MXPA06013397A - Forma de dosificacion para suministro de multiples formas de farmaco. - Google Patents

Abstract

Se describen formas de dosificacion de liberacion controlada y metodos relacionados que incluye: (a) una forma de base micronizada o liquida de un farmaco; (b) ya sea una forma de sal farmaceuticamente aceptable de farmaco o materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmaceuticamente aceptable del farmaco; (c) una estructura de liberacion de forma de sal farmaceuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior; y (d) una estructura de liberacion de forma de base del sistema colonico.

Description

es decir, altamente cargada, en el ambiente del tracto gastrointestinal de los intestinos grueso y delgado (pH = aproximadamente 5-7). El desarrollo farmacéutico típicamente también tiene como objetivo formas de fármaco para la absorción en el tracto gastrointestinal superior en lugar del tracto gastrointestinal inferior debido a que el tracto gastrointestinal superior tiene un área de superficie mucho más grande para la absorción de fármacos que la del tracto gastrointestinal inferior. Debido a que el colon no tiene la microvellosidades del intestino delgado, la relación de superficie de absorción del intestino delgado a aquella del colon es 480. Sin embargo, algunas formas de fármaco que manifiestan una alta absorción en el tracto gastrointestinal superior tienen una absorción muy pobre en el tracto gastrointestinal inferior. Por ejemplo, ciertas sales de fármaco de alta solubilidad realmente se absorben bien en el intestino delgado pero no se absorben bien en el tracto gastrointestinal inferior. Además, las composiciones de fármaco que comprenden aminoácidos típicamente se absorben en el tracto gastrointestinal por medio de transportadores de aminoácidos. Debido a que los transportadores de aminoácidos se encuentran casi exclusivamente en el intestino delgado (y no en el colon), la absorción de muchas composiciones de fármaco de aminoácidos es mucho más pobre en el colon que en el intestino delgado. Debido a que el tiempo de residencia típico de un fármaco en el tracto gastrointestinal superior es de aproximadamente cuatro a seis horas, los fármacos que tienen una absorción colónica pobre se absorben por el cuerpo durante un período de sólo cuatro a seis horas después de la ingestión oral. Frecuentemente, es deseable médicamente que el fármaco administrado esté presente en el torrente sanguíneo del paciente a una concentración relativamente constante durante todo el día. Para obtener esto con formulaciones de fármaco tradicionales que exhiben absorción colónica mínima, los pacientes necesitarán ingerir los fármacos de tres a cuatro veces al día. La experiencia en la práctica con este inconveniente para los pacientes, sugiere que éste no es un protocolo de tratamiento óptimo. En consecuencia, se desea obtener una administración una vez al día de tales fármacos, con una absorción de término largo durante todo el día. Para proveer tratamientos de dosificación constante, el desarrollo farmacéutico convencional ha sugerido varios sistemas de fármaco de liberación controlada. Tales sistemas funcionan liberando su carga útil de fármacos durante un período de tiempo extendido después de la administración. Sin embargo, estas formas convencionales de sistemas de liberación controlada son menos efectivas en el caso de fármacos que exhiben absorción colónica mínima. Debido a que los fármacos sólo se absorben en el tracto gastrointestinal superior y debido a que el tiempo de residencia del fármaco en el tracto gastrointestinal superior es de sólo 4 a 6 horas, el hecho de que una forma de dosificación de liberación controlada propuesta pueda liberar su carga útil después del período de residencia de la forma de dosificación en el tracto gastrointestinal superior, no significa que el cuerpo continuará absorbiendo el fármaco de liberación controlada después de 4 a 6 horas de residencia en el tracto gastrointestinal superior. En cambio, el fármaco liberado por la forma de dosificación de liberación controlada después de que la forma de dosificación ha entrado en el tracto gastrointestinal inferior generalmente no se absorbe y se expulsa del cuerpo con otra materia del tracto gastrointestinal inferior. En respuesta a y en reconocimiento a esto, el arte previo ha intentado proveer un remedio creando mecanismos propuestos para aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal superior de formas de dosificación de fármacos de liberación extendida. Éstas usualmente han provisto sólo resultados marginalmente mejorados. Recientemente, la Patente norteamericana No. 6,419,954 divulgó una tableta en la cual la liberación de agente activo se controla mediante el uso de capas múltiples bioerosionables de diferentes agentes activos, diferentes cantidades de agentes activos y/o diferentes formas de agentes activos. Como la tableta de capas múltiples se disuelve lentamente en su paso a través del tracto digestivo, libera cantidades que varían de agente activo o diferentes agentes activos a tiempos diferentes, y en compartimientos anatómicos diferentes. Sin embargo, esta patente no divulga cómo tratar los problemas de diferente absorción de fármacos entre el tracto gastrointestinal superior e inferior. De esta manera, existe la necesidad de desarrollar compuestos, métodos y productos para mejorar la absorción de fármacos a través del tracto gastrointestinal. Los beneficios de lates compuestos, métodos y productos son numerosos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación de liberación controlada que comprende (a) una forma de base micronizada o líquida de un fármaco; (b) ya sea (i) una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco ó (ii) materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco; (c) una estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior; y (d) una estructura de liberación de forma de base del sistema colónico. En otro aspecto, la invención se refiere a la forma de dosificación de liberación controlada anterior, en donde la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico son sustancialmente coincidentes. En aún otro aspecto, la invención se refiere a la forma de dosificación de liberación controlada anterior, en donde la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico están sustancialmente separadas.

La invención se refiere adicionalmente a la forma de dosificación de liberación controlada anterior, en donde la forma de dosificación de liberación controlada comprende una forma de dosificación de liberación controlada osmótica. Adicionalmente, la invención se refiere a la forma de dosificación de liberación controlada anterior, en donde la forma de dosificación de liberación controlada comprende una sal farmacéuticamente aceptable del fármaco. La invención se refiere a la forma de dosificación de liberación controlada anterior en donde los materiales de partida que son capaces de reaccionar parar formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco comprenden un agente formador de sal y una forma de base micronizada o líquida del fármaco. La invención se refiere adicionalmente a la forma de dosificación de liberación controlada anterior, que comprende una capa de intercambio de iones; una capa de fármaco; y una capa de empuje. Adicionalmente, la invención se refiere a la forma de dosificación de liberación controlada anterior, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del fármaco.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A a 1J muestran diagramas ilustrativos de varios perfiles de suministro que se pueden lograr mediante el suministro secuencial de una sal y una forma de base de un fármaco de conformidad con la presente invención.

La Figura 2 muestra un ejemplo de un sistema de suministro de fármaco secuencial o forma de dosificación de conformidad con una modalidad de la invención en la cual la sal y las formas que no son sales de un fármaco se proveen en una mezcla. La Figura 3 muestra un ejemplo de un sistema de suministro de fármaco secuencial o forma de dosificación de conformidad con una modalidad de la invención en la cual las formas de fármaco se suministran a partir de capas separadas. La Figura 4 muestra un ejemplo de un sistema de suministro de fármaco secuencial o forma de dosificación similar al de la modalidad de la invención, que comprende adicionalmente una capa de intercambio de iones. La Figura 5 muestra un ejemplo de un sistema de suministro de fármaco secuencial o forma de dosificación similar al de la modalidad de la invención, que comprende adicionalmente un canal de intercambio de iones.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención ahora será descrita adicionalmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada, dibujos anexos y ejemplos. Todos los documentos referenciados en la presente se incorporan a manera de referencia como se reprodujeron completamente en la presente.

Descripción general Los inventores han descubierto inesperadamente que es posible optimizar el fármaco a lo largo de la longitud del tracto gastrointestinal suministrando un fármaco en estados de ionización diferentes en ubicaciones diferentes a lo largo del tracto gastrointestinal. El uso de fármacos que tienen estados de ionización diferentes permite aumentar la absorción durante el curso de suministro del tracto gastrointestinal. Esto toma ventaja del hecho de que la absorción de fármaco se puede expresar, en parte, como el producto de la permeabilidad del fármaco y la solubilidad del fármaco. Ver Philip S. Burton et al., Predicting Drug Absorption: How Nature Made It a Difficult Problem, J. of Pharmacoloqy and Experimental Ther., Vol. 303(3):889-895, (2002). Mientras que existen muchos factores adicionales que rigen la absorción de fármaco, tal como la influencia de los transportadores del tracto gastrointestinal, estos son dos de los factores principales. En consecuencia, es posible seleccionar ciertos fármacos y suministrarlos en estados de ionización diferentes, dictados por el pH del ambiente, que optimiza la absorción. Por ejemplo, un fármaco puede existir en forma de base en las escalas de pH más altas presentes en el colon. A medida que la forma de base puede ser menos soluble (como se mide a un pH neutro), es más permeable; lo que significa que la forma de base puede pasar a través del epitelio del colon más fácilmente que una especie cargada. El mismo fármaco, si está presente en las regiones de pH más bajo del tracto gastrointestinal superior, puede estar presente como una sal farmacéuticamente aceptable del fármaco. Esto implica una solubilidad mayor, pero una permeabilidad menor a través de las membranas lipídicas del epitelio del tracto gastrointestinal. A medida que los fármacos se absorben a través del tracto gastrointestinal por ambos mecanismos activo y pasivo, la difusión pasiva continúa siendo un componente importante de la absorción total. En la difusión pasiva, la fuerza de impulso para la absorción es el producto de la concentración de fármaco en la pared epitelial y la permeabilidad de la pared epitelial. Por lo tanto, al presentar la forma de sal soluble en el tracto gastrointestinal superior en donde la permeabilidad es menor seguido de presentar la forma de base en el tracto gastrointestinal inferior en donde la solubilidad es menor y la permeabilidad es alta, el efecto neto es proveer una absorción de fármaco aún más completa que la que podría obtenerse dosificando cualquier forma por separado. Los inventores han adaptado este conocimiento a formas de dosificación de liberación controlada diseñadas para liberar fármacos que tienen estados de ionización diferentes en ubicaciones diferentes en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, esta propuesta mejora la biodisponibilidad oral y eficacia de tales fármacos. El presente sistema de suministro de esta manera mejora significativamente el valor terapéutico de muchos fármacos al suministrarlos en este modo secuencial. La descripción anterior de formas de fármaco suministradas de manera secuencial es simplemente a manera de ilustración. La invención provee un sistema de suministro o forma de dosificación que se pueden adaptar para suministrar dos o más formas de fármaco ya sea de manera simultánea o secuencial.

Definiciones: Como se utiliza en la presente: "Ambiente acuoso" significa ambientes que contienen agua líquida. "Colon" o "colónico" se refiere al colon grueso. "Estructura de liberación de forma de base del sistema colónico" significa una estructura de liberación que opera para liberar una forma de base micronizada o líquida de un fármaco en el colon. Estas estructuras pueden construirse para operar con base en estimados de dónde pudiera colocarse la forma de dosificación inventiva en un tiempo dado después de dosificar a un paciente. Por ejemplo, si la ventana de tiempo de tránsito colónico típica para una forma de dosificación dada inicia en un promedio de aproximadamente 8 horas después de dosificar y continúa hasta un promedio de aproximadamente 12 horas después de dosificar, entonces la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico puede diseñarse para liberar la forma de base dentro de la ventana de tiempo promedio de 8-12 después de dosificar. Los métodos de tal diseño generalmente se conocen de manera convencional. "Liberación controlada" significa liberación continua de un agente farmacéutico durante un período de tiempo prolongado, en donde el agente farmacéutico se libera a una velocidad controlada durante un período de tiempo controlado. "Forma de dosificación" significa una composición de fármaco o dispositivo capaz de suministrar un agente farmacéutico. Ejemplos adecuados de formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, formas de matriz, formas osmóticas, formas de liberación inmediata, formas de liberación controlada, formas de liberación sostenida, formas de liberación extendida, y similares. Otras propuestas útiles para obtener la forma de dosificación inventiva incluyen sistemas de difusión tales como dispositivos de matriz, sistemas de disolución tales como sistemas de disolución encapsulados, combinación de sistemas difusión/disolución, y sistemas de resina de intercambio de iones tales como se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990 ed., pp. 1682-1685. Ejemplos específicos de las propuestas anteriores incluyen, tabletas de matriz erosionables, micropíldoras, perlas de liberación de fármaco, e híbridos de estos y otros. "Fármaco", "agente farmacéutico", "agente activo", o "agente terapéutico" significa un agente, fármaco, o compuesto que tiene características terapéuticas o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, profármaco, o derivados de los mismos. "Forma de base" se refiere a una base del fármaco, también conocida como una base libre del fármaco. "Forma de un fármaco" se refiere al estado del fármaco, particularmente el estado de ionización del fármaco, tales como la forma de base o la forma de sal. Los fármacos se pueden incorporar dentro de la composición de fármaco y/o las formas de dosificación de la presente invención en cantidades en la escala de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 750 miligramos, preferentemente en la escala de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg, de manera más preferente en la escala de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg. De manera general, cualquier fármaco que puede existir en ambas formas de base y de sal es útil en la práctica de esta invención. Ejemplos ilustrativos de combinaciones de fármaco de base/sal que se pueden suministrar mediante las formas de dosificación inventivas incluyen, pero no están limitadas a: base de Bupropion y su sal de HCI; base de Clorodiaepóxido y su sal de HCI; base de Cimetidina y su sal de HCI; base de Ciprofloxacina y su sal de HCI; base de Clindamicina y su sal de HCI; base de Codeína y su sal de fosfato; base de Fexofenadina y su sal de HCI; base de Flufenazina y su sal de HCI; base de Hidromorfona y su sal de HCI; base de Hidrocodona y su sal de tartrato; base de Metformina y su sal de HCI; base de Minociclina y su sal de HCI; base de Nicardipina y su sal de HCI; base de Ondansetrón y su sal de HCI; base de Oxicodona y su sal de HCI; y base de Tramadol y su sal de HCI. "Salida" y "orificio de salida" significan una abertura en una forma de dosificación la cual permite que el fármaco salga de la forma de dosificación. Ejemplos adecuados se describen más adelante con más detalle.

"Forma de dosificación de liberación inmediata" se refiere a una forma de dosificación que libera mayor a o igual a aproximadamente 80% del agente farmacéutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora. "Baja solubilidad" significa que el agente farmacéutico puro (en la ausencia de agentes tensioactivos u otros excipientes) exhibe una solubilidad de menos de aproximadamente 100 mg/ml en agua desionizada a 37°C. De manera preferente, baja solubilidad significará una solubilidad de menos de aproximadamente 50 mg/ml, de manera más preferente, de menos de aproximadamente 25 mg/ml, de manera aún más preferente, de menos de aproximadamente 15 mg/ml, de manera aún más preferente, de menos de aproximadamente 10 mg/ml, de manera aún más preferente, de menos de aproximadamente 5 mg/ml, de manera todavía más preferente, de menos de aproximadamente 1 mg/ml. Como se define en la presente, la solubilidad de un agente farmacéutico se determina agregando el agente farmacéutico a agua desionizada agitada o revuelta mantenida en un baño de temperatura constante a una temperatura de 37°C hasta que no se disuelva más agente farmacéutico. La solución resultante saturada con el agente farmacéutico posteriormente se filtra, típicamente bajo presión a través de un filtro Millipore de 0.8 mieras, y la concentración del agente farmacéutico en la solución se mide por medio de cualquier método analítico apropiado que incluye, gravimetría, espectrometría ultravioleta, cromatografía, y similares. La solubilidad del agente farmacéutico se mide a una concentración saturada.

"Líquido" significa una forma fluida. En particular, las formas de base de fármacos de conformidad con la presente invención pueden estar en la forma de una forma de base líquida. Ejemplos de formas de base líquidas de fármacos útiles en la práctica de esta invención, junto con sales farmacéuticas de las mismas, incluyen pero no están limitados a base de anfetamina/sulfato de anfetamina; base de brofeniramina/maleato de brofeniramina; y base de carbinoxamina/maleato de carbinoxamina. "Micronizada" significa reducir las partículas que poseen diámetro promedio de menos de aproximadamente 30 mieras de diámetro, de manera preferente menos de aproximadamente 20 mieras, de manera más preferente menos de aproximadamente 10 mieras, y aún de manera más preferente menos de aproximadamente 5 mieras. Una forma de fármaco micronizada fomenta una absorción mejor y más uniforme que las formas que tienen un tamaño de partícula grande y una distribución de tamaños de partículas más extensa. Los fármacos de conformidad con la invención se pueden comprar en forma micronizada o se pueden micronizar utilizando equipo de micronización convencional, tal como la línea de micronizadores Mícron-Master™ disponible en The Jet Pulverizar Company (Moo resto wn, NJ), o se pueden procesar por medio de un procesador de micronización de tres partes tal como Micron Technologies (Exton, PA). "Sal que no es de fármaco" significa una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto diferente del fármaco. Tal compuesto puede ser farmacéuticamente activo. Un ejemplo de una sal que no es de fármaco incluye, pero no está limitado a cloruro de sodio o cloruro de magnesio. "Sal farmacéuticamente aceptable", ó "forma de sal", a menos que se indique lo contrario en la presente, significará cualquier sal cuyo anión o catión no contribuya significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y como tal, son los equivalentes farmacéuticos de la base del compuesto. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácidas las cuales se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar el fármaco de forma de base con un ácido farmacéuticamente aceptable adecuado. De esta manera, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no están limitadas a las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio edetato, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioyoduro y valerato.

"Período de tiempo prolongado" significa un período de tiempo continuo mayor de aproximadamente 1 hora, de manera preferente, mayor de aproximadamente 4 horas, de manera más preferente, mayor de aproximadamente 8 horas, de manera más preferente, mayor de aproximadamente 10 horas, de manera aún más preferente, mayor de aproximadamente 14 horas, de manera más preferente, mayor de aproximadamente 14 horas y hasta aproximadamente 24 horas. "Capa de empuje" ó "capa de desplazamiento por empuje" significa una formulación que no contiene agente farmacéutico y que comprende un osmopolímero. De manera preferente, la capa de empuje comprende un osmopolímero y un osmoagente. La capa de empuje además puede contener opcionalmente uno o más ingredientes inactivos, por ejemplo, desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, revestimientos y similares. "Estructuras de liberación" significa elementos de la forma de dosificación capaces de descargar, en una manera controlada y/o predeterminada, el contenido de los depósitos de los cuales está compuesta la forma de dosificación de liberación controlada. Varias modalidades de estructuras de estructuras de liberación se describen en la presente. "Agente formador de sal" significará ácidos que se puedan utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables a partir de formas de base de fármacos. Ácidos representativos que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a los siguientes: ácidos: ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, aminoácidos acilatados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1 S)-canfor-10-sulfóníco, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroci-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido hidroyódico, ácido isetiónico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico. "Materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco" se refiere a sustancias que pueden reaccionar químicamente para producir una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco. Un ejemplo de tales materiales de partida sería un agente formador de sal y una forma de base micronizada de un fármaco. Otro ejemplo de tales materiales de partida sería un agente formador de sal y una forma de base líquida de un fármaco. "Sujeto" ó "paciente" se utiliza de manera intercambiable en la presente, y se refieren a un animal, de manera preferente, un mamífero, de manera más preferente, un humano, quien ha sido o es el objeto de tratamiento, observación o experimento. "Sustancialmente separadas" significa que existe un espacio límite definible físicamente entre la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico. "Sustancialmente coincidentes" significa que no existe un espacio límite definible físicamente entre la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base micronizada del sistema colónico. "Tracto gastrointestinal superior" o "sistema gastrointestinal superior" significa el sistema gastrointestinal desde la boca hasta el inicio del colon grueso. "Estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior" significa una estructura de liberación que opera para liberar una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco dentro del sistema gastrointestinal superior. Estas estructuras se pueden construir para operar con base en estimados de donde podrá colocarse la forma de dosificación inventiva en un tiempo dado después de dosificar a un paciente. Por ejemplo, si el tiempo de tránsito del sistema gastrointestinal superior típico para una forma de dosificación dada promedia aproximadamente 8 horas después de dosificar, entonces la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior puede diseñarse para liberar la forma de sal farmacéuticamente aceptable dentro de las primeras 8 horas después de dosificar. Los métodos de tal diseño generalmente se conocen de manera convencional. "Velocidad de liberación en el orden de cero" significa una velocidad de liberación en la cual la cantidad de fármaco liberado como una función del tiempo es sustancialmente constante. De manera más particular, la velocidad de liberación de fármaco como una función del tiempo variará menos de aproximadamente 30%, preferentemente, menos de aproximadamente 20%, de manera más preferente, menos de aproximadamente 10%, de manera más preferente, menos de aproximadamente 5%, en donde la medición se toma durante el período de tiempo en el cual la liberación acumulada es de entre aproximadamente 25% y aproximadamente 75%, preferentemente, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 90%.

Modalidades Las Figuras 1A a 1J son ilustraciones de varios patrones de suministro que se pueden obtener utilizando esta invención. La forma de sal A sería sustancialmente suministrada en el sistema gastrointestinal superior. Posteriormente, la forma de base libre micronizada o líquida sería suministrada en el colon. Los dos patrones pueden ser separados y discretos como se ilustra en la Figura 1A, o pueden coincidir con el extremo del primer patrón de suministro coincidiendo con el inicio del segundo patrón de suministro como se muestra en la Figura 1 B. Cada patrón puede ser de cualquier forma deseada y las formas de ondas no necesitan ser idénticas. En otras palabras, las formas de dosificación pueden ser de tal manera que la primera y la segunda formas de fármaco (sal y base, respectivamente), suministren formas de onda diferentes tales como, una forma de onda cuadrada 1C y 1 G, una forma de velocidad ascendente 1 D y 1 H, una forma de velocidad descendente 1 E y 1 F, o cualquier combinación de formas de onda tales como se ilustran en las Figuras 11 y 1J. Ejemplos de formas de dosificación útiles para esta modalidad de la invención incluyen, pero no están limitados a, un sistema de suministro osmótico, una matriz de hidrogel que contiene una pluralidad de micropíldoras, una matriz de perlas de liberación de fármaco, una forma de liberación inmediata, o cualquier forma de dosificación capaz de proveer la forma de onda o perfil de suministro deseados. Opcionalmente, las formas de sal y de base de un fármaco se pueden separar físicamente por medio de una membrana. La membrana de separación, además de dividir las varias formas de fármaco, también sirve para evitar un efecto de neutralización posible que pueda resultar en la interfaz de sal/base en la ausencia de tal membrana. Las membranas de separación se elaboran preferentemente de polímeros biodegradables los cuales, en la ausencia de agua se someten a descomposición química y se solubilizan o descomponen para formar monómeros solubles o unidades de polímero. En una modalidad, una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la invención comprende una forma de dosificación de matriz de hidrogel. Tales formas de dosificación preferentemente comprenden un polímero hidrófilo seleccionados del grupo que consiste de un polisacárído, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, agar, agarosa, goma natural, alginato alcalino incluyendo alginato de sodio, carraginan, fucoidan, furcelaran, laminaran, hipnea, goma arábiga, goma ghatti, goma Baraya, goma de tragacanto, goma de algarrobilla, pectina, amilopectina, gelatina y un coloide hidrófilo. La matriz de hidrogel puede comprender opcionalmente una pluralidad de 4 a 50 partículas de liberación de fármaco, cada partícula de liberación de fármaco comprende una población de dosis aumentada de 100 ng que asciende a una dosis tal como 0.5 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 1.8 mg, etc. Las partículas de liberación de fármaco comprenden una pared controladora de velocidad de liberación de 0.0 mm a 10 mm de grosor para proveer la liberación de fármaco que asciende con el tiempo. Ejemplos representativos de materiales formadores de pared incluyen un trigliceril éster seleccionado del grupo que consiste de gliceril tristearato, gliceril monoestearato, gliceril dipalmitato, gliceril laureato, gliceril didecenoato y gliceril tridecenoato. Otros materiales formadores de pared comprenden polivinil acetato ftalato, metilcelulosa ftalato, y olefinas de vinilo microporoso. Procedimientos para fabricar partículas de liberación de fármaco se describen en las patentes norteamericanas Nos. 4,434,153; 4,721 ,613; 4,853,229; 2,996,431 ; 3,139,383 y 4,752,470. Aún otra forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la invención comprende perlas de liberación de fármaco. Las perlas de liberación de fármaco han sido bien descritas en la técnica y se caracterizan por un perfil de disolución en donde de 0 a 20% de las perlas se someten a disolución y liberan el fármaco en 0 a 2 horas, de 20 a 40% se someten a disolución y liberan el fármaco en 2 a 4 horas, de 40 a 60% exhiben disolución y liberan en 4 a 6 horas, de 60 a 80% en 6 a 8 horas, y de 80 a 100% en 10 horas. Las perlas de liberación de fármaco comprenden una composición o núcleo central que comprende un fármaco e ingredientes que forman una composición farmacéuticamente aceptable que incluyen un lubricante, antioxidante, y regulador de pH. Las perlas comprenden dosis de fármaco aumentadas, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 5 mg, y 10 mg, aumentando a 40 mg. Las perlas se revisten con un polímero controlador de velocidad de liberación que se pueden seleccionar utilizando el perfil de disolución descrito anteriormente. La fabricación de las perlas se describe en Inter. J. of Pharm., por Liu, Vol. 112, pp. 105-116 (1994); Inter. J. of Pharm., por Liu y Yu, Vol. 112, pp. 117-124 (1994); Pharm. Sci.. por Remington, 14th Ed. Pp. 1626-1628 (1970); J. Pharm. Sci., por Fincher, Vol. 57, pp. 1825-1835 (1968); y Patente norteamericana No. 4,083,949. Una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la invención comprende la forma de dosificación de liberación controlada osmótica. Una forma de dosificación de liberación controlada osmótica preferida de conformidad con la invención es el sistema de suministro de fármaco de capas múltiples OROS® (por Alza Corporation, Mountain View, CA). La tecnología OROS® provee formas de dosificación de liberación controlada afinables que pueden proveer liberación controlada de fármacos y/o sales farmacéuticamente aceptables. Varios tipos de formas de dosificación de liberación controlada osmóticas incluyen bombas osmóticas elementales, tales como aquellas descritas en la Patente norteamericana No. 3,845,770, bombas miniosmoticas tales como aquellas descritas en las Patentes norteamericanas Nos. 3,995,631 , 4,034,756 y 4,111 ,202, y sistemas osmóticos de múltiples cámaras referidas como bombas osmóticas en contrafase, fusión por empuje y adhesión por empuje, tales como aquellas descritas en las patentes norteamericanas Nos. 4,320,759, 4,327,725, 4,449,983, 4,765,989 y 4,940,465. Una ventaja significativa para las formas de dosificación de liberación controlada osmóticas es que la operación es independiente del pH y de esta manera continúa a la velocidad determinada de manera osmótica a través de un período de tiempo extendido inclusive cuando la forma de dosificación transita el tracto gastrointestinal y se encuentra microambientes diferentes que tienen valores de pH significativamente diferentes. La liberación controlada se puede proveer durante tiempos tan cortos como unas cuantas horas o siempre que la forma de dosificación resida en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación osmóticas utilizan la presión osmótica para generar una fuerza de impulso para embeber fluido dentro de un compartimiento formado, por lo menos en parte, mediante una pared semipermeable que permite la difusión libre de agua pero no de fármaco o osmoagentes, si se presentan. En estas formas de dosificación de liberación controlada osmóticas, el(los depósito(s) de agente activo típicamente se forma con una capa de agente activo, que contiene un agente farmacéutico en la forma de un sólido, líquido o suspensión, como pueda ser el caso, y una capa "de empuje" expansible de un polímero hidrófilo que embeberá el fluido del estómago, hinchará y forzará al agente activo afuera de la forma de dosificación y dentro del ambiente de uso. En ciertas modalidades de conformidad con la presente invención, la forma de dosificación de liberación controlada comprende una capa de intercambio de iones. Una revisión de tales formas de dosificación de liberación controlada osmóticas se encuentra en Santus y Baker (1995), "Osmotic drug delivery: a review of the patent literatura", Journal of Controlled Reléase 35: 1-21. Adicionalmente, las siguientes patentes norteamericanas están dirigidas a formas de dosificación osmóticas: Patentes norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075; 4,612,008; 4,681 ,583; 4,765,989; 4,783,337; 5,019,397; 5,082,668; 5,156,850; 5,912,268; 6,375,978; 6,368,626; 6,342,249; 6,333,050; 6,287,295; 6,283,953; 6,270,787; 6,245,357; y 6,132,420. En una modalidad preferida, una forma de dosificación de esta invención comprende una pared que define una cavidad y un orificio de salida. Dentro de la cavidad y lejos del orificio de salida está una capa de desplazamiento por empuje, y una capa de fármaco se ubica dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida. Una capa promotora de flujo opcional se extiende entre la capa de fármaco y la superficie interna de la pared. La pared es una composición semipermeable, permeable al paso de un fluido externo, tales como agua y fluidos biológicos, osmoagente, osmopolímero, y similares. Las composiciones selectivamente semipermeables utilizadas para formar la pared son esencialmente no erosionables y son insolubles en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación. La pared no necesita ser semipermeable en su totalidad, pero por lo menos una porción de la pared puede ser semipermeable para permitir que el fluido haga contacto o se comunique con la capa de desplazamiento por empuje de tal manera que la capa de empuje pueda embeber el fluido y expandirse durante el uso. La pared comprende preferentemente un polímero tales como acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, incluyendo sin limitación, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, o mezclas de los mismos. El material formador de pared también se puede seleccionar a partir de copolímeros de etilen vinil acetato, polietileno, copolímeros de etileno, poliolefinas que incluyen copolímeros de óxido de etileno tales como Engage® (DuPont Dow Elastomers), poliamidas, materiales celulósicos, poliuretanos, copolímeros de amidas en bloques de poliéter tales como PEBAX® (Elf Atochem North America, Inc.), butirato acetato de celulosa, y polivinilacetato. Típicamente, la pared comprende de 60 por ciento en peso (% en peso) a 100% en peso del polímero formador de pared celulósico, o la pared puede comprender de 0.01 % en peso a 50% en peso de polietilenglicol o copolímeros de bloques de óxido de etileno-óxido de propileno, ó de 1 % en peso a 35% en peso de un éter de celulosa seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilalquilcelulosa y de 5% en peso a 15% en peso de polietilenglicol. El por ciento en peso total de todos los componentes que comprende la pared es igual 1 100% en peso. Polímeros representativos para formar la pared comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables, y similares. Tales materiales comprenden ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de substitución (DS) de sus unidades anhídridoglucosas de mayor a 0 hasta 3, inclusive. El grado de substitución (DS) significa el número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad anhídridoglucosa que son reemplazados por un grupo sustituyente o convertidos en otro grupo. La unidad anhidridoglucosa puede ser sustituida parcial o completamente con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos formadores de polímeros semipermeables, y similares, en donde las porciones orgánicas contienen de uno a doce átomos de carbono, y preferentemente de uno a ocho átomos de carbono. Las composiciones semipermeables incluyen típicamente un acilato de celulosa, diacílato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y trialcanílatos de celulosa, mono-, di- y trialquenilatos, mono-, di- y triaroílatos, y similares. Polímeros ejemplificativos incluyen acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%; diacetato de celulosa que tiene un DS de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa que tiene un DS de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8%; y similares. Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un DS de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5%; propionato acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 a 42%; propionato acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, un contenido promedio de propionilo de 39.2 a 45%, y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4%; butirato acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15%, y un contenido de butirilo de 34 a 39%; butirato acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29%, un contenido de butirilo de 17 a 53%, y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulosa que tienen un DS de 2.6 a 3, tales como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un DS de 2.2 a 2.6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, y similares; y ésteres de celulosa mezclados, tales como valerato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, succinato propionato de celulosa, octanoato acetato de celulosa, palmitato valerato de celulosa, heptanoato acetato de celulosa, y similares. Polímeros semipermeables se conocen en la Patente norteamericana No. 4,077,407, y se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en la Enyclopedis of Polymer Sciences and Technology, Vol. 3, pp. 325-354, Interscience Publishers Inc., New Cork, N.Y. (1964). Polímeros semipermeables adicionales para formar la capa externa comprenden celulosa acetaldehído dimetil acetato; celulosa acetato etilcarbamato; celulosa acetato metil carbamato; celulosa dimetilamínoacetato; poliamida semipermeable; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonatados semipermeables; polímeros selectivamente semipermeables reticulados, formados mediante la coprecipitación de un anión y un catión, como se describe en las Patentes norteamericanas Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541 ,005; 3,541 ,006 y 3,546,142; polímeros semipermeables, como se describen por Loeb, et al. En la Patente norteamericana No. 3,133,132; derivados de poliestireno semipermeable; poli(sodioestirenosulfonato) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad de fluidos de 10-5 a 10-2 (ce. mil/cm hr. atm), expresado por atmósfera de diferencias de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros se conocen en la técnica en las Patentes norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020; y en Handbook of Common Polymers, Scout and Roff, Eds., CRC Press, Cleveland, Ohio (1971). La pared también puede comprender un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto agregado para ayudar a regular la permeabilidad de fluido o flujo a través de la pared. El agente regulador de flujo puede ser un agente que aumenta el flujo o un agente que disminuye el flujo. El agente se puede preseleccionar para aumentar o disminuir el flujo de líquido. Los agentes que producen un aumento marcado en la permeabilidad de fluido tal como agua a menudo son esencialmente hidrófilos, mientras que aquellos que producen una disminución marcada para fluidos tales como agua son esencialmente hidrófobos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora en la misma generalmente es de aproximadamente 0.01 % a 20% en peso o más. Los agentes reguladores de flujo pueden incluir alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles, y similares. Los aumentadores de flujo típicos incluyen polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y similares; glicoles de peso molecular bajo tales como polipropilenglicoi, polibutilenglicol y poliamilenglicol; los polialquilendioles tales como poli(1 ,3-propanodiol), poli(1 ,4-butanodiol), poli(1 ,6-hexanodiol), y similares; dioles alifáticos tales como 1 ,3-butilenglicol, 1 ,4-pentametilenglicol, 1 ,4-hexametilenglicol, y similares; alquilentrioles tales como glicerina, 1 ,2,3-butanotriol, 1 ,2,4-hexanotriol, 1 ,3,6-hexanotriol y similares; ésteres tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, ésteres de acetato de glicerol, y similares. Aumentadores de flujo preferidos actualmente incluyen el grupo de derivados de copolímero en bloques de polioxialquileno difuncional de propilenglicol conocidos como poloxámeros (BASF). Agentes representativos que disminuyen el flujo incluyen ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi o con ambos grupos alquilo y alcoxi tales como dietil ftalato, dimetoxietil ftalato, dimetil ftalato, y [di(2-etilhex¡l)ftalato], aril ftalatos tales como trofenil ftalato, y butil bencil ftalato; sales insolubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio, y similares; óxidos insolubles tales como óxido de titanio; polímeros en polvo, gránulos y formas similares tales como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato, y polisulfona; ésteres tales como ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos inertes y sustancialmente impermeables al agua; resinas compatibles con celulosa a base de materiales formadores de pared, y similares. Otros materiales se pueden incluir en el material de pared semipermeable para impartir propiedades de flexibilidad y alargamiento a la pared, para hacer a la pared de menos quebradiza a no quebradiza y hacerla resistente al desgarramiento. Materiales adecuados incluyen plastificantes de ftalato tales como dibencil ftalato, dihexil ftalato, butil octal ftalato, ftalatos de cadena recta de seis a once carbones, diisononil ftalato, diisodecil ftalato, y similares. Los plastificantes incluyen no ftalatos tales como triacetina, dioctil azelato, talato epoxídico, triisooctil trimelitato, triisononil trimelitato, sacarosa acetato isobutirato, aceite de soya epoxídico, y similares. La cantidad de plastificante en una pared cuando se incorpora en la misma es de aproximadamente 0.01% a 20% en peso, ó mayor. El material de pared semipermeable se disuelve en un solvente apropiado tales como acetona o cloruro de metileno y posteriormente se aplica a la forma prensada por medio de moldeo, aspersión de aire, aplicar por inmersión o aplicar con una brocha una solución a base de solvente del material de pare sobre la forma, como se describe en las patentes norteamericanas Nos. 4,892,778 y 4,285,987. Otros métodos para aplicar la pared semipermeable incluyen un procedimiento de suspensión de aire, en donde la forma prensada se suspende y revuelve en una corriente de aire y material formador de pared como se describe en la Patente norteamericana No. 2,799,241 , y una técnica de revestimiento en recipiente. Después de la aplicación de la pared semipermeable a la forma prensada, generalmente se requiere un paso de secado y, posteriormente, salida(s) adecuadas para el agente activo deberán formarse a través de la membrana semipermeable. El orificio de salida coopera con la capa de fármaco para la liberación uniforme de fármaco de la forma de dosificación. El orificio de salida se puede proveer durante la fabricación de la forma de dosificación o durante el suministro de fármaco por la forma de dosificación en un ambiente fluido de uso. La forma de dosificación se puede construir con una o más salidas en relación separada o una o más superficies de la forma de dosificación. El orificio de salida se puede realizar mediante perforación, incluyendo perforación mecánica y láser, a través de la cubierta externa, la cubierta interna, o ambas. Salidas y equipo para formar salidas se describen en las Patentes norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064; 4,088,864; y 4,816,263. El orificio de salida puede variar en tamaño desde un solo orificio grande que contiene sustancialmente una superficie completa de la forma de dosificación hasta uno o más orificios pequeños ubicados selectivamente sobre la superficie de la membrana semipermeable. El orificio de salida puede ser de 10% a 100% del diámetro interno del compartimiento formado por la pared, preferentemente de 30% a 100%, y de manera más preferente de de 50% a 100%. Adicionalmente, en algunas modalidades, la forma de dosificación controlada de manera osmótica está en la forma de un tubo extruído abierto en uno o ambos extremos, como se describe en la Patente norteamericana No. 6,491 ,683 de Dong, et al. En la modalidad de tubo extruído, no es necesario proveer medios de salida adicionales. El orificio de salida puede tener cualquier forma, tales como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y similares para la liberación de dosis medida uniforme de un fármaco de la forma de dosificación.

Los orificios también se pueden formar mediante lixiviación como se describe en las Patentes norteamericanas Nos. 4,200,098 y 4,285,987. Una salida, o una pluralidad de salidas, se pueden formar mediante la lixiviación de una o más cubiertas externa y/o interna de lo siguiente: sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, mañosa, galactosa, talosa, clouro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio, manitol, ácido poli(glicólico) o ácido poli(láctico) erosionables, filamento(s) gelatinoso(s); poli(vinil alcohol) removible con agua; sales solubles inorgánicas y orgánicas, óxidos solubles, y polisacáridos lixiviables. Una capa que fomenta el flujo (también llamada una subcapa) está opcionalmente en relación de contacto con la superficie interna de la pared semipermeable y por lo menos la superficie externa de la capa de fármaco que está opuesta ala pared; aunque la capa que fomenta el flujo puede, y preferentemente, se extenderá para rodear y hacer contacto con la superficie externa de la capa de desplazamiento por empuje. La pared típicamente rodeará por lo menos aquella porción de la superficie externa de la capa de fármaco que está opuesta a la superficie interna de la pared. La capa que fomenta el flujo puede formarse como un revestimiento aplicado sobre el núcleo comprimido que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje. La pared semipermeable externa rodea y encierra la capa que fomenta el flujo interna. La capa que fomenta el flujo preferentemente se forma como una subcapa de por lo menos la superficie de la capa de fármaco, y opcionalmente la superficie externa completa de la capa de fármaco compacta y la capa de desplazamiento por empuje. Cuando la pared semipermeable se forma como una cubierta del compuesto formado a partir de la capa de fármaco, la capa de empuje y la capa que fomenta el flujo, se puede asegurar el contacto de la pared semipermeable con la capa que fomenta el flujo. La capa que fomenta el flujo facilita la liberación de fármaco de las formas de dosificación de la invención reduciendo las fuerzas de fricción entre la pared semipermeable y la superficie externa de la capa de fármaco, de esta manera permitiendo un suministro más completo de fármaco desde el dispositivo. Particularmente en el caso de compuestos activos que tienen un costo alto, tal mejora presenta ventajas económicas substanciales ya que no es necesario cargar la capa de fármaco con un exceso de fármaco para asegurar que la cantidad mínima de fármaco requerido será suministrada. La capa que fomenta el flujo típicamente puede ser de 0.01 a 5 mm de grueso, de manera más típica de 0.5 a 5 mm de grueso, y comprende un miembro seleccionado de hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de peso molecular bajo, (por ejemplo, menos de 100,000 de PM), hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxíetilcelulosa), hidroxipropilcelulosas, hidroxiisopropilcelulosas, hidroxibutilcelulosas e hidroxifenilcelulosas, e hidroxialquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), y mezclas de los mismos. Las hidroxialquilcelulosas comprenden polímeros que tienen un número promedio de peso molecular de 9,500 a 1 ,250,000. Por ejemplo, hidroxipropilcelulosas que tienen un número promedio de peso molecular de entre 80,000 a 850,000 son útiles. La capa que fomenta el flujo se puede preparar a partir de soluciones o suspensiones convencionales de los materiales mencionados anteriormente en solventes acuosos o solventes orgánicos inertes. Materiales preferidos para la subcapa o capa que fomenta el flujo incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona [poli(vinilpirrolidona)], polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Más preferidas, son mezclas de hidroxipropilcelulosa y povidona, preparadas en solventes orgánicos, particularmente solventes polares orgánicos tales como alcandés inferiores que tienen 1-8 átomos de carbono, preferentemente etanol, mezclas de hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa preparadas en solución acuosa, y mezclas de hidroxietilcelulosa y polietilenglicol preparadas en solución acuosa. De manera más preferente, la capa que fomenta el flujo consiste de una mezcla de hidroxipropilcelulosa y povidona preparada en etanol. De manera conveniente, el peso de la capa que fomenta el flujo aplicada al núcleo de dos capas se puede correlacionar con el grosor de la capa que fomenta el flujo y fármaco residual que permanece en una forma de dosificación en un experimento de velocidad de liberación tal como se describe en la presente. Durante las operaciones de fabricación, el grosor de la capa que fomenta el flujo se puede controlar controlando el peso de la subcapa tomado en la operación de revestimiento. Cuando la capa que fomenta el flujo se forma como una subcapa, es decir, mediante un revestimiento sobre la capa de fármaco y capa de empuje compuestas de dos capas en tableta, la subcapa puede rellenar irregularidades de superficie formadas sobre el núcleo de dos capas mediante el procedimiento de formación de tabletas. La superficie externa suave resultante facilita el desprendimiento entre el compuesto de dos capas revestido y la pared semipermeable durante el suministro de fármaco, resultando en una cantidad inferior de composición de fármaco residual que permanece en el dispositivo al final del período de dosificación. Cuando la capa que fomenta el flujo se fabrica de un material formador de gel, el contacto con agua en el ambiente de uso facilita la formación de un gel o cubierta interna similar a gel que tiene una viscosidad que puede fomentar y aumentar el desprendimiento entre la pared semipermeable y la capa de fármaco. La capa de fármaco puede comprender adicionalmente un desintegrante, un agente tensioactivo, un agente aglutinante, y/o un agente gelificante, o mezclas de los mismos. El agente aglutinante es generalmente un polímero hidrófilo que contribuye a la velocidad de liberación uniforme de agente activo y patrón de suministro controlado, tal como una hidroxialquílcelulosa, una hidroxipropilalquilcelulosa, un óxido de poli(alquileno), o una polivínilpirrolidfona, o mezclas de los mismos. Ejemplos representativos de estos polímeros hidrófilos son óxidos de poli(alquileno), de 100,000 a 750,000 de número promedio de peso molecular, incluyendo sin limitación óxido de poli(etileno), óxido de poli(metileno), óxido de poli(butileno) y óxido de poli(hexileno); poli(carboximetílcelulosas) de 40,000 a 400,000 de número promedio de peso molecular, representados por poli(alcalicarboximetilcelulosa), tales como poli(carboximetilcelulosa de sodio), poli(carboximetilcelulosa de potasio) y poli(carboximetilcelulosa de litio); hidroxialquilcelulosas de 9,200 a 125,000 de número promedio de peso molecular tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosas tales como hidroxipropilalquilcelulosa de 9,200 a 125,000 de número promedio de peso molecular, incluyendo sin limitación, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa; y poli(vinilpirrolidonas) de 7,000 a 75,000 de número promedio de peso molecular. Los preferidos entre dichos polímeros son el óxido de poli(etileno) de 100,000-300,000 de numero promedio de peso molecular e hidroalquilcelulosas. Vehículos que se erosionan en el ambiente gástrico, es decir, vehículos bioerosionables, son especialmente preferidos. También se pueden utilizar agentes tensioactivos y desintegrantes en el vehículo. Los desintegrantes generalmente incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones, celulosas y polímeros reticulados. Los desintegrantes representativos incluyen almidón de maíz, almidón de papa, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y similares. Un desintegrante preferido es croscarmelosa sódica. Los agentes tensioactivos ejemplificativos son aquellos que tienen un valor HLB de entre aproximadamente 10-25, tales como polietilenglicol 400 monoestearato, polioxietilen-4-sorbitán monolaurato, pol¡oxiet¡len-20-sorb¡tán monooleato, polioxietilen-20-sorbitán monopalmitato, polioxietilen-20-monolaurato, polioxietilen-40-estearato, oleato de sodio y similares. Los agentes tensioactivos que son generalmente útiles incluyen agentes tensioactivos iónicos, incluyendo agentes tensioactivos aniónicos, cationicos, y zwiteriónicos, y agentes tensioactivos no iónicos. Los agentes tensioactivos no iónicos son preferidos en ciertas modalidades e incluyen, por ejemplo, polioxil estearatos tales como polioxil 40 estearato, polioxil 50 estearato, polioxil 100 estearato, polioxil 12 diestearato, polioxil 32 diestearato, y polioxil 150 diestearato, y otra serie de agentes tensioactivos MyrjTM, o mezclas de los mismos. Todavía otra clase de agentes tensioactivos útiles en formar el fármaco disuelto son los polímeros de tres bloques de óxido de etileno/óxido de propileno/óxido de etileno, también conocidos como poloxámeros, disponibles bajo las marcas Pluronic y Poloxamer. En esta clase de agentes tensioactivos, los extremos del óxido de etileno hidrófilo de la molécula de agente tensioactivo y la mitad de bloque hidrófobo de óxido de propileno de la molécula de agente tensioactivo sirven para disolver y suspender el fármaco. Estos agentes tensioactivos son sólidos a temperatura ambiente. Otros agentes tensioactivos útiles incluyen agentes tensioactivos de éster de azúcar, ésteres de ácidos grasos de sorbitán tales como monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, y otra serie de agentes tensioactivos Span™, ésteres de ácidos grasos de glicerol tales como monoestearato de glicerol, derivados de polioxietileno tales como éteres de polioxietileno de alcoholes alifáticos de peso molecular alto (por ejemplo, Brij 30, 35, 58, 78 y 99) estearato de polioxietileno (auto emulsificante), derivado de polioxietileno 40 sorbitol lanolina, derivado de polioxietileno 75 sorbitol lanolina, derivado de polioxietileno 6 sorbitol cera de abejas, derivado de polioxietileno 20 sorbitol cera de abejas.derivado de polioxietileno 20 sorbitol lanolina, derivado de polioxietileno 50 sorbitol lanolina, polioxietileno 23 lauril éter, polioxietileno 23 lauril éter, polioxietileno 2 cetil éter con hidroxianisol butilado, polioxietileno 10 cetil éter, polioxietileno 20 cetil éter, polioxietileno 2 estearil éter, polioxietileno 10 estearil éter, polioxietileno 20 estearil éter, polioxietileno 21 estearil éter, polioxietileno 20 oleil éter, polioxietileno 40 estearato, polioxietileno 50 estearato, polioxietileno 100 estearato, derivados de polioxietileno de ésteres de ácidos grasos de sorbitán tales como polioxietileno 4 sorbitán monoestearato, polioxietileno 20 sorbitán triestearato, y otra serie TweenTM de agentes tensioactivos, fosfolípidos y derivados de ácidos grasos fosfolipídicos tales como lecitinas, aminoóxidos grasos, alcanolamidas de ácidos grasos, monoésteres de propilenglicol y monoglicéridos, tales como monoglicérido de aceite de palma hidrogenado, monoglicérido de aceite de granos de soya hidrogenado, monoglicérido de estearina de palma hidrogenado, monoglicérido de vegetales hidrogenado, monoglicérido de aceite de semillas de algodón hidrogenado, monoglicérido de aceite de palma refinado, monoglicérido de aceite de granos de soya parcialmente hidrogenado, monoglicérido de aceite de girasol y monoglicérido de aceite de semillas de algodón, monoglicérido de aceite de girasol, monoglicérido de aceite de cánola, monoglicéridos succinilados, monoglicérido acetilado, monoglicérido de aceite vegetal hidrogenado acetilado, monoglicérido de aceite de coco hidrogenado acetilado, monoglicérido de aceite de granos de soya hidrogenado acetilado, monoestearato de glicerol, monoglicéridos con aceite de granos de soya hidrogenado, monoglicéridos con aceite de palma hidrogenado, monoglicéridos succinilados y monoglicéridos, monoglicéridos y aceite de colza, monoglicéridos y aceite de semillas de algodón, monoglicéridos con dióxido de silicio lactilato estearoilo sodio monoéster propilenglicol, diglicéridos, triglicéridos, ésteres de polioxietileno esferoidal, serie de agentes tensioactivos Triton-X producidos a partir de octilfenol polimerizado con óxido de etileno, en donde el número "100" en el nombre de la marca está directamente relacionado con el número de unidades de óxido de etileno en la estructura, (por ejemplo, Tritón X-100™ tiene un número de N = 9.5 unidades de óxido de etileno por molécula, con un peso molecular promedio de 625) y que tiene aducios en moles menores y mayores presente en cantidades menores en productos comerciales, así como también compuestos que tienen una estructura similar a Tritón X-100TM, incluyendo Igepal CA-630TM y Nonidet P-40M (NP-40TM, N-lauroilsarcosina, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.), y similares. Cualquiera de los agentes tensioactivos anteriores también puede incluir conservadores agregados opcionales tales como hidroxianisol butilado y ácido cítrico. Adicionalmente, cualquier cadena de hidrocarburo en las moléculas de agentes tensioactivos puede ser saturada o insaturada, hidrogenada o no hidrogenada.

Una familia especialmente preferida de agentes tensioactivos son los agentes tensioactivos poloxamer, los cuales son copolímeros de tres bloques a:b:a de óxido de etileno:óxido de propileno:óxido de etileno. La "a" y la "b" representan el número promedio de unidades de monómeros para cada bloque de la cadena de polímero. Estos agentes tensioactivos son comercialmente disponibles en BASF Corporation of Mount Olive, New Jersey, en una variedad de pesos moleculares diferentes y con diferentes valores de los bloques "a" y "b". Por ejemplo, Lutrol F127 tienen una escala de peso molecular de 9,840 a 14,600 y en donde "a" es aproximadamente 101 y "b" es aproximadamente 56, Lutrol F87 representa un peso molecular de 6,840 a 8,830 en donde "a" es 64 y "b" es 37, Lutrol F 08 representa un peso molecular promedio de 12,700 a 17,400 en donde "a" es 141 y "b" es 44, y Lutrol F68 representa un peso molecular promedio de 7,680 a 9,510 en donde "a" tiene un valor de aproximadamente 80 y "b" tiene un valor de aproximadamente 27. Otros agentes tensioactivos particularmente preferidos son los agentes tensioactivos de éster de azúcar, los cuales son ésteres de azúcar de ácidos grasos. Tales agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen monoésteres de ácidos grasos de azúcar, diésteres de ácidos grasos de azúcar, triésteres, tetraésteres, o mezclas de los mismos, aunque los mono- y diésteres son más preferidos. Preferentemente, el monoéster de ácidos grasos de azúcar comprende un ácido graso que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, los cuales pueden ser ácidos grasos de C6 a C24 lineales o ramificados, o saturados o insaturados. Los ácidos grasos de C6 a C24 incluyen C6, C7, C8, C9, C10, C11 , C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21 , C22, C23 y C24 en cualquier subescala o combinación. Estos ésteres preferentemente se eligen a partir de estearatos, behenatos, cocoatos, araquidonatos, palmitatos, muristatos, lauratos, carpratos, oleatos, lauratos y sus mezclas. Preferentemente, el monoéster de ácidos grasos de azúcar comprende por lo menos una unidad sacárida, tales como sacarosa, maltosa, glucosa, fructosa, mañosa, galactosa, arabinosa, xilosa, lactosa, sorbitol, trehalosa o metilglucosa. Los ésteres de disacáridos tales como ésteres de sacarosa son más preferibles, e incluyen cocoato de sacarosa, monooctanoato de sacarosa, monodecanoato de sacarosa, mono- o dilaurato de sacarosa, monomiristato de sacarosa, mono- o dipalmitato de sacarosa, mono- y diestearato de sacarosa, mono-, di- o trioleato de sacarosa, mono- o dilinoleato de sacarosa, poliésteres de sacarosa, tales como pentaoleato de sacarosa, hexaoleato, heptaoleato u octooleato, y ésteres mezclados, tal como palmitato/estearato de sacarosa. Ejemplos particularmente preferidos de estos agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen aquellos vendidos por la compañía Croda Inc. of Parsippany, NJ bajo los nombres Crodesta F10, F50, F160, y F1 10 que indican varias mezclas de mono-, di- y mono/di éster que comprenden estearatos de sacarosa, fabricados utilizando un método que controla el grado de esterificación, tal como se describe en la Patente norteamericana No. 3,480,616. Estos agentes tensioactivos de éster de azúcar proveen el beneficio adicional de formación de tabletas fácil y granulación sin medida. También se puede hacer uso de aquellos vendidos por la compañía Mitsubishi bajo el nombre ésteres de azúcar Ryoto, por ejemplo bajo la referencia B370 que corresponde al behenato de sacarosa formado de 20% de monoéster y 80% de di-, tri- y poliéster. También se puede hacer uso del mono- y dipalmitato/estearato de sacarosa vendido por la compañía Goldschmidt bajo el nombre "Tegosoft PSE". También se puede hacer uso de una mezcla de estos diversos productos. El éster de azúcar también puede estar presente en mezcla con otro compuesto no derivado de azúcar; y un ejemplo preferido incluye la mezcla de estearato de sorbitán y de cocoato de sacarosa vendida bajo el nombre de "Arlatona 2121" por la compañía ICI. Otros ésteres de azúcar incluyen, por ejemplo, trioleato de glucosa, galactosa, di-, tri-, tetra- o pentaoleato, arabinosa, di-, tri- o tetralinoleato o di-, tri- o tetralinoleato de xilosa, o mezclas de los mismos. Otros ésteres de azúcar de ácidos grasos incluyen ésteres de metilglucosa incluyen el diestearato de metilglucosa y de poliglicerol-3 vendidos por la compañía Goldschmidt bajo el nombre de Tegocare 450. Los monoésteres de glucosa o maltosa también se pueden incluir, tales como metil O-hexadecanoil-6-D-glucósido y O-hexadecanoil-6-D-maltosa. Ciertos otros agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen derivados oxietilenados tales como PEG-20 sesquistearato de metilglucosa, vendido bajo el nombre "Glucamato SSE20", por la compañía Amerchol. Una fuente de agentes tensioactivos que incluyen agentes tensioactivos sólidos y sus propiedades es disponible en Detergents and Emulsifiers de McCutcheon, International Edition 1979. Otras fuentes de información sobre propiedades de agentes tensioactivos sólidos incluyen BASF Technical Bulletin Pluronic & Tetronic Surfactants 1999 y General Characteristics of Surfactants de ICI Ameritas Bulletin 0-1 10/80 5M, y Eastman Food Emulsifiers Bulletin ZM-1 K Octubre 1993. Una de las características de agentes tensioactivos tabulados en estas referencias es el valor HLB, o valor de balance lipofílico hidrófilo. Este valor representa la hidrofílicidad relativa e hidrofobicidad relativa de una molécula de agente tensioactivo. Generalmente, a un valor de HLB mayor, es mayor la hidrofílicidad del agente tensioactivo mientras que a un valor de HLB menor, es mayor la hidrofobicidad. Para las moléculas de Lutrol, por ejemplo, la fracción de óxido de etileno representa la porción hidrófila y la fracción de óxido de propileno representa la fracción hidrófoba. Los valores de HLB de Lutrol F127, F87, F108, y F68 son respectivamente 22.0, 24.0, 27.0, y 29.0. Los agentes tensioactivos de éster de azúcar preferidos proveen valores HLB en la escala de aproximadamente 3 a aproximadamente 15. El agente tensioactivo de éster de azúcar más preferido, Crodesta F160 se caracteriza por tener un valor HLB de 14.5.

Agentes tensioactivos iónicos incluyen ácidos cólicos y derivados de ácido cólico tales como ácido desoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, y sales de los mismos, y agentes tensioactivos aniónicos, el ejemplo más común del mismo es sulfato de dodecil (o lauril) sodio. Agentes tensioactivos switeriónicos o anfotéricos generalmente incluyen un grupo carboxilato o fosfato como el anión y una porción amino o amonio cuaternaria como el catión. Estos incluyen, por ejemplo, varios polipéptidos, proteínas, alquil betaínas, y fosfolípidos naturales tales como lecitinas y cefalinas, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, así como también la serie de agentes tensioactivos CHAPS (por ejemplo, hidrato de 3-[3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonato disponible en Aldrich), y similares. El agente tensioactivo se puede incluir como un agente tensioactivo o como una mezcla de agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos se seleccionan de tal manera que tienen valores que fomentan la disolución y solubilidad del fármaco. Un agente tensioactivo con un HLB alto se puede mezclar con un agente tensioactivo de HLB bajo para obtener un valor de HLB neto que está entre ellos, si un fármaco particular requiere el valor de HLB intermedio. El agente tensioactivo se selecciona dependiendo del fármaco que será suministrado; de tal manera que se utiliza el grado de HLB apropiado.

La capa de fármaco se puede formar como una mezcla que comprende: (1 ) una forma de base micronizada o líquida de un fármaco; (2) ya sea (i) una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco ó (ii) materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco; y/o (3) agentes aglutinantes y otros ingredientes. La capa de fármaco se puede formar a partir de partículas por medio de trituración, típicamente como un núcleo que contiene el compuesto, de conformidad con el modo y la manera de la invención. Los medios para producir incluyen granulación, secado por aspersión, cernido, liofilización, aplastamiento, trituración, molienda de chorro, micronización y cortadura para producir el tamaño de partícula en mieras pretendido. El procedimiento se puede llevar a cabo por medio de equipo de reducción de tamaño, tales como un molino micropulverizador, molino triturador de energía de fluido, molino triturador, un molino de rodillo, una trituradora de martillos, un molino de rozamiento, un molino de rosca, un molino de bolas, un molino de bolas de vibración, un molino pulverizador de impacto, un pulverizador centrífugo, un triturador de grueso y un triturador de fino. El tamaño de la partícula se puede establecer por medio de cribado, incluyendo una criba de barrotes, una criba plana, un tamiz vibratorio, una criba giratoria, una criba de vaivén, una criba vibrante y un tamiz oscilador. Los procedimientos y equipo para preparar el fármaco y agente aglutinante se describen en Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp.1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 a 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61 , No. 6, pp. 813-829 (1974); y Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990). Generalmente, las formas de base líquidas de un fármaco se pueden convertir a un polvo de flujo libre adecuado para convertirse en tabletas mezclando el fármaco líquido con un vehículo poroso, sólido. La forma de base líquida se absorbe en el vehículo y llega a ser un polvo de flujo libre. La mezcla típicamente se lleva a cabo cargando el vehículo poroso en un mezclador de doble coraza, un mezclador de esfuerzo cortante bajo, de manera que el vehículo poroso no se fracture y se mantenga la porosidad. Posteriormente, la forma de base líquida de un fármaco se agrega lentamente o se asperja sobre el vehículo poroso con tamboreación moderada. Esto resulta en la composición final de flujo libre que posteriormente se comprime en la forma de tableta. Variaciones de este procedimiento son convencionalmente conocidas. La capa de fármaco típicamente es una composición seca formada mediante la compresión de un agente aglutinante y el fármaco como una capa y la capa expansible o de empuje como la segunda capa. Las técnicas de compresión son conocidas en la técnica, y se describen en la presente. La capa de empuje empuja la capa de fármaco desde el orificio de salida a medida que la capa de empuje embebe fluido del ambiente de uso, y la capa de fármaco se libera dentro del ambiente de uso. La capa de empuje es una capa expansible que tiene una composición de desplazamiento por empuje haciendo contacto directo o indirecto el arreglo en capas con la capa de fármaco. La capa de empuje generalmente comprende un polímero que embebe un fluido acuoso o biológico y se hincha para empujar la composición de fármaco a través de los medios de salida del dispositivo. Ejemplos representativos de polímeros de desplazamiento que embeben fluido comprenden miembros seleccionados de poli(óxido de alquileno) con un número promedio de peso molecular de 1 millón a 15 millones, como se representan por poli(óxido de etileno) y poli(carboximetilcelulosa alcalina) con un número promedio de peso molecular de 500,000 a 3,500,000, en donde el álcali es sodio, potasio o litio. Ejemplos de polímeros adicionales para la formulación de la composición de desplazamiento por empuje comprenden osmopolímeros que comprenden polímeros que forman hidrogeles, tales como carboxipolímero acídico Carbopol®, un polímero de acrílico reticulado con una sacarosa de polialilo, también conocido como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros anhídridos indenemaleicos hinchables con agua reticulados; ácido poliacrílico Good-rite® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polímero de acrilato Aqua-Keeps®, polisacáridos compuestos de unidades de glucosa condensadas, tal como poliglurán reticulado poliéster; y similares. Polímeros representativos que forman hidrogeles se conocen en el arte previo en la Patente norteamericana No. 3,865,108, de Hartop; Patente norteamericana No. 4,002,173 de Manning; Patente norteamericana No. 4,207,893 de Michaels; y en Handbook of Common Polymers, Scout and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. El osmoagente, también conocido como soluto osmótico y agente osmóticamente efectivo, el cual exhibe un gradiente de presión osmótica a través de la pared externa y subcapa, comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, rafinosa de ácido tartárico, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos. Solventes ejemplificativos adecuados para fabricar las paredes respectivas, capas, revestimientos y subcapas utilizados en las formas de dosificación de la invención comprenden solventes orgánicos acuosos e inertes que no perjudican adversamente los materiales utilizados para fabricar las formas de dosificación. Los solventes incluyen en términos generales miembros seleccionados del grupo que consiste de solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos y mezclas de los mismos. Solventes típicos incluyen acetona, diacetona alcohol, metanol, etanol, isopropil alcohol, butil alcohol, metil acetato, etil acetato, ¡sopropil acetato, n-butil acetato, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, etilen glicol monoetil éter, etilen glicol monoetil acetato, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, carbón tetracloruro nitroetano, nitropropano tetracloroetano, etil éter, ¡sopropil éter, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1 ,4-dioxano, tetra h id rotura no, diglima, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas tales como cloruro de sodio, cloruro de calcio, y similares, y mezclas de los mismos tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol. El revestimiento en recipiente se puede utilizar convencionalmente para proveer la forma de dosificación completa, excepto para el orificio de salida. En el sistema de revestimiento en recipiente, la subcapa de las composiciones formadoras de pared se puede depositar por medio de aspersión sucesiva de la composición respectiva sobre el núcleo de dos capas que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje acompañado por tamboreación en un recipiente giratorio. Una revestidora de recipiente se puede utilizar debido a su disponibilidad a escala comercial. Se pueden utilizar otras técnicas para revestir el núcleo de fármaco. La forma de dosificación revestida se puede secar en un horno de aire a presión, o en un horno de temperatura y humedad controladas para dejar libre de solvente a la forma de dosificación. Las condiciones de secado serán elegidas convencionalmente con base en el equipo disponible, condiciones ambientales, solventes, revestimientos, grosor de revestimiento, y similares. Se pueden emplear otras técnicas de revestimiento. Por ejemplo, la pared semipermeable y la subcapa de la forma de dosificación se pueden formar con una técnica utilizando el procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y revolver el núcleo de dos capas en una corriente de aire, una composición de subcapa interna y una composición formadora de pared semipermeable externa, hasta, en cualquier operación, la subcapa y el revestimiento de pared externa se aplican al núcleo de dos capas. El procedimiento de suspensión de aire está bien adaptado para formar independientemente la pared de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión de aire se describe en la patente norteamericana No. 2,799,241 ; en J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 48, pp. 451-459 (1959); e, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960). La forma de dosificación también se puede revestir con una revestidora de suspensión de aire Wurster® que utiliza, por ejemplo, dicloruro de metileno metanol como un cosolvente. Una revestidora de suspensión de aire Aeromatic® se puede utilizar empleando un cosolvente. La forma de dosificación de la invención se puede fabricar mediante técnicas estándares. Por ejemplo, la forma de dosificación se puede fabricar por medio de la técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, el fármaco y los ingredientes que comprenden la capa de fármaco se mezclan utilizando un solvente orgánico, tal como etanol anhídrido desnaturalizado, como el fluido de granulación. Los ingredientes que forman la capa de fármaco se pasan individualmente a través de un tamiz preseleccionado y posteriormente se mezclan completamente en un mezclador. Después, otros ingredientes que comprenden la primera capa se pueden disolver en una porción del fluido de granulación, tal como el solvente descrito anteriormente. Posteriormente, la mezcla húmeda preparada después se agrega lentamente a la mezcla de fármaco con mezclado continuo en el mezclador. El fluido de granulación se agrega hasta que se produce una mezcla húmeda, cuya mezcla de masa húmeda posteriormente se hace pasar a través de un tamiz predeterminado sobre charolas de horno. La mezcla se seca durante 18 a 24 horas a 24°C en un homo de aire a presión. Los gránulos secos posteriormente se criban. Después, se agrega estearato de magnesio a la granulación de fármaco, posteriormente se pone en tinajas para molienda y se mezcla en un molino de tinajas durante 10 minutos. La composición se prensa en una capa, por ejemplo, en una prensa Manesty®. La velocidad de la prensa se puede establecer a 20 rpm y la carga máxima se puede establecer en 2 toneladas. La primera capa se puede prensar contra la composición que forma la segunda capa y las tabletas de dos capas se pueden alimentar a la prensa revestidota en seco Kilian® y rodearse con el revestimiento libre de fármaco, seguido por el revestimiento de solvente de pared exterior. En otra fabricación el fármaco y otros ingredientes que comprenden la capa de fármaco que está de frente a los medios de salida se mezclan y se prensan en una capa sólida. La capa posee dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área de la capa ocupará en la forma de dosificación, y también posee dimensiones que corresponden a la capa de empuje para formar un arreglo de contacto con la misma. El fármaco y otros ingredientes también se pueden mezclar con un solvente y mezclar en una forma sólida o semisólida mediante métodos convencionales, tales como molienda en molino de bolas, laminado, agitación o molienda en molino de rodillos, y posteriormente se prensan en una forma preseleccionada. Después, la capa de empuje, por ejemplo, una capa de composición de osmopolímeros, se coloca en contacto con la capa de fármaco de una manera similar. La estratificación de la capa de fármaco y la capa de empuje se puede fabricar mediante técnicas de prensado de dos capas convencionales. Las dos capas en contacto primero se revisten con la subcapa que fomenta el flujo y posteriormente una pared semipermeable externa. Los procedimientos de suspensión con aire y tamboreación con aire comprenden suspender y tamborear las primera y segunda capas en contacto, prensadas en una corriente de aire que contiene la composición formadora retardad hasta que las capas de fármaco y de empuje son rodeadas por la composición de pared. Otro procedimiento de fabricación que se puede utilizar para proveer la composición formadora de compartimientos comprende mezclar los ingredientes en polvo en un granulador de lecho fluido. Después de que los ingredientes se mezclan en seco en el granulador, un fluido de granulación, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) en agua, se asperja sobre los polvos. Los polvos revestidos posteriormente se secan en el granulador. Este proceso granula todos los ingredientes presenten en el mismo mientras que se agrega el fluido de granulación. Después de que los gránulos se secan, un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, se mezcla en la granulación utilizando un cargador o mezclador en forma de V. Los gránulos se prensan posteriormente de la manera descrita anteriormente. Volviendo a ciertas modalidades de la invención, la Figura 2 ilustra una forma de dosificación de liberación controlada osmótica de conformidad con la invención. Esta modalidad comprende una modalidad en donde la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico son sustancialmente coincidentes. La forma de sal se suministra en el sistema gastrointestinal superior, y la forma de base libre micronizada o líquida se suministra en el colon. La Figura 2 ilustra un núcleo de dos capas rodeado por una membrana semipermeable 20. La capa de núcleo 28 más cercana al puerto de suministro 30 es la capa de fármaco. En la Figura 2, la capa de fármaco comprende fármaco en forma de base libre micronizada o líquida y el mismo fármaco en forma de sal como una mezcla homogénea de cada una. La capa de fármaco también comprende un polímero que forma un hidrogel in situ cuando se expone al agua. La capa más distante del puerto de suministro 30 es una capa de empuje osmótica 32. Ésta se formula con un polímero de peso molecular alto y una sal osmótica. Un ejemplo de la composición de capa de empuje es una mezcla de polioxietileno con un peso molecular de 5 millones y 30% de cloruro de sodio. Cuando este sistema se coloca en un ambiente acuoso, la forma de sal del fármaco se bombea de manera preferencial. El bombeo preferencial tiene lugar mientras que la forma de dosificación se coloca en el sistema gastrointestinal superior después de dosificar. El bombeo preferencial es debido a la fuerza de impulso osmótica mayor del fármaco en forma de sal comparada con la forma de base micronizada o líquida del fármaco que tienen una solubilidad menor. A medida que la forma de sal se suministra desde la capa de fármaco, la capa de empuje se expande continuamente para tomar el volumen en la capa de fármaco que se evacúa mediante el fármaco soluble que será suministrado. Una vez que se suministra la forma de sal, la forma de base micronizada o líquida del fármaco de baja solubilidad restante se bombea como una suspensión, mientras que la forma de dosificación se coloca en el colon después de dosificar. La suspensión se bombea desde el sistema mediante la expansión continua de la capa de empuje. El patrón resultante es similar a aquellos ilustrados en las Figuras 1A-1 J. Otra modalidad de conformidad con la invención es similar a la forma de dosificación justamente descrita excepto que la capa de fármaco se formula con una mezcla homogénea de la forma de base micronizada de un fármaco y un agente formador de sal. Un ejemplo de tal base de fármaco/agente formador de sal es base de hidrocodona/ácido tartárico. De nuevo, esta modalidad comprende una modalidad en donde la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base micronizada del sistema colónico son sustancialmente coincidentes. La forma de sal se suministra en el sistema gastrointestinal superior, y la forma de base micronizada se suministra en el colon. Cuando este sistema se coloca en un ambiente acuoso, el agua embebida por el sistema disuelve el ácido tartárico e inmediatamente forma in situ la sal de tartrato soluble del fármaco. La sal formada in situ soluble resultante tiene una actividad osmótica mayor que la forma de base y por lo tanto se suministra de manera preferencial en el sistema gastrointestinal superior. A medida que la forma soluble del fármaco se suministra, la capa de empuje que se expande llena el volumen sólido evacuado por la disolución del fármaco soluble. Este procedimiento se lleva a cabo hasta que el ácido tartárico se agota. En este punto, la capa de empuje continúa bombeando la base de hidrocodona como una suspensión durante un período de tiempo prolongado. En esta modalidad, la duración y extensión del bombeo de la sal se puede controlar por medio de la cantidad de agente formador de sal inicialmente presente dentro de la capa de fármaco. El aumento del nivel de ácido tartárico, por ejemplo, aumenta la fracción de fármaco suministrado como la sal de tartrato y disminuye la fracción de fármaco suministrado como la base. Asimismo, la disminución del nivel de ácido tartárico disminuye la fracción de fármaco suministrado como la sal y aumenta la fracción de fármaco suministrado como la base. En esta modalidad, la duración y forma de cada perfil de fármaco de esta manera se puede controlar por medio de la cantidad de agente formador de sal presente en la capa de fármaco. La estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior libera la forma de sal del fármaco mientras que la forma de dosificación se coloca en el sistema gastrointestinal superior después de dosificar al paciente. La estructura de liberación de forma de base del sistema colónico posteriormente funciona para suministrar la forma de base micronizada mientras que la forma de base se coloca en el colon. La Figura 3 ilustra una modalidad de la invención en donde la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico están sustancialmente separadas. La estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior funciona para suministrar la forma de sal mientras que la forma de dosificación se coloca en el sistema gastrointestinal superior después de dosificar, y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico funciona para liberar forma de base micronizada o líquida del fármaco mientras que la forma de dosificación se coloca en el colon después de dosificar. La Figura 3 ilustra un sistema osmótico con un núcleo de tres capas rodeado por una membrana semipermeable 22. La primera capa suministrada 34 es una forma de sal de un fármaco. Esta primera capa suministrada se formula opcionalmente con un agente productor de viscosidad. Un ejemplo de una forma de sal y agente de viscosidad es una mezcla de hidrocloruro de venlafaxina y aproximadamente 10 por ciento en peso de polioxietileno con un peso molecular de 200,000 gramos por mol. La segunda capa de fármaco 36 comprende una base de venlafaxina. Esta capa se formula opcionalmente con agentes osmóticos, tal como cloruro de sodio o sorbitol o con un agente formador de viscosidad. La capa de empuje 38 comprende una composición esencialmente equivalente a aquella descrita anteriormente. Cuando este sistema se coloca en un ambiente acuoso, el agua entrante hidrata a ambas capas de fármaco. La capa con hidrocloruro de venlafaxina primero se bombea. Esto es debido a que ésta se ubica de manera adyacente al puerto de salida 40 y porque tiene una presión osmótica mayor que la forma de base del fármaco. La sal de fármaco se bombea como una solución. La siguiente capa de fármaco con base de venlafaxina se bombea después por medio de la capa de empuje que se expande continuamente para producir un patrón de suministro secuencial tal como el que se describe en el Ejemplo 1. La Figura 4 ilustra una configuración diferente de la presente invención. El núcleo en esta modalidad comprende una construcción de tres capas. La primera capa, ubicada de manera adyacente al puerto de suministro, comprende una resina porosa de intercambio catiónico 42. La resina contiene un ion intercambiable tal como un ion de hidrógeno de un grupo funcional carboxilo. El grupo funcional carboxilo se enlace de manera covalente al esqueleto de las perlas de resina insoluble. Un ejemplo de una resina de calidad farmacéutica que tiene tales propiedades es Amberlita IRP64 (disponible en Rohm and Hass). Esta resina es de un tamaño finamente dividido que varía de 25 mieras a 150 mieras. Antes de utilizarse en la presente forma de dosificación de liberación controlada, la resina se granula preferentemente con un aglutinante insoluble en agua tal como etil celulosa para proveer gránulos que son más grandes que el tamaño del puerto de suministro del sistema. De manera alternativa, la resina se puede mezclar con un polímero que tienen una temperatura de transición de cristal baja que se aglutina en una matriz de células abiertas continua comprimida. Un ejemplo de tal polímero es polivinil acetato 80/20 /PVP (comercialmente disponible en BASF Corporation como Kollidon® SR). La matriz de resina y Kollidon es más grande que el tamaño de suministro del puerto 50 y por lo tanto se retiene dentro del sistema de suministro durante la operación. La segunda capa 44 se formula con una forma de base micronizada de un fármaco mezclado homogéneamente con una sal que no es del fármaco. Un ejemplo de una sal que no es del fármaco para esta modalidad es cloruro de sodio o cloruro de potasio. Opcionalmente, la segunda capa 44 se puede formular para contener un polímero formador de hidrogel tal como polioxietileno de bajo peso molecular. La tercera capa 46, ubicada más distante del puerto de suministro 50, es una composición de capa de empuje tal como la que se describió anteriormente. Cuando se coloca en un ambiente acuoso, la sal que no es de fármaco se disuelve y se ioniza. El ion de sodio resultante se intercambia por el ion de hidrógeno del grupo carboxilo enlazado de manera covalente a la resina inmóvil. El intercambio se impulsa por medio de una afinidad preferencial del grupo carboxilo del sodio sobre el hidrógeno. Las afinidades relativas de ciertos cationes para resinas de intercambio catiónico útiles en la presente invención son como sigue: Ba+2 > Ca+2 > Zn+2 > Mg+2 > Ag+1 > K+ > NH4+1 > Na+1 > H+1 El ion de hidrógeno móvil resultante después forma ácido clorhídrico con el anión de cloruro móvil. El HCI resultante posteriormente reacciona inmediatamente con la forma de base micronizada del fármaco para formar la forma de sal de HCI correspondiente del fármaco. Esta forma soluble se bombea de manera preferencial a través de la capa de membrana de intercambio de iones ya que es más soluble que la forma de base del fármaco y por lo tanto genera una actividad osmótica mayor. El proceso de intercambio catiónico continúa hasta que el contenido de hidrógeno de la capa de intercambio de iones sustancialmente se agota. Posteriormente, la forma de base micronizada no convertida restante del fármaco se suministra como una suspensión. El patrón de suministro resultante puede ser de muchas formas tales como de representan en las Figuras 1A-1 J. La modalidad de intercambio de iones provee los medios para suministrar sales de HCI de fármacos. Existen formas de sales más comunes que son comercialmente disponibles. Ejemplos incluyen HCI de tramadol, HCI de bupropion, HCI de ciprofloxacina, HCI de metformina, HCI de fexofenadina, y HCI de ondansetron.

La serie de reacciones de intercambio de iones in situ que ilustra la formación de sales de fármaco de HCI se resume como sigue: Conversión de la base de fármaco insoluble en la sal de fármaco soluble por el sistema de suministro secuencial RESINA IRP64 + . HCI + Ri — NH2 ? R-i NH3CI BASE DE FARMACO SAL DE FARMACO INSOLUBLE SOLUBLE En una modalidad diferente, una resina de intercambio de iones se puede utilizar en una forma de dosificación similar a la descrita anteriormente. Amberlita IRP69 es una resina de intercambio catiónico de calidad farmacéutica a base de la funcionalidad del ácido sulfónico (comercialmente disponible en Rohm & Haas Company). Esta es una resina de intercambio fuertemente acídica que intercambia más independientemente del pH que IRP64. En su forma comercial, IRP 69 es una sal de sodio. En este momento, una forma de ácido libre de esta resina no es comercialmente disponible. Para propósitos de esta invención, la resina de intercambio acídica primero se convierte en la forma de ácido libre mediante el tratamiento con ácido clorhídrico acuoso. La serie de etapas de reacción es como sigue: Conversión de la resina cationica de sal a la forma de ácido libre antes de utilizarse en el sistema de suministro ACIDO LIBRE DE LA RESINA IRP69 Conversión de la base de fármaco insoluble en la sal de fármaco soluble por el sistema de suministro secuencial ??+ O'Na I R— S=0 NaCI -s=o HCI II o O BASE DE FARMACO SAL DE FARMACO INSOLUBLE SOLUBLE En aún otra modalidad de la presente invención, una forma de dosificación de liberación controlada osmótica de intercambio de iones es como se muestra en la Figura 5. La construcción de esta forma de dosificación es esencialmente equivalente a la forma de dosificación de la Figura 4 excepto que en esta forma de dosificación, un canal 48 se forma dentro de la capa de intercambio de iones. El canal provee una trayectoria continua a través de la capa de intercambio de iones y conecta la capa de fármaco con el orificio de salida como se ilustra en la Figura 5. En operación, el proceso de intercambio de iones tiene lugar dentro del canal así como también dentro de los poros de la capa de intercambio de iones, con suministro de la forma de sal del fármaco teniendo lugar mientras que la forma de dosificación inventiva se coloca en el sistema gastrointestinal superior. Después de que los iones de hidrógeno de la resina se agotan, la forma de base no convertida restante del fármaco se arroja a través del canal mientras que la forma de dosificación se coloca en el colon. Esto produce el patrón de suministro secuencial como se ilustra en las Figuras 1A-1J. En otra modalidad, se provee una forma de dosificación similar a la del sistema en la Figura 4, excepto que por lo menos cierta parte del cloruro de sodio se formula dentro de la capa de intercambio de iones. En operación, el agua embebida disuelve el NaCI, dando como resultado poros llenos de agua dentro de la capa de intercambio de iones. Los poros abiertos fomentan el paso del fármaco a través de la capa de intercambio de iones. La velocidad de intercambio de iones será mayor debido a que el NaCI se concentra inicialmente dentro de la capa de intercambio de iones. Esto produce de manera más fácil que el ácido clorhídrico disponible convierta la base de fármaco en la sal de fármaco. El efecto neto es para acortar el inicio de suministro de sal de fármaco. En aún otra modalidad de la presente invención, las formas de dosificación de liberación controlada se pueden preparar comprendiendo una membrana de control de velocidad que se formula con propiedades entéricas. En operación, la forma de dosificación bombea poco de cualquier fármaco en el estómago. Cuando se vacía el estómago el sistema de suministro comienza a bombear en una porción definida del sistema gastrointestinal superior, llamado el intestino delgado. Por lo tanto, la forma de dosificación opera en el tracto gastrointestinal en donde las condiciones de pH son relativamente suaves durante el tiempo de vida funcional de la forma de dosificación. Además, el revestimiento entérico puede aumentar la probabilidad de que la forma de base del fármaco se suministre en el tracto gastrointestinal inferior en ciertas instancias. Esto es debido a que la forma de dosificación de liberación controlada osmótica está diseñada para bombear una duración de tiempo fija de aproximadamente 12-16 horas pero el tiempo de vaciado gástrico puede variar desde menos de una hora hasta 4 horas ó más. La membrana entérica reduce el efecto de variación en el tiempo de vaciado gástrico ya que la forma de dosificación de liberación controlada osmótica empieza a bombear una vez que se vacía el estómago.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las formas de dosificación de la presente invención y no deberán ser considerados como que limitan el alcance de esta invención de ninguna manera, a medida que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos llegarán a ser aparentes para aquellos versados en la técnica a la luz de la presente divulgación y las reivindicaciones anexas.

EJEMPLOS EJEMPL0 1 Formas de fármaco de Ranitidina® La Ranitidina® se indica para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales. Típicamente se prescribe como dos tabletas de 150 mg administradas dos veces al día o una tableta de 300 mg administrada una diariamente. Típicamente la terapia involucra un régimen de dosificación largo de aproximadamente cuatro semanas o más. A pesar de este régimen de dosificación prolongado, muchos pacientes continúan experimentando el malestar de la condición. Se estima que aproximadamente 20 a 30% de la población de pacientes se queda sin curar como no curada inclusive después de semanas de terapia. Una forma de dosificación que puede proveer una terapia mejorada reduciendo la duración del régimen de dosificación y aumentando la fracción de población de pacientes que pueda tratarse efectivamente con este fármaco se identifica como una necesidad médica que no se ha enfrentado. Una forma de dosificación osmótica secuencial se desarrolla para proveer un primer patrón de liberación que comprende la forma de sal y un segundo patrón de liberación que comprende la forma de base del fármaco. El sistema de suministro resultante provee una forma de dosificación oral que suministra la forma de sal en el tracto gastrointestinal superior y posteriormente suministra la forma de base en el colon para mejorar la terapia para pacientes con esta necesidad. La forma de dosificación de la presente invención comprende una tableta osmótica de tres capas revestida con una membrana de control de velocidad, semipermeable. La forma de dosificación se formula de tal manera que todo el fármaco antes de dosificar está presente en la forma de base del fármaco. Después de dosificar, una porción del fármaco se convierte en una forma de sal mediante un mecanismo a base de intercambio de iones. La forma de dosificación se designa de tal manera que esta forma de sal del fármaco se suministra primero, en el sistema gastrointestinal, y posteriormente la forma de base se suministra al colon. La forma de dosificación de esta modalidad se fabrica de conformidad con los siguientes procedimientos y composiciones. Primero, se prepara un lote de resina de intercambio de iones con funcionalidad fuertemente acídica. Esto se logra mediante la conversión de una resina de calidad farmacéutica de copolímero de estireno y divinil benceno que tiene funcionalidad de sulfonato de sodio a la funcionalidad de ácido sulfónico. La resina es comercialmente disponible en Rohm and Hass Company, Philadelphia, Pennsylvania, como Amberlita® IRP69. Aproximadamente 1 kilogramo de la resina se trata con ácido clorhídrico 1 normal hasta que los iones de sodio se intercambian sustancialmente con protones de conformidad con la siguiente ecuación: ACIDO LIBRE DE LA RESINA IRP69 en donde R representa el esqueleto de la resina de estireno divinil benceno. La resina convertida posteriormente se enjuaga con agua desionizada y se seca en un horno de aire a presión a 35°C durante la noche para remover la humedad residual. Esto forma la resina de intercambio catiónico protonado que se incorpora como un elemento funcional de la forma de dosificación de la presente invención.

Para preparar esta forma de dosificación, aproximadamente 809 gramos de la resina de intercambio protonada seca y 131.0 gramos de polvo de cloruro de sodio se pasan a través de un tamiz que tiene un tamaño de 60 mesh y se transfieren a un mezclador de vasija planetario. Después, 50 gramos de acetato de celulosa se disuelven en 100 mi de acetona anhídrida con agitación. El acetato de celulosa tiene un peso molecular promedio de 30,000 y es comercialmente disponible en Eastman Chemical como Tipo CA-398-3. Mientras que los polvos se mezclan en la vasija, la solución de polímero se agrega lentamente a los polvos hasta que se forme una masa húmeda uniforme. La masa húmeda resultante posteriormente se pasa a través de un tamiz de 20 mesh, formando gránulos alargados. Los gránulos alargados resultantes se secan en bandeja con aire a presión a 35°C dos días para remover la acetona residual. Los gránulos alargados posteriormente se pasan de nuevo a través de un tamiz de 20 mesh. Los gránulos de flujo libre resultante se transfieren a un mezclador de doble coraza. 10.0 gramos de ácido esteárico son cribados a través de un tamiz de 60 mesh y se mezclan en tambor en los gránulos durante 1 minuto. Esto forma la composición de capa de tableta 1. La composición de capa de tableta 2 se prepara cribando a través de un tamiz de 40 mesh 840 gramos de base de ranitidina micronizada sólida previamente micronizada en un molino de chorro que utiliza procedimientos de procesamiento estándares de conformidad con las instrucciones del fabricante, 100 gramos de polioxietileno que tiene un peso molecular de 200,00 gramos por mol (disponible como Polyox N80), y 50.0 gramos de copolímero de vínilpirrolidona vinil acetato. El copolímero está disponible como Kollidon VA 64 de BASF Corporation. Los polvos cribados se transfieren a un mezclador de vasija planetario y se agitan para formar una mezcla homogénea. 100 mi de etanol anhídrido SDA 3A (Handbook of Chemistry, Norbert Lange (1941 )) posteriormente se agrega lentamente mientras que los polvos se agitan para formar una masa húmeda uniforme. La masa se criba a través de un tamiz de 20 mesh para formar un gránulo. El gránulo se seca en horno a 35°C durante la noche. El gránulo seco resultante se pasa a través de un tamiz de 20 mesh y posteriormente se transfiere a un mezclador de doble coraza. Posteriormente, aproximadamente 10 gramos de ácido esteárico se pasan a través de un tamiz de 80 mesh y se mezclan en tambor para formar gránulos durante 1 minuto. Esto forma la composición de capa de tableta 2. Una tercera granulación se prepara de conformidad con las siguientes composiciones y procedimientos. 737.0 gramos de polioxietileno, 200 gramos de cloruro de sodio, y 50.0 gramos de polivinil pirrolidona, se pasan a través de un tamiz de 40 mesh y se transfieren a un mezclador planetaria. 10.0 gramos de óxido férrico rojo y 0.5 gramos de hidroxitolueno butilado se pasan a través de un tamiz de 60 mesh y se agregan a los polvos y se mezclan en la mezcla. El óxido de polietileno tiene un peso molecular de 7 millones de gramos por mol y es comercialmente disponible como Polyox 303. La polivinil pirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 10,000 gramos por mol y es comercialmente disponible en BASF Corporation, Mount Olive, New Jersey, como Kollidon 30. 350 mi de etanol anhídrido posteriormente se agregan lentamente a los polvos con mezclado hasta que se produce una masa húmeda uniforme. La masa húmeda resultante posteriormente se pasa a través de un tamiz de 20 mesh, formando extrusiones alargadas. Las extrusiones húmedas resultantes se secan con aire durante la noche y posteriormente se pasan de nuevo a través de un tamiz de 20 mesh. Los gránulos de flujo libre resultantes se transfieren a un mezclador de doble coraza en donde 2.5 gramos de ácido esteárico, previamente cribado a 60 mesh, se mezclan en tambor en los gránulos. Esto forma la granulación de la capa de empuje. Las tabletas de tres capas se comprimen después manualmente con una prensa de banco superior Carver unida con herramientas de punzón y dado con un diámetro de 43.18/162.56 centímetros para formar una tableta. Primero, 130 mg de la composición de capa de tableta 1 se llenan dentro de la cavidad del dado y se tamborean ligeramente. Posteriormente, 320 mg de la composición de capa de tableta 2 se llenan dentro de la cavidad y se tamborea ligeramente. Finalmente, 150 mg de la granulación de la capa de empuje se llenan dentro de la cavidad del dado y se comprimen con el punzón superior utilizando una fuerza de 2500 libras. La composición de capa de tableta 2 comprende 268.8 de base de ranitidina. Este peso de la base es equivalente en una base molar al peso de una dosis de 300 mg de sal de hidrocloruro de ranitidina. Esto forma la tableta de tres capas de la presente invención. Preferentemente, una capa de barrera se interpone entre la primera y la segunda capas de fármaco para evitar posibles efectos adversos en la interfaz de sal/base tal como cualquier efecto neutralizante. Sin embargo, se contempla que para ciertas formas de dosificación, puede ser posible o realmente deseable tomar ventaja de esta característica de la invención con el fin de generar un perfil deseado. Una solución de revestimiento se prepara disolviendo 90 gramos de A:B:A copolímero de tres bloques en 5,700 gramos de acetona con calentamiento y agitación. El copolímero de tres bloques es un óxido de etileno:óxido de propileno etileno:óxido de copolímero de tres bloque que tiene un peso molecular promedio que varía de 7,680 a 9510. El número de unidades de monómero de óxido de etileno por bloque es aproximadamente 80 y el número de unidades de monómero de óxido de propileno por bloque es aproximadamente 27. Posteriormente, 210 gramos de acetato de celulosa se disuelven en la mezcla con agitación. El acetato de celulosa tiene un contenido de acetilo promedio de 39.8 por ciento en peso y un peso molecular promedio de 35,000. El lote de tabletas de tres capas se carga en una revestidora de recipiente farmacéutica. La solución de revestimiento posteriormente se asperja sobre el lecho de tabletas a medida que se tamborean dentro del recipiente en una corriente de aire de secado caliente hasta que un revestimiento uniforme de 5 milipulgadas de grosor se deposita sobre cada tableta. Un orificio o puerto de suministro que tiene un diámetro nominal de 1 mm se perfora en el extremo de la tableta más cercano a la capa de intercambio de iones utilizando un taladro mecánico. El orifico se perfora a través de la membrana de control de velocidad y a través de la capa de intercambio de iones 1 a una profundidad tal que la composición de capa de tableta 2. El canal de suministro resultante por lo tanto conecta la composición de capa de fármaco 2 con el ambiente exterior de la forma de dosificación. El lote resultante de sistemas perforados posteriormente se seca en un horno de aire a presión a 40°C durante 3 días para remover solvente de revestimiento residual. Esto finaliza la fabricación del sistema de suministro secuencial.

Cuando se administra oralmente a un paciente con necesidad de una terapia anti-úlceras, el agua del tracto gastrointestinal se embebe mediante osmosis a través de la membrana de control de velocidad en las tres capas del núcleo. La capa de empuje hidrata y llega a ser gel y se hincha y la composición de capa de fármaco 2 se hidrata y se gelifica. El agua activa simultáneamente el mecanismo de intercambio de iones en la capa 1 disolviendo localmente el cloruro de sodio presente dentro de la capa de intercambio de iones. El ion de sodio móvil resultante a partir del cloruro de sodio posteriormente es disponible para intercambiarse con el protón sulfonato de la resina para producir ácido clorhídrico acuoso de conformidad con la siguiente ecuación: 0"Na+ R-S=0 + NaCI R— S=0 + HCI II II O o El ácido clorhídrico libre resultante posteriormente se asocia con la funcionalidad de dimetilamino de la molécula de la base de ranitidina. Esta reacción dentro de la forma de dosificación convierte la forma de base de la molécula en la forma de sal de conformidad con la siguiente ecuación: BASE DE RANITIDINA HIDROCLORURO DE RANITIDINA El HCI de ranitidina es libremente soluble en agua con un valor de solubilidad a 37°C de 667 mg por mililitro. La presión osmótica del fármaco también es muy alta a 95 atmósferas. Por lo tanto, la fuerza de impulso osmótica para la forma de sal es muy alta. La fuerza de impulso osmótica para la base de ranitidina es inferior. Por lo tanto, la sal de hidrocloruro del fármaco se suministra de manera preferencial en el principio del patrón de liberación.

La forma de sal de HCI del fármaco continúa para suministrarse desde el sistema de suministro a medida que se forma continuamente en la capa de intercambio de iones durante varias horas hasta que el cloruro de sodio se agota en la reacción. El cloruro de sodio suficiente se formula dentro de la capa de intercambio de iones para convertir aproximadamente un tercio de la molécula de la base de ranitidina en moléculas de sal de hidrocloruro de ranitidina. A medida que se completa la conversión, la capa de empuje continúa expandiéndose contra la composición de capa de base de ranitidina hidratada y gelificada 2. La composición de capa de fármaco 2 por lo tanto se extruye como una pasta de hidrogel con partículas suspendidas de base de ranitidina transportadas a través del canal de suministro durante un período de tiempo prolongado. Estos mecanismos producen una forma de dosificación que provee un patrón de suministro secuencial de hidrocloruro de ranitidina suministrado en el tracto gastrointestinal superior y posteriormente un patrón de suministro de base de ranitidina suministrada en el tracto inferior al paciente con necesidad de una terapia mejorada.

EJEMPLO 2 Formas del fármaco Tizanida® La tizanidina es un relajante muscular que actúa centralmente prescrita para alivio sintomático de espasticidad asociada con esclerosis múltiple o lesión o enfermedad de la médula espinal. Es un medicamento de actuación corta que se debe administrar de tres a cuatro veces al día para mantener el efecto terapéutico. Los efectos secundarios son significativos e incluyen boca seca, somnolencia, astenia, o mareos. Estos efectos secundarios parecen estar relacionados con la dosis debido a que son menos comunes a dosis inferiores. Por lo tanto, existe una necesidad médica sustancial a la cual no se le ha hecho frente por una forma de dosificación oral del fármaco que pueda administrase una o dos veces al día con incidencia reducida de efectos secundarios. La forma de sal de HCI del fármaco tiene un valor de solubilidad en agua en la escala de 1-10 mg/ml. La forma de sal se absorbe como una solución en el tracto gastrointestinal superior cuando se administra como una forma de dosificación de liberación inmediata. Sin embargo, la solubilidad del fármaco se reduce a medida que el pH disminuye. Esta solubilidad dependiente del pH provoca que la sal de HCI se precipite en los fluidos intestinales en partículas con tamaños que no son controlados y por lo tanto están asociados con una absorción variable y pobremente controlada en el colon. La forma de dosificación de la presente invención está diseñada para primero suministrar una fracción de la dosis en la forma de sal soluble dentro del sistema gastrointestinal superior en donde el fármaco se absorbe bien como una solución. La forma de dosificación posteriormente suministra una segunda fracción de dosis como forma de base insoluble suministrada en una forma de tamaño de partícula micronizada finamente dividida dentro del tracto gastrointestinal inferior en donde la forma micronizada se absorbe mejor y se absorbe de manera más uniforme que las formas precipitadas que tienen una distribución de tamaños de partícula más amplia. El sistema de suministro secuencial de esta modalidad se fabrica de conformidad con los siguientes procedimientos y composiciones. Aproximadamente 163.4 gramos de hidrocloruro de tizanidina, 796.6 gramos de Polyox N80, y 30.0 gramos de polivinil pirrolidona son cribados a través de un tamiz de 40 mesh. La polivinil pirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 360,000 y es disponible comercialmente en BASF, as Kollidon® 90 F(¿). Los polvos cribados se transfieren a un mezclador planetario y se agitan. Mientras que los polvos se agitan, 200 mi de etanol anhídrido especialmente la fórmula de alcohol desnaturalizado (SDA) 3A se agrega lentamente hasta que se produce una masa húmeda uniforme. Las masa húmeda resultante se extruye a través de un tamiz de 20 mesh para formar extrusiones alargadas. Las extrusiones resultantes se secan en un horno con aire a presión a 40°C durante la noche para remover el etanol y posteriormente se pasan de nuevo a través de un tamiz de 20 mesh, formando gránulos de flujo libre. Los gránulos resultantes posteriormente se transfieren a un mezclador de doble coraza. Posteriormente, 10 gramos de lubricante de tableta, ácido esteárico, se pasan a través de un tamiz de 80 mesh y se agregan a los gránulos. Para completar la primera granulación de capa de fármaco, la composición posteriormente se mezcla en tambor durante dos minutos. Una segunda composición de capa de fármaco se fabrica como sigue. La base de tizanidina primero se microniza en un molino de chorro de conformidad con las instrucciones del fabricante a un tamaño de partícula nominal de 3 a 5 mieras. 145.5 gramos de la base de tizanidina micronizada resultante, 814.5 gramos de Polyox N80, y 30.0 gramos de Kollidon 90 F posteriormente se pasan a través de un tamiz de cribado de 40 mesh y se mezclan en un mezclador de vasija con una pala de mezclado planetario. Mientras se mezcla, 250 mi de etanol anhídrido se agregan lentamente para formar una masa húmeda uniforme. La masa húmeda posteriormente se pasa a través de un tamiz de 20 mesh, se seca durante la noche en un horno con aire a presión a 40°C, y se pasa de nuevo a través de un tamiz de 20 mesh. Para completar la segunda granulación de capa de fármaco, los gránulos resultantes se lubrican con 10.0 gramos de ácido esteárico de mesh de 80 mesh en un mezclador de doble coraza. Las tabletas de tres capas se pueden elaborar utilizando herramientas de punzón y dado con un diámetro de 3/16 pulgadas. Primero, 60 mg de la composición de capa de empuje descrita en el Ejemoplol se llenan dentro de la cavidad del dado y se compactan ligeramente. Posteriormente, 1 0 mg de la granulación de capa de fármaco 2 que contiene base de fármaco micronizada se agregan a la cavidad y se compactan ligeramente. Finalmente, 70 mg de la primera granulación de capa de fármaco se alimentan a la cavidad y se comprimen con una fuerza de 000 libras. Esto produce una tableta de tres capas que contiene una unidad de dosis total equivalente a 26 mg de base de tizanidina. La primera capa comprende 11.44 mg de forma de sal de ácido clorhídrico del fármaco que es equivalente a 10.0 mg como la forma de base; mientras que la segunda capa comprende 16.0 mg de base de tizanidina. Un lote de las tabletas de tres capas posteriormente se comprime.

En un paso de revestimiento final, una solución de revestimiento se prepara disolviendo 60 gramos de A:B:A copolímero de tres bloques en 5,700 gramos de acetona con calentamiento y agitación. El copolímero de tres bloques es un óxido de etileno:óxido de propileno etileno:óxido de copolímero de tres bloque que tiene un peso molecular promedio que varía de 7,680 a 9510. El número de unidades de monómero de óxido de etileno por bloque es aproximadamente 80 y el número de unidades de monómero de óxido de propileno por bloque es aproximadamente 27. Posteriormente, 240 gramos de acetato de celulosa se disuelven en la mezcla con agitación. El acetato de celulosa tiene un contenido de acetilo promedio de 39.8 por ciento en peso y un peso molecular promedio de 35,000. El lote de tabletas de tres capas se carga en una revestidora de recipiente farmacéutica. La solución de revestimiento posteriormente se asperja sobre el lecho de tabletas a medida que se tamborean dentro del recipiente en una corriente de aire de secado caliente hasta que un revestimiento uniforme de 7 milipulgadas de grosor se deposita sobre cada tableta. El revestimiento sirve tanto como una membrana semipermeable que controla la velocidad, así como un alojamiento rígido que define las dimensiones de la forma de dosificación mientras está en operación. Un puerto de suministro que tiene un diámetro nominal de 1 mm se perfora en el extremo de la capa de fármaco de la tableta utilizando un taladro láser. Para completar la fabricación del sistema de suministro secuencial, el lote resultante de sistemas perforados se seca en un horno con aire a presión a 40°C durante 3 días para remover solvente de revestimiento residual. Esto finaliza la fabricación del sistema de suministro secuencial. Cuando se administra a un paciente con necesidad de tratamiento, la forma de dosificación de liberación controlada osmótica embebe agua del tracto gastrointestinal mediante osmosis. El agua entrante hidrata las tres capas de la tableta. A medida que cada capa de la forma de dosificación se hidrata, un hidrogel de polioxietileno se forma dentro de cada capa. A medida que la capa de empuje se expande dentro del volumen fijo definido por la membrana de control de velocidad rígida, el sistema de suministro suministra el fármaco a través del orificio de suministro en un patrón de suministro secuencial. Primero se suministra la sal de fármaco y posteriormente se suministra la base de fármaco micronizada. La forma de sal soluble se absorbe bien en el tracto gastrointestinal superior mientras que la forma insoluble finamente dividida se absorbe bien en el colon para proveer una forma de dosificación que se administra de manera menos frecuente con muy pocos efectos secundarios.

EJEMPLO 3 Formas del fármaco Propoxifene® El propopoxifeno es un analgésico narcótico que se prescribe para el alivio de dolor medio a moderado. El fármaco es de actuación corta y por lo tanto se debe administrar cada cuatro horas para mantener niveles terapéuticos en el plasma para lograr y mantener el alivio de dolor. Este régimen de administración es molesto para horarios de actividades diarias normales y evita que los pacientes con necesidad logren un sueño nocturno relajado e ininterrumpido. La necesidad de una forma de dosificación que se pueda administrar una o dos veces al día se identifica como una necesidad a la cual no se le ha hecho frente. El fármaco es comercialmente disponible en una forma de hidrocloruro y una forma de base. La forma de hidrocloruro es soluble libremente en agua y cuando se administra oralmente se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. La forma de base sólo es soluble ligeramente en agua y se absorbe lentamente. El inconveniente de la forma de fármaco individual se puede superar mediante una forma de dosificación que primero suministra la forma de sal soluble del fármaco seguido por la preparación de la forma soluble lentamente. La forma soluble del fármaco provee un inicio rápido del alivio de dolor mientras que la forma de fármaco de solubilidad baja suministrado continuamente durante periodos de tiempo prolongados provee una duración extendida del alivio de dolor. La forma de dosificación de la presente invención comprende una tableta de dos capas erosionable para suministro secuencial de hidrocloruro de propoxifeno y base de propoxifeno. La forma de dosificación se fabrica de conformidad con las siguientes composiciones y procedimientos. Primero, 216.7 gramos de hidrocloruro de propoxifeno, 385.0 gramos de lactosa, y 385.0 gramos de celulosa microcristalina se pasan a través de un tamiz de cribado de 40 hilos metálicos por pulgada. La celulosa microcristalina se provee como Avicel PH-101 (disponible en FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania). Los polvos cribados se transfieren a un mezclador de doble coraza y se mezclan en tambor durante 15 minutos. 3.3 gramos de óxido férrico rojo, y 10.0 gramos de estearato de magnesio se pasan a través de un tamiz de 60 mesh y se agregan a los polvos mezclados. La mezcla se mezcla en tambor durante dos minutos para proveer la composición de capa de fármaco soluble. Una composición de capa erosionable lenta se prepara como sigue. Primero, un lote de base de propoxifeno se microniza en un molino de chorro a un tamaño de partícula nominal de 3-6 mieras de conformidad con las instrucciones del fabricante. 500.0 gramos de la base de propoxifeno micronizada se agregan a un mezclador de vasija planetario. Posteriormente, 440.0 gramos de polioxietileno y 50.0 gramos de hidroxipropil metil celulosa se criban a través de un tamiz de 40 mesh y se agregan a la vasija. El polioxietileno tiene un peso molecular de aproximadamente 7 millones y es disponible comercialmente como Coagulante Polyox en Dow Chemical Company, Midland, Michigan. La hidroxipropil metil celulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 11 ,300 y es disponible del mismo vendedor como Methocel E5 Premium. Los polvos resultantes se mezclan. Posteriormente, 300 mi de alcohol etílico anhídrido SDA 3A anhídrido se agregan lentamente a los polvos mezclados para formar una masa húmeda uniforme. La masa resultante se pasa a través de un tamiz de cribado de 16 mesh produciendo gránulos alargados. Los gránulos alargados resultantes se secan sobre charolas en un horno con aire a presión a 45°C durante 24 horas para remover solvente de granulación residual. La masa seca se pasa posteriormente de nuevo a través de un tamiz de cribado de 16 mesh, produciendo gránulos de flujo libre. Los gránulos se transfieren a un mezclador de doble coraza. Aproximadamente 10 gramos de estearato de magnesio se criban a través de un tamiz de 80 mesh y se agregan a los gránulos. Posteriormente la composición se mezcla en tambor durante aproximadamente 1 minuto para producir la composición de capa de fármaco insoluble. Porciones de la composición de capa insoluble que pesan 600 mg se llenan en una herramienta par formar tabletas de punzón y dado oval de 7/10 pulgadas de largo y se comprimen ligeramente para consolidar parcialmente los gránulos. Posteriormente, 300 mg de la composición de capa soluble se agregan al dado y a los gránulos, y los gránulos se compactan con una fuerza de 2 toneladas para formar una tableta de dos capas. Un lote de estas tabletas de dos capas se comprime. El lote resultante de tabletas se transfiere a una revestidora de recipiente farmacéutica. Una solución de revestimiento de máscara en pasta se prepara disolviendo con agitación 40 gramos de hidroxipropil metil celulosa y 10 gramos de polietilenglicol en 950 mi de agua desionizada. La hidroxipropil metil celulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 11 ,900 y es comercialmente disponible como Pharmacoat 606 de Shin-Etsu Chemical Company, Tokio, Japón. El polietilenglicol es comercialmente disponible en Dow Chemical como Carbowax 8,000. La solución de revestimiento resultante es revestida con aspersión sobre las tabletas de dos capas en el recipiente de revestimiento utilizando una corriente de aire seco caliente hasta que aproximadamente 27 mg de revestimiento se aplican a cada tableta de dos capas. Las formas de dosificación resultantes se secan en tambor en el recipiente durante 30 minutos para remover humedad residual para completar la fabricación de la forma de dosificación. La composición de capa de fármaco soluble comprende una dosis de 65 mg de hidrocloruro de propoxifeno mientras que la capa lenta comprende una dosis de 300 mg de base de propoxifeno. La forma de dosificación resultante se administra oralmente a un paciente con necesidad de alivio prolongado de dolor. Cuando se expone a los fluidos del tracto gastrointestinal, la capa de máscara en pasta se disuelve rápidamente y expone a la tableta de dos capas al ambiente acuoso. El agua posteriormente se deposita en la capa rápida mediante la celulosa microcristalina, provocando que esta capa se desintegre rápidamente y que el hidrocloruro de propoxifeno soluble se libere rápidamente. Esta fracción de liberación inmediata de la dosis de fármaco provee absorción rápida del fármaco para proveer alivio rápido de dolor. El polímero de peso molecular alto de la capa de fármaco de baja solubilidad restante embebe agua lentamente, provocando que la basé de propoxifeno finamente dividida, soluble lentamente se libere lentamente durante un período de muchas horas para mantener alivio prolongado de dolor durante muchas horas.

EJEMPLO 4 Formas del fármaco Proclorperazina® La proclorperazina es un medicamento indicado para una variedad de condiciones que incluyen tratamiento de náuseas y vómito. El fármaco se administra oralmente tres o cuatro veces al día. Los pacientes que experimentan náuseas y vómito son incapaces o renuentes a ingerir varias formas de dosificación por día. Para hacerle frente a esta necesidad, se han desarrollado formas de dosificación oral se pueden administrar unas cuantas veces por día o se pueden administrar mediante rutas no orales. Las formas de dosificación de supositorio por suministro rectal, por ejemplo, son comercialmente disponibles. Esta ruta de administración, sin embargo, a menudo no es aceptable para los pacientes. Asimismo, las formas parenterales del fármaco también son disponibles. Esta ruta de administración está asociada con el dolor de los piquetes de la aguja que son desagradables, particularmente si se administra repetidamente cada tres o cuatro horas. Las formas de dosificación orales también han sido desarrolladas para hacerle frente a esta necesidad. Las formas de dosificación comercialmente disponibles actuales, sin embargo, requieren de la administración dos veces al día, y son inaceptables para pacientes con necesidad de aliviar las náuseas, especialmente severas náuseas. Los pacientes prefieren ingerir dosis de manera tan no frecuente como sea posible, preferentemente sólo una vez al día. No existen comercialmente disponibles productos orales para dosificar la proclorperazina una vez al día para aliviar pacientes con la necesidad. La molécula de fármaco es comercialmente disponible en diversas formas de sal y forma de base, cada una de las cuales tiene propiedades físicas diferentes. La sal de edisilato de proclorperazina, por ejemplo, es un polvo cristalino, hidrófilo que tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 500 mg por mililitro. La forma de base es un aceite viscoso, hidrófobo que tiene una solubilidad acuosa mucho más inferior que está en la escala de 0.1 a 1 mg por mililitro. Para demostrar otro aspecto de la presente invención, se fabrica un sistema de suministro osmótico oral, el cual suministra de manera secuencial la forma de sal de edisilato seguida por la forma de base aceitosa de proclorperazina para un tratamiento de una vez al día a los pacientes con necesidad de terapia antiemética. La forma de dosificación antiemética de la presente invención comprende una tableta osmótica y un revestimiento que controla la velocidad osmótico para regular la velocidad de liberación del fármaco. La tableta se fabrica con tres capas comprimidas dispuestas en serie. La tableta de tres capas se fabrica de conformidad con los siguientes procedimientos y composiciones. Primero, una composición de fármaco se prepara pasando 188.6 gramos de edisilato de proclorperazina, 751.4 gramos de polioxietileno, y 25.0 gramos de polivinil pirrolidona se pasan a través de un tamiz de cribado de 40 mesh. El polioxietileno tiene un peso molecular de aproximadamente 100,000 y es disponible comercialmente en Dow Chemical como Polyox N10.

La polivil pirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 0,000 y es disponible comercialmente en BASF Corp como Kollidon 30. 25.0 gramos de la misma polivinil pirrolidona posteriormente se disuelve con agitación en 975 mi de agua desionizada. Los polvos se cargan en un granulador de lecho fluido Glatt y se fluidizan en una corriente de aire caliente. La solución de polivinil pirrolidona se asperja sobre los polvos fluidizadospara formar gránulos. Los gránulos resultantes se criban a través de un tamiz de 16 mesh, y posteriormente se transfieren a un mezclador de doble coraza. Aproximadamente 10 gramos de ácido esteárico de menos de 60 mesh se mezclan en tambor en el granulado que produce la composición de una primera capa de fármaco. Una segunda composición de capa de fármaco se prepara cargando 500 gramos de partículas de aluminometasilicato de magnesio poroso y 250 gramos de base de proclorperazina líquida en un mezclador de doble coraza. Los componentes resultantes se mezclan en tambor durante 30 minutos para absorber uniformemente el fármaco líquido en el vehículo poroso. El vehículo poroso es disponible comercialmente en Fuji Chemical Comany, Toyama, Japón como Neusilin US2. Aproximadamente 190 gramos de Polyox N10 y 25.0 gramos de Kollidon 30 se criban a través de un tamiz de 40 mesh y se mezclan en la mexcla durante 5 minutos. Aproximadamente 25 gramos de Kollidon 30 se disuelven con agitación en 575 mi de agua desionizada. Los polvos mezclados se cargan en un granulador de lecho fluido Glatt y se fluidizan en una corriente de aire caliente mientras que se asperjan sobre la solución de polivinil pirrolidona. Este procedimiento forma gránulos que después de que la solución se asperja, se criban a través de un tamiz de 16 mesh. Los gránulos cribados se transfieren a un mezclador de doble coraza y se mezclan durante 2 minutos con aproximadamente 10 gramos de ácido esteárico de menos de 60 mesh. Este procedimiento y composición proveen gránulos de flujo libre para la segunda composición de capa de fármaco la cual es la forma de base del fármaco en un medio aceitoso. La composición de capa de empuje se provee primero cribando a través de un tamiz de 40 mesh 643.0 gramos de polioxietileno, 292.0 gramos de polvo de cloruro de sodio, y 50.0 gramos de hidroxipropil metilcelulosa. El polioxietileno tiene un peso molecular de aproximadamente 5 millones y es disponible comercialmente en Dow Chemical como Polyox Coagulante. La hidroxipropil metilcelulosa yiene un peso molecular de aproximadamente 1 ,300 y es disponible en Dow Chemical como Methocel E5. Los polvos cribados se cargan en un mezclador de recipiente planetario. Aproximadamente 10 gramos de óxido férrico rojo se criban a través de un tamiz de 60 mesh sobre los polvos. Los polvos se mezclan durante varios minutos hasta que se obtiene una mezcla de color uniforme. Posteriormente, mientras que se mezclan los polvos, 230 mi de etanol anhídrido de fórmula SDA 3A se agregan lentamente para formar una masa húmeda uniforme. La masa húmeda resultante se pasa a través de un tamiz de cribado de 20 mesh formando extrusiones. Las extrusiones se secan en charolas en aire a presión a 45°C durante 40 horas para remover etanol residual. Los gránulos secos posteriormente se pasan a través de un tamiz de cribado de 20 mesh y se transfieren a un mezclador de doble coraza. Finalmente, 5.0 gramos de estearato de magnesio se criban a través de un tamiz de 80 mesh sobre los gránulos y se mezclan en tambor en los gránulos durante dos minutos. Este procedimiento y componentes forman la composición de capa de fármaco. Tabletas de tres capas de las tres composiciones de capa se comprimen manualmente en una prensa Carver unida con herramientas de punzón y dado con un diámetro de 3/16 pulgadas para formar una tableta. Primero, 80 mg de la composición de capa de empuje se llenan dentro de la cavidad del dado y se tamborean ligeramente. Posteriormente, 80 mg de la composición de capa de fármaco 2 se llenan dentro de la cavidad y se compactan ligeramente. Finalmente, 80 mg de la composición de capa de fármaco 1 se llenan dentro de la cavidad del dado. Las composiciones en capas posteriormente se comprimen bajo una fuerza final de 1200 libras para formar la tableta de tres capas final. La composición de capa de fármaco 1 en la tableta comprende 15.09 gramos de edisilato de proclorperazina que es equivalente a 10.0 mg de base de proclorperazina. La composición de capa de fármaco 2 en la tableta comprende 20 mg de base de proclorperazina. La dosis total de fármaco dentro de la tableta es equivalente a 30.0 mg de base de proclorperazina. Un lote de estas tabletas se comprime.

La solución de la membrana que controla la velocidad se prepara después disolviendo 40 gramos de copolímero de tres bloques A:B:A en 5,000 gramos de acetona con calentamiento y agitación. El copolímero de tres bloques es un óxido de etileno:óxido de propileno etileno:óxido de copolímero de tres bloques que tiene un peso molecular promedio que varía de 12,700 a 17,400. El número de unidades de monómero de óxido de etileno por bloque es aproximadamente 141 y el número de unidades de monómero de óxido de propileno por bloque es aproximadamente 44. El copolímero de tres bloques es disponible en BASF Corporation como Lutrol F108. Posteriormente, 160 gramos de acetato de de celulosa se disuelven con agitación en la mezcla. El acetato de celulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 50,000 y es comercialmente disponible en Eastman Chemical Company como Tipo CA-398-30. El lote de tabletas de tres capas se carga en una revestidora de recipiente y la solución de la membrana que controla la velocidad se reviste por aspersión sobre las tabletas en una corriente de aire caliente. El lote de tabletas se reviste hasta que un grosor de 4 milésimas de la membrana de control de la velocidad se suministra uniformemente sobre cada tableta. El lote resultante de tabletas se perfora con láser con un puerto de suministro de un diámetro de 35 milésimas en el extremo de la capa de fármaco de la tableta. Finalmente, el lote de tabletas perforado se seca durante tres días en aire húmedo a presión de aire a 45°C y 45% de humedad relativa para remover solvente de revestimiento residual. Estas composiciones y procedimientos finalizan la fabricación del sistema de suministro osmótico oral secuencial. Cuando se administra oralmente a un paciente con necesidad de terapia antiemética, el agua del tracto gastrointestinal se embebe a través de la membrana de control de velocidad en el sistema de suministro por medio de osmosis. Cada una de las tres capas de la tableta se hidrata simultáneamente. La composición de capa de fármaco 1 y la composición de capa de fármaco 2 forman hidrogeles de baja viscosidad mientras que la composiícón de capa de empuje forma un hidrogel e alta viscosidad. A medida que la capa de empuje se expande, extruye lentamente la capa de fármaco 1 y posteriormente extruye lentamente la capa de fármaco 2. La sal de fármaco por lo tanto se libera primero durante unas cuantas horas. Posteriormente, el fármaco en forma de aceite se libera en segundo lugar durante un período de tiempo prolongado. El efecto neto de estos mecanismos es producir un patrón de suministro secuencial que comprende un primer patrón de suministro de fármaco soluble en agua en el tracto gastrointestinal superior seguido por un segundo patrón de suministro de fármaco insoluble en agua en el tracto inferior para proveer una forma de dosificación para una terapia antiemética una vez al día.

EJEMPLO 5 Forma de fármaco de Metformin Se prepara una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la Patente norteamericana No. 6,419,954 de Chu et al. ("Chu"), utilizando la divulgación relacionada con la fabricación de tabletas que comprenden agentes activos distribuidos no al azar (inicia en la columna 20, línea 58). Mientras que Chu enseña una forma de dosificación útil en la práctica de esta invención, Chu falla en enseñar la aplicación de esta forma de dosificación para la preparación y el uso de una forma de dosificación de liberación controlada que comprende una forma de base micronizada de un fármaco; ya sea (i) una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco ó (ii) materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco; una estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior; y una estructura de liberación de forma de base micronizada del sistema colónico. La aplicación de la divulgación de Chu a las formas de dosificación de liberación controlada inventivas ahora se explora con más detalle. Los ingredientes activos son base de metformin, y la sal de HCI de metformin. La estructura de liberación de forma de base del sistema colónico se prepara como un núcleo de tableta que comprende base de metformin micronizada de conformidad con los procedimientos descritos, entre otros, en las columnas 12 y 18, y se comprimen en una tableta de núcleo de conformidad con la divulgación, particularmente en la columna 20. La forma de tableta de núcleo de la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico ahora se reviste con una o más capas que contienen la forma de sal de HCI de metformin, de conformidad con la divulgación encontrada en Chu, particularmente en I columna 21. Tales capas sirven como la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior. La velocidad de liberación de las estructuras se puede optimizar de conformidad con las enseñanzas de Chu para preparar una forma de dosificación de conformidad con la invención.

EJEMPLO 7 Forma de fármaco de Captopril Se prepara una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la Patente norteamericana No. 5,391 ,381 de Wong etal. ("Wong"), utilizando la divulgación relacionada con el Ejemplo II, excepto que se utiliza Captopril en lugar de somatotropin porcina. Mientras que Wong enseña una forma de dosificación útil en la práctica de esta invención, Wong falla en enseñar la aplicación de esta forma de dosificación para la preparación y el uso de una forma de dosificación de liberación controlada que comprende una forma de base micronizada o líquida de un fármaco; ya sea (i) una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco ó (ii) materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco; una estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior; y una estructura de liberación de forma de base micronizada del sistema colónico. La aplicación de la divulgación de Wong a las formas de dosificación de liberación controlada inventivas ahora se explora con más detalle. Los ingredientes activos son base de captopril, y sal de HCI de captopril. La estructura de liberación de forma de base del sistema colónico se prepara a medida que se proveen los componentes de Wong de conformidad con los procedimientos descritos, entre otros, en la columna 18, con la excepción de que la base de captopril se sustituye por somatotropin porcina. La estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior ahora se prepara de conformidad con los procedimientos descritos en Wong, entre otros, en la columna 18, con la excepción de que la HCL de captopril se sustituye por somatotropin porcina. El subensamble de sistema de suministro se ensambla de tal manera que la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior será descargada antes de la descarga de la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico. La velocidad de liberación de las estructuras se puede optimiza de conformidad con las enseñanzas de Wong para preparar una forma de dosificación de conformidad con la invención.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación de liberación controlada, caracterizada porque comprende: (a) una forma de base micronizada o líquida de un fármaco; (b) ya sea (i) una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco ó (ii) materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco; (c) una estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior; y (d) una estructura de liberación de forma de base del sistema colónico.

2. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación de liberación controlada comprende una forma de base micronizada de un fármaco.

3. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación de liberación controlada comprende una forma de base líquida de un fármaco.

4. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico son sustancialmente coincidentes.

5. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la estructura de liberación de forma de sal farmacéuticamente aceptable del sistema gastrointestinal superior y la estructura de liberación de forma de base del sistema colónico son sustancialmente separadas.

6. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación de liberación controlada comprende una forma de dosificación de liberación controlada osmótica.

7. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación de liberación controlada comprende una sal del fármaco farmacéuticamente aceptable.

8. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los materiales de partida que son capaces de reaccionar para formar una forma de sal farmacéuticamente aceptable del fármaco comprenden un agente formador de sal y una forma de base micronizada o líquida del fármaco.

9. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende: una capa de intercambio de iones; una capa de fármaco; y una capa de empuje.

10. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la capa de intercambio de iones comprende una resina de intercambio catiónico porosa.

11. - La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque comprende una sal farmacéuticamente aceptable del fármaco.