39重量%至约45重量%、约40重量%至约45重量%、约41重量%至约45重量%、约42重量%至约45重量%、约43重量%至约45重量%或约44重量%至约45重量%。在一些实施方案中,相对于组合物的总重量,SAIB可以如下量存在于组合物中:约35重量%至约37重量%、约37重量%至约39重量%、约39重量%至约41重量%、约41重量%至约43重量%或约43重量%至约45重量%。在一些实施方案中,相对于组合物的总重量,SAIB可以如下量存在于组合物中:约35重量%、约36重量%、约37重量%、约38重量%、约39重量%、约40重量%、约41重量%、约42重量%、约43重量%、约44重量%或约45重量%。
在一些实施方案中,相对于组合物中存在的溶剂(例如三乙酸甘油酯)的量提供组合物中存在的SAIB的量。例如,SAIB和溶剂可以约1.3:1至约1:1,例如约1.20:1至约1:1、约1.15:1至约1:1、约1.10:1至约1:1或约1:1的比率提供于组合物中。例如,在一些实施方案中,SAIB和溶剂可以约1.30:1.0、约1.25:1.0、约1.20:1.0、约1.15:1.0或约1.0:1.0的比率提供于组合物中。在一些实施方案中,SAIB和溶剂可以约0.6:1至约1.6:1,例如约0.8:1至约1.5:1或约0.9:1至约1.5:1的比率提供于组合物中。例如,在一些实施方案中,SAIB和溶剂(例如三乙酸甘油酯)可以约0.6:1.0、约0.7:1.0、约0.8:1.0、约0.9:1.0、约1.0:1.0、约1.1:1.0、约1.2:1.0、约1.3:1.0、约1.4:1.0、约1.5:1.0或约1.6:1.0的比率提供于组合物中。
在一些实施方案中,有益的是提供具有较低过氧化物含量的SAIB载体材料以避免组合物的各种组分和/或活性剂的基于过氧化物的降解。参见例如美国专利申请公布号US2007/0027105,“PeroxideRemovalFromDrugDeliveryVehicle”,其公开内容以引用的方式并入本文中。
溶剂
本发明的组合物中可使用溶剂以溶解以下成分中的一种或多种:HVCLM;活性剂;网状物形成物;流变改性剂;增粘剂;亲水性试剂;和稳定剂。在一些实施方案中,溶剂可溶解HVLCM和网状物形成物。在本公开的组合物的一些实施方案中,组合物可包含亲水性溶剂和疏水性溶剂。适用于本公开的组合物的有机溶剂包括(但不限于):取代的杂环化合物,诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮(2-pyrol);三乙酸甘油酯;碳酸与烷基醇的酯,诸如碳酸丙二酯、碳酸乙二酯和碳酸二甲酯;脂肪酸,诸如乙酸、乳酸和庚酸;单酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯,诸如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡糖酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、三丁酸甘油酯、己二酸二甲酯、丁二酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯;烷基酮,诸如丙酮和甲基乙基酮;醚醇,诸如2-乙氧基乙醇、乙二醇二甲醚、三缩四乙二醇和甘油形式;醇,诸如苯甲醇、乙醇和丙醇;多羟基醇,诸如丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油(丙三醇)、1,3-丁二醇和异亚丙基二醇(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊二烯酮-4-甲醇);丙酮缩甘油(Solketal);二烷基酰胺,诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺;二甲亚砜(DMSO)和二甲砜;四氢呋喃;内酯,诸如ε-己内酯和丁内酯;环状烷基酰胺,诸如己内酰胺;芳族酰胺,诸如N,N-二甲基-间甲苯甲酰胺和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮;等等;以及其混合物和组合。
在一些实施方案中,溶剂包括或是选自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二酯和三缩四乙二醇。在一些实施方案中,溶剂为三乙酸甘油酯,其为亲水性溶剂。在一些实施方案中,亲水性三乙酸甘油酯溶剂可与疏水性溶剂组合以提供组合物内的疏水性/亲水性溶剂系统。
以组合物的总重量计,溶剂(其可包含一种或多种合适溶剂材料)可以约31重量%至约45重量%存在于组合物中。例如,相对于组合物的总重量,溶剂可以如下量存在于组合物中:约32重量%至约45重量%、约33重量%至约45重量%、约34重量%至约45重量%、约35重量%至约45重量%、约36重量%至约45重量%、约37重量%至约45重量%、约38重量%至约45重量%、约39重量%至约45重量%、约40重量%至约45重量%、约41重量%至约45重量%、约42重量%至约45重量%、约43重量%至约45重量%或约44重量%至约45重量%。在一些实施方案中,相对于组合物的总重量,溶剂可以如下量存在于组合物中:约31重量%至约33重量%、约33重量%至约35重量%、约35重量%至约37重量%、约37重量%至约39重量%、约39重量%至约41重量%、约41重量%至约43重量%、约43重量%至约45重量%。在一些实施方案中,相对于组合物的总重量,溶剂可以如下量存在于组合物中:约31重量%、约32重量%、约33重量%、约34重量%、约35重量%、约36重量%、约37重量%、约38重量%、约39重量%、约40重量%、约41重量%、约42重量%、约43重量%、约44重量%或约45重量%。
流变改性剂
流变学是指液体的变形和/或流动特性,并且流变改性剂是用于改变液体组合物的粘度和流动。可用于本公开的组合物中的流变改性剂包括例如辛酸/癸酸三甘油酯(例如810或812)、十四烷酸异丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苯甲酯。
在一些实施方案中,流变改性剂为或包括IPM。相对于组合物的总重量(重量%),流变改性剂(其可包括一种或多种合适流变改性剂材料)可以如下量存在于组合物中:约2至约10重量百分比,例如约2至约8重量%、约2至约6重量%或约2至约4重量%。在一些实施方案中,流变改性剂以如下含量预先安置于组合物中:约2至约4重量%、约4至约6重量%、约6至约8重量%或约8至约10重量%。例如,在一些实施方案中,流变改性剂(例如IPM)以约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%或约10重量%存在于组合物中。
在一些实施方案中,流变改性剂以相对于组合物中溶剂量的量存在于本发明的组合物中。例如,在一些实施方案中,溶剂和流变改性剂以约1:0.3至约1.0:0.05,例如约1:0.2至约1:0.06、约1:0.1至约1:0.07或约1:0.09至约1:0.08的比率存在于组合物中。例如,在一些实施方案中,溶剂和流变改性剂以约1.0:0.3、约1.0:0.2、约1.0:0.1、约1.0:0.09、约1.0:0.08、约1.0:0.07、约1.0:0.06或约1.0:0.05的比率存在于组合物中。在一些实施方案中,当溶剂为三乙酸甘油酯并且流变改性剂为IPM时,溶剂和流变改性剂以约1.0:0.3、约1.0:0.2、约1.0:0.1、约1.0:0.09、约1.0:0.08、约1.0:0.07、约1.0:0.06或约1.0:0.05的比率存在于组合物中。
网状物形成物
可将网状物形成物添加至组合物中使得在暴露于水性环境时,其形成组合物内的三维网状物。尽管不希望受任何特定理论约束,认为网状物形成物在暴露于水性环境时允许形成组合物内的微网状物。此微网状物形成似乎至少部分归因于网状物形成物的相转换(例如玻璃转移温度Tg的变化)。结果被认为是在组合物与GI道的水性环境之间的界面处沉淀的网状物形成物的皮层或表面层,以及组合物内沉淀的网状物形成物的三维微网状物的形成。选择网状物形成物以在组合物中使用的所选溶剂中具有优良溶解度,例如溶解度在约0.1与20重量%之间。此外,优良网状物形成物的LogP将典型地在约-1与7之间。合适网状物形成物包括例如乙酸丁酸纤维素(“CAB”)、碳水化合物聚合物、碳水化合物聚合物与其它聚合物的有机酸、水凝胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素(非离子性三嵌段共聚物)、(聚甲基丙烯酸酯)、CarbomerTM(聚丙烯酸)、羟基丙基甲基纤维素、其它乙酸纤维素(诸如三乙酸纤维素)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)以及任何其它能够在水性环境中缔合、对准或凝结以形成三维网状物的材料。
在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其数量平均分子量在约50,000道尔顿至约100,000道尔顿范围内,例如约60,000道尔顿至约100,000道尔顿、约70,000道尔顿至约100,000道尔顿、约80,000道尔顿至约100,000道尔顿或约90,000道尔顿至约100,000道尔顿。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其数量平均分子量在约60,000道尔顿至约90,000道尔顿或约70,000道尔顿至约80,000道尔顿范围内。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其数量平均分子量为约50,000道尔顿、约55,000道尔顿、约60,000道尔顿、约65,000道尔顿、约70,000道尔顿、约75,000道尔顿、约80,000道尔顿、约85,000道尔顿、约90,000道尔顿、约95,000道尔顿或约100,000道尔顿。
在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其具有至少一个选自以下的特征:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。在一些其它实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其包含以下特征中的至少两种:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。在其它实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其包含所有三个以下特征:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。
因此,在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其丁酰基含量在约17%至约41%范围内。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其乙酰基含量在约13%至约30%范围内。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其丁酰基含量在约17%至约41%范围内并且乙酰基含量在约13%至约30%范围内。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其丁酰基含量在约17%至约41%范围内且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其乙酰基含量在约13%至约30%范围内且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。在其它实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。在其它实施方案中,除上述丁酰基含量、乙酰基含量和/或羟基含量的特征中的一种外,CAB的数量平均分子量还在约50,000道尔顿至约100,000道尔顿范围内,例如约60,000道尔顿至约100,000道尔顿、约70,000道尔顿至约100,000道尔顿、约80,000道尔顿至约100,000道尔顿或约90,000道尔顿至约100,000道尔顿。在其它实施方案中,除上述丁酰基含量、乙酰基含量和/或羟基含量的特征中的一种外,CAB的数量平均分子量还在约60,000道尔顿至约90,000或约70,000道尔顿至约80,000道尔顿范围内。在其它实施方案中,除上述丁酰基含量、乙酰基含量和/或羟基含量的特征中的一种外,CAB的数量平均分子量还为约50,000道尔顿、约55,000道尔顿、约60,000道尔顿、约65,000道尔顿、约70,000道尔顿、约75,000道尔顿、约80,000道尔顿、约85,000道尔顿、约90,000道尔顿、约95,000道尔顿或约100,000道尔顿。
在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括381-20BP级乙酸丁酸纤维素(“CAB381-20BP”,可从EastmanChemicals获得)。在一些实施方案中,本公开的组合物中使用的网状物形成物为或包括CAB,其中CAB为非生物可降解聚合物材料,其具有以下化学和物理特征:丁酰基含量为约36重量%、乙酰基含量为约15.5重量%、羟基含量为约0.8%、熔点为约185℃-196℃、玻璃转移温度为约128℃和数量平均为约66,000至83,000,例如约70,000。在一些实施方案中,如果组合物中使用CAB材料,则其可在添加至组合物中之前经历乙醇洗涤步骤(和后续干燥步骤)以去除其中潜在污染物。
在一些实施方案中,本公开的网状物形成物确切地说不包括以下网状物形成物:其乙酰基含量为约2.0%、丁酰基含量为约46.0%、羟基含量为4.8%、熔点为约150℃-160℃、玻璃转移温度为约136℃和数量平均分子量为约20,000,例如可从EastmanChemicals获得的CAB-553-0.4)。
在一些实施方案中,本发明的网状物形成物确切地说不包括可溶于乙醇中的网状物形成物,例如CAB。
相对于组合物的总重量(重量%),网状物形成物(其可包括一种或多种合适网状物形成物材料)可以如下量存在于组合物中:约0.1至约20重量百分比,例如约1至约18重量%、约2至约10重量%、约4至约6重量%或约5重量%。在一些实施方案中,网状物形成物以约0.1至约1重量%、约1至约5重量%、约5至约10重量%、约10至约15重量%或约15至约20重量%存在于本公开的组合物中。在一些实施方案中,网状物形成物以约0.1重量%、约0.5重量%、约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%、约10重量%、约11重量%、约12重量%、约13重量%、约14重量%、约15重量%、约16重量%、约17重量%、约18重量%、约19重量%或约20重量%存在于本公开的组合物中。
亲水性试剂
可用作本公开的组合物中的“亲水性试剂”的材料包括对水性系统具有天然亲和力的材料。出于本公开的目的,如果材料显示约10%至约100%(w/w)之间的吸水作用,则所述材料可视为亲水性试剂。亲水性试剂将具有低LogP值,例如LogP小于+1。如上文所论述,存在多种可用于产生本发明的组合物的成分,其可分类为亲水性材料(例如亲水性溶剂),或有至少一种具有亲水性部分的材料(例如流变改性剂)。因为组合物中使用的HVLCM材料为疏水性,有用的是组合物中包括其它亲水性材料以提供载体系统,其经平衡以具有疏水性和亲水性特征。例如,认为本发明的组合物中包含一种或多种亲水性试剂可参与活性剂自组合物的扩散的控制。因此,合适亲水性试剂包括(但不限于)糖,诸如山梨糖醇、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖和右旋糖;盐,诸如氯化钠和碳酸钠;淀粉;玻尿酸;甘胺酸;纤维蛋白;胶原蛋白;聚合物,诸如羟基丙基纤维素(“HPC”)、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素(“HEC”);聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等等。在一些实施方案中,提供控制释放载体系统,其包括HEC作为亲水性试剂或亲水性试剂的组分。
相对于组合物的总重量(重量%),亲水性试剂(其可包括一种或多种合适亲水性试剂材料,例如HEC)可以如下量存在于组合物中:约0.1至约10重量百分比,例如约1至约8重量%、约2至约7重量%、约3至约6重量%或约4至约5重量%。在一些实施方案中,亲水性试剂以约0.1重量%至约0.5重量%、约0.5重量%至约1重量%、约1重量%至约5重量%或约5重量%至约10重量%存在于本公开的组合物中。在一些实施方案中,亲水性试剂以约0.1重量%、约0.5重量%、约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%或约10重量%存在于本公开的组合物中。
增粘剂
可选择增粘剂以具有优良氢键结能力,诸如每分子键结能力大于或等于一。在某些情况下,增粘剂在组合物中具有极低至无显著溶解度。如果试剂为可溶性,则在一些实施方案中,溶解度小于50重量%。对于无机或矿物质增粘剂,材料比表面积优选大于或等于约100m2/g。合适增粘剂包括生物可降解和非生物可降解聚合物材料。合适生物可降解聚合物和寡聚物的非限制性实例包括:聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚酰胺、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦嗪)、聚(膦酯)、聚酯酰胺、聚二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解聚氨基甲酸酯、聚羧基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、草酸聚伸烷基酯、丁二酸聚伸烷基酯、聚(苹果酸)、甲壳素、聚葡萄胺糖以及上述材料的共聚物、三元共聚物、氧化纤维素、羟基乙基纤维素或组合或混合物。合适非生物可降解聚合物包括:聚丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯聚合物、纤维素和纤维素衍生物、经酰基取代的乙酸纤维素和其衍生物(包括乙酸丁酸纤维素(CAB),其在本文中还用作网状物形成物)、不易侵蚀的聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯(咪唑)、氯磺酸化聚烯烃、聚环氧乙烷和聚乙烯。
其它合适增粘材料包括矿物质粒子,诸如粘土化合物,包括滑石、膨润土和高岭土;金属氧化物,包括二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙;和烟雾状二氧化硅,试剂级砂、沉淀二氧化硅、非晶二氧化硅、胶态二氧化硅、熔融二氧化硅、硅胶和石英。在本公开的一些实施方案中,组合物中使用胶态二氧化硅(例如M-5P,其为符合美国药典/官定处方书(U.S.Pharmacopeia/NationalFormulary)中的药典专论“ColloidalSiliconDioxide”的未经处理的烟雾状二氧化硅)作为增粘剂。
相对于组合物的总重量(重量%),增粘剂(例如矿物质粒子,其可包括一种或多种合适增粘材料)可以约2.4至约6.0重量百分比存在于组合物中,例如约2.5至约6.0重量%、约2.6至约6.0重量%、约2.7至约6.0重量%、约2.8至约6.0重量%、约2.9至约6.0重量%、约3.0至约6.0重量%、约3.1至约6.0重量%、约3.2至约6.0重量%、约3.3至约6.0重量%、约3.4至约6.0重量%、约3.5至约6.0重量%、约3.6至约6.0重量%、约3.7至约6.0重量%、约3.8至约6.0重量%、约3.9至约6.0重量%、约4.0至约6.0重量%、约4.1至约6.0重量%、约4.2至约6.0重量%、约4.3至约6.0重量%、约4.4至约6.0重量%、约4.5至约6.0重量%、约4.6至约6.0重量%、约4.7至约6.0重量%、约4.8至约6.0重量%、约4.9至约6.0重量%、约5.0至约6.0重量%、约5.1至约6.0重量%、约5.2至约6.0重量%、约5.3至约6.0重量%、约5.4至约6.0重量%、约5.5至约6.0重量%、约5.6至约6.0重量%、约5.7至约6.0重量%、约5.8至约6.0重量%或约5.9至约6.0重量%。
在一些实施方案中,本公开的组合物包含增粘剂,例如矿物质粒子,其量为约2.4至约2.6重量%、约2.6重量%至约2.8重量%、约2.8重量%至约3.0重量%、约3.0重量%至约3.2重量%、约3.2重量%至约3.4重量%、约3.4重量%至约3.6重量%、约3.6重量%至约3.8重量%、约3.8重量%至约4.0重量%、约4.0重量%至约4.2重量%、约4.2重量%至约4.4重量%、约4.4重量%至约4.6重量%、约4.6重量%至约4.8重量%、约4.8重量%至约5.0重量%、约5.0重量%至约5.2重量%、约5.2重量%至约5.4重量%、约5.4重量%至约5.6重量%、约5.6重量%至约5.8重量%或约5.8重量%至约6.0重量%。
在一些实施方案中,本公开的组合物包含增粘剂,例如矿物质粒子(例如二氧化硅),其量为约2.4重量%、约2.5重量%、约2.6重量%、约2.7重量%、约2.8重量%、约2.9重量%、约3.0重量%、约3.1重量%、约3.2重量%、约3.3重量%、约3.4重量%、约3.5重量%、约3.6重量%、约3.7重量%、约3.8重量%、约3.9重量%、约4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%或6.0重量%。
如以下实施例中所论述,提供以上指定的一个或多个范围以外的量的增粘剂(例如矿物质粒子,诸如二氧化硅)可产生不合需要的组合物特征。例如,可在相对低二氧化硅含量下观察到活性剂自组合物的溶解概况的可变性,例如如由胶囊间可变性增加证明。另一方面,由于组合物的刚性和/或粘度增加,可在相对高二氧化硅含量下观察到可加工性降低。因此,在一些实施方案中,本公开的组合物确切地说不包括以上指定的一个或多个范围以外的量的增粘剂,例如矿物质粒子。
在一些实施方案中,相对于组合物的总重量(重量%),溶解可变性与可加工性之间的意外、有益平衡可由包含以下量的增粘剂(例如矿物质粒子,诸如二氧化硅)实现:约2.4至约5.4重量百分比,例如约2.4至约2.6重量%、约2.6至约2.8重量%、约2.8至约3.0重量%、约3.0至约3.2重量%、约3.2至约3.4重量%、约3.4至约3.6重量%、约3.6至约3.8重量%、约3.8至约4.0重量%、约4.0至约4.2重量%、约4.2至约4.4重量%、约4.4至约4.6重量%、约4.6至约4.8重量%、约4.8至约5.0重量%、约5.0至约5.2重量%或约5.2至约5.4重量%。类似地,溶解可变性与可加工性之间的有益平衡可由包含以下量的增粘剂(例如矿物质粒子,诸如二氧化硅)实现:约2.6至约5.4重量%,例如约2.8至约5.4重量%、约3.0至约5.4重量%、约3.2至约5.4重量%、约3.4至约5.4重量%、约3.6至约5.4重量%、约3.8至约5.4重量%、约4.0至约5.4重量%、约4.2至约5.4重量%、约4.4至约5.4重量%、约4.6至约5.4重量%、约4.8至约5.4重量%、约5.0至约5.4重量%或约5.2至约5.4重量%。
如上文所论述,当以具体浓度范围包含在本公开的组合物中时,增粘剂(例如矿物质粒子,诸如二氧化硅)可降低组合物的溶解可变性,例如胶囊间溶解可变性,如使用USPApparatus2溶解测试器和以下实施例中描述的方法测定。还参见USP-NF,Dissolution<711>.Rockville,MD:USPharmacopeialConvention;2008,其公开内容以引用的方式并入本文中。
稳定剂
可用作本公开的组合物中的稳定剂的材料包括任何可抑制或降低组合物中与稳定剂混合的其它一种或多种物质的降解(例如通过化学反应)的材料或物质。例示性稳定剂典型地为防止氧化损害和降解的抗氧化剂,例如柠檬酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素A和没食子酸丙酯和/或还原剂。其它实例包括抗坏血酸、维生素E、亚硫酸氢钠、丁基羟基甲苯(BHT)、BHA、乙酰半胱胺酸、单硫甘油、苯基-α-萘基胺、卵磷脂和EDTA。相对于组合物的总重量(重量%),这些稳定材料(其可包括所述合适材料中的一种或多种)可以如下量存在于组合物中:约0.001至约2重量百分比,例如约0.01至约0.1重量%或约0.01至约0.02重量%。在一些实施方案中,本公开的组合物具体来说不包含稳定剂,诸如以上列举的稳定剂。
表面活性剂
在一些实施方案中,本公开的组合物可包含一种或多种表面活性剂。在本发明的实践中可用作表面活性剂的材料包括中性和/或阴离子性/阳离子性赋形剂。因此,合适带电脂质包括(但不限于)磷脂酰胆碱(卵磷脂)等等。清洁剂将典型地为非离子性、阴离子性、阳离子性或两性表面活性剂。合适表面活性剂的实例包括例如和表面活性剂(UnionCarbideChemicalsandPlastics);聚氧乙烯山梨聚糖,例如表面活性剂(AtlasChemicalIndustries);聚山梨醇酯;聚氧乙烯醚,例如Brij;药学上可接受的脂肪酸酯,例如十二烷基硫酸酯和其盐;两性表面活性剂(甘油酯等);(饱和聚乙二醇甘油酯(例如Gattefosse牌));和类似材料。相对于组合物的总重量(重量%),表面活性剂(其可包括一种或多种合适表面活性剂材料)可以如下量存在于本公开的组合物中:约0.01至约5重量百分比,例如约0.1至约5重量%或约0.1至约3重量%。在一些实施方案中,表面活性剂以约0.1重量%、约0.5重量%、约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%或约5重量%存在于本公开的组合物中。
在一些实施方案中,用于并入本公开的组合物中的合适表面活性剂包括一种或多种(饱和聚乙二醇甘油酯)。合适包括例如44/14(聚氧甘油酯)和50/13(硬脂酰基聚氧甘油酯)。因此,在一些实施方案中,相对于组合物的总重量(重量%),例如44/14、50/13,或其组合以约0.01至约5重量百分比存在于本公开的组合物中,例如约0.1至约5重量%,或约0.1至约3重量%。在一些实施方案中,例如44/14、50/13,或其组合以约0.1重量%、约0.5重量%、约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%或约5重量%存在于本公开的组合物中。
例示性组合物
参考上述各种组分,现描述例示性组合物。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的组合物;以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%三乙酸甘油酯的组合物;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%十四烷酸异丙酯(IPM)的组合物;和以组合物的总重量计,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB)。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂的组合物;和乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM和溶剂以约1.3:1至约1:1的比率存在于组合物中。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM、溶剂和流变改性剂以约1.3:1.0:0.3至约1.0:1.0:0.05的比率存在于组合物中。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其相对于参考组合物(例如以下实施例1中描述的参考制剂A提供具体优点。因此,在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素(CAB),其中当在经改进以具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂和流变改性剂以足以增加释放再现性的比率存在于组合物中。组合物可任选地提供在水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,释放再现性增加可指组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化降低或减小。在所述实施方案中,可相对于参考制剂A测定组合物的释放再现性,参考制剂A在40℃/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于其初始释放概况,展现出超过10%平均药物释放降低,相似因子(f2)小于50。
如本文中所用的“相似因子”(f2)是指测试产物与参考产物之间溶解药物百分比的一加均方(平均平方和)差的对数反平方根转换。换句话说,相似因子(f2)为所有时间点时测试产物Tt与参考产物Rt之间的差的平方和误差的对数转换。其表示两种比较性组合物的接近性。根据USFDA,通常50-100范围内的相似因子为可接受的。f2可计算如下:f2=50*log{[1+(1/n)∑t=1*n(Rt-Tt)2]-0.5*100},其中Rt和Tt分别为参考产物和测试产物在所选n个时间点中的每一个处的累积溶解百分数。
在一些实施方案中,释放再现性增加可指特定时间点时胶囊间可变性降低或减小。在所述实施方案中,特定时间点时(例如t=2小时或t=3小时)胶囊间可变性降低可由RSD%小于约15%,例如小于约10%或小于约5%证明。RSD%可计算如下:RSD%=((SD/平均值)×100)。在一些实施方案中,胶囊间可变性降低可由RSD%为约15%至约1%。例如约10%至约1%或约5%至约1%证明。
用于测定组合物(例如含有羟考酮或氢可酮的组合物)的体外释放概况的时间依赖性变化或组合物的胶囊间可变性的合适体外溶解测试条件如下:利用经改进以包括20目筛悬篮以容纳测试物品的USPApparatus2溶解测试器和含有1000ml0.1NHCl(具有0.5%(w/w)SDS)的溶解介质。在24小时溶解测试过程中,溶解介质在100rpm桨速度搅拌下保持在37℃下。所用标准取样时间点为0.5、2、3、6、12和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下测定,其中移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。当使用溶解测试测定组合物的体外释放概况的时间依赖性变化时,组合物可在测试之前储存合适时间周期,例如组合物可在25℃/60%相对湿度(RH)下储存1至6个月或在40℃/75%RH下储存1至6个月。每种组合物测试的胶囊的合适数量可为例如12个胶囊。
对于包括安非他命的组合物,可利用以下溶解测试方案:在USPApparatus2中利用2相溶解介质。胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中用于溶解测试。溶解参数如下:溶解介质:750ml0.1NHCl持续前2小时,其中添加200ml0.19M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.0;桨速度:50rpm;容器温度:37℃。取样时间点:0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12和24小时。取样体积:1mL。合适HPLC参数如下:移动相A:5mM1-癸烷磺酸钠盐、5mM磷酸二氢钠,pH2.5;移动相B:100%乙腈;移动相:67%移动相A和33%移动相B;210nm波长。每种组合物测试的胶囊的合适数量可为例如6个胶囊。
对于包括哌甲酯的组合物,可利用以下溶解测试方案:在USPApparatus2中利用2相溶解介质。胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中用于溶解测试。溶解参数如下:溶解介质:750ml0.1NHCl持续前2小时,其中添加200ml0.19M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.0;桨速度:50rpm;容器温度:37℃。取样时间点:0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12和24小时。取样体积:1mL。合适HPLC参数如下:移动相A:5mM1-癸烷磺酸钠盐、5mM磷酸二氢钠,pH2.5;移动相B:100%乙腈;移动相:71%移动相A和29%移动相B;210nm波长。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素,其中组合物封装于羟基丙基甲基纤维素胶囊内,并且其中以胶囊内组合物的总重量计,胶囊内的组合物包括小于5重量%水。
在一些实施方案中,提供组合物,其包括:药理学活性剂;和用于相对于参考制剂A降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的手段。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;和用于相对于参考制剂A降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的手段。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;网状物形成物;和矿物质粒子,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:类鸦片;蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);三乙酸甘油酯;十四烷酸异丙酯(IPM);乙酸丁酸纤维素(CAB);羟基乙基纤维素(HEC);和二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:羟考酮;相对于组合物的总重量,约35重量%至约45重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约31重量%至约45重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2重量%至约10重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.4重量%至约5.4重量%二氧化硅。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:羟考酮;相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;相对于组合物的总重量,约39重量%至约41%重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;相对于组合物的总重量,约40重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约39重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2.5重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4.5重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5.5重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.9重量%二氧化硅。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;相对于组合物的总重量,约40重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约39重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2.5重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4.5重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5.5重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.9重量%二氧化硅,其中组合物封装于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;网状物形成物;和矿物质粒子,其中相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂、网状物形成物和矿物质粒子以足以降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的比率存在。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在这些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;网状物形成物;和矿物质粒子,其中当在经改进以具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂、网状物形成物和矿物质粒子以足以降低组合物的体外释放概况的胶囊间可变性的比率存在。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;网状物形成物;和矿物质粒子,其中HVLCM、溶剂、网状物形成物和矿物质粒子以足以提供由在t=2小时时具有小于或等于10%的RSD%的胶囊间可变性表征的体外释放概况(如使用经改进以具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器通过体外溶解测定法测定)的比率存在。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);三乙酸甘油酯;十四烷酸异丙酯(IPM);乙酸丁酸纤维素(CAB);羟基乙基纤维素(HEC);和二氧化硅,其中与参考制剂A相比,蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、羟基乙基纤维素(HEC)和二氧化硅以足以降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的比率存在。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:相对于组合物的总重量计,约5重量%羟考酮;蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);三乙酸甘油酯;十四烷酸异丙酯(IPM);乙酸丁酸纤维素(CAB);羟基乙基纤维素(HEC);和二氧化硅,其中当在经改进以具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于制剂A,蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、羟基乙基纤维素(HEC)和二氧化硅以足以降低胶囊间可变性的比率存在。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包括:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);三乙酸甘油酯;十四烷酸异丙酯(IPM);乙酸丁酸纤维素(CAB);羟基乙基纤维素(HEC);和二氧化硅,其中蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、羟基乙基纤维素(HEC)和二氧化硅以足以提供由在t=2小时时具有小于10%的RSD%的胶囊间可变性表征的体外释放概况(如使用经改进以具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器通过体外溶解测定法测定)的比率存在。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:药理学活性剂;和组合量的高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;二氧化硅和乙酸丁酸纤维素,其中当在经改进以具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,所述组合量足以关于胶囊间可变性增加释放再现性。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包含:药理学活性剂;和组合量的高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;二氧化硅和乙酸丁酸纤维素,其中所述组合量足以提供由在t=2小时时具有小于10%的RSD%的胶囊间可变性表征的体外释放概况,如使用经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器通过体外溶解测定法测定。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,提供组合物,其包括:药理学活性剂;和组合量的高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;二氧化硅和乙酸丁酸纤维素,其中当在经改进以具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,所述组合量足以关于储存时间增加释放再现性。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
制备、封装和施用方法
在选择用于制备本公开的组合物(例如延长释放组合物)的成分后,可通过简单混合例如HVLCM、流变改性剂、网状物形成物、活性剂、溶剂和任何其它添加剂来制备液体药物组合物。本公开的组合物是制备为液体混合物,并且具有呈最终组合物内的溶液、悬浮液或部分溶液形式的多种赋形剂成分。适用于混配或制造组合物的方法利用典型药物/化学混合以及处置装置和技术。由于本公开的液体组合物由多种高粘性液体和固体形成,因此其可具有较高最终粘度。因此,可选择用于制造所述组合物的具体设备和技术以适应所述材料需要。具体来说,可将各种赋形剂(诸如网状物形成物)以固体或半固状态添加至组合物混合物中,并且因此其在添加至组合物混合装置中之前可经筛分或以其它方式降低尺寸。其它固体赋形剂可能需要在添加至液体混合物中之前熔融。HVLCM材料为极高粘度液体材料,然而其在热量增加时倾向于展现出显著粘度降低,且因此可加热混合装置以适应HVLCM材料或其它类似材料的添加。然而,混合和加工条件应考虑到组合物的最终完整性并且因此可选择混合条件以对组合物具有较低剪切作用,和/或避免任何扩展或显著偏移至高或低热量条件。在适当组合了组合物后,可将适当量的所得液体混合物置放于合适胶囊中,诸如明胶或HPMC胶囊,以提供口服药物剂型。替代性液体组合物可包括将混合物于水中乳化,和将此乳液引入胶囊中。
另一种例示性组合物制备和封装流程提供于图2中。
在一些实施方案中,提供口服剂型,其由含有活性剂的液体组合物和外壳或胶囊(例如生物可降解外壳或胶囊,诸如胶囊或明胶胶囊(“凝胶胶囊”))内的任何其它组分组成,其中胶囊是由当暴露于哺乳动物的胃肠道中存在的条件时降解或以其它方式解离的物质制成。胶囊和凝胶胶囊已在药物递送技术中熟知且本领域技术人员可选择适于递送特定活性剂的胶囊。在胶囊自组合物溶解或解离后,所公开的组合物通常保持完整,尤其对于疏水性组合物来说,并且在无乳化或碎裂情况下穿过GI道。
可结合所公开的组合物利用的合适胶囊包括(但不限于)硬壳胶囊、软壳胶囊和联锁胶囊。
在一些实施方案中,合适胶囊包括明胶或合成聚合物,诸如羟基乙基纤维素和/或羟基丙基甲基纤维素。凝胶胶囊可具有硬型或软型种类,包括例如基于多醣或羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯的胶囊(例如Vegicaps牌,可自Catalent获得)。胶囊还可涂有肠溶衣材料(诸如AQIAT(Shin-Etsu))以延迟释放。
如以下实施例中所论述,已观测到参考制剂A的药物释放性能的某些时间依赖性变化。不希望受任何特定理论约束,认为降低本公开组合物可获得的水量可最小化这些作用。例如,通过利用HPMC(约2-6w/w%水,例如约4-6w/w%水)替代明胶胶囊(约13-16w/w%水),可降低组合物可获得的水量。因此,在一些实施方案中,本公开的组合物确切地说封装于水含量低于明胶胶囊的胶囊内,例如水含量小于约15w/w%、小于约14w/w%、小于约13w/w%、小于约12w/w%、小于约11w/w%、小于10w/w%、小于约9w/w%、小于约8w/w%、小于约7w/w%、小于约6w/w%、小于约5w/w%、小于约4w/w%、小于约3w/w%、小于约2w/w%或小于约1w/w%。在一些实施方案中,本公开的组合物封装于具有以下水含量的胶囊内:约1w/w%至约10w/w%,例如约1w/w%至约9w/w%、约1w/w%至约8w/w%、约1w/w%至约7w/w%、约1w/w%至约6w/w%、约1w/w%至约5w/w%、约1w/w%至约4w/w%、约1w/w%至约3w/w%或约1w/w%至约2w/w%。在一些实施方案中,本公开的组合物封装于具有小于约1w/w%水含量的胶囊中,包括例如约0.1w/w%至约1w/w%、约0.2w/w%至约0.8w/w%、约0.4w/w%至约0.8w/w%或约0.6w/w%至约0.8w/w%。合适HPMC胶囊可包括例如V-capsTM、V-capsplusTM、Quali-VTM、VegiCapsTM、EmboCaps-VgTM,和由BaotouCapstechCo.,Ltd和ZhejiangLinFengCapsulesCo.Ltd提供的HMPC胶囊。
当提供于如本公开中所描述的胶囊内时,胶囊、组合物或组合物与胶囊的组合中的水含量可由如USP<921>方法1C中阐述的卡尔费雪滴定法(KarlFischertitrationmethod)测定。在一些实施方案中,AquaStarC3000卡尔费雪库仑滴定器可与所公开的滴定法结合使用。
在一些实施方案中,本公开的组合物为具有相对低水含量的组合物。例如,在一些实施方案中,以组合物的总重量计,本公开的组合物不包括超过约5重量%水。例如,以组合物的总重量计,组合物可包含小于约5重量%、小于约4重量%、小于约3重量%或小于约2重量%的水。在一些实施方案中,以组合物的总重量计,本公开的组合物包含约1.0至约5.0重量%的水,例如以组合物的总重量计,约1.0至约4.5重量%、约1.0至约3.0重量%、约1.0至约2.5重量%、约1.0至约2.0重量%或约1.0至约1.5重量%。在一些实施方案中,以组合物的总重量计,本公开的组合物包括约1.0重量%、约1.5重量%、约2重量%、约2.5重量%、约3重量%、约3.5重量%、约4重量%、约4.5重量%或约5重量%的水。在上述实施方案中,以上组合物中的每一种可为已封装于水含量小于约15w/w%(例如小于约10w/w%或小于约5w/w%)的胶囊(例如HPMC胶囊)内且在25℃和60%相对湿度(RH)、30℃和65%RH或40℃和75%RH下储存一段时间(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月)的组合物。
如本公开中所描述的组合物的水含量可由如USP<921>方法1C中阐述的卡尔费雪滴定法测定。在一些实施方案中,AquaStarC3000卡尔费雪库仑滴定器可与所公开的滴定法结合使用。
在一些实施方案中,以组合物和胶囊组合的总重量计,组合物和胶囊组合的水含量小于约5重量%,例如以组合物和胶囊组合的总重量计小于约4重量%、小于约3重量%或小于约2重量%。在一些实施方案中,以组合物和胶囊组合的总重量计,组合物和胶囊组合的水含量为约5重量%至约4重量%、约4重量%至约3重量%、约3重量%至约2重量%或约2重量%至约1重量%。在一些实施方案中,以组合物和胶囊组合的总重量计,组合物和组合的胶囊的水含量为约1.0重量%、约1.5重量%、约2重量%、约2.5重量%、约3重量%、约3.5重量%、约4重量%、约4.5重量%或约5重量%。如本发明中所描述的组合物和组合的胶囊的水含量可由如USP<921>方法1C中阐述的卡尔费雪滴定法测定。在一些实施方案中,AquaStarC3000卡尔费雪库仑滴定器可与所公开的滴定法结合使用。
释放性能的时间依赖性变化还可由以用于口服剂型的具体浓度范围和/或具体比率配制组合物的各种组分来解决。因此,本公开提供经口施用组合物的方法,其包括:降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,这是通过将组合物配制成除药理学活性剂外还包含:以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素;以及经口施用组合物。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供降低药理学活性剂自组合物的体外释放概况的时间依赖性变化的方法,其中所述方法包括配制药理学活性剂与(a)高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶,(b)溶剂,(c)流变改性剂和(d)乙酸丁酸纤维素,使得以组合物的总重量计,组合物包含约35重量%至约45重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37C下的粘度为至少5000cP且不在25C和1个大气压下纯净结晶;以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供以下各物的用途:(a)高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37C下的粘度为至少5000cP且不在25C和1个大气压下纯净结晶,(b)溶剂,(c)流变改性剂和(d)乙酸丁酸纤维素,其是用于降低药理学活性剂自组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,其中所述用途包括配制药理学活性剂与(a)高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37C下的粘度为至少5000cP且不在25C和1个大气压下纯净结晶,(b)溶剂,(c)流变改性剂和(d)乙酸丁酸纤维素,借此提供包括以下物质的组合物:以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37C下的粘度为至少5000cP且不在25C和1个大气压下纯净结晶;以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用组合物的方法,其包括:降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,这是通过将组合物配制成除药理学活性剂外还包含:高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM和溶剂以约1.3:1.0至约1.0:1.0的比率存在于组合物中;以及经口施用组合物。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用组合物的方法,其包括:降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,这是通过配制除药理学活性剂外还包括以下各物的组合物:高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM、溶剂和流变改性剂以约1.3:1.0:0.3至约1.0:1.0:0.05的比率存在于组合物中;以及经口施用组合物。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用组合物的方法,其包括:降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,这是通过配制除药理学活性剂外还包括以下物质的组合物:高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;流变改性剂;和乙酸丁酸纤维素(CAB),其中当在经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂和流变改性剂以足以增加释放再现性的比率存在;以及经口施用组合物。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用组合物的方法,其包括:降低组合物的释放概况的储存时间依赖性变化,其是通过配制除药理学活性剂之外还包括用于相对于制剂A降低组合物的释放概况的储存时间依赖性变化的手段。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:经口施用受试者组合物,所述组合物包括类鸦片;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;网状物形成物;和二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中,其中组合物经配制用于经口施用,且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:经口施用受试者组合物,所述组合物包括类鸦片;蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);三乙酸甘油酯;十四烷酸异丙酯(IPM);乙酸丁酸纤维素(CAB);羟基乙基纤维素(HEC);和二氧化硅,其中以组合物的总重量计,二氧化硅以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中,其中组合物经配制用于经口施用,且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:经口施用受试者组合物,其包括羟考酮;相对于组合物的总重量,约35重量%至约45重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约31重量%至约45重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2重量%至约10重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.4重量%至约5.4重量%二氧化硅,其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:经口施用受试者组合物,其包括羟考酮;相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅,其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:经口施用受试者组合物,其包括:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅,其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:经口施用受试者组合物,其包括:相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;相对于组合物的总重量,约40重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);相对于组合物的总重量,约39重量%三乙酸甘油酯;相对于组合物的总重量,约2.5重量%十四烷酸异丙酯(IPM);相对于组合物的总重量,约4.5重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);相对于组合物的总重量,约5.5重量%羟基乙基纤维素(HEC);和二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,组合物中含约2.9重量%二氧化硅,其中组合物经配制用于经口施用,和与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用组合物的方法,其包括:改善组合物的体外释放概况的再现性,这是通过使组合物包含约2.4重量%至约5.4重量%(相对于组合物的总重量)矿物质粒子,其中组合物还包含药理学活性剂、高粘度液体载体材料(HVLCM)、溶剂和网状物形成物,所述载体材料在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;以及经口施用组合物。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用组合物的方法,其包括:降低组合物的体外释放概况的可变性,这是通过使组合物包含约2.4重量%至约5.4重量%(相对于组合物的总重量)矿物质粒子,其中组合物还包括药理学活性剂、高粘度液体载体材料(HVLCM)、溶剂和网状物形成物,所述载体材料在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;以及经口施用组合物。组合物可任选地提供于水含量小于约10重量%的胶囊内,例如水含量小于约10重量%,例如小于约5重量%的HPMC胶囊。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用封装组合物的方法,其包括:形成组合物,其包含:药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;网状物形成物;和矿物质粒子,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中;通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊内以形成封装组合物改善组合物的体外释放概况;以及经口施用封装组合物。
在一些实施方案中,本公开提供经口施用封装组合物的方法,其包括:形成组合物,其包含:药理学活性剂;高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;溶剂;网状物形成物;和矿物质粒子,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中;通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊内以形成封装组合物来减少组合物对水的暴露;以及经口施用封装组合物。
在某些实施方案中,本公开的组合物可经配制以在特定周期内产生活性剂的特定受控血浆含量,例如以维持血浆含量在适当治疗范围内。适当治疗范围将取决于活性剂而变化,但在所需时间周期内可在毫微微克/毫升含量至微克/毫升含量范围内。例如,本文中公开的单剂量组合物可引起在超过8小时周期内维持血浆含量大于5ng/mL。在其它实施方案中,使用单剂量获得的血浆含量可在超过约10小时、超过约12小时、超过约14小时、超过约16小时、超过约18小时或超过约20小时周期内大于约5ng/mL。在其它实施方案中,使用单剂量获得的血浆含量可在约4、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20或约24小时周期内大于约5ng/mL、大于约10ng/mL、大于约15ng/mL、大于约20ng/mL、大于约30ng/mL、大于约40ng/mL或大于约50ng/mL。可在施用后约0.1小时至约24小时,或约0.25小时至约10小时,或约0.25小时至约8小时,或约0.5小时至约6小时,或约0.5小时至约4小时,或约0.5小时至约2小时,或约0.5小时至约1小时之间的时间达到活性剂的最大血浆浓度。可通过调节如本文中教示的控制释放载体系统的各种组分来调节达到最大血浆浓度的时间。
可通过调节活性剂的剂量和/或通过调节组合物的组分来调节所得血浆含量,且所需血浆含量将取决于治疗性范围或其用于任何特定活性剂的指数。本领域技术人员可容易地测定所需治疗指数。
活性剂自组合物的释放速率可取决于所用试剂和所需剂量而变。释放速率可在GI道的不同部分中不同,且可在通过GI道的时间(约8-24小时)内的释放速率平均值。典型平均释放速率可实质上不同。对于许多活性剂,其可在约0.01至约500毫克/小时,例如约0.5至约250毫克/小时、约0.75至约100毫克/小时、约1至约100毫克/小时、约2至约100毫克/小时、约5至约100毫克/小时、约10至约100毫克/小时、约10至约80毫克/小时、约20至约50毫克/小时或约20至约40毫克/小时范围内。
相关特定活性剂的给药方案可由医师根据标准实践测定。可使用每天一次(QD)或每天两次(BID)给药以维持足够临床效用,例如维持疼痛缓解。
本公开的例示性非限制性方面
本发明包括组合物,其包含:类鸦片(例如相对于组合物的总重量,约2重量%至约50重量%类鸦片,其选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式);蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);三乙酸甘油酯;十四烷酸异丙酯(IPM);乙酸丁酸纤维素(CAB),其中CAB的数量平均分子量在66,000道尔顿至83,000道尔顿范围内,且其中CAB具有至少一个选自以下的特征:丁酰基含量在约17%至约38%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%并且羟基含量在约0.8%至约1.7%范围内范围内;羟基乙基纤维素(HEC);和二氧化硅,其中以组合物的总重量计,二氧化硅以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。在一些实施方案中,以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。例如,以组合物的总重量计,组合物可包含约1.0至约2.5重量%(例如约1.0至约2.0重量%)水。在一些实施方案中,组合物包含于胶囊(例如羟基甲基纤维素胶囊)内。
上述本发明主题的方面(包括实施方案)可有利的呈单独或与一种或多种其它方面或实施方案的组合形式。不限制上述描述,以下提供编号1-604的本发明的某些非限制性方面。如本领域技术人员在阅读本公开后将显而易见,每一个单独编号的方面均可加以使用或与前述或以下单独编号的方面中的任一个进行组合。这旨在提供对方面的所有所述组合的支持且不限于下文明确提供的方面的组合。
1.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;
以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂;以及
乙酸丁酸纤维素。
2.如1的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
3.如1或2的组合物,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中。
4.如1至3中任一项的组合物,其中溶剂为亲水性溶剂。
5.如1至4中任一项的组合物,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
6.如1至5中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
7.如1至6中任一项的组合物,其包含矿物质粒子。
8.如7的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
9.如7的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
10.如7的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
11.如1至10中任一项的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
12.如11的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
13.如11的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
14.如11的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
15.如1至14中任一项的组合物,其包含表面活性剂。
16.如15的组合物,其中表面活性剂为饱和聚乙二醇甘油酯。
17.如1至16中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
18.如17的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
19.如17的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
20.如1至15中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
21.如20的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
22.如21的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
23.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%三乙酸甘油酯;
以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%十四烷酸异丙酯(IPM);和
以组合物的总重量计,约4%至约6%乙酸丁酸纤维素(CAB)。
24.如23的组合物,其中乙酸丁酸纤维素包含数量平均分子量在50,000道尔顿至100,000道尔顿范围内的CAB。
25.如23或24的组合物,其中乙酸丁酸纤维素包含具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。
26.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
以组合物的总重量计,约35重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂;和
乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM和溶剂以约1.3:1至约1:1的比率存在于组合物中。
27.如26的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
28.如26或27的组合物,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中。
29.如26至28中任一项的组合物,其中溶剂为亲水性溶剂。
30.如26至29中任一项的组合物,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
31.如26至30中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯并且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
32.如26至31中任一项的组合物,其包含矿物质粒子。
33.如32的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
34.如32的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
35.如32的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
36.如26至35中任一项的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
37.如36的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
38.如36的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
39.如36的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
40.如26至39中任一项的组合物,其包含表面活性剂。
41.如40的组合物,其中表面活性剂为饱和聚乙二醇甘油酯。
42.如26至41中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
43.如42的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
44.如42的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
45.如26至41中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
46.如45的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
47.如45的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
48.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
以组合物的总重量计,约35重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
流变改性剂;和
乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM、溶剂和流变改性剂以约1.3:1.0:0.3至约1.0:1.0:0.05的比率存在于组合物中。
49.如48的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
50.如48或49的组合物,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中。
51.如48至50中任一项的组合物,其中溶剂为亲水性溶剂。
52.如48至51中任一项的组合物,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
53.如48至52中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯,并且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
54.如48至53中任一项的组合物,其包含矿物质粒子。
55.如54的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
56.如54的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
57.如54的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
58.如48至57中任一项的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
59.如58的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
60.如58的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
61.如58的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
62.如48至61中任一项的组合物,其包含表面活性剂。
63.如62的组合物,其中表面活性剂为饱和聚乙二醇甘油酯。
64.如48至63中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
65.如64的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
66.如64的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
67.如48至63中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
68.如67的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
69.如68的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
70.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
流变改性剂;和
乙酸丁酸纤维素(CAB),其中当在经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂和流变改性剂以足以增加释放再现性的比率存在于组合物中。
71.如70的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
72.如70至71中任一项的组合物,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中。
73.如70至72中任一项的组合物,其中溶剂为亲水性溶剂。
74.如70至73中任一项的组合物,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
75.如70至74中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯,并且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
76.如70至75中任一项的组合物,其包含矿物质粒子。
77.如76的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
78.如76的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
79.如76的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
80.如70至79中任一项的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
81.如80的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
82.如80的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
83.如80的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
84.如70至83中任一项的组合物,其包含表面活性剂。
85.如84的组合物,其中表面活性剂为饱和聚乙二醇甘油酯。
86.如70至85中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
87.如86的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
88.如86的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
89.如70至85中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
90.如89的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
91.如90的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
92.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
流变改性剂;和
乙酸丁酸纤维素,
其中组合物封装于羟基丙基甲基纤维素胶囊内,并且
其中以胶囊内组合物的总重量计,胶囊内的组合物包含小于5重量%水。
93.如92的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含小于2重量%水。
94.如92的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
95.如92至94中任一项的组合物,其中溶剂为亲水性溶剂。
96.如92至95中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯,并且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
97.如92至96中任一项的组合物,其包含矿物质粒子。
98.如97的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
99.如97的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
100.如97的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
101.如92至100中任一项的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
102.如101的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
103.如101的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
104.如101的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
105.如92至104中任一项的组合物,其包含表面活性剂。
106.如105的组合物,其中表面活性剂为饱和聚乙二醇甘油酯。
107.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;和
用于相对于参考制剂A降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的构件。
108.如107的组合物,其中释放概况的储存时间依赖性变化在25℃和60%RH下储存12个月后发生。
109.如107的组合物,其中当在40℃/75%RH下储存一个月时间周期时,参考制剂A相对于其初始释放概况展现出超过10%平均药物释放降低,相似系数(f2)小于50。
110.一种组合物,其包含:
相对于组合物的总重量,约5重量%至约10重量%羟考酮;和
用于相对于参考制剂A降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的构件。
111.如110的组合物,其中释放概况的储存时间依赖性变化在25℃和60%RH下储存12个月后发生。
112.如110的组合物,其中当在40℃/75%RH下储存一个月时间周期时,参考制剂A相对于其初始释放概况展现出超过10%平均药物释放降低,相似系数(f2)小于50。
113.一种经口施用组合物的方法,其包括:
通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包含以下各物来降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,
以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶,
以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂,
以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂,和
乙酸丁酸纤维素;以及
经口施用组合物。
114.如113的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于50。
115.如113的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于60。
116.如113的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于70。
117.如113的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于80。
118.如113的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于90。
119.如113的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
120.如113或119的方法,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中。
121.如113至120中任一项的方法,其中溶剂为亲水性溶剂。
122.如113至121中任一项的方法,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
123.如113至122中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯,并且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
124.如113至123中任一项的方法,其中组合物包含矿物质粒子。
125.如124的方法,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
126.如124的方法,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
127.如124的方法,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
128.如113至127中任一项的方法,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
129.如128的方法,其中药理学活性剂为类鸦片。
130.如128的方法,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
131.如128的方法,其中药理学活性剂为羟考酮。
132.如113至131中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
133.如132的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
134.如132的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
135.如113至131中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
136.如135的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
137.如136的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
138.一种降低药理学活性剂自组合物的体外释放概况的时间依赖性变化的方法,其中所述方法包括配制药理学活性剂与(a)高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶,(b)溶剂,(c)流变改性剂和(d)乙酸丁酸纤维素,使得组合物包含:以组合物的总重量计,约35重量%至约45%重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂,和乙酸丁酸纤维素。
139.如138的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于50。
140.如138的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于60。
141.如138的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于70。
142.如138的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于80。
143.如138的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于90。
144.以下各物的用途:(a)高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37C下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶,(b)溶剂,(c)流变改性剂和(d)乙酸丁酸纤维素,其是用于降低药理学活性剂自组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,其中所述用途包含配制药理学活性剂与(a)高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25C和1个大气压下纯净结晶,(b)溶剂,(c)流变改性剂和(d)乙酸丁酸纤维素,借此提供包含以下各物的组合物:以组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;以组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂,和乙酸丁酸纤维素。
145.如144的用途,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于50。
146.如144的用途,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于60。
147.如144的用途,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于70。
148.如144的用途,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于80。
149.如144的用途,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于90。
150.一种经口施用组合物的方法,其包括:
通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包含以下各物来降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,
至少约35重量%高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶,
溶剂;
以组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%流变改性剂,和
乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM和溶剂以约1.3:1.0至约1.0:1.0的比率存在于组合物中;以及
经口施用组合物。
151.如150的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于50。
152.如150的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于60。
153.如150的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于70。
154.如150的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于80。
155.如150的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于90。
156.如150至155中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
157.如150至156中任一项的方法,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中
158.如150至157中任一项的方法,其中溶剂为亲水性溶剂。
159.如150至158中任一项的方法,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
160.如150至159中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
161.如150至160中任一项的方法,其中组合物包含矿物质粒子。
162.如161的方法,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
163.如161的方法,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
164.如161的方法,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
165.如150至164中任一项的方法,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
166.如165的方法,其中药理学活性剂为类鸦片。
167.如165的方法,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
168.如165的方法,其中药理学活性剂为羟考酮。
169.如150至168中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
170.如169的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
171.如169的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
172.如150至168中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
173.如172的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
174.如173的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
175.一种经口施用组合物的方法,其包括:
通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包括以下各物来降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,
至少约35重量%高粘度液体载体材料(HVLCM);其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
流变改性剂;和
乙酸丁酸纤维素(CAB),其中HVLCM、溶剂和流变改性剂以约1.3:1.0:0.3至约1.0:1.0:0.05的比率存在于组合物中;以及
经口施用组合物。
176.如175的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于50。
177.如175的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于60。
178.如175的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于70。
179.如175的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于80。
180.如175的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于90。
181.如175至180中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
182.如175至181中任一项的方法,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中。
183.如175至182中任一项的方法,其中溶剂为亲水性溶剂。
184.如175至183中任一项的方法,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
185.如175至184中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯,并且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
186.如175至185中任一项的方法,其中组合物包含矿物质粒子。
187.如186的方法,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
188.如186的方法,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
189.如186的方法,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
190.如175至189中任一项的方法,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
191.如190的方法,其中药理学活性剂为类鸦片。
192.如190的方法,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
193.如190的方法,其中药理学活性剂为羟考酮。
194.如175至193中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
195.如194的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
196.如194的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
197.如175至193中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
198.如197的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
199.如198的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
200.一种经口施用组合物的方法,其包括:
通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包含以下各物来降低组合物的体外释放概况的时间依赖性变化,
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
流变改性剂;和
乙酸丁酸纤维素(CAB),其中当在经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂和流变改性剂以足以增加释放再现性的比率存在于组合物中;以及
经口施用组合物。
201.如200的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于50。
202.如200的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于60。
203.如200的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于70。
204.如200的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于80。
205.如200的方法,其中当在40C/75%RH下储存一个月时间周期时,相对于初始释放概况,组合物的体外释放概况结果保持类似,相似系数(f2)大于90。
206.如200至205中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
207.如200至206中任一项的方法,其中组合物处于水含量小于10%的胶囊中。
208.如200至207中任一项的方法,其中溶剂为亲水性溶剂。
209.如200至208中任一项的方法,其中组合物处于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内。
210.如200至209中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB),溶剂为三乙酸甘油酯,并且流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
211.如200至210中任一项的方法,其中组合物包含矿物质粒子。
212.如211的方法,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
213.如211的方法,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
214.如211的方法,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
215.如200至214中任一项的方法,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
216.如215的方法,其中药理学活性剂为类鸦片。
217.如200的方法,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
218.如200的方法,其中药理学活性剂为羟考酮。
219.如200至218中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
220.如219的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
221.如219的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
222.如200至218中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
223.如222的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
224.如223的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
225.一种经口施用组合物的方法,其包括:
降低组合物的释放概况的储存时间依赖性变化,这是通过将组合物配制成除药理学活性剂之外还包含用于相对于参考制剂A降低组合物的释放概况的储存时间依赖性变化的构件。
226.如225的方法,其中释放概况的存储时间依赖性变化在25℃和60%RH下储存12个月后发生。
227.如225的方法,其中当在40℃/75%RH下储存一个月时,参考制剂A相对于其初始释放概况展现出超过10%平均药物释放降低,相似系数(f2)小于50。
228.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
网状物形成物;和
矿物质粒子,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中。
229.如228的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
230.如228的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
231.如228的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
232.如228的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
233.如228的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
234.如228的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
235.如228的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
236.如228至235中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
237.如228至236中任一项的组合物,以组合物的总重量计,其包含约35重量%至约45重量%HVLCM。
238.如228至237中任一项的组合物,其中溶剂是选自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二酯和三缩四乙二醇。
239.如228至238中任一项的组合物,其中溶剂包含三乙酸甘油酯。
240.如228至238中任一项的组合物,其中溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮。
241.如228至238中任一项的组合物,其中溶剂包含2-吡咯烷酮。
242.如228至238中任一项的组合物,其中溶剂包含二甲亚砜。
243.如228至238中任一项的组合物,其中溶剂包含乳酸乙酯。
244.如228至238中任一项的组合物,其中溶剂包含碳酸丙二酯。
245.如228至238中任一项的组合物,其中溶剂包含三缩四乙二醇。
246.如228至245中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约31重量%至约45重量%溶剂。
247.如246的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约38重量%至约41重量%溶剂。
248.如228至247中任一项的组合物,其进一步包含流变改性剂。
249.如248的组合物,其中流变改性剂是选自十四烷酸异丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三甘油酯、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苯甲酯。
250.如248的组合物,其中流变改性剂为IPM。
251.如248的组合物,其中流变改性剂为辛酸/癸酸三甘油酯。
252.如248的组合物,其中流变改性剂为油酸乙酯。
253.如248的组合物,其中流变改性剂为柠檬酸三乙酯。
254.如248的组合物,其中流变改性剂为邻苯二甲酸二甲酯。
255.如248的组合物,其中流变改性剂为苯甲酸苯甲酯。
256.如248至255中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约10重量%流变改性剂。
257.如228至256中任一项的组合物,其中网状物形成物是选自乙酸丁酸纤维素(CAB)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和三乙酸纤维素。
258.如228至257中任一项的组合物,其中网状物形成物包含乙酸丁酸纤维素(CAB)。
259.如228至258中任一项的组合物,其中网状物形成物包含数量平均分子量在50,000道尔顿至100,000道尔顿范围内的CAB。
260.如228至259中任一项的组合物,其中网状物形成物包含具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。
261.如228至260中任一项的组合物,其进一步包含亲水性试剂。
262.如261的组合物,其中亲水性试剂是选自羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
263.如261的组合物,其中亲水性试剂包括HEC。
264.如228至263中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约4.0重量%的量存在于组合物中。
265.如228至264中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.5重量%的量存在于组合物中。
266.如228至265中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.2重量%的量存在于组合物中。
267.如228至266中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
268.如228至267中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约2.9重量%的量存在于组合物中。
269.如228至268中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
270.如228至269中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
271.如228至270中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
272.如228至271中任一项的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.6:1至1.6:1。
273.如272的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.8:1至1.5:1。
274.如273的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.9:1至1.5:1。
275.如228至272中任一项的组合物,其中组合物包含:
相对于组合物的总重量,约35重量%至约45重量%HVLCM;
相对于组合物的总重量,约31重量%至约45重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量,约2重量%至约10重量%网状物形成物。
276.如275的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约0.1重量%至约8重量%流变改性剂。
277.如275至276的组合物,其包含约2重量%至约10重量%亲水性试剂。
278.如228至277中任一项的组合物,其中组合物包含:
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%HVLCM,
相对于组合物的总重量,约38重量%至约40重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%网状物形成物。
279.如228至278中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约3重量%流变改性剂。
280.如228至279中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约5重量%至约6重量%亲水性试剂。
281.如228至280中任一项的组合物,其中HVLCM为SAIB,溶剂为三乙酸甘油酯并且网状物形成物为CAB。
282.如281的组合物,其包含IPM。
283.如281或282的组合物,其包含HEC。
284.如228至283中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,药理学活性剂以约2重量%至约50重量%的量存在于组合物中。
285.如228至284中任一项的组合物,其中组合物包含于胶囊内。
286.如228至285中任一项的组合物,其中组合物包含于胶囊内,所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
287.如228至286中任一项的组合物,其中组合物包含于硬胶囊内,所述硬胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
288.如228至287中任一项的组合物,其包含表面活性剂。
289.如288的组合物,其中表面活性剂为饱和聚乙二醇甘油酯。
290.如228至289中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
291.如290的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
292.如290的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
293.如228至289中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
294.如293的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
295.如294的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
296.一种组合物,其包含:
类鸦片;
蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
三乙酸甘油酯;
十四烷酸异丙酯(IPM);
乙酸丁酸纤维素(CAB);
羟基乙基纤维素(HEC);和
二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中。
297.如296的组合物,其中相对于组合物的总重量,SAIB以约35重量%至约45重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,三乙酸甘油酯以约31重量%至约45重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,IPM以约2重量%至约10重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,CAB以约4重量%至约6重量%的量存在于组合物中,和相对于组合物的总重量,HEC以约5重量%至约6重量%的量存在于组合物中。
298.如296或297的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯。
299.如296至298中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约3重量%IPM。
300.如296至299中任一项的组合物,其中CAB的数量平均分子量在66,000道尔顿至83,000道尔顿范围内。
301.如296至300中任一项的组合物,其中CAB具有至少一个选自以下的特征:丁酰基含量在约17%至约38%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内,并且羟基含量在约0.8%至约1.7%范围内。
302.如296至301中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.5重量%的量存在于组合物中。
303.如296至302中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.2重量%的量存在于组合物中。
304.如296至303中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
305.如296至304中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约2.9重量%的量存在于组合物中。
306.如296至305中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
307.如296至306中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
308.如296至307中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
309.如296至308中任一项的组合物,其中类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
310.如296至309中任一项的组合物,其中类鸦片为羟考酮。
311.如296至310中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,类鸦片以约5重量%的量存在于组合物中。
312.如296至311中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
313.如312的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
314.如312的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
315.如296至311中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
316.如315的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
317.如316的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
318.一种组合物,其包含:
羟考酮;
相对于组合物的总重量,约35重量%至约45重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约31重量%至约45重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2重量%至约10重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.4重量%至约5.4重量%二氧化硅。
319.一种组合物,其包含:
羟考酮;
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅。
320.一种组合物,其包含:
相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅。
321.一种组合物,其包含:
相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;
相对于组合物的总重量,约40重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约39重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2.5重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4.5重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5.5重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.9重量%二氧化硅。
322.一种组合物,其包含:
相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;
相对于组合物的总重量,约40重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约39重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2.5重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4.5重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5.5重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.9重量%二氧化硅,其中组合物封装于羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中。
323.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
网状物形成物;和
矿物质粒子,其中相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂、网状物形成物和矿物质粒子以足以降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的比率存在。
324.如323的组合物,其中当在40℃/75%RH下储存一个月时间周期时,参考制剂A相对于其初始释放概况展现出超过10%平均药物释放降低,相似系数(f2)小于50。
325.如323的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
326.如323的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
327.如323的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
328.如323的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
329.如323的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
330.如323的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
331.如323的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
332.如323至331中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
333.如323至332中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约35重量%至约45重量%HVLCM。
334.如323至333中任一项的组合物,其中溶剂是选自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二酯和三缩四乙二醇。
335.如323至334中任一项的组合物,其中溶剂包含三乙酸甘油酯。
336.如323至334中任一项的组合物,其中溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮。
337.如323至334中任一项的组合物,其中溶剂包含2-吡咯烷酮。
338.如323至334中任一项的组合物,其中溶剂包含二甲亚砜。
339.如323至334中任一项的组合物,其中溶剂包含乳酸乙酯。
340.如323至334中任一项的组合物,其中溶剂包含碳酸丙二酯。
341.如323至334中任一项的组合物,其中溶剂包含三缩四乙二醇。
342.如323至341中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约31重量%至约45重量%溶剂。
343.如342的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约38重量%至约41重量%溶剂。
344.如323至343中任一项的组合物,其进一步包含流变改性剂。
345.如344的组合物,其中流变改性剂是选自十四烷酸异丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三甘油酯、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苯甲酯。
346.如344的组合物,其中流变改性剂为IPM。
347.如344的组合物,其中流变改性剂为辛酸/癸酸三甘油酯。
348.如344的组合物,其中流变改性剂为油酸乙酯。
349.如344的组合物,其中流变改性剂为柠檬酸三乙酯。
350.如344的组合物,其中流变改性剂为邻苯二甲酸二甲酯。
351.如344的组合物,其中流变改性剂为苯甲酸苯甲酯。
352.如344至351中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约10重量%流变改性剂。
353.如323至351中任一项的组合物,其中网状物形成物是选自乙酸丁酸纤维素(CAB)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和三乙酸纤维素。
354.如323至353中任一项的组合物,其中网状物形成物包含乙酸丁酸纤维素(CAB)。
355.如323至354中任一项的组合物,其中网状物形成物包含数量平均分子量在50,000道尔顿至100,000道尔顿范围内的CAB。
356.如323至355中任一项的组合物,其中网状物形成物包含具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内,并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。
357.如323至356中任一项的组合物,其进一步包含亲水性试剂。
358.如357的组合物,其中亲水性试剂是选自羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
359.如357的组合物,其中亲水性试剂包含HEC。
360.如323至359中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约4.0重量%的量存在于组合物中。
361.如323至360中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.5重量%的量存在于组合物中。
362.如323至361中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.2重量%的量存在于组合物中。
363.如323至362中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
364.如323至363中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约2.9重量%的量存在于组合物中。
365.如323至364中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
366.如323至365中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
367.如323至366中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
368.如323至367中任一项的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.6:1至1.6:1。
369.如368的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.8:1至1.5:1。
370.如369的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.9:1至1.5:1。
371.如323至370中任一项的组合物,其中组合物包含:
相对于组合物的总重量,约35重量%至约45重量%HVLCM,
相对于组合物的总重量,约31重量%至约45重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量,约2重量%至约10重量%网状物形成物。
372.如371的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约0.1重量%至约8重量%流变改性剂。
373.如371或372的组合物,其包含约2重量%至约10重量%亲水性试剂。
374.如323至373中任一项的组合物,其中组合物包含:
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%HVLCM,
相对于组合物的总重量,约38重量%至约40重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%网状物形成物。
375.如323至374中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约3重量%流变改性剂。
376.如323至375中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约5重量%至约6重量%亲水性试剂。
377.如323至376中任一项的组合物,其中HVLCM为SAIB,溶剂为三乙酸甘油酯并且网状物形成物为CAB。
378.如377的组合物,其包含IPM。
379.如377或378的组合物,其包含HEC。
380.如323至379中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,药理学活性剂以约2重量%至约50重量%的量存在于组合物中。
381.如323至380中任一项的组合物,其中组合物包含于胶囊内。
382.如323至381中任一项的组合物,其中组合物包含于胶囊内,所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
383.如323至382中任一项的组合物,其中组合物包含于硬胶囊内,所述硬胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
384.如296至310中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,类鸦片以约5重量%的量存在于组合物中。
385.如396至311中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
386.如312的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
387.如312的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
388.如296至311中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
389.如315的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
390.如316的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
391.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
网状物形成物;和
矿物质粒子,其中当在经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,HVLCM、溶剂、网状物形成物和矿物质粒子以足以降低组合物的体外释放概况的胶囊间可变性的比率存在。
392.如391的组合物,其中胶囊间可变性降低由t=2小时时RSD%小于10%证明。
393.如391的组合物,其中胶囊间可变性降低由t=6小时时RSD%小于10%证明。
394.如391的组合物,其中矿物质粒子是选自滑石、膨润土和高岭土。
395.如391的组合物,其中矿物质粒子是选自二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛和氧化钙。
396.如391的组合物,其中矿物质粒子包含二氧化硅。
397.如391的组合物,其中药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
398.如391的组合物,其中药理学活性剂为类鸦片。
399.如391的组合物,其中药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
400.如391的组合物,其中药理学活性剂为羟考酮。
401.如391至400中任一项的组合物,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
402.如391至401中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约35重量%至约45重量%HVLCM。
403.如391至402中任一项的组合物,其中溶剂是选自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二酯和三缩四乙二醇。
404.如391至403中任一项的组合物,其中溶剂包含三乙酸甘油酯。
405.如391至403中任一项的组合物,其中溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮。
406.如391至403中任一项的组合物,其中溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮。
407.如391至403中任一项的组合物,其中溶剂包含二甲亚砜。
408.如391至403中任一项的组合物,其中溶剂包含乳酸乙酯。
409.如391至403中任一项的组合物,其中溶剂包含碳酸丙二酯。
410.如391至403中任一项的组合物,其中溶剂包含三缩四乙二醇。
411.如391至410中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约31重量%至约45重量%溶剂。
412.如411的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约38重量%至约41重量%溶剂。
413.如391至412中任一项的组合物,其进一步包含流变改性剂。
414.如413的组合物,其中流变改性剂是选自十四烷酸异丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三甘油酯、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苯甲酯。
415.如413的组合物,其中流变改性剂为IPM。
416.如413的组合物,其中流变改性剂为辛酸/癸酸三甘油酯。
417.如413的组合物,其中流变改性剂为油酸乙酯。
418.如413的组合物,其中流变改性剂为柠檬酸三乙酯。
419.如413的组合物,其中流变改性剂为邻苯二甲酸二甲酯。
420.如413的组合物,其中流变改性剂为苯甲酸苯甲酯。
421.如413至420中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约10重量%流变改性剂。
422.如391至420中任一项的组合物,其中网状物形成物是选自乙酸丁酸纤维素(CAB)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和三乙酸纤维素。
423.如391至422中任一项的组合物,其中网状物形成物包含乙酸丁酸纤维素(CAB)。
424.如391至423中任一项的组合物,其中网状物形成物包含数量平均分子量在50,000道尔顿至100,000道尔顿范围内的CAB。
425.如391至424中任一项的组合物,其中网状物形成物包含具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内,并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。
426.如391至425中任一项的组合物,其进一步包含亲水性试剂。
427.如426的组合物,其中亲水性试剂是选自羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
428.如426的组合物,其中亲水性试剂包含HEC。
429.如391至428中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量计,矿物质粒子以约2.5重量%至约4.0重量%的量存在于组合物中。
430.如391至429中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.5重量%的量存在于组合物中。
431.如391至430中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.2重量%的量存在于组合物中。
432.如391至431中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
433.如391至432中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约2.9重量%的量存在于组合物中。
434.如391至433中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
435.如391至434中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
436.如391至435中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
437.如391至436中任一项的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.6:1至1.6:1。
438.如437的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.8:1至1.5:1。
439.如438的组合物,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.9:1至1.5:1。
440.如391至439中任一项的组合物,其中组合物包含:
相对于组合物的总重量计,约35重量%至约45重量%HVLCM,
相对于组合物的总重量计,约31重量%至约45重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量计,约2重量%至约10重量%网状物形成物。
441.如440的组合物,以组合物的总重量计,其包含约0.1重量%至约8重量%流变改性剂。
442.如440或441的组合物,其包含约2重量%至约10重量%亲水性试剂。
443.如391至442中任一项的组合物,其中组合物包含:
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%HVLCM,
相对于组合物的总重量,约38重量%至约40重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%网状物形成物。
444.如391至443中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约3重量%流变改性剂。
445.如391至444中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约5重量%至约6重量%亲水性试剂。
446.如391至445中任一项的组合物,其中HVLCM为SAIB,溶剂为三乙酸甘油酯且网状物形成物为CAB。
447.如446的组合物,其包含IPM。
448.如446或447的组合物,其包含HEC。
449.如391至448中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,药理学活性剂以约2重量%至约50重量%的量存在于组合物中。
450.如391至449中任一项的组合物,其中组合物包含于胶囊内。
451.如391至450中任一项的组合物,其中组合物包含于胶囊内,所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
452.如391至451中任一项的组合物,其中组合物包含于硬胶囊内,所述硬胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
453.如391至452中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
454.如453的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
455.如453的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
456.如391至452中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
457.如456的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
458.如457的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
459.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
网状物形成物;和
矿物质粒子,其中溶剂、网状物形成物和矿物质粒子以足以提供由在t=2小时时具有小于10%的RSD%的胶囊间可变性表征的体外释放概况的比率存在,如使用经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器通过体外溶解测定法测定。
460.一种组合物,其包含:
相对于组合物的总重量,约5重量%至约10重量%羟考酮;
蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
三乙酸甘油酯;
十四烷酸异丙酯(IPM);
乙酸丁酸纤维素(CAB);
羟基乙基纤维素(HEC);和
二氧化硅,其中相对于参考制剂A,蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、羟基乙基纤维素(HEC)和二氧化硅以足以降低组合物的体外释放概况的储存时间依赖性变化的比率存在。
461.如460的组合物,其中当在40℃/75%RH下储存一个月时间周期时,参考制剂A相对于其初始释放概况展现出超过10%平均药物释放降低,相似系数(f2)小于50。
462.一种组合物,其包含:
相对于组合物的总重量,约5重量%至约10重量%羟考酮;
蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
三乙酸甘油酯;
十四烷酸异丙酯(IPM);
乙酸丁酸纤维素(CAB);
羟基乙基纤维素(HEC);和
二氧化硅,其中当在经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于制剂A,蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、羟基乙基纤维素(HEC)和二氧化硅以足以降低胶囊间可变性的比率存在。
463.如462的组合物,其中胶囊间可变性降低由t=2小时时RSD%小于10%证明。
464.如462的组合物,其中胶囊间可变性降低由t=6小时时RSD%小于10%证明。
465.一种组合物,其包含:
相对于组合物的总重量,约5重量%至约10重量%羟考酮;
蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
三乙酸甘油酯;
十四烷酸异丙酯(IPM);
乙酸丁酸纤维素(CAB);
羟基乙基纤维素(HEC);和
二氧化硅,蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、三乙酸甘油酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、羟基乙基纤维素(HEC)和二氧化硅以足以提供由在t=2小时时具有小于10%的RSD%的胶囊间可变性表征的体外释放概况的比率存在,如使用经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器通过体外溶解测定法测定。
466.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;和
组合量的高粘度液体载体材料(HVLCM)(其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶)、溶剂、流变改性剂、二氧化硅和乙酸丁酸纤维素,其中当在经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,所述组合量足以关于胶囊间可变现增加释放再现性。
467.如466的组合物,其中释放再现性增加由t=2小时时RSD%小于10%证明。
468.如466的组合物,其中释放再现性增加由t=6小时时RSD%小于10%证明。
469.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;和
组合量的高粘度液体载体材料(HVLCM)(其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶)、溶剂、流变改性剂、二氧化硅和乙酸丁酸纤维素,其中所述组合量足以提供由在t=2小时时具有小于10%的RSD%的胶囊间可变性表征的体外释放概况,如使用经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器通过体外溶解测定法测定。
470.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;和
组合量的高粘度液体载体材料(HVLCM)(其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶)、溶剂、流变改性剂、二氧化硅和乙酸丁酸纤维素,其中当在经改进具有20目篮用于含有组合物的USPApparatus2溶解测试器中测定时,相对于参考制剂A,所述组合量足以关于储存时间增加释放再现性。
471.如470的组合物,其中当在40℃/75%RH下储存一个月时,参考制剂A相对于其初始释放概况展现出超过10%平均药物释放降低,相似系数(f2)小于50。
472.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:
经口施用受试者组合物,所述组合物包含
类鸦片;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
网状物形成物;和
二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中,其中组合物经配制以用于经口施用,且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
473.如472的方法,其中类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
474.如472或473的方法,其中类鸦片为羟考酮。
475.如472至474中任一项的方法,其中HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
476.如472至475中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,组合物包含约35重量%至约45重量%HVLCM。
477.如472至475中任一项的方法,其中溶剂是选自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二酯和三缩四乙二醇。
478.如472至477中任一项的方法,其中溶剂包含三乙酸甘油酯。
479.如472至478中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,组合物包含约31重量%至约45重量%溶剂。
480.如479的方法,其中相对于组合物的总重量,组合物包含约38重量%至约41重量%溶剂。
481.如472至480中任一项的方法,其中组合物进一步包含流变改性剂。
482.如481的方法,其中流变改性剂是选自十四烷酸异丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三甘油酯、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苯甲酯。
483.如472至480中任一项的方法,其中组合物进一步包含IPM。
484.如483的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约2重量%至约10重量%IPM。
485.如472至482中任一项的方法,其中网状物形成物是选自乙酸丁酸纤维素(CAB)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和三乙酸纤维素。
486.如472至485中任一项的方法,其中网状物形成物包含CAB。
487.如472至486中任一项的方法,其中网状物形成物包含数量平均分子量在66,000道尔顿至83,000道尔顿范围内的CAB。
488.如472至487中任一项的方法,其中网状物形成物包含具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约38%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内,并且羟基含量在约0.8%至约1.7%范围内。
489.如472至488中任一项的方法,其中组合物进一步包含亲水性试剂。
490.如489的方法,其中亲水性试剂是选自羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
491.如472至490中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.5重量%的量存在于组合物中。
492.如472至491中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.2重量%的量存在于组合物中。
493.如472至492中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
494.如472至493中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约2.9重量%的量存在于组合物中。
495.如472至494中任一项的方法,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
496.如472至495中任一项的方法,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
497.如472至496中任一项的方法,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
498.如472至497中任一项的方法,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.6:1至1.6:1。
499.如498的方法,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.8:1至1.5:1。
500.如499的方法,其中组合物中HVLCM与溶剂的比率为约0.9:1至1.5:1。
501.如472至500中任一项的方法,其中组合物进一步包含:
相对于组合物的总重量,约35重量%至约45重量%HVLCM,
相对于组合物的总重量,约31重量%至约45重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量,约2重量%至约10重量%网状物形成物。
502.如501的方法,相对于方法的总重量,其包含约0.1重量%至约8重量%流变改性剂。
503.如501或502的方法,其包含约2重量%至约10重量%亲水性试剂。
504.如472至503中任一项的方法,其中组合物包含:
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%HVLCM,
相对于组合物的总重量,约38重量%至约40重量%溶剂;和
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%网状物形成物。
505.如472至504中任一项的方法,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约3重量%流变改性剂。
506.如472至505中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,组合物包含约5重量%至约6重量%亲水性试剂。
507.如472至506中任一项的方法,其中HVLCM为SAIB,溶剂为三乙酸甘油酯且网状物形成物为CAB。
508.如507的方法,其中组合物包含IPM。
509.如507或508的方法,其中组合物包含HEC。
510.如472至509中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,药理学活性剂以约2重量%至约50重量%的量存在于方法中。
511.如472至510中任一项的方法,其中组合物包含于胶囊内。
512.如472至511中任一项的方法,其中组合物包含于胶囊内,所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
513.如472至512中任一项的方法,其中组合物包含于硬胶囊内,所述硬胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
514.如472至513中任一项的方法,其中组合物在24小时周期内施用不超过两次。
515.如472至514中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
516.如515的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
517.如515的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
518.如472至514中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
519.如518的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
520.如519的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
521.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:
经口施用受试者组合物,所述组合物包含
类鸦片;
蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
三乙酸甘油酯;
十四烷酸异丙酯(IPM);
乙酸丁酸纤维素(CAB);
羟基乙基纤维素(HEC);和
二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中,其中组合物经配制以用于经口施用,且与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
522.如521的方法,其中相对于组合物的总重量,SAIB以约35重量%至约45重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,三乙酸甘油酯以约31重量%至约45重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,IPM以约2重量%至约10重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,CAB以约4重量%至约6重量%的量存在于组合物中,和相对于组合物的总重量,HEC以约5重量%至约6重量%的量存在于组合物中。
523.如521或522的方法,其中相对于组合物的总重量,组合物包含约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯。
524.如521至523中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,组合物包含约2重量%至约3重量%IPM。
525.如521至524中任一项的方法,其中CAB的数量平均分子量在66,000道尔顿至83,000道尔顿范围内。
526.如521至525中任一项的方法,其中网状物形成物包含具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约38%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内,并且羟基含量在约0.8%至约1.7%范围内。
527.如521至526中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.2重量%的量存在于组合物中。
528.如521至527中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
529.如521至528中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
530.如521至529中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约2.9重量%的量存在于组合物中。
531.如105至530中任一项的方法,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
532.如105至531中任一项的方法,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
533.如105至532中任一项的方法,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
534.如521至533中任一项的方法,其中类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
535.如521至534中任一项的方法,其中类鸦片为羟考酮。
536.如521至535中任一项的方法,其中相对于组合物的总重量,类鸦片以约5重量%的量存在于组合物中。
537.如521至536中任一项的方法,其中组合物经封装用于经口施用。
538.如521至537中任一项的方法,其中组合物包含于胶囊内。
539.如521至538中任一项的方法,其中组合物包含于胶囊内,所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
540.如521至539中任一项的方法,其中组合物包含于硬胶囊内,所述硬胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
541.如521至537中任一项的方法,其中组合物在24小时周期内施用不超过两次。
542.如521至541中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
543.如542的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
544.如542的方法,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
545.如521至541中任一项的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
546.如545的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
547.如546的方法,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
548.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:
经口施用受试者组合物,所述组合物包含
羟考酮;
相对于组合物的总重量,约35重量%至约45重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约31重量%至约45重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2重量%至约10重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.4重量%至约5.4重量%二氧化硅,其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
549.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:
经口施用受试者组合物,所述组合物包含
羟考酮;
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅,其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
550.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:
经口施用受试者组合物,所述组合物包含
相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;
相对于组合物的总重量,约39重量%至约41重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2重量%至约3重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4重量%至约6重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5重量%至约6重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
相对于组合物的总重量,约2.5重量%至约3.2重量%二氧化硅,其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
551.一种用于治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括:
经口施用受试者组合物,所述组合物包含
相对于组合物的总重量,约5重量%羟考酮;
相对于组合物的总重量,约40重量%蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
相对于组合物的总重量,约39重量%三乙酸甘油酯;
相对于组合物的总重量,约2.5重量%十四烷酸异丙酯(IPM);
相对于组合物的总重量,约4.5重量%或4.7重量%乙酸丁酸纤维素(CAB);
相对于组合物的总重量,约5.5重量%羟基乙基纤维素(HEC);和
二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.9重量%的量存在于组合物中,其中组合物经配制以用于经口施用,其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
552.如550的方法,其中组合物包含于胶囊内。
553.如550或552的方法,其中组合物包含于胶囊内,所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
554.如550至553中任一项的方法,其中组合物包含于硬胶囊内,所述硬胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
555.如550至554中任一项的方法,其中组合物在24小时周期内施用不超过两次。
556.一种经口施用组合物的方法,其包括:
通过在组合物中包含相对于组合物的总重量约2.4重量%至约5.4重量%矿物质粒子来改善组合物的体外释放概况的再现性,其中组合物还包含药理学活性剂、高粘度液体载体材料(HVLCM)、溶剂和网状物形成物,所述载体材料在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;以及
经口施用组合物。
557.一种经口施用组合物的方法,其包括:
通过在组合物中包含相对于组合物的总重量约2.4重量%至约5.4重量%矿物质粒子来降低组合物的体外释放概况的可变性,其中组合物还包含药理学活性剂、高粘度液体载体材料(HVLCM)、溶剂和网状物形成物,所述载体材料在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;和
经口施用组合物。
558.一种经口施用封装组合物的方法,其包括:
形成组合物,所述组合物包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶,
溶剂,
网状物形成物,和
矿物质粒子,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中;
通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊中以形成封装组合物来改善组合物的体外释放概况;以及
经口施用封装组合物。
559.一种经口施用封装组合物的方法,其包括:
形成组合物,所述组合物包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶,
溶剂,
网状物形成物,和
矿物质粒子,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中;
通过将组合物封装于包含羟基丙基甲基纤维素的胶囊中以形成封装组合物来降低组合物对水的暴露;以及
经口施用封装组合物。
560.如1至112和228至471中任一项的组合物,其中溶剂是选自三乙酸甘油酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二酯和三缩四乙二醇和其混合物。
561.如560的组合物,其中溶剂包括三乙酸甘油酯。
562.如561的组合物,其中溶剂为三乙酸甘油酯。
563.如1至112、228至471和560至562中任一项的组合物,其中流变改性剂是选自十四烷酸异丙酯(IPM)、辛酸/癸酸三甘油酯、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苯甲酯。
564.如563的组合物,其中流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
565.如1至112、228至471和560至564中任一项的组合物,其中乙酸丁酸纤维素为数量平均分子量在50,000道尔顿至100,000道尔顿范围内的CAB。
566.如1至112、228至471和560至565中任一项的组合物,其中乙酸丁酸纤维素为具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内和羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。
567.如1至112、228至471和560至566的组合物,其包含表面活性剂。
568.如567的组合物,其中表面活性剂为饱和聚乙二醇甘油酯。
569.如1至112、228至471和560至568的组合物,其包含亲水性试剂。
570.如569的组合物,其中亲水性试剂是选自羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
571.如569至570中任一项的组合物,其中亲水性试剂包含HEC。
572.如1至112、228至471和560至571中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变和1Hz频率和25℃温度下测定。
573.如1至112、228至471和560至572中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变和1Hz频率和25℃温度下测定。
574.如1至112、228至471和560至573中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变和1Hz频率和25℃温度下测定。
575.如1至112、228至471和560至574中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,药理学活性剂以约0.1重量%至约30重量%的量存在于组合物中。
576.如575的组合物,其中相对于组合物的总重量,药理学活性剂以约1重量%至约10重量%的量存在于组合物中。
577.如1至112、228至471和560至576中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于组合物中。
578.如577的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约4.0重量%的量存在于组合物中。
579.如577的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.5重量%的量存在于组合物中。
580.如577的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.2重量%的量存在于组合物中。
581.如577的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
582.如577的组合物,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约2.9重量%的量存在于组合物中。
583.如1至112、228至471和560至582中任一项中定义的组合物,其是用作药剂。
584.如1至112、228至471和560至582中任一项中定义的组合物,其是用于治疗疼痛的方法,其中所述组合物包含类鸦片。
585.如1至112、228至471和560至582中任一项中定义的组合物的用途,其是用于制造用以治疗疼痛的药剂,其中所述组合物包含类鸦片。
586.一种治疗受试者中的疼痛的方法,所述方法包括施用受试者如1至112、228至471和560至582中任一项中所定义的组合物,其中所述组合物包含类鸦片且其中与受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓和。
587.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;和
乙酸丁酸纤维素,
其中组合物封装于羟基丙基甲基纤维素胶囊内,和
其中以胶囊内组合物的总重量计,胶囊内的组合物包含小于5重量%水。
588.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
网状物形成物;和
矿物质粒子,其中相对于组合物的总重量,矿物质粒子以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
589.一种组合物,其包含:
类鸦片;
蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB);
三乙酸甘油酯;
十四烷酸异丙酯(IPM);
乙酸丁酸纤维素(CAB),其中CAB的数量平均分子量在66,000道尔顿至83,000道尔顿范围内,且其中CAB具有至少一个选自以下的特征:丁酰基含量在约17%至约38%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内,并且羟基含量在约0.8%至约1.7%范围内;
羟基乙基纤维素(HEC);和
二氧化硅,其中相对于组合物的总重量,二氧化硅以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于组合物中。
590.如589的组合物,其中相对于组合物的总重量,SAIB以约35重量%至约45重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,三乙酸甘油酯以约31重量%至约45重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,IPM以约2重量%至约10重量%的量存在于组合物中,相对于组合物的总重量,CAB以约4重量%至约6重量%的量存在于组合物中,和相对于组合物的总重量,HEC以约5重量%至约6重量%的量存在于组合物中。
591.如589或590的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约38重量%至约41重量%三乙酸甘油酯。
592.如589至591中任一项的组合物,相对于组合物的总重量,其包含约2重量%至约3重量%IPM。
593.如589至592中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约100Pa·s至约300Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
594.如589至593中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约120Pa·s至约250Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
595.如589至594中任一项的组合物,其中组合物的复数粘度为约140Pa·s至约200Pa·s,其中复数粘度是在0.5%等应变、1Hz频率和25℃温度下测定。
596.如589至595中任一项的组合物,其中类鸦片是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
597.如589至596中任一项的组合物,其中类鸦片为羟考酮。
598.如589至597中任一项的组合物,其中相对于组合物的总重量,类鸦片以约5重量%的量存在于组合物中。
599.如589至598中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过5重量%水。
600.如599的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.5重量%水。
601.如599的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物不包含超过2.0重量%水。
602.如589至601中任一项的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.5重量%水。
603.如602的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
604.如603的组合物,其中以组合物的总重量计,组合物包含约1.0至约1.5重量%水。
实施例
提出以下实施例以提供本领域技术一般人员如何制备和使用本发明的完整说明和描述,并且不旨在限制发明人视为本发明的范围并且还不旨在表示以下实验为所进行的全部或仅有实验。已努力确保所用数字(例如量、温度等)的精确度,但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明,否则份为重量份,分子量为重量平均分子量,温度为摄氏度并且压力为或约为一个大气压。可使用标准缩写,例如s或sec:秒;min:分钟;h或hr:小时,等等。
实施例1:参考制剂的药物释放性能的时间依赖性变化
参考制剂A为胶囊产品,其提供延长的口服羟考酮释放。配制产品以抵抗干扰和滥用。尽管产品为半固体基质,但组合物是通过标准液体填充制造方法制造。将活性药物成分(API)、胶态二氧化硅(CSD)和羟基乙基纤维素(HEC)悬浮于乙酸丁酸纤维素(CAB)/蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)/三乙酸甘油酯(TA)/十四烷酸异丙酯(IPM)/丁基化羟基甲苯(BHT)溶液中的普通粘性组合物填充至一定范围的胶囊尺寸中以容纳各种剂量强度。
参考制剂A的组成提供于以下表1A中。
表1A
参考制剂A的体外分析示出其可展现出药物释放性能的时间依赖性变化。此示出例如在图1A中,其中在25℃/60%RH下储存22个月周期的参考制剂A(具有BHT)展现出羟考酮的平均释放概况降低。
实施例2A:明胶胶囊对比HPMC胶囊
假设相不互溶性可造成所观测到的参考制剂A的药物释放性能的时间依赖性变化。进一步假设通过将胶囊外壳由明胶(约13-16w/w%水)变为HPMC(约4-6w/w%水)来降低可用水量可最小化这些作用。
材料与方法
在25℃/60%RH、30℃/65%RH和40℃/75%RH下储存长达12个月的明胶胶囊或HPMC胶囊中参考制剂A的、利用Apparatus2方法(描述于下文中)的溶解数据示出于图1B,图幅A和B中。
用USPApparatus2测试各制剂的十二个胶囊以评估对胶囊间溶解可变性的作用。使用USPApparatus2溶解测试器测定羟考酮碱的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5%(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下,桨速度为100rpm。并入20目筛悬篮以容纳测试物品并且桨速度设定为100rpm。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12和24小时。在各时间点获取1mL样品并且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包含含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
独立地测定新近制备的明胶胶囊和HPMC胶囊中参考制剂A制剂的总水含量。测试各制剂的两个制剂。通过卡尔费雪库伦装置测定水%(或水分%)并且各制剂利用5个胶囊。
结果
溶解实验的结果提供于图1B,图幅A和B中。如图幅A中所示,相对于初始释放概况,明胶胶囊中的参考制剂A在25℃下储存12个月、在30℃下储存6个月、在40℃下储存6个月和在40℃下储存3个月后展现出平均释放概况降低。相反,除40℃储存条件外,HPMC胶囊中的参考制剂A在上述条件下储存后展现出更稳定的溶解概况。在上述测试条件下,与明胶中的制剂A相比,HPMC中的制剂A的胶囊间溶解可变性未显著降低。
发现明胶胶囊对比HPMC胶囊中参考制剂A的总平均水含量分别为2.2w/w%对比1.4w/w%。
实施例2B:明胶对比HPMC胶囊
此研究比较在没有BHT下并且以相同堆积质量填充至00号尺寸(明胶)(批次#1)和Plus(HPMC)胶囊(批次#2)中制备的两批制剂A(40mg)。测试批次的体外溶解和粘弹性参数。此外,通过卡尔费雪滴定评估胶囊外壳的潜在特性变化。
材料和方法
溶解测试
在批次于25℃/60%RH下储存约12个月后进行两个批次的两个独立测试。使用USPApparatus3溶解测试器测定羟考酮碱的释放速率。含有250ml0.1NHCl(具有0.02%(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中以45dpm(每分钟滴数)保持在37℃下。并入两个末端由20目SS316覆盖的玻璃内部采样管以容纳测试物品。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12和24小时。在各时间点获取1mL样品并且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
溶解测试实验的结果提供于以下表1B-1D和图1C和1D中。
流变学测试
使用AntonPaarMCR301流变计在25℃下于平行板(PP25)中进行流变学测试。样品暴露至恒定角频率(10s-1)的递增的动态应变(0.1%至100%)。
由卡尔费雪滴定测定水含量
使用AquaStarC3000卡尔费雪库伦滴定器通过卡尔费雪滴定评估两个批次的胶囊外壳的水含量。在此实验中,制剂自胶囊完全散发出。将胶囊外壳切割成小块并且置放于透明样品小瓶内。用金属密封盖将小瓶加盖。在用作空白样品的第二个小瓶中,将足量无水甲醇转移至小瓶中,并且小瓶用金属密封盖加盖。将约1.2mL无水甲醇自第二小瓶添加至样品小瓶中并且记录引入的甲醇重量。将样品小瓶置放于机械振荡器中,在300rpm下混合约60分钟。由重量增加测定样品中的水含量百分比并且针对甲醇标准计算。
结果
溶解测试结果
溶解测试的结果提供于以下表1B-1D以及图1C和1D中。
表1B
表1C
表1D
图1C示出表1B和1C中提供的数据的溶解概况。明胶和HPMC批次的溶解概况在两个测试之间极类似。然而,HPMC批次中的变化通常较高(图1D)。在第一次测试过程中,在第30分钟和第20小时进行目测和照相取证。在第30分钟,HPMC批次保持呈单片而明胶批次裂解成碎片。然而,在稍晚的时间(第20小时),发现HPMC批次成为尺寸更小的片状物。不希望受任何特定理论约束,可能HPMC批次在暴露于水性介质后更倾向于碎裂且碎裂速率的可变性比明胶胶囊更大。
流变学测试结果
表1E概括线性粘弹性(LVE)范围内批次1和2的粘弹性输出。HPMC批次的粘度η*、储存模量G'和损耗模量G”的绝对差分别比明胶批次低7Pa.s、43Pa和56Pa。胶囊类型之间的粘度差大于分析方法变化,其η*、G'和G”的估计标准偏差分别为约±2Pa.s、8Pa和14Pa。尽管储存于明胶胶囊中的制剂A(无BHT)与储存于HPMC胶囊中的制剂相比具有较高粘度值,但此差异似乎不影响其溶解概况。
表1E
1在储存模量G'的5%容差下
水含量结果
卡尔费雪滴定的结果概括于以下表1F和1G中。发现完整的未使用胶囊外壳的水含量如所预期一般,即明胶外壳为15%并且HPMC外壳为5.9%。与相应完整胶囊相比,制剂A(无BHT)暴露胶囊外壳的水含量比明胶批次(11.5%)低3.5%且比HPMC批次(4.3%)低1.6%。制剂A(无BHT)明胶胶囊外壳比制剂A(无BHT)HPMC胶囊外壳损失更多的水。不希望受任何特定理论约束,明胶批次的较大的水含量降低可能在外壳与堆积质量之间发生。
表1F
由卡尔费雪滴定测定的批次#1(明胶)的水含量
表1G
通过卡尔费雪滴定测定的批次#2(HPMC)的水含量
实施例3:制备延长释放羟考酮组合物用于PK和BA分析
按例如如下方式制备组合物以提供(以下)表2中指示的组合物。将蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)在高温(50℃)下转移至Ross混合器中并且溶解于三乙酸甘油酯(TA)和十四烷酸异丙酯(IPM)中且均匀混合。在存在于组合物中时,添加丁基化羟基甲苯(BHT),随后与TA和IPM均匀混合。在Ross混合器中将胶态二氧化硅(CSD)粒子添加至SAIB溶液中并且均匀分散。筛滤乙酸丁酸纤维素(CAB)粒子且馈入Ross混合器中并且在高温下分散和溶解于混合器的内含物中。将羟考酮粒子引入Ross混合器中且分散于混合器的内含物中,保持相同过程温度。接着将羟基乙基纤维素(HEC)添加至Ross混合器中并且分散。为确保所有粒子(羟考酮、SiO2、HEC)的完全分散,可在将这些固体粒子引入Ross混合器中后在预设时间周期内使用高剪切混合器(施配器和乳化器)。
对于胶囊填充操作,将组合物自Ross混合器经由温度受控(或隔热)(在50℃-60℃下)泵和软管转移至胶囊填充设备。在胶囊填充操作过程中,组合物的温度保持为50℃-60℃。
将各个组合物封装于4号尺寸(5mg剂量)或00号尺寸(40mg剂量)明胶或HPMC胶囊中。使用CapsugelCFS1000TM装置实现封装。观测到提高组合物和填充泵的温度(例如从约60℃至约75℃)可降低组合物的粘稠性,从而促进组合物自喷嘴分离到胶囊外壳中和允许清洁移动至下一个胶囊台。降低组合物的粘稠性还允许马达速率设定(填充率)增加,例如达到约50%至约60%(每小时500-600个胶囊)的马达速率设定点范围。使用例如1.8mm填充喷嘴成功填充00号尺寸胶囊。使用例如2.0-2.2mm喷嘴成功填充4号尺寸胶囊。例示性组合物制备和封装方法以图解方式描绘于图2中。
制备(以下)表2中指示的组合物以用于以下实施例4-6中。共混组合物组分且如上文所描述将各个组合物封装于明胶或HPMC胶囊内。
表2
实施例4:延长释放羟考酮组合物(参考制剂A以及制剂2、3和
4)的PK分析
材料和方法
此研究为进食状态下向健康志愿者施用40mg剂量的四种延长释放羟考酮组合物和羟考酮溶液后,羟考酮的药物动力学和生物可用性的开放标记、单剂量、随机化、交叉研究。
此研究旨在评估参考制剂A的数种变化形式(主要为HEC、IPM和SAIB)的体内性能和胶囊外壳由明胶变为羟基丙基甲基纤维素(HPMC)的作用。
研究在16名健康成年人志愿者中作为开放标记、单剂量、5通道交叉研究进行。在纳曲酮(naltrexone)封闭下和摄取中等量早餐(约450卡路里)后施用治疗(参考制剂A,三种经改进的羟考酮组合物制剂1(HPMC中的参考制剂A)、制剂2和制剂3,以及口服羟考酮溶液;参见表3)。主要目标为在单次口服40mg剂量的三种经改进的组合物后,相对于参考制剂A评估羟考酮的药物动力学和生物可用性。包括口服溶液以用于探索性体外/体内校准分析的目的。
表3
结果
平均血浆羟考酮浓度概况示于图3中。羟考酮PK参数的平均(CV%)值以及各测试组合物相对于参考制剂A的几何平均比和90%信赖区间概括于以下表4中。与口服溶液的快速口服吸收特征相比,参考制剂A和3种改进的羟考酮组合物证明与参考制剂A的延长释放一致的药物递送特征。结果证明基于Cmax和AUC的几何平均比,胶囊外壳由明胶变为HPMC不会显著影响组合物的控制释放特征。相反,测试制剂2和3(其涉及赋形剂的显著变化:去除HEC(制剂2)或IPM减少50%并且SAIB相应增加(制剂3),SAIB为参考制剂A的关键疏水性成分)的Cmax和AUC值在Cmax上通常比参考制剂A略低(约15%-20%),但与口服溶液相比,其控制释放特征得到保持(表4)。然而,AUC点估计与参考制剂A类似(在参考制剂A的约90%-100%内)。
表4
实施例5:延长释放羟考酮组合物(参考制剂A和制剂4、5、6、
7和5
A
)的PK和BA分析
材料和方法
此研究旨在评估参考制剂A的数种变化形式(主要变化在于TA和IPM的相对量)的体内性能。此外,评估制剂7——制剂5的略微变化形式(仅在二氧化硅(CSD)含量方面不同)作为追加治疗臂以完成研究。类似地,在用参考制剂A、4、5和6的研究的初始4通道交叉部分后,完成5mg剂量的40mg测试制剂5的药物动力学和剂量比例。HPMC胶囊外壳用于各经改进的羟考酮组合物,而明胶胶囊外壳用于参考制剂A。
此为健康成年(18-55周岁)男性和女性志愿者中的开放标记、单剂量、随机化交叉研究。登记二十名(N=20)满足研究合格准则的受试者。研究分三个部分进行。在部分I中,使用标准单剂量、4周期、交叉研究设计比较三种经改进的羟考酮组合物(制剂4、5和6)与参考制剂A,其中各剂量之间存在至少一周清除期。在部分I完成后,评论药物动力学结果,并且选择具有与参考制剂A最接近的PK概况的测试组合物用于部分II(周期5)以评估5mg强度的剂量比例。在部分II完成后,修正方案以在相同研究群体中评估另一种组合物(制剂7)的相对生物可用性作为追加、固定序列研究设计的一部分(部分III,周期6)。
所有组合物均在纳曲酮封闭下和摄取中等量早餐(约450卡路里)后施用。
结果
此研究中测试的各组合物的单次口服剂量后,羟考酮PK参数的平均血浆羟考酮浓度概况和概括统计分别示图4和表5中。初始研究结果表明在体内性能方面,制剂5具有与参考制剂A最接近的羟考酮PK和BA特征。因此,选择制剂5以建立5mg与40mg剂量强度之间的剂量比例关系。制剂4、5、6和7对比参考制剂A的相对生物可用性的统计分析结果和5mg剂型(制剂5)的剂量比例关系也示于表5中。
表5
b.相对于制剂5的剂量标准化比较
上述结果表明各经改进的测试组合物与参考制剂A类似,行为像控制释放组合物,其中中间Tmax值范围介于4与6小时之间(与当羟考酮作为直接释放组合物施用时的1小时相比;数据未示出)。研究还揭示改变参考制剂A中的某些赋形剂的比率可引起羟考酮Cmax的不同程度的变化(约-21%至+27%),生物可用性程度类似。
在三种测试组合物中,认为制剂5(约113%和90%CI的Cmax比率为97.7%-131.3%)与参考制剂A最接近,并且因此选择其用于部分II中在5mg剂量下进行评估以评定剂量比例关系。通常,如表5中所示,羟考酮Cmax(4.9ng/mL对比46.4ng/mL)和AUCinf(66.4ng·h/mL对比600ng·h/mL)中存在剂量相关增加。
在完成参考制剂A以及制剂4、5和6的PK评估后,在研究中添加其它治疗臂以测定制剂7(制剂5的略微变化形式,其CSD含量增加)的生物可用性。此研究的结果表明相对于参考制剂A,组合物中的CSD自1.9%增加至3.9%可使Cmax潜在降低约15%,而不实质上影响吸收程度。
实施例6:延长释放羟考酮组合物(参考制剂A以及制剂8和9)
的PK分析
材料和方法
此研究为开放标记、单剂量、随机化交叉研究,其评估40mg剂量经口施用后,羟考酮的药物动力学和相对生物可用性。
此研究中的测试组合物是基于以上实施例5的结果制备,其表明对CSD含量进行中等调整(即相对于制剂5中的1.9%CSD含量和制剂7中的3.9%CSD含量)具有提供与参考制剂A类似的经改进的羟考酮组合物的体内药物递送特征的可能。此研究经设计以评估与参考制剂A相比,单次口服40mg剂量的经改进组合物(制剂8和9)的PK和生物可用性。
此为健康志愿者中的随机化、开放标记、单剂量、4治疗、4周期、交叉研究。登记十八(18)名满足纳入和排除准则的18-55岁受试者。在进食条件下评估两种测试经改进羟考酮组合物(即制剂8和9)以及参考制剂A。
所有受试者在以下时间经口施用50mg盐酸纳曲酮:研究药物施用前12小时、研究药物施用前30分钟和研究药物施用后12小时,以最小化类鸦片相关AE的风险。结果示出于下文中。
结果
研究中测试的各组合物的单次口服剂量后,羟考酮PK参数的平均血浆羟考酮浓度概况示出于图5中。概括统计和统计分析提供于以下表6中。
表6
相对BA研究的结果表明两种经改进羟考酮组合物(制剂8和9)在羟考酮吸收的速率和程度方面具有类似体内特征。各测试组合物具有定性类似PK概况和生物可用性值,与经改进羟考酮组合物的所需控制释放特征一致。与参考制剂A相比,制剂8和9的Cmax和AUC比率均略微较高,相对于羟考酮暴露参数(Cmax和AUC)表现略差。然而,在此研究中针对制剂8(2.5%)和制剂9(2.9%)所使用的CSD含量下,基于测试/参考比率的相似点估计和重叠90%信赖区间,羟考酮生物可用性(Cmax或AUC)中不存在显著差异。整体上,初步研究结果表明在PK和生物可用性方面,制剂8和9不可区分。
实施例7:参考制剂A和制剂1-6的溶解性能
材料和方法
对在加速条件(40℃/75%RH)和长期储存条件(25℃/60%RH)下储存12个月的参考制剂A(无BHT)和制剂1至3以及储存6个月的制剂4至6利用Apparatus2方法(描述于下文中)的溶解数据示出于表7和表8中。
用USPApparatus2测试各组合物的十二个胶囊以评估对胶囊间溶解可变性的作用。使用USPApparatus2溶解测试器测定羟考酮碱的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5%(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下,桨速度为100rpm。并入20目筛悬篮以容纳测试物品且桨速设定为100rpm。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下测定。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
结果
体外溶解分析的结果示出于以下表7和表8中。
表7
表8
所有组合物示出延长释放。制剂2和3相对于其它组合物示出不完全溶解释放。当在加速或长期储存条件下储存6个月时,与初始数据相比,未观测到制剂1、4、5和6的平均溶解性能的显著变化。与参考制剂A相比,制剂1、4、5和6的胶囊间溶解可变性未显著降低。
制剂1、4、5和6在不同时间周期和条件下储存后,平均溶解性能未显著变化的观测结果支持以下结论:如针对制剂4、5和6的制剂所示,调整组合物组分和使胶囊外壳变为HPMC可降低或消除关于参考制剂A发现的药物释放性能的时间依赖性变化。
实施例8:延长释放羟考酮组合物(参考制剂A和制剂10-13)的
制备和分析
制备具有不同浓度的十四烷酸异丙酯(IPM)和二氧化硅(SiO2)的其它组合物(制剂10-13)且与参考制剂A(具有BHT)相比以如下文所示测定这些组分对胶囊间溶解可变性和流变学的作用。
材料和方法
如上文关于实施例3所描述制备组合物以提供表9(下文)中所示的组合物。
表9
溶解测试
用USPApparatus2测试各组合物的四个胶囊以评估对胶囊间溶解可变性的作用。使用USPApparatus2溶解测试器测定羟考酮碱的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5%(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下。并入20目筛悬篮以容纳测试物品且桨速设定为100rpm。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12、18和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
流变学测试
使用AntonPaarMCR301流变计分析上述组合物(表9)的样品的流变特性。样品在25℃下于恒定角频率(10s-1)暴露于递增的动态应变(0.1%至100%)。
结果
溶解测试结果
溶解实验的结果示出于图6和7中。体外溶解结果示出在组合物中IPM的浓度降低下,胶囊间溶解可变性降低(参见图6,图幅A-C)。当组合物中的SiO2含量小于2%时,样品可变性显著,如图7,图幅A-C中所示。调整IPM和SiO2的浓度对组合物的溶解概况的作用分别示出于图8,图幅A和B中,其中0%IPM组合物在较晚时间点展现增加的平均释放,并且0%SiO2组成在较早时间点展现增加的平均释放。
流变学测试结果
表10(下文)概括流变学分析的线性粘弹性范围内的粘弹性输出。
表10
具有较低IPM%(与参考制剂A相比)的组合物具有较高复数粘度和较高弹性(较高G'和较低G”/G')。不希望受任何特定理论约束,这些特性可引起所观测的胶囊间溶解可变性降低。与参考制剂A类似,具有较低SiO2浓度的组合物具有较低粘度和较低弹性(较低G'和高G”/G')。不希望受任何特定理论约束,较低弹性可与组合物结构由溶解介质中的流体动力引起的变形增加有关。
实施例9:延长释放羟考酮组合物(制剂14和15)的制备和分析
制备其它组合物(制剂14和15)和制剂1(HPMC胶囊中的参考制剂A(无BHT))且如下文所示相对于胶囊间溶解可变性、流变学和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表11(下文)中指示的组合物。共混组合物组分且如上文所描述封装个别组合物,例外为使用HPMC胶囊代替明胶胶囊。
表11
溶解测试
根据上述测试条件测试各组合物批次的六个胶囊以评估对平均释放和胶囊间溶解可变性的作用。
流变学测试
各组合物的一式三份样品如上文所论述经历流变学测试。
抗滥用性
测试各组合物的四个胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定羟考酮碱的释放速率。胶囊在剧烈振动下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试结果
溶解实验的结果提供于图9;图10,图幅A-C;和表12(下文)中。结果证明a)12小时之前随着SiO2浓度增加平均释放降低,如图9中所示,和b)随着SiO2浓度增加胶囊间溶解可变性降低,如图10,图幅A-C和表12中所示。
表12
*如本文中所用Sp=汇集的标准偏差,其如下文所提供进行计算:
其中,n=样品数且下标1、2、……、k是指不同测量系列。
流变学测试结果
表13(下文)概括在10s-1的角频率下测量的结果。角频率扫描下的复数粘度概况示出于图11中。
表13
如所示,使SiO2浓度增加超过约2%可使复数粘度增加,其可在溶解测试过程中引起基质变形降低且因此引起胶囊间可变性较低。除损耗模量增加外,令人惊讶的是储存模量(G')的增加程度甚至更高,其引起制剂14和15与制剂1(HPMC胶囊中的参考制剂A(无BHT))相比阻尼因子(G”/G')较低。换句话说,SiO2增加不仅增加粘度,而且还增加弹性。不希望受任何特定理论约束,较低阻尼因子可指示更稳定的微结构,其可引起更稳定的溶解稳定性。
抗滥用结果
如由逆相HPLC测定的在取样时间点0.5、1和3小时自各组合物释放的羟考酮%提供于以下表14中。
表14
如上所示,随着SiO2浓度增加,各时间点时的羟考酮释放%降低,表明在测试范围中,此抗滥用特征随着SiO2增加得到改善。
实施例10:延长释放羟考酮组合物(制剂14和15)的一个月稳定
性分析
材料和方法
制剂1(HPMC胶囊中的参考制剂A(无BHT))以及制剂14和15在25℃/60%RH或40℃/75%RH下储存一个月时间周期。根据上述测试条件测试各组合物批次的六个胶囊以评估对平均释放和胶囊间溶解可变性的作用。
结果
制剂1的结果提供于图12;图13,图幅A-C;和以下表15中。相对于T=0相比,储存的制剂1胶囊样品的平均释放降低,如图12中所示。储存的制剂1样品与T=0样品的胶囊间变化类似,如图13,图幅A-C和表15所示。
表15
制剂14的结果提供于图14;图15,图幅A-C;以下表16中。相对于T=0样品,制剂14样品的平均释放未显著变化,如图14中所示。相对于T=0样品,在40℃/75%RH下储存的制剂14样品的样品变化降低,如图15,图幅A-C和表16中所示。
表16
制剂15的结果提供于图16;图17,图幅A-C;和以下表17中。相对于T=0样品,制剂15的平均释放未显著变化,如图16中所示。相对于T=0样品,在25℃/60%RH和40℃/75%RH下储存的制剂15样品的样品变化较低且类似,如图17,图幅A-C和表17中所示。
表17
实施例11:延长释放羟考酮组合物(制剂16-18)的制备和分析
如以下所示制备其它组合物(制剂16-18)并关于胶囊间溶解可变性和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表18(下文)中指示的组合物。共混组合物组分且如上文所描述将个别组合物封装于HPMC胶囊内。
表18
溶解测试
根据上述测试条件测试各组合物批次的六个胶囊以评估对胶囊间溶解可变性的作用。
抗滥用性
测试各组合物的四个胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定羟考酮碱的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试结果
溶解实验的结果提供于图18;图19,图幅A-C;和表19(下文)中。结果证明a)随着SiO2浓度增加平均释放降低,如图18中所示,和b)随着SiO2浓度增加胶囊间溶解可变性降低,如图19,图幅A-C和表19中所示。
表19
抗滥用结果
如由逆相HPLC测定的在取样时间点0.5、1和3小时自各组合物释放的羟考酮%提供于以下表20中。
表20
如上所示,相对于1.9%和2.85%SiO2组成,在3.79%SiO2组成下羟考酮释放%降低,表明相对于1.9%和2.85%SiO2,此抗滥用特征在3.79%SiO2下得到改善。
实施例12:延长释放羟考酮组合物(制剂16-18)的一个月稳定性
分析
材料和方法
制剂16、17和18在25℃/60%RH或40℃/75%RH下储存一个月时间周期。根据上述测试条件测试各组合物批次的六个胶囊以评估对平均释放和胶囊间溶解可变性的作用。
结果
制剂16的结果提供于图20;图21,图幅A-C;和以下表21中。相对于T=0样品,储存的制剂16样品的平均释放随储存温度升高而降低,如图20中所示。储存的制剂16样品与T=0样品的胶囊间变化类似,如图21,图幅A-C和表21中所示。
表21
制剂17的结果提供于图22;图23,图幅A-C;和以下表22中。相对于T=0样品,在40℃/75%RH下储存的制剂17样品的平均释放降低,如图22中所示。相对于T=0样品,在25℃/60%RH下储存的制剂17样品的样品变化增加,如图23,图幅A-C和表22中所示。
表22
制剂18的结果提供于图24;图25,图幅A-C;和以下表23中。相对于T=0样品,储存的制剂18样品的平均释放类似,如图24中所示。储存的制剂18样品的样品变化类似,如图25,图幅A-C和表23中所示。
表23
实施例13:延长释放羟考酮组合物(制剂5、7、9、19和20)的
制备和分析
制备制剂5、7、9和其它组合物(制剂19和20)且如下文所示关于胶囊间溶解可变性和流变学进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表24(下文)中指示的组合物。混合制剂5和7的主体组合物以产生制剂9、19和20。通常如上文关于实施例8所描述封装个别组合物,例外为使用HPMC胶囊代替明胶胶囊。
表24
溶解测试
用USPApparatus2测试各组合物的十二个胶囊以评估对胶囊间溶解可变性的作用。使用USPApparatus2溶解测试器测定羟考酮碱的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5%(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下,桨速为100rpm。并入20目筛悬篮以容纳测试物品且桨速设定为100rpm。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12、18和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下测定。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
流变学测试
使用配备有平行板(25mm直径)和1mm间隙设置的AntonPaarMCR301流变计分析上述组合物样品的流变特性。样品在恒定(0.5%)应变(振荡模式)和1Hz频率下暴露于递增温度(20℃至80℃)(2℃/分钟)。将这些组合物的流变特性与参考制剂A和参考制剂B相比较,其中参考制剂B的媒介物组成如下:SAIB(39.98w/w%)、三乙酸甘油酯(29.62w/w%)、IPM(16.00w/w%)、CAB380-20BP(5.50w/w%)、HEC(5.00w/w%)、(2.40w/w%)和44/14(1.50w/w%)。
结果
溶解测试结果
5mg羟考酮组合物的溶解实验的结果示出于图26;图27,图幅A-E;和以下表25中。体外溶解结果表明随着组合物中SiO2的浓度含量增加,较早时间点时的平均释放增加(图26)。相对于制剂5(1.9%SiO2),制剂19、9、20和7(分别为2.4%、2.9%、3.4%和3.9%SiO2)示出样品可变性降低,其中制剂20(3.4%SiO2)示出最小量的样品可变性(图27,图幅A-E)。
表25
40mg羟考酮组合物的溶解实验的结果示出于图28;图29,图幅A-E;和以下表26中。体外溶解结果表明随着SiO2浓度增加,样品可变性降低(图29,图幅A-E)。
表26
流变学测试结果
流变学测试实验的粘弹性输出提供于表27-30(下文)和图26-32中。如表27以及图30和31中所示,测试组合物的复数粘度范围随着温度增加而变窄。此外,对于制剂5、7、9、19和20,复数粘度随着SiO2的浓度增加而增加,如图30、31和35(图幅A)中所示。
表27
表28
表29
表30
随着SiO2浓度增加(与制剂5相比),制剂19、9、20和7展现出较高弹性(较低G”/G'),如表27-30和图32-36中所示。不希望受任何特定理论约束,此较高弹性可引起较低胶囊间溶解可变性,如图27和29中所示。
实施例14:储存的延长释放羟考酮组合物(制剂5、8、9和7)的
稳定性分析
在储存多种时间周期后分析制剂5、8、9和7以测定对药物释放和胶囊间溶解可变性的作用。
材料和方法
制剂5、8、9和7(40mg羟考酮)分别在25℃/60%RH和/或40℃/75%RH下储存总共6个月、2个月、2个月和3个月。根据上述测试条件测试各组合物批次的十二个胶囊以评估对平均释放和胶囊间溶解可变性的作用。
结果
制剂5的结果提供于图37和表31(下文)中。作为制剂5储存长达6个月的结果,未发现平均释放的显著变化。与针对制剂9和7所发现(论述于下文中)的相比,制剂5测试引起相对较高程度的溶解样品变化。
表31
制剂8的结果提供于图38和以下表32中。作为制剂8储存长达2个月的结果,未发现平均释放的显著变化。与关于制剂9和7所发现(论述于下文中)的相比,制剂8测试引起相对较高程度的变化。
表32
制剂9的结果提供于图39和以下表33中。作为制剂9储存长达2个月的结果,未发现平均释放的显著变化。此外,在储存1个月周期后,制剂9示出相对低程度的胶囊间溶解可变性。
表33
制剂7的结果提供于图40和以下表34中。作为制剂7储存长达3个月的结果,未发现平均释放的显著变化。此外,在储存长达三个月后,制剂7示出相对低程度的胶囊间溶解可变性。
表34
使用来自表31-34的初始T=0溶解数据计算制剂5、8、9和7的RSD%((SD/平均值)x100)。结果提供于以下表35中。如下文所示,制剂9和7在2和6小时时间点展现出5%或更低的RSD%,而制剂5在2和6小时时间点展现出小于15%的RSD%。制剂8在2和6小时时间点展现出小于25%的RSD%。
表35
实施例15:延长释放氢可酮组合物(制剂21-26)的制备和分析
如以下所示制备氢可酮组合物(制剂21-26)且关于胶囊间溶解可变性进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表36(下文)中指示的组合物。共混组合物组分且如上文所描述将个别组合物封装于明胶((GC))或HPMC((VC))胶囊中。
表36
根据上述测试条件测试各组合物批次的六个胶囊以评估对胶囊间溶解可变性的作用。
结果
溶解实验的结果提供于表37(下文)中。关于胶囊间溶解可变性和SiO2浓度的明显趋势未得到证明。然而,与明胶胶囊相比,当在HPMC胶囊中配制时,各组合物的胶囊间溶解可变性降低。具有2.9%SiO2的制剂23示出最小量的胶囊间溶解可变性。
表37
实施例16:延长释放安非他命组合物(制剂27-30)的制备和分析
如以下所示制备安非他命组合物(制剂27-30)且关于胶囊间溶解可变性进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表38(下文)中指示的组合物。共混组合物组分且如上文所描述将个别组合物封装于HPMC((VC))胶囊中。
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:
溶解介质:750ml0.1NHCl持续前2小时,添加200ml0.19M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.0;桨速:50rpm;容器温度:37C。取样时间点:0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12和24小时。取样体积:1mL。
HPLC参数如下:移动相A:5mM1-癸烷磺酸,钠盐,5mM磷酸二氢钠,pH2.5;移动相B:100%乙腈;移动相:67%移动相A和33%移动相B;210nm波长。
表38
结果
溶解实验的结果提供于表39(下文)中。
表39
实施例17:延长释放哌甲酯组合物(制剂31-34)的制备和分析
如以下所示制备哌甲酯组合物(制剂31-34)且关于胶囊间溶解可变性进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表40(下文)中指示的组合物。共混组合物组分且如上文所描述将个别组合物封装于HPMC((VC))胶囊内。
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:
溶解介质:750ml0.1NHCl持续前2小时,添加200ml0.19M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.0;桨速:50rpm;容器温度:37C。取样时间点:0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12和24小时。取样体积:1mL。
HPLC参数如下:移动相A:5mM1-癸烷磺酸,钠盐,5mM磷酸二氢钠,pH2.5;移动相B:100%乙腈;移动相:71%移动相A和29%移动相B;210nm波长。
表40
结果
溶解实验的结果提供于表41(下文)中。
表41
实施例18:延长释放氢吗啡酮HCl组合物(制剂35-45)的制备和
分析
如以下所示制备氢吗啡酮组合物且关于溶解概况、胶囊间溶解可变性和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表42(下文)中指示的组合物。除非另有说明,否则组合物组分量为相对于在封装之前包含氢吗啡酮HCl的制剂的总重量的w/w%。
以100g规模制备制剂。混配制剂的温度保持为80℃±5℃且混合速度保持为1500rpm。将蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)转移至玻璃容器中。将经筛滤的乙酸丁酸纤维素(CAB)添加至瓶子中同时进行混合。在混合约5分钟后,添加三乙酸甘油酯(TA)且混合直至物质变澄清。丁基化羟基甲苯(BHT)首先溶解于十四烷酸异丙酯(IPM)中且在混合下添加至瓶子中。将羟基乙基纤维素(HEC)添加至瓶子中且充分混合。此外,此时添加含有LabrafilM2125CS和/或十二烷基硫酸钠(SDS)的制剂且充分混合。最终将胶态二氧化硅添加至瓶子中且混合以完成配制。将氢吗啡酮HCl添加至安慰剂制剂中且充分分散。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
对于所有制剂,相对于安慰剂的总重量(即除氢吗啡酮HCl以外的所有组分的总重量)计,包括0.02w/w%浓度的BHT。以下表42中提供的w/w%计算值未考虑BHT的浓度。
表42
*由于高粘度,未制备最终制剂
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:
溶解介质:750ml0.1NHCl持续前2小时,添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8;桨速:100rpm;容器温度:37C。取样时间点:0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积:1mL。
HPLC参数如下:移动相A:0.5%十二烷基硫酸钠、1%冰乙酸、20%乙腈;移动相B:100%乙腈;移动相:65%移动相A和35%移动相B;240nm波长。胶囊数=每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢吗啡酮HCl的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1、2和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试结果
溶解实验的结果提供于图41和以下表43-44中。
表43
制剂35
制剂36
制剂38
表43续
制剂40
制剂42
表44
制剂45
抗滥用结果
抗滥用实验的结果提供于图42和以下表45中。
表45
制剂ID | 累积释放药物量% |
制剂35 | 7.8 |
制剂36 | 34.1 |
制剂38 | 26.6 |
制剂40 | 3.9 |
制剂42 | 39.7 |
制剂45 | 28.6 |
实施例19:其它延长释放氢吗啡酮HCl组合物(制剂46-49)的制
备和分析
如以下所示制备其它氢吗啡酮组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供以下表46中指示的组合物。除非另有说明,否则组合物组分量为相对于在封装之前包含氢吗啡酮HCl的制剂的总重量的w/w%。注意SAIB/三乙酸甘油酯比率。
以150g规模制备安慰剂制剂。在开始混配程序前制备三种储备溶液:SAIB/TA(1.50)、SAIB/TA(1.35)和含0.6w/v%BHT的IPM。一瓶44/14在70℃下加热且在9600rpm下均质化,随后开始制备。过程温度保持为60℃±5℃。将SAIB/TA储备溶液添加至瓶子中,并且接着添加预先加热的44/14溶液。将混合物置放于水浴中且在500rpm下混合。将0.6%BHT/IPM储备溶液转移至小瓶中,接着小瓶用剩余IPM冲洗且添加至制剂中。混合溶液以确保均匀性。接着添加且在500rpm下混合。混合至少30分钟后,混合物在9600rpm下均质化5分钟。接着将经筛滤的CAB添加至混合物中且在500rpm的初始速率下混合,接着在1500rpm下混合共约30分钟或直至所有CAB粒子完全溶解。接着最后添加HEC,且在1500rpm下混合。将一部分安慰剂制剂转移至独立的瓶子中且将氢吗啡酮HCl引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
对于所有制剂,相对于安慰剂的总重量(即除氢吗啡酮HCl以外的所有组分的总重量),包括0.02w/w%浓度的BHT。以下表46中提供的w/w%计算值未考虑BHT的浓度。
表46
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:
溶解介质:750ml0.1NHCl维持前2小时,添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8;桨速:100rpm;容器温度:37C。取样时间点:0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积:1mL。
HPLC参数如下:移动相A:0.5%十二烷基硫酸钠、1%冰乙酸、20%乙腈;移动相B:100%乙腈;移动相:65%移动相A和35%移动相B;240nm波长。胶囊数=每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢吗啡酮HCl的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1、2和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表47中。
表47
实施例20:其它延长释放氢吗啡酮HCl组合物(制剂50-81)的制
备和分析
如以下所示制备其它氢吗啡酮组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表48-50(下文)中指示的组合物。除非另有说明,否则组分量为相对于在封装之前包含氢吗啡酮HCl的制剂的总重量的w/w%。适用于制备这些制剂的材料和方法提供于图43中。将活性制剂填充至2号尺寸HPMC胶囊中。
表48
表49
表50
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:
溶解介质:750ml0.1NHCl维持前2小时,添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值达到6.8;桨速:100rpm;容器温度:37C。取样时间点:0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积:1mL。
HPLC参数如下:移动相A:0.5%十二烷基硫酸钠、1%冰乙酸、20%乙腈;移动相B:100%乙腈;移动相:65%移动相A和35%移动相B;240nm波长。胶囊数=每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试由组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢吗啡酮HCl的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1、2和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表51中。
表51
未观测到上述制剂的明显相分离。对于溶解特征,制剂50、52、54、56、61、66、67和77中的每一者均展现出与目标概况的初始释放范围类似的溶解概况。
关于抗滥用性,除64和65外,所有制剂均示出对40%乙醇萃取的优良抗性,64和65在3小时后展现出药物萃取≥30%。
实施例21:延长释放重酒石酸二氢可待因酮组合物(制剂82-95)
的制备和分析
如以下所示制备重酒石酸二氢可待因酮组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供以下表52中指示的组合物。除非另有说明,否则组分量为相对于在封装之前包含重酒石酸二氢可待因酮的制剂的总重量的w/w%。注意SAIB/三乙酸甘油酯比率。
以300g规模制备安慰剂制剂。制剂制备如下:在开始混配程序前,制备数种储备溶液、不同比率的SAIB/TA和含0.6w/v%BHT的IPM。制备发生在60℃±5℃水浴中,并且在制备过程中保持温度为60℃±5℃。将SAIB/TA储备溶液转移至瓶子中,且将含0.6%BHT的IPM溶液和剩余IPM添加至瓶子中同时在500rpm下混合。接着均匀混合此组合。添加且混合组合至少2小时。混合物在9600rpm下均质化5分钟。接着将经筛滤的CAB添加至瓶子中且以提高的速度溶解于瓶子的内含物中。接着将HEC添加至瓶子中且分散。将一部分安慰剂转移至独立的瓶子中且将重酒石酸二氢可待因酮引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
表52
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:溶解介质:750ml0.1NHCl维持前2小时;添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.8;桨速:100rpm;容器温度:37C。标准取样时间点:0.5、2、3、6、12、18和24小时。取样体积:1mL。
HPLC参数如下:移动相A:0.5%十二烷基硫酸钠、1%冰乙酸、20%乙腈;移动相B:100%乙腈;移动相:65%移动相A和35%移动相B;240nm波长。胶囊数=每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定氢可酮的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/47%(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表53中。
表53
实施例22:延长释放安非他命组合物(制剂96-100)的制备和分析
如以下所示制备安非他命组合物且关于溶解概况和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供表54(下文)中指示的组合物。除非另有说明,否则组分量为相对于在封装之前包含硫酸安非他命的制剂的总重量的w/w%。
以150g规模制备安慰剂制剂。制剂制备如下:在开始混配程序前,制备储备溶液、不同比率的SAIB/TA和含0.6w/v%BHT的IPM。制备发生在60℃±5℃水浴中,并且在制备过程中保持温度为60℃±5℃。将SAIB/TA储备溶液转移至瓶子中。接着将经筛滤的CAB添加至瓶子中且以提高的速度分散和溶解于溶液中。将含0.6%BHT的IPM和IPM添加至瓶子中且均匀混合。将50/13添加至瓶中的内含物中且均匀混合。添加且混合以均匀分散。将一部分安慰剂转移至独立的瓶子中且将硫酸安非他命引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。接着将活性制剂填充至0号尺寸明胶胶囊中。
表54
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相溶解介质。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:溶解介质:750ml0.1NHCl持续前2小时;接着添加200ml0.19M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.0;桨速:50rpm;容器温度:37℃。取样时间点:0.25、0.5、1、1.5、2、3、6、9、12和24小时。取样体积:1mL。HPLC参数如下:移动相A:5mM1-癸烷磺酸,钠盐,5mM磷酸二氢钠,pH2.5;移动相B:100%乙腈;移动相:67%移动相A和33%移动相B;210nm波长。胶囊数=每次测试4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定右旋安非他命的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在210nm波长下分析。移动相包括含33%(v/v)乙腈的67%(v/v)5mM1-癸烷磺酸,钠盐,5mM磷酸钠,pH2.5。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果分别提供于以下表55-59和60中。
表55
制剂96
表56
制剂97
表57
制剂98
表58
制剂99
表59
制剂100
表60
制剂ID | 3小时萃取后的累积释放% |
96 | 55 |
97 | 55 |
98 | 44 |
99 | 54 |
100 | 52 |
实施例23:其它延长释放羟考酮组合物(制剂101-104)的制备和
分析
如下文所指示制备并且关于外观表征羟考酮组合物。
材料和方法
制备组合物以提供表61(下文)中指示的组合物。制剂103制备如下:制备SAIB/IPM/乳酸乙酯(EL)=65/3/27储备溶液。称重约19gSAIB/IPM/EL溶液且与0.1gTween20和1gSiO2混合以产生安慰剂制剂103。将1.147g羟考酮碱添加至安慰剂制剂103中以产生54.06mg/g制剂103。接着将制剂103以约780mg填充重量填充至00号尺寸硬明胶胶囊中,以供测试。
制备储备溶液C(SAIB/IPM=65/3)以产生制剂104。通过称重约260克SAIB且与12克IPM混合来制备储备溶液C。为产生制剂104,独立地制备CA/SAIB/IPM/SiO2,5/65/3/2.5,安慰剂101(无羟考酮的制剂101)和安慰剂102(无羟考酮的制剂102)。通过混合13.6克储备溶液C与2克SiO2来制备安慰剂101且通过混合13.6克储备溶液C与2克乙酸纤维素(CA)来制备安慰剂102。3.16克安慰剂101(SiO2/SAIB/IPM,5/65/3)与3.16克安慰剂102(CA/SAIB/IPM,10/65/3)以50:50比率混合以产生安慰剂104。将0.351克羟考酮碱添加至安慰剂104中以产生52.29mg/g制剂104。接着将制剂以约780mg填充重量填充至00号尺寸明胶胶囊中,并且观测外观。
结果
与外观有关的结果提供于以下表61中。
表61
实施例24:其它延长释放羟考酮组合物(制剂105)的制备和分析
如以下所示制备羟考酮组合物且关于溶解和抗滥用特征进行表征。
材料和方法
制备组合物以提供以下表62中指示的组合物。除非另有说明,否则组分量为相对于在封装之前包含羟考酮碱的制剂的总重量的w/w%。
以500g规模制备安慰剂制剂。在开始混配程序前制备储备溶液SAIB/TA(1.35)。制备发生在60℃±5℃水浴中。将SAIB/TA(1.35)转移至瓶子中,且将BHT添加至溶液中同时在500rpm下混合。接着将CAB添加至溶液中,且在1500RPM下混合直至所有粒子溶解。将IPM添加至混合物中且均匀分散,且接着将HEC添加至瓶子中且混合30分钟。将粒子添加至混合物中且均匀分散。将一部分安慰剂制剂转移至独立的瓶子中且将羟考酮碱引入混合物中且充分分散以产生100g活性制剂。将活性制剂填充至00号尺寸明胶胶囊中。
表62
溶解测试
在USPApparatus2中使用2相介质进行溶解实验。将胶囊置放于不锈钢(316SS)导线螺旋胶囊沉降器中以用于溶解测试。溶解参数如下:溶解介质:750ml0.1NHCl维持前2小时,添加250ml0.2M磷酸盐缓冲液以使最终pH值为6.8,桨速:100rpm,容器温度:37C。取样时间点:0.25、0.5、1、2、3、6、10、12、18和24小时。取样体积:1mL。
HPLC参数如下:移动相A:0.5%十二烷基硫酸钠、1%冰乙酸、20%乙腈;移动相B:100%乙腈;移动相:65%移动相A和35%移动相B;240nm波长。胶囊数=每次测试2-4个胶囊。
抗滥用性
测试各组合物的胶囊的抗滥用特征。使用等度HPLC方法在限定时间点测定羟考酮的释放速率。胶囊在剧烈振荡下经历60mL酸化80Proof乙醇。将各胶囊置放于含有36mL0.1NHCl和24mL200Proof乙醇的广口圆形瓶中。将样品瓶置放于振动孵育箱中,保持在25℃和240rpm振动速率下经历3小时萃取测试时程。取样时间点为0.5、1和3小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下分析。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
结果
溶解测试和抗滥用结果
溶解和抗滥用实验的结果提供于以下表63中。
表63
实施例25:胶囊外壳相互作用研究
制备表64中指示的制剂且填充至硬明胶或HPMC胶囊中以评估胶囊选择对活性剂的溶解和平均释放的储存时间依赖性变化的作用。使用顶置式混合器以1kg规模制备制剂106安慰剂。在混配过程前制备蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)/三乙酸甘油酯(TA)=1.5储备溶液,且过程温度保持始终为60℃±5℃。将SAIB/TA(1.50)储备溶液添加至玻璃瓶中,且置放于水浴中。添加十四烷酸异丙酯(IPM)且在600rpm下混合。将胶态二氧化硅(Cab-O-Sil)添加至溶液中,混合20分钟。混合物使用FisherPowerGen500在9600rpm的设置下均质化5分钟。将经筛滤的乙酸丁酸纤维素(CAB)添加至瓶中,同时在1000rpm下混合,接着在1430rpm下混合35分钟。最终,将经筛滤的羟基乙基纤维素(HEC)添加至瓶中且混合30分钟以完成配制。以250g规模制备活性制剂。对于制剂106,称重约13克羟考酮碱且在独立的瓶子中与240克安慰剂制剂混合直至均匀。除在制剂中添加Gelucire44/14外,与上述类似地制备制剂107安慰剂。对于制剂107,称重约27克羟考酮碱且在独立的瓶子中与236克安慰剂制剂混合直至均匀。
将安慰剂和活性制剂人工填充至白色不透明的硬明胶胶囊(0号尺寸CapsugelLicap)中,填充重量为585mg。将相同填充重量填充至白色HPMC胶囊(0号尺寸QualicapsQuali-V)中。对于制剂106,制备30mg胶囊。对于制剂107,制备60mg胶囊。
表64
此外,通常如USP<921>方法1C中所阐述使用AquaStarC3000卡尔费雪库伦滴定器通过卡尔费雪滴定测定空胶囊的水含量。示出空明胶胶囊与HPMC胶囊之间水含量差异的卡尔费雪滴定的结果提供于以下表65中。
表65
使用USPApparatus2溶解测试器由六个胶囊测定羟考酮碱的释放速率。含有1000ml0.1NHCl(具有0.5%(w/w)SDS)的溶解介质在24小时溶解测试过程中保持在37℃下,桨速为100rpm。并入20目筛悬篮以容纳测试物品。标准取样时间点为0.5、2、3、6、12、18和24小时。在各时间点获取1mL样品且使用逆相HPLC在240nm波长下测定。移动相包括含0.35%(w/v)SDS/0.7%(v/v)乙酸/44%(v/v)乙腈的水。
明胶和HPMC胶囊中制剂106和107在T=0时的初始溶解结果提供于图44中。图45示出当在25℃和40℃下储存1个月或在25℃下储存30个月时,明胶胶囊中制剂106的活性剂的平均释放的储存时间依赖性变化。如图46中所示,HPMC胶囊中的制剂106展现出更大的稳定性,如由活性剂的平均释放的储存时间依赖性变化降低证明。图47示出当在25℃和40℃下储存1个月或在25℃下储存30个月时,明胶胶囊中制剂107的溶解结果。图48示出当在25℃和40℃下储存1个月或在25℃下储存30个月时,HPMC胶囊中制剂107的溶解结果。制剂107在明胶和HPMC胶囊中展现出优良稳定性,如由不存在活性剂的平均释放的显著储存时间依赖性变化证明。不希望受任何特定理论约束,似乎填充于硬明胶胶囊中的制剂106由于胶囊与制剂之间的潜在相互作用而示出溶解变化。制剂107示出优良产品稳定性,其在两种类型的胶囊外壳中均无溶解变化。
Claims (30)
1.一种组合物,其包含:
药理学活性剂;
高粘度液体载体材料(HVLCM),其在37℃下的粘度为至少5000cP并且不在25℃和1个大气压下纯净结晶;
溶剂;
网状物形成物;以及
矿物质粒子,其中相对于所述组合物的总重量,所述矿物质粒子以约2.4重量%至约5.4重量%的量存在于所述组合物中。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所述矿物质粒子包括二氧化硅。
3.如权利要求1和2中任一项所述的组合物,其中所述药理学活性剂是选自类鸦片、兴奋剂和镇静剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中所述药理学活性剂为类鸦片。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述药理学活性剂是选自羟考酮、氧吗啡酮、氢可酮和氢吗啡酮,其呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物,其中所述药理学活性剂为羟考酮。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物,其中所述HVLCM为蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物,相对于所述组合物的总重量,其包含约35重量%至约45重量%的所述HVLCM。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物,其中所述溶剂包含三乙酸甘油酯。
10.如权利要求1至9中任一项所述的组合物,相对于所述组合物的总重量,其包含约31重量%至约45重量%的所述溶剂。
11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物,其还包含流变改性剂。
12.如权利要求11所述的组合物,其中所述流变改性剂为十四烷酸异丙酯(IPM)。
13.如权利要求11和12中任一项所述的组合物,相对于所述组合物的总重量,其包含约2重量%至约10重量%的所述流变改性剂。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物,其中所述网状物形成物包含乙酸丁酸纤维素(CAB)。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物,其中所述网状物形成物包括数量平均分子量在50,000道尔顿至100,000道尔顿范围内的CAB。
16.如权利要求1至15中任一项所述的组合物,其中所述网状物形成物包括具有至少一个选自以下的特征的CAB:丁酰基含量在约17%至约41%范围内、乙酰基含量在约13%至约30%范围内,并且羟基含量在约0.5%至约1.7%范围内。
17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物,其进一步包含亲水性试剂。
18.如权利要求17所述的组合物,其中所述亲水性试剂包括HEC。
19.如权利要求1至18中任一项所述的组合物,其中相对于所述组合物的总重量,所述矿物质粒子以约2.5重量%至约3.0重量%的量存在于所述组合物中。
20.如权利要求1至19中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含于胶囊内。
21.如权利要求1至20中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含于具有小于约10重量%的水含量的胶囊内。
22.如权利要求1至21中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含于胶囊内,所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。
23.如权利要求1至22中任一项所述的组合物,其中以所述组合物的总重量计,所述组合物不包含超过2.0重量%水。
24.如权利要求1至23中任一项所述的组合物,其中以所述组合物的总重量计,所述组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
25.如权利要求1至21中任一项所述的组合物,其中以所述组合物的总重量计,在所述组合物在25℃和60%相对湿度下储存12个月周期后,所述组合物不包含超过2.0重量%水。
26.如权利要求1至21中任一项所述的组合物,其中以所述组合物的总重量计,在所述组合物在25℃和60%相对湿度下储存12个月周期后,所述组合物包含约1.0至约2.0重量%水。
27.如权利要求1至26中任一项所述的组合物,其是用作药剂。
28.如权利要求1至26中任一项所述的组合物,其是用于治疗疼痛的方法中,其中所述组合物包含类鸦片。
29.一种如权利要求1至26中任一项所述的组合物的用途,其是用于制造用以治疗疼痛的药剂,其中所述组合物包含类鸦片。
30.一种治疗受试者的疼痛的方法,所述方法包括经口施用所述受试者如权利要求1至26中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含类鸦片,并且其中与所述受试者的疼痛相关的一种或多种症状或病征得到缓解。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE026034T2 (en) | 2002-12-13 | 2016-05-30 | Durect Corp | Oral delivery system containing an oral high-viscosity carrier |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
WO2009088414A2 (en) | 2007-12-06 | 2009-07-16 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US10009856B2 (en) | 2016-02-08 | 2018-06-26 | Motorola Mobility Llc | Method and apparatus for transmitting PUCCH with a lower A-MPR |
UA124768C2 (uk) | 2016-06-30 | 2021-11-17 | Дьюрект Корпорейшн | Депо-препарат |
US10682340B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-16 | Durect Corporation | Depot formulations |
WO2021146215A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009076236A2 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same |
CN101797221A (zh) * | 2002-12-13 | 2010-08-11 | 杜雷科特公司 | 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统 |
US20100260844A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
US20110287093A1 (en) * | 2002-12-18 | 2011-11-24 | Schoenhard Grant L | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
US8415401B2 (en) * | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
Family Cites Families (236)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2799241A (en) | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
US2931802A (en) | 1958-04-30 | 1960-04-05 | Eastman Kodak Co | Mixed esters of glucose and sucrose |
GB1088992A (en) | 1963-09-19 | 1967-10-25 | Squibb & Sons Inc | Protective dressings |
US3339546A (en) | 1963-12-13 | 1967-09-05 | Squibb & Sons Inc | Bandage for adhering to moist surfaces |
US4411890A (en) | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US3995631A (en) | 1971-01-13 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient |
US3743398A (en) | 1971-03-22 | 1973-07-03 | Eastman Kodak Co | Motion picture projector |
NO139560C (no) | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
IE40257B1 (en) | 1973-11-01 | 1979-04-25 | Wellcome Found | Nona- and decapeptide amides |
DE2438350C3 (de) | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE2438352A1 (de) | 1974-08-09 | 1976-02-26 | Hoechst Ag | Peptidcyclopropylamide mit lh-rh/fshrh-wirkung |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US3952741A (en) | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4014334A (en) | 1976-02-02 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4016880A (en) | 1976-03-04 | 1977-04-12 | Alza Corporation | Osmotically driven active agent dispenser |
GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
US4111202A (en) | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
US4360019A (en) | 1979-02-28 | 1982-11-23 | Andros Incorporated | Implantable infusion device |
JPS55154991A (en) | 1979-05-23 | 1980-12-02 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Beta-d-fructopyranoside derivative |
NZ194405A (en) | 1979-08-02 | 1982-05-25 | Dut Pty Ltd | Producing liquid hydrocarbon streams by hydrogenation of fossil-based feedstock |
US4692147A (en) | 1980-04-02 | 1987-09-08 | Medtronic, Inc. | Drug administration device |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US5366738A (en) | 1982-07-29 | 1994-11-22 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug dispersion delivery device |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4681583A (en) | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
US4578075A (en) | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
DE3716302C2 (de) | 1987-05-15 | 1996-02-01 | Henkel Kgaa | Verbesserte resorbierbare Knochenwachse und ihre Verwendung |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
JPS59210024A (ja) | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Taiyo Kagaku Kk | トコフエロ−ル乳化物 |
US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
JPS607418U (ja) | 1983-06-28 | 1985-01-19 | 株式会社デンソー | 歯付スラストワツシヤをもつ軸受装置 |
JPS60120811A (ja) | 1983-12-05 | 1985-06-28 | R P Shiila- Kk | 軟質ゼラチンカプセル |
US4891225A (en) | 1984-05-21 | 1990-01-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4681765A (en) | 1984-09-13 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use |
US4689222A (en) | 1985-01-18 | 1987-08-25 | Mcmichael John | Methods and materials for alleviation of pain symptoms of malignant neoplasia |
US4725852A (en) | 1985-05-09 | 1988-02-16 | Burlington Industries, Inc. | Random artificially perturbed liquid apparatus and method |
JPS62419A (ja) | 1985-06-26 | 1987-01-06 | Shiseido Co Ltd | 脂溶性ビタミン含有水溶性剤 |
US4780320A (en) | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
ES2058111T3 (es) | 1986-06-10 | 1994-11-01 | Euro Celtique Sa | Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina. |
US4769372A (en) | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
IT1198449B (it) | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US5391381A (en) | 1987-06-25 | 1995-02-21 | Alza Corporation | Dispenser capable of delivering plurality of drug units |
US4795641A (en) | 1987-08-20 | 1989-01-03 | Eastman Kodak Company | Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents |
US4961932A (en) | 1987-10-26 | 1990-10-09 | Alza Corporation | Plurality of tiny pills in liquid dosage form |
US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US5019397A (en) | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
US5160743A (en) | 1988-04-28 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug |
US4931285A (en) | 1988-04-28 | 1990-06-05 | Alza Corporation | Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms |
US5006346A (en) | 1988-04-28 | 1991-04-09 | Alza Corporation | Delivery system |
US5350741A (en) | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
JPH0296516A (ja) | 1988-09-29 | 1990-04-09 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 粒剤およびその製造方法 |
US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US4987893A (en) | 1988-10-12 | 1991-01-29 | Rochal Industries, Inc. | Conformable bandage and coating material |
US5324520A (en) | 1988-12-19 | 1994-06-28 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
GB8926612D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
IT1240643B (it) | 1990-05-11 | 1993-12-17 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano |
US5156850A (en) | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US5149543A (en) | 1990-10-05 | 1992-09-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Ionically cross-linked polymeric microcapsules |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
GB9103302D0 (en) | 1991-02-16 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
WO1992017900A1 (en) | 1991-04-03 | 1992-10-15 | Eastman Kodak Company | HIGH DURABILITY MASK FOR DRY ETCHING OF GaAs |
US5190765A (en) | 1991-06-27 | 1993-03-02 | Alza Corporation | Therapy delayed |
US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
JP3313124B2 (ja) | 1991-07-31 | 2002-08-12 | 森下仁丹株式会社 | 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法 |
US5487898A (en) | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
KR100256715B1 (ko) | 1991-08-26 | 2000-05-15 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 치료제의 설하 또는 구강 투여를 위한 조성물 |
IL103275A0 (en) | 1991-10-01 | 1993-02-21 | Lilly Co Eli | Injectable extended release formulations and methods |
YU87892A (sh) | 1991-10-01 | 1995-12-04 | Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center | Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu |
AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
EP0609345B1 (en) | 1991-10-21 | 1999-09-22 | Peptech Limited | Biocompatible implant for the timing of ovulation in mares |
CA2083553A1 (en) | 1991-11-25 | 1993-05-26 | Kuniharu Seki | Immunogen composition |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
AU3125193A (en) | 1991-12-05 | 1993-06-28 | Pitman-Moore, Inc. | A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent |
WO1993011754A1 (en) | 1991-12-11 | 1993-06-24 | The Procter & Gamble Company | Cetylpyridinium chloride and domiphen bromide in organic solvent |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
WO1993019739A1 (en) | 1992-03-30 | 1993-10-14 | Alza Corporation | Viscous suspensions of controlled-release drug particles |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
ATE210969T1 (de) | 1992-09-10 | 2002-01-15 | Childrens Medical Center | Biodegradierbare polymeren matrizen mit verzoegerter freisetzung von lokalanaesthetika |
EP0678018B1 (en) | 1993-01-06 | 2003-04-09 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5340572A (en) | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
AU679510B2 (en) | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
WO1994021229A1 (en) | 1993-03-17 | 1994-09-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
DK44193D0 (da) | 1993-04-20 | 1993-04-20 | Euromed I S | Saarforbinding og klaebemiddel til en saarforbinding eller lignende |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
JP3257750B2 (ja) | 1993-07-20 | 2002-02-18 | エチコン・インコーポレーテツド | ε−カプロラクトンおよびラクチドの液状コポリマー |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
JPH0753356A (ja) | 1993-08-16 | 1995-02-28 | Morishita Jintan Kk | 酸化され易い油性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製造方法 |
TW282403B (zh) | 1993-08-26 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5578137A (en) | 1993-08-31 | 1996-11-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Azeotropic or azeotrope-like compositions including 1,1,1,2,3,4,4,5,5,5-decafluoropentane |
WO1995009613A1 (en) | 1993-10-04 | 1995-04-13 | Mark Chasin | Controlled release microspheres |
JPH07115901A (ja) | 1993-10-28 | 1995-05-09 | Fuji Bibaretsuji:Kk | ドコサヘキサエン酸高含有乳化組成物及び飲料 |
DE69431071T2 (de) | 1993-12-29 | 2003-03-20 | Matrix Pharma | Zusammensetzung für lokale freigabe von zytostatika |
DE69534780T2 (de) | 1994-04-08 | 2006-10-05 | Qlt Usa Inc., Fort Collins | Flüssige Zusammensetzungen zur Arzneistoffabgabe |
US5633000A (en) | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
US5633011A (en) | 1994-08-04 | 1997-05-27 | Alza Corporation | Progesterone replacement therapy |
PL183204B1 (pl) | 1994-09-23 | 2002-06-28 | Darwin Discovery Ltd | Sposób racemizacji optycznie wzbogaconej bupiwakainy |
US5599852A (en) | 1994-10-18 | 1997-02-04 | Ethicon, Inc. | Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation |
PL183210B1 (pl) | 1994-10-25 | 2002-06-28 | Darwin Discovery Ltd | Sposób wytwarzania wzbogaconej optycznie bupiwakainy |
ATE248148T1 (de) | 1994-10-25 | 2003-09-15 | Darwin Discovery Ltd | Verfahren zur herstellung von levobupivacaine und analoge |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
GB9501071D0 (en) | 1995-01-18 | 1995-03-08 | Chiroscience Ltd | Racemisation |
US6384227B2 (en) | 1995-01-18 | 2002-05-07 | Darwin Discovery Ltd. | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents |
JP4330175B2 (ja) | 1995-06-07 | 2009-09-16 | デュレクト コーポレイション | 高粘度液体による制御された送達系 |
US6093419A (en) | 1995-06-07 | 2000-07-25 | Lectec Corporation | Compliance verification method and device in compulsory drug administration |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5968542A (en) * | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
ATE267587T1 (de) | 1995-06-09 | 2004-06-15 | Euro Celtique Sa | Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie |
US5840731A (en) | 1995-08-02 | 1998-11-24 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US6355656B1 (en) | 1995-12-04 | 2002-03-12 | Celgene Corporation | Phenidate drug formulations having diminished abuse potential |
US5908850A (en) | 1995-12-04 | 1999-06-01 | Celgene Corporation | Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
ES2246004T3 (es) | 1996-02-02 | 2006-02-01 | Alza Corporation | Liberacion prolongada de un agente activo usando un sistema implantable. |
US6245351B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
JPH11511763A (ja) | 1996-06-24 | 1999-10-12 | ユーロ―セルティーク,エス.エイ. | 安全な局所麻酔の提供方法 |
US5869669A (en) | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
US5744280A (en) | 1996-09-05 | 1998-04-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Storage-stable photoimageable deutero leuco dye/photooxidation compositions with improved leuco dye |
US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5747051A (en) | 1996-09-27 | 1998-05-05 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid |
US6479074B2 (en) | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6572880B2 (en) | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
US6331311B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-12-18 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
US6203813B1 (en) | 1997-01-13 | 2001-03-20 | Lance L. Gooberman | Pharmaceutical delivery device and method of preparation therefor |
US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
DE19714765A1 (de) | 1997-04-10 | 1998-10-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von niedermolekularen, oligomeren Estern von alpha-Hydroxysäuren und/oder aromatischen o-Hydroxysäuren in kosmetischen Formulierungen |
US5919473A (en) | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
US6051558A (en) | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
DE69818675T2 (de) | 1997-07-29 | 2004-07-29 | Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth | Galaktomannanpolymere und borat enthaltende augenarzneimittel |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
PT1032390E (pt) | 1997-11-19 | 2004-04-30 | Darwin Discovery Ltd | Formulacao anestesica |
US6210705B1 (en) | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
EP0945133A1 (en) | 1998-03-26 | 1999-09-29 | Lipha | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
US6190680B1 (en) | 1998-04-01 | 2001-02-20 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Oily composition and process for producing the same |
HUP0102728A3 (en) | 1998-06-29 | 2002-12-28 | Pharmaceuticals Applic Associa | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6312717B1 (en) | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treatment of anxiety and depression |
SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
NZ511442A (en) | 1998-11-02 | 2003-02-28 | Elan Corp Plc | Multiparticulate modified release composition for multiple dosing of ADD patients with methylphenidate HCl |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
DE19858891A1 (de) | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verbesserte Knochensiegel |
US6498153B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
US20020086878A1 (en) | 1999-01-11 | 2002-07-04 | Douglas Joseph Dobrozsi | Compositions having improved stability |
US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
WO2000078335A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Southern Biosystems, Inc. | COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF THE HORMONE GnRH AND ITS ANALOGS |
WO2001008661A2 (en) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Roxane Laboratories, Inc. | Opioid sustained-released formulation |
US6451806B2 (en) | 1999-09-29 | 2002-09-17 | Adolor Corporation | Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
WO2001051024A2 (de) | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Roland Bodmeier | Kit zur implantation enthaltend eine trägerphase und ein lösemittel |
BR0002246A (pt) | 2000-04-06 | 2003-04-15 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis |
CA2406790C (en) | 2000-04-19 | 2009-07-07 | Genentech, Inc. | Sustained release formulations |
US6413356B1 (en) | 2000-05-02 | 2002-07-02 | Applied Materials, Inc. | Substrate loader for a semiconductor processing system |
US20050042194A1 (en) | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
WO2002010436A2 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Prognostic classification of breast cancer |
FR2814308B1 (fr) | 2000-09-15 | 2003-03-14 | France Telecom | Procede de gestion de l'usage d'une ligne de telecommunication et systeme de mise en oeuvre |
AU9497901A (en) | 2000-10-03 | 2002-04-15 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Delivery system for multi-pharmaceutical active materials at various release rates |
US6344215B1 (en) | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
KR101167465B1 (ko) | 2000-10-30 | 2012-07-27 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
JP2004521111A (ja) | 2001-01-25 | 2004-07-15 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | 局所麻酔薬および使用法 |
US6524615B2 (en) | 2001-02-21 | 2003-02-25 | Kos Pharmaceuticals, Incorporated | Controlled release pharmaceutical composition |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
WO2002092059A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
AU2002320122B2 (en) | 2001-06-21 | 2007-07-26 | Genentech, Inc. | Sustained release formulation |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
EP1414413A1 (en) | 2001-08-06 | 2004-05-06 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods to prevent abuse of opioids |
EP1474123A1 (en) | 2002-01-03 | 2004-11-10 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Controlled release pharmaceutical formulation containing venlafaxine |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
FR2838349B1 (fr) | 2002-04-15 | 2004-06-25 | Laurence Paris | Compositions liquides pour capsules molle a liberation prolongee et leur procede de fabrication |
EP1509182A4 (en) | 2002-05-31 | 2009-12-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | IMPLANTABLE POLYMERS DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF BUPRENORPHINE |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20040109893A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-06-10 | Guohua Chen | Sustained release dosage forms of anesthetics for pain management |
JP4417039B2 (ja) | 2002-06-28 | 2010-02-17 | 太陽化学株式会社 | 水中油滴型乳化組成物 |
US20050208132A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-09-22 | Gayatri Sathyan | Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives |
EP1551402A4 (en) | 2002-09-23 | 2009-05-27 | Verion Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE |
AU2003267788A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Pfizer Products Inc. | Novel injectable depot formulations |
PL375603A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-12-12 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
BR0317421A (pt) | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Alza Corp | Géis de fase única não-aquosa estável e formulações destes para liberação a partir de um dispositivo implantável |
DE10312346A1 (de) | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
DE10322469A1 (de) | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen |
WO2005009409A2 (en) | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Banner Pharmacaps, Inc. | Controlled release preparations |
JP5563731B2 (ja) | 2003-09-26 | 2014-07-30 | アルザ・コーポレーシヨン | オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤 |
MXPA06003452A (es) | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Formulaciones de liberacion controlada que exhiben una velocidad de liberacion ascendente. |
US7691880B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-04-06 | Mallinckrodt Inc. | Methylphenidate solution and associated methods of administration and production |
WO2005048742A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Eastman Chemical Company | Sucrose acetate isobutyrate formulation |
US20050106304A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Cook Phillip M. | Sucrose acetate isobutyrate formulation |
US20050232876A1 (en) | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Robin Lynn Minga | Skin care compositions |
WO2005111993A1 (ja) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Yanmar Co., Ltd. | キャビンの制音構造 |
MXPA06013397A (es) | 2004-05-21 | 2007-01-23 | Alza Corp | Forma de dosificacion para suministro de multiples formas de farmaco. |
US20050266087A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
DE102004034913A1 (de) | 2004-07-19 | 2006-02-16 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren |
US7838522B2 (en) | 2004-11-17 | 2010-11-23 | Ares Trading S.A. | Benzothiazole formulations and use thereof |
WO2006069293A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Friedman Robert S | Composition comprising n-acetylcysteine and further pain or anti- inflamm medications |
US20060263433A1 (en) | 2005-02-03 | 2006-11-23 | Ayer Rupal A | Suspension formulation of interferon |
WO2006133733A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Flamel Technologies | Oral dosage form comprising an antimisuse system |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
US20070104763A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-10 | Navinta Llc | Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making |
BRPI0619806A2 (pt) | 2005-12-13 | 2011-10-18 | Biodelivery Sciences Int Inc | dispositivo para fornecimento de fármacos transmucosal resistente ao abuso |
FR2901478B1 (fr) | 2006-05-24 | 2015-06-05 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8124123B2 (en) | 2007-09-05 | 2012-02-28 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Controlled release azithromycin solid dosages forms |
JP5194273B2 (ja) | 2007-09-20 | 2013-05-08 | 三菱電機株式会社 | 半導体装置 |
AU2008335351A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods for conducting a clinical trial |
CA2707965A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Dissolution test equipment and methods for testing |
US20120322752A1 (en) | 2009-12-08 | 2012-12-20 | Sung Kyun Lee | SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-beta-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL |
FR2968999B1 (fr) | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
ES2957620T3 (es) | 2012-03-19 | 2024-01-23 | Cidara Therapeutics Inc | Regímenes de dosificación para los compuestos de la clase de las equinocandinas |
CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
TW201521723A (zh) | 2013-03-15 | 2015-06-16 | Durect Corp | 具有搖變性以及增進之溶解再現性及穩定性之組合物 |
JP6564369B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-08-21 | デュレクト コーポレイション | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101797221A (zh) * | 2002-12-13 | 2010-08-11 | 杜雷科特公司 | 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统 |
US20110287093A1 (en) * | 2002-12-18 | 2011-11-24 | Schoenhard Grant L | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
WO2009076236A2 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same |
US20090169631A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-07-02 | Pain Therapeutics, Inc. | Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same |
US8415401B2 (en) * | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US20100260844A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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