JP2008506788A - 多剤形態の送達用の薬用量形態 - Google Patents

Abstract

（ａ）薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態、（ｂ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態または反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成可能な出発物質のいずれか、（ｃ）上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造、および（ｄ）結腸系統への塩基形態放出構造を包含する調節放出薬用量形態並びに関連する方法が開示される。

Description

発明の分野
本発明は薬剤の調節送達、薬用量形態およびそれらの方法に関する。特に、本発明は多剤形態を送達して治療効果を得るための薬用量形態および方法に関する。特別に、本発明は異なる薬品形態を胃腸管の異なる領域に投与して各薬品形態が持続した期間にわたり別個に調節されたまたは調節可能な放出速度で送達される方法に関する。

発明の背景
従来の製薬学的な開発では例えば酸、塩基または塩の如き薬用量形態の選択は一方では最も安定な薬用量形態を得ることにそして他方では上部ＧＩ管内の最大吸収を与えることに基づく。ほとんどの薬品薬用量形態は薬品薬用量の即時放出用に設計されるため、薬用量形態は上部ＧＩ管内に良好に溶解しそして普通は小腸および大腸のＧＩ環境（ｐＨ＝約５−７）内で高度に解離されるように、すなわち、高度に充填されるように、製造される。

上部ＧＩ管は下部ＧＩ管より薬品の吸収用のはるかに大きい表面積を有するため、製薬学的な開発は典型的には下部ＧＩ管の代わりに上部ＧＩ内の吸収用の薬品形態を目標とする。結腸は小腸の微絨毛を有していないため、小腸の吸収表面対結腸のものの比は４８０である。

しかしながら、上部ＧＩ内での高い吸収を示すある種の薬品形態は下部ＧＩ内の非常に劣悪な吸収を有する。例えば、高溶解度のある種の薬品塩類は小腸内で実際に良好に吸収されるが、下部ＧＩ管内では良好に吸収されない。また、アミノ酸類を含んでなる薬品組成物は典型的にはＧＩ管内でアミノ酸輸送体を介して吸収される。アミノ酸輸送体はほぼ専ら小腸内で（そして結腸内でない）見出されるため、多くのアミノ酸薬品組成物の吸収は結腸内では小腸内よりはるかに劣悪である。

上部ＧＩ管内での薬品の典型的な滞在時間は約４〜６時間であるため、劣悪な結腸吸収性を有する薬品は経口摂取後のわずかに４〜６時間の期間にわたり身体により吸収される。しばしば、投与された薬品が患者の血液流の中に比較的一定の濃度で１日中存在することが医学的に望ましい。これを最少の直腸吸収性を示す従来の薬品調合物を用いて達成するには、患者は薬品を１日３〜４回摂取する必要があろう。患者に対するこの不便さを伴う実際の経験は、これが最適な処置プロトコルでないことを示唆する。従って、１日中の長期吸収性を有するそのような薬品の１日１回投与が達成されることが望まれる。

一定の投薬処置を提供するために、従来の製薬学的な開発は種々の調節放出薬品システムを示唆した。そのようなシステムは、薬品のそれらの負荷を投与後長期間にわたり放出することにより、機能する。しかしながら、調節放出システムのこれらの従来形態は最少の結腸吸収性を示す薬品の場合にはあまり有効でない。薬品は上部ＧＩ管内にだけ吸収されるためそして上部ＧＩ管内の薬品の滞在時間は４〜６時間だけであるため、提案された調節放出薬用量形態がその負荷を上部ＧＩ内の薬用量形態の滞在時間後に放出するかもしれないことはその物体が４〜６時間の上部ＧＩ滞在後に調節放出薬品を吸収し続けることを意味しない。その代わりに、薬用量形態が下部ＧＩ管に入った後に調節放出薬用量形態により放出される薬品は一般的に吸収されずそして下部ＧＩからの他の物体と共に身体から排出される。

これに答えてそしてこれを認識して、先行技術は延長放出薬品薬用量形態の上部ＧＩ管内の滞在時間を増加させることを意図する機構を工夫することにより治療剤を提供することを試みてきた。これらは普通はかろうじて改良された結果だけを与えてきた。

さらに最近では、特許文献１は活性剤の放出が異なる活性剤の複数の生腐食性層、活性剤の異なる量および／または活性剤の異なる形態の使用により調節される錠剤を開示している。多層錠剤は消化管を通る経路の中でゆっくり溶解するため、それは変動量の活性剤または異なる活性剤を異なる時間でそして異なる解剖学的区分内に放出する。しかしながら、この特許は上部および下部ＧＩの間の薬品の異なる吸収性の問題をどのようにして扱うかを開示していない。
米国特許第６，４１９，９５４号明細書

それ故、ＧＩ管全体にわたる薬品の吸収性を改良するための化合物、方法および生成物を開発する必要がある。そのような化合物、方法および生成物の利点はおびただしい。

発明の要旨
一面で、本発明は（ａ）薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態、（ｂ）（ｉ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態または（ｉｉ）反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成可能な出発物質のいずれか、（ｃ）上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造、および（ｄ）結腸系統への塩基形態放出構造を含んでなる調節放出薬用量形態に関する。別の面で、本発明は上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造が実質的に同じ空間を占める上記の調節放出薬用量形態に関する。さらに別の面で、本発明は上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造が実質的に別個である上記の調節放出薬用量形態に関する。

本発明はさらに、調節放出薬用量形態が浸透性調節放出薬用量形態を含んでなる上記の調節放出薬用量形態にも関する。さらに、本発明は調節放出薬用量形態が薬品の製薬学的に許容可能な塩を含んでなる上記の調節放出薬用量形態にも関する。本発明は、反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成可能な出発物質が塩生成剤および薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態を含んでなる上記の調節放出薬用量形態に関する。本発明はさらに、イオン交換層、薬品層、およびプッシュ層を含んでなる上記の調節放出薬用量形態にも関する。さらに、本発明は薬品の製薬学的に許容可能な塩を含んでなる上記の調節放出薬用量形態にも関する。

図面の簡単な記述
図１Ａ〜１Ｊは本発明に従う薬品の塩および塩基形態の順次送達により得られうる種々の送達特徴の説明図を示す。
図２は薬品の塩および非−塩形態が混合して提供される本発明の１つの態様に従う順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。
図３は薬品形態が別個の層から送達される本発明の１つの態様に従う順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。
図４はイオン−交換層をさらに含んでなる図４の態様と同様な順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。
図５はイオン−交換チャンネルをさらに含んでなる図４の態様と同様な順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。

発明の詳細な記述
本発明を次に下記の詳細な記述、図面および実施例への言及によりさらに記載する。

ここで言及する全ての文献は引用することにより本発明の内容となる。

概観
本発明者は、薬品を異なるイオン化状態でＧＩ管に沿った異なる位置に送達することによりＧＩ管の長さ全体にわたり薬品を最適化できることを発見した。異なるイオン化状態を有する薬品の使用は、上部ＧＩからの送達過程にわたる増加した吸収を可能にする。

これは、薬品吸収が一部は薬品透過性および薬品溶解度のある製品として強調されうる点で有利である。Ｐｈｉｌｉｐ Ｓ．Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ： Ｈｏｗ Ｎａｔｕｒｅ Ｍａｄｅ Ｉｔ ａ Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ Ｐｒｏｂｌｅｍ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．３０３（３）：８８９−８９５，（２００２）を参照のこと。薬品吸収を支配する多くの追加因子、例えばＧＩ輸送体の影響、があるが、これらが主要因子の２つである。従って、ある種の薬品を選択しそして吸収を最適化する周囲ｐＨにより指令される異なるイオン化状態でそれらを送達することが可能である。

例えば、薬品は結腸内に存在する比較的高いｐＨ範囲においては塩基形態で存在しうる。塩基形態は（中性ｐＨで測定して）比較的可溶性が小さくなりうるが、それはより透過性であり、塩基形態は結腸上皮内を充填された種より容易に通過しうることを意味する。同じ薬品は、上部ＧＩ管のより低いｐＨ領域内に存在するなら、薬品の製薬学的に許容可能な塩として存在しうる。これはより高い溶解度を意味するが、ＧＩ上皮の脂質膜を通るより低い透過性を意味する。薬品はＧＩ管を越えて能動的および受動的機構の両者により吸収されるが、受動的な拡散は全吸収の重要成分のままである。受動的な拡散では、吸収用の駆動力は上皮壁における薬品濃度および上皮壁透過性の積である。従って、透過性が低い上部ＧＩ管内では可溶性塩形態を存在させ、引き続き溶解度が低く且つ透過性が高い下部ＧＩ管内では塩基形態を存在させることにより、総合効果は単独でいずれかの形態を投薬することにより得られうるものより完全で且つ同等な薬品の吸収を与えることである。

本発明者は、この認識を異なるイオン化状態を有する薬品をＧＩ管内の異なる位置で放出する調節放出薬用量形態に応用した。この方式は従ってそのような薬品の経口的なバイオアベリラビリティーおよび効力を改良する。それ故、本発明の送達システムは多くの薬品の治療価値をそれらをこの順次方式で送達することにより有意に改良する。順次送達される薬品形態の以上の記述は単に説明のためのものである。本発明は、２種もしくはそれ以上の薬品形態を同時にまたは連続的に送達するように応用できる送達システムまたは薬用量形態を提供する。

定義：
ここで使用される場合に、
「水性環境」は液体の水を含有する周囲を意味する。

「結腸」または「結腸の」は大腸をさす。

「結腸系統への塩基形態放出構造」（“ｃｏｌｏｎｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｂａｓｅ ｆｏｒｍ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”）は薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態を結腸内に放出するように作用する放出構造を意味する。これらの構造は本発明の薬用量形態が患者への投薬後の特定時間において位置するであろう推定に基づき作用するように構成できる。例えば、特定の投薬量形態に関する典型的な結腸滞在時間窓が投薬から平均して約８時間後に始まりそして投薬から平均して約１２時間まで続く場合には、結腸系統への塩基形態放出構造は塩基形態を投薬から平均して８−１２時間以内に放出するように設計することができる。そのような設計の方法は一般的に従来から既知である。

「調節放出」（“ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ”）は薬剤が調節された速度で調節された期間にわたり放出される長期間にわたる薬剤の連続的放出を意味する。

「薬用量形態」（“ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ”）は薬剤を送達可能な薬品組成物または装置を意味する。薬用量形態の適する例は錠剤、カプセル剤、ゲル−キャップ剤、マトリックス形態、浸透形態、即時放出形態、調節放出形態、持続放出形態、延長放出形態などを包含するが、それらに限定されない。本発明の薬用量形態を得るための他の有用な方式は例えばマトリックス装置の如き拡散システム、例えばカプセル化された溶解システムの如き溶解システム、組み合わせ拡散／溶解システム、および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９９０ ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５に記載されたもののようなイオン交換樹脂システムを包含する。上記方式の具体例は腐食可能なマトリックス錠剤、極小丸剤、薬品放出ビーズ、並びにこれらおよび他のものの雑種を包含する。

「薬品」、「薬剤」、「活性剤」、または「治療剤」は、治療特徴を有する剤、薬品、もしくは化合物、または製薬学的に許容可能な酸付加塩、プロドラッグ、もしくはそれらの誘導体を意味する。「塩基形態」は、薬品の遊離塩基としても知られる薬品の塩基をさす。「薬品の形態」は、薬品の状態、特に薬品のイオン化状態、例えば塩基形態または塩形態、をさす。薬品は本発明の薬品組成物および／または薬用量形態の中に約１ミリグラム〜約７５０ミリグラムの範囲内の、好ましくは約５ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内の、より好ましくは約１０ミリグラム〜約２５０ミリグラムの範囲内の、量で導入することができる。

一般的に、塩基形態および塩形態の両者に存在しうるいずれかの薬品が本発明の実施において有用である。本発明の薬用量形態により送達されうる塩基／塩薬品組み合わせの説明例はブプロピオン（Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）塩基およびそのＨＣｌ塩、ＨＣｌクロルジアエポキシド（Ｃｈｌｏｒｄｉａｅｐｏｘｉｄｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、シメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）塩基およびそのＨＣｌ塩、クリンダマイシン（Ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）塩基およびそのＨＣｌ塩、コデイン（Ｃｏｄｅｉｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、フェキソフェナジン（Ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、フルフェナジン（Ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、ヒドロモルフォン（Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、ヒドロコドン（Ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）塩基およびその酒石酸塩、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）塩基およびそのＨＣｌ塩、ミノシクリン（Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、オンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）塩基およびそのＨＣｌ塩、オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）塩基およびそのＨＣｌ塩、並びにトラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）塩基およびそのＨＣｌ塩を包含するが、それらに限定されない。

「出口」および「出口オリフィス」は薬品が薬用量形態から出ることを可能にする薬用
量形態中の開口部を意味する。適する例は以下でさらに詳細に記載される。

「即時−放出薬用量形態」は薬剤の約８０％より多いかまたはそれに等しいものを約１時間またはそれより短い時間で放出する薬用量形態をさす。

「低溶解度」は未希釈薬剤が（界面活性剤または他の賦形剤の不存在下で）脱イオン水中で３７℃において約１００ｍｇ／ｍｌより低い溶解度を示すことを意味する。好ましくは、低溶解度は約５０ｍｇ／ｍｌより低い、より好ましくは、約２５ｍｇ／ｍｌより低い、さらにより好ましくは、約１５ｍｇ／ｍｌより低い、さらにより好ましくは、約１０ｍｇ／ｍｌより低い、さらにより好ましくは、約５ｍｇ／ｍｌより低い、最も好ましくは、約１ｍｇ／ｍｌより低い、溶解度を意味する。

ここで定義される際には、薬剤を定温浴の中で３７℃に保たれた撹拌または撹乱された脱イオン水に、もはや薬剤が溶解しなくなるまで、加えることにより薬剤の溶解度は測定される。薬剤で飽和した生じた溶液を次に、典型的には０．８−ミクロンのミロポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターを通して圧力下で、濾過し、そして次に溶液中の薬剤の濃度を重力法、紫外線分光法、クロマトグラフィーなどを包含するいずれかの適切な分析方法により測定する。薬剤の溶解度は飽和濃度において測定される。

「液体」は流体形態を意味する。特に、本発明に従う薬品の塩基形態は液体塩基形態の形状でありうる。本発明の実施において有用な薬品の液体塩基形態の例は、それらの製薬学的な許容可能な塩類と共に、アンフェタミン塩基／硫酸アンフェタミン、ブロフェニラミン塩基／マレイン酸ブロフェニラミン、およびカルビノキサミン塩基／マレイン酸カルビノキサミンを包含するが、それらに限定されない。

「粉砕された」は直径において約３０ミクロンより小さい、好ましくは２０ミクロンより小さい、より好ましくは約１０ミクロンより小さい、そしてさらにより好ましくは約５ミクロンより小さい、平均直径を有する粒子に小さくすることを意味する。粉砕された薬品形態はより大きい平均寸法およびより広い粒子寸法分布を有する形態より良好で且つより均一な吸収を促進する。本発明に従う薬品は粉砕された形態で購入することができ、或いは従来の粉砕装置、例えばザ・ジェット・プルベリザー・カンパニー（Ｔｈｅ Ｊｅｔ
Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ニュージャージー州、ムーレスタウン）から入手可能な粉砕器のミクロン−マスター（Ｍｉｃｒｏｎ−Ｍａｓｔｅｒ）^ＴＭ系統、を用いて粉砕するかまたは第三者の粉砕処理業者、例えばミクロン・テクノロジース（Ｍｉｃｒｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ペンシルバニア州、エクストン）により加工することができる。

「非−薬品塩」は薬品以外の化合物の製薬学的に許容可能な塩を意味する。そのような化合物は製薬学的に活性であってもよい。非−薬品塩の例は塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムを包含するが、それらに限定されない。

「製薬学的に許容可能な塩」または「塩形態」は、断らない限り、そのアニオンまたはカチオンが塩の毒性または薬理学的活性に有意に寄与せず、そしてそのままでそれらが化合物の塩基の薬理学的同等物であるいずれかの塩を意味する。適する製薬学的に許容可能な塩類は、例えば、塩基形態薬品を適当な製薬学的に許容可能な酸と反応させることにより製造されうる酸付加塩類を包含する。

それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は以下のものを包含するが、それらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、ク
ラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エデシレート塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／燐酸水素塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセテート、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。

「長期間」は約１時間より長く、好ましくは、約４時間より長く、より好ましくは、約８時間より長く、より好ましくは約１０時間より長く、さらにより好ましくは約１４時間より長く、最も好ましくは、約１４時間より長く且つ約２４時間までの連続的期間を意味する。

「プッシュ層」（“ｐｕｓｈ ｌａｙｅｒ”）または「プッシュ排出層」（“ｐｕｓｈ
ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｌａｙｅｒ”）は、薬剤を含有せず且つ浸透性重合体を含んでなる調合物を意味する。好ましくは、プッシュ層は浸透性重合体および浸透剤を含んでなる。プッシュ層はさらに場合により１種もしくはそれ以上の不活性成分、例えば崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティングなど、を含有してもよい。

「放出構造」は調節されたおよび／または予め決められた方法で調節放出薬用量形態が含まれる受器の内容物を放出しうる薬用量形態を意味する。放出構造の種々の態様がここに開示される。

「塩生成剤」は薬品の塩基形態からの製薬学的に許容可能な塩類の製造において使用できる酸類を意味する。製薬学的に許容可能な塩類の製造において使用できる代表的な酸類は下記のものを包含するが、それらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸類、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、ａ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸。

「反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成しうる出発物質」は化学的に反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を製造しうる物質をさす。そのような出発物質の一例は塩生成剤および薬品の粉砕された塩基形態であろう。そのような出発物質の他の例は塩生成剤および薬品の液体塩基形態であろう。

「被験者」（“ｓｕｂｊｅｃｔ”）または「患者」（“ｐａｔｉｅｎｔ”）はここでは互換的に使用され、そして処置、観察または実験の対象であったかまたは対象である動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、人間、をさす。

「実質的に別個の」（“ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｓｅｐａｒａｔｅ”）は上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造の間に物理的に規定されうる境界空間があることを意味する。

「実質的に同じ空間を占める」（“ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｔ”）は上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造の間に物理的に規定されうる境界空間がないことを意味する。

「上部Ｇ．Ｉ．管」または「上部胃腸系統」は口から大腸の始まりまでの胃腸系統を意味する。

「上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造」（“ｕｐｐｅｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｙｓｔｅｍ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ ｆｏｒｍ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”）は薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を上部胃腸系統内に放出するように作用する放出構造を意味する。これらの構造は本発明の薬用量形態が患者への投薬後の特定期間において位置するであろう推定に基づき作用するように構成できる。例えば、特定の薬用量形態に関する典型的な上部胃腸系統滞在時間は平均して投薬から約８時間であるなら、上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造は製薬学的に許容可能な塩形態を投薬後の最初の８時間以内に放出するように設計できる。そのような設計の方法は一般的に従来から知られている。

「０次の放出速度」は時間の関数としての放出される薬品の量が実質的に一定である放出の速度を意味する。より特に、時間の関数としての薬品の放出の速度は約３０％より少なく、好ましくは、約２０％より少なく、より好ましくは、約１０％より少なく、最も好ましくは、約５％より少なく変動し、ここで測定は累積放出が約２５％〜約７５％の間、好ましくは、約２５％〜約９０％の間にある時間にわたり行われる。

態様：
図１Ａ〜１Ｊは本発明を用いて達成しうる種々の送達パターンの説明である。塩形態Ａは実質的に上部胃腸系統に送達されるであろう。次に、粉砕されたまたは液体の遊離塩基形態Ｂは結腸内に送達されるであろう。２つのパターンは図１Ａに示されているように別個であり且つ分離していてもよく、或いはそれらは図１Ｂに示されているように第二の送達パターンの初めに重複する第一の送達パターンの端部と重複することもできる。各パターンはいずれの所望する形態であってもよく、そして２つの波形は同一である必要はない。換言すると、薬用量形態は第一および第二の薬品形態（それぞれ、塩および塩基）が異なる波形、例えば四角い波形１Ｃおよび１Ｇ、上昇する速度の形態１Ｄおよび１Ｈ、下降する速度の形態１Ｅおよび１Ｆ、または例えば図１Ｉおよび１Ｊにより示されるような波形のいずれかの組み合わせのようでありうる。

発明のこの態様に有用な薬用量形態の例は浸透送達システム、複数の極小丸剤を含有するヒドロゲルマトリックス、薬品放出ビーズのマトリックス、即時放出形態、または所望する波形もしくは送達特徴を与えうるいずれかの薬用量形態を包含するが、それらに限定されない。場合により、薬品の塩および塩基形態は膜により物理的に分離されうる。分離膜は、種々の薬品形態を区分する他に、そのような膜の不存在下では塩／塩基界面に生じ
うる起きるかもしれない中和効果を防止するためにも作用する。分離膜は好ましくは生分解可能な重合体から製造され、それらは水の存在下で化学分解を受けそして溶解または分解して可溶性の単量体または重合体単位を生成する。

ある態様では、本発明に従う調節放出薬用量形態はヒドロゲルマトリックス薬用量形態を含んでなる。そのような薬用量形態は好ましくは、多糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、寒天、アガロース、天然ゴム、アルギン酸ナトリウムを包含するアルギン酸アルカリ塩、カラゲーナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、ヒプネア、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、イナゴマメゴム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチンおよび親水性コロイドよりなる群から選択される親水性重合体を含んでなる。ヒドロゲルマトリックスは場合により４〜５０個の複数の薬品放出粒子を含んでなることができ、各薬品放出粒子は例えば０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇなどの如き服用量における１００ｎｇずつ増加する服用量群を含んでなる。薬品放出粒子は０．０ｍｍ〜１０ｍｍ厚さの放出速度調節壁を含んでなり、薬品の定期的な増加放出を与える。壁−形成物質の代表例は、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデカン酸グリセリルおよびトリデカン酸グリセリルよりなる群から選択されるトリグリセリルエステルを包含する。他の壁形成物質はポリフタル酸酢酸ビニル、フタル酸メチルセルロース、および微孔性ビニルオレフィン類を含んでなる。薬品放出粒子を製造するための工程は米国特許第４，４３４，１５３号、第４，７２１，６１３号、第４，８５３，２２９号、第２，９９６，４３１号、第３，１３９，３８３号および第４，７５２，４７０号明細書に開示されている。

本発明に従うさらに別の調節放出薬用量形態は薬品放出ビーズを含んでなる。薬品放出ビーズは当該技術で良く記載されておりそしてビーズの０〜２０％が溶解を受け且つ薬品を０〜２時間で放出し、２０〜４０％が溶解を受け且つ薬品を２〜４時間で放出し、４０〜６０％が溶解を示し且つ４〜６時間で放出し、６０〜８０％が６〜８時間で、そして８０〜１００％が８〜１０時間で放出するような溶解特徴により特徴づけられる。薬品放出ビーズは、薬品、並びに潤滑剤、酸化防止剤、および緩衝剤を包含する成分を生成する製薬学的に許容可能な組成物を含んでなる中心組成物または芯を含んでなる。ビーズは薬品の増加する服用量、例えば、４０ｍｇまで増加する１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、および１０ｍｇ、を含んでなる。ビーズは、以上で開示された溶解特徴を利用して選択できる放出速度調節重合体でコーティングされる。ビーズの製造はＩｎｔｅｒ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．，ｂｙ Ｌｉｕ，Ｖｏｌ．１１２，ｐｐ．１０５−１１６（１９９４）；Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．，ｂｙ Ｌｉｕ，Ｖｏｌ．１１２，ｐｐ．１１７−１２４（１９９４）；Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，ｂｙ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１４ｔｈ Ｅｄ．ｐｐ．１６２６−１６２８’１９７０）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，ｂｙ Ｆｉｎｃｈｅｒ，Ｖｏｌ．５７，ｐｐ．１８２５−１８３５（１９６８）；および米国特許第４，０８３，９４９号明細書に開示されている。

本発明に従う１つの調節放出薬用量形態は浸透性調節放出薬用量形態を含んでなる。本発明に従う好ましい浸透調節放出薬用量形態は多層オロス（ＯＲＯＳ）^（Ｒ）薬品送達システム（カリフォルニア州、マウンテン・ビューのアルザ・コーポレーション（Ａｌｚａ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））である。オロス^（Ｒ）技術は薬品および／または製薬学的に許容可能な塩類の調節放出を与えうる調整可能な調節放出薬用量形態を与える。種々のタイプの浸透性調節放出薬用量形態は、例えば米国特許第３，８４５，７７０号明細書に記載されたもののような機素浸透ポンプ、例えば米国特許第３，９９５，６３１号、第４，０３４，７５６号および第４，１１１，２０２号明細書に記載されたもののような小型浸透ポンプ、並びに例えば米国特許第４，３２０，７５９号、第４，３２７，７２５号、第４，４４９，９８３号、第４，７６５，９８９号および第４，９４０，４６５号明細書
に記載されているような押し−引き、押し−溶融および押し−粘着浸透ポンプと称する多室浸透システムを包含する。

浸透性調節放出薬用量形態の有意な利点は、操作がｐＨ−非依存性でありそしてその結果として薬用量形態が胃腸管に滞在し且つ有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇する際でも長期間全体にわたり浸透性により決められた速度であり続けることである。調節放出は数時間ほどの短い時間にわたりまたはできるだけ長く胃腸管内に滞在するように提供されうる。

浸透性薬用量形態は浸透圧を利用して流体を、少なくとも一部で、水の自由な拡散を可能にするが存在するなら薬品または浸透剤の拡散は可能にしない半透過性壁により形成された区画内に吸収するための駆動力を発生させる。これらの浸透性調節放出形態では、１つもしくは複数の活性剤受器は典型的には、場合次第で固体、液体もしくは懸濁液の形態の薬剤を含有する活性剤層、および流体を胃から吸収し、膨潤させそして活性剤を薬用量形態から使用環境内に押し進める親水性重合体の膨張可能な「押し」層を用いて形成される。本発明に従うある種の態様では、浸透性調節放出薬用量形態はイオン交換層を含んでなる。

そのような浸透性調節放出薬用量形態の概観はＳａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ（１９９５），“Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ
ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３５： １−２１に見られる。さらに、下記の米国特許が浸透性薬用量形態に関する：米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９９５，６３１号、第４，００８，７１９号、第４，１１１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，３２７，７２５号、第４，５１９，８０１号、第４，５７８，０７５号、第４，６１２，００８号、第４，６８１，５８３号、第４，７６５，９８９号、第４，７８３，３３７号、第５，０１９，３９７号、第５，０８２，６６８号、第５，１５６，８５０号、第５，９１２，２６８号、第６，３７５，９７８号、第６，３６８，６２６号、第６，３４２，２４９号、第６，３３３，０５０号、第６，２８７，２９５号、第６，２８３，９５３号、第６，２７０，７８７号、第６，２４５，３５７号、および第６，１３２，４２０号明細書。

好ましい態様では、本発明の薬用量形態は空洞および出口オリフィスを規定する壁を含んでなる。プッシュ排出層は空洞内にあり且つ出口オリフィスから離れており、そして薬品層は出口オリフィスに隣接する空洞内に置かれる。場合により存在する流−促進層は薬品層と壁の内表面との間に伸びる。

壁は、例えば水および生物学的流体の如き外部流体の通過には透過性がありそして活性剤、浸透剤、浸透性重合体などの通過には不透過性である半透過性組成物である。壁を形成するために使用される選択的半透過性組成物は薬用量形態の寿命中は本質的に非腐食性であり且つ不溶性である。壁は全体として半透過性である必要はないが、壁の少なくとも一部は使用中にプッシュ層が流体を吸収しそして膨張しうるように流体がプッシュ排出層と接触または連結可能になるように半透過性でありうる。壁は好ましくは、重合体、例えば酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロースを包含するがそれらに限定されないアシル酸セルロース、二アシル酸セルロース、三アシル酸セルロース、またはそれらの混合物を含んでなる。壁形成物質はまた、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、エチレンの共重合体、例えばエンゲージ（Ｅｎｇａｇｅ）^（Ｒ）（デュポン・ダウ・エラストマーズ（ＤｕＰｏｎｔ Ｄｏｗ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ）の如きエチレンオキシド共重合体を包含するエチレンオキシド共重合体、ポリアミド類、セルロース系物質、ポリウレタン類、例えばペバックス（ＰＥＢＡＸ）^（Ｒ）（エルフ・アトケム・ノース・アメ
リカ・インコーポレーテッド（Ｅｌｆ Ａｔｏｃｈｅｍ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）の如きポリエーテルブロックされたアミド共重合体、酪酸酢酸セルロース、およびポリ酢酸ビニルからも選択できる。典型的には、壁は６０重量パーセント（重量％）〜１００重量％のセルロース系壁−形成重合体を含んでなるか、或いは壁は０．０１重量％〜５０重量％のポリエチレングリコールもしくはエチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、または１重量％〜３５重量％のヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースよりなる群から選択されるセルロースエーテルおよび５重量％〜１５重量％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁を構成する全ての成分の合計重量パーセントは１００重量％に相当する。

壁を形成するための代表的な重合体は半透過性ホモ重合体、半透過性共重合体などを含んでなる。そのような物質はセルロースエステル類、セルロースエーテル類およびセルロースエステル−エーテル類を含んでなる。セルロース系重合体は０より大きく３までのそれらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は置換基により置換されるかまたは他の基に転化されるアンヒドログルコース単位上に元々存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は例えばアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カロボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透過性重合体生成基などの如き基で完全にまたは部分的に置換されることができ、ここで有機部分は１〜１２個の炭素原子、そして好ましくは１〜８個の炭素原子、を含有する。

半透過性組成物は典型的にはセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート類、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルケニレート類、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレート類などを包含する。例示重合体は、１．８〜２．３のＤＳおよび３２〜３９．９％のアセチル含有量を有する酢酸セルロース類、１〜２のＤＳおよび２１〜３５％のアセチル含有量を有する二酢酸セルロース類、２〜３のＤＳおよび３４〜４４．８％のアセチル含有量を有する三酢酸セルロース類などを包含する。より具体的なセルロース系重合体は、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含有量を有するプロピオン酸セルロース；１．５〜７％のアセチル含有量および３９〜４２％のアセチル含有量を有するプロピオン酸酢酸セルロース；２．５〜３％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量、および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有するプロピオン酸酢酸セルロース；１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含有量、および３４〜３９％のブチリル含有量を有する酪酸酢酸セルロース類；２〜２９％のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量、および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有する酪酸酢酸セルロース類；２．６〜３のＤＳを有する三酢酸セルロース類、例えば三吉草酸セルロース、セルローストリラメート、三パルミチン酸セルロース、三オクタン酸セルロースおよび三プロピオン酸セルロース；２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル類、例えば二琥珀酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二オクタン酸セルロース、二カプリル酸セルロースなど；混合セルロースエステル類、例えば吉草酸酢酸セルロース、琥珀酸酢酸セルロース、琥珀酸プロピオン酸セルロース、オクタン酸酢酸セルロース、パルミチン酸吉草酸セルロース、ヘプタン酸酢酸セルロースなどを包含する。半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書で知られており、そしてそれらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３２５−３５４，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９６４）に記載された工程により合成することができる。

外壁を形成するための他の半透過性重合体は酢酸セルロースアセトアルデヒドジメチル
；酢酸エチルカルバミン酸セルロース；酢酸メチルカルバミン酸セルロース；ジメチルアミノ酢酸セルロース；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン類；半透過性スルホン化ポリスチレン類；米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号および第３，５４６，１４２号明細書に開示されたようなアニオンおよびカチオンの共沈殿により生成される架橋−結合された選択的半透過性重合体；Ｌｏｅｂ，ｅｔ ａｌ．により米国特許第３，１３３，１３２号により開示されたような半透過性重合体；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（スルホン酸ナトリウムスチレン）；半透過性ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）；並びに半透過性壁を越える１気圧の静水または浸透圧当たりで表示される１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍｈｒ．ａｔｍ）の流体透過性を示す半透過性重合体を含んでなる。重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号および第４，１６０，０２０号並びにＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｒｏｆｆ，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ（１９７１）で当該技術で既知である。

壁は流量−調節剤も含んでなりうる。流量調節剤は壁を通る流体透過性または流量の調節を助けるために加えられる化合物である。流量−調節剤は流量−増加剤または流量−減少剤でありうる。剤は液体流量を増加または減少させるように予め選択されうる。例えば水の如き流体に対する透過性における顕著な増加をもたらす剤はしばしば本質的に親水性であるが、例えば水の如き流体に対する顕著な減少をもたらす剤は本質的に疎水性である。壁に導入される時の壁内の調節剤の量は一般的に約０．０１〜２０％重量もしくはそれ以上である。流量調節剤は多価アルコール類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンジオール類、アルキレングリコール類のポリエステル類などを包含しうる。典型的な流量増加剤はポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；低分子量グリコール類、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコール：ポリアルキレンジオール類、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など；脂肪族ジオール類、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど；アルキレントリオール類、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど；エステル類、例えばジプロピオン酸エチレングリコール、酪酸エチレングリコール、ジプロピオン酸ブチレングリコール、酢酸グリセロールエステル類などを包含する。ここで好ましい流量増加剤は二官能性ブロック−共重合体であるポロキサマー類（バスフ（ＢＡＳＦ））として知られるプロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体の群を包含する。代表的な流量−減少剤はアルキルもしくはアルコキシでまたはアルキルおよびアルコキシ基の両方で置換されたフタル酸エステル類、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチル、および［フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）］、フタル酸アリール類、例えばフタル酸トリフェニル、およびフタル酸ブチルベンジル；不溶性塩類、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウムなど；不溶性酸化物類、例えば酸化チタン；粉末、顆粒および同様な形態の重合体、例えばポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、およびポリスルホン；エステル類、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル類；不活性で且つ実質的に水不透過性の充填剤；セルロースベースの壁形成物質と相容性である樹脂などを包含する。

壁に撓み性および伸び性質を与えるため、壁をより脆くなくするか非脆性にするため、並びに破れ強度を与えるための他の物質を半透過性壁物質に加えることができる。適する物質はフタル酸エステル可塑剤、例えばフタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、炭素数６〜１１の直鎖状フタル酸エステル類、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ジ−イソデシルなどを包含する。可塑剤は非フタル酸エステル類、例えばトリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化されたトーレート（ｔａｌｌａｔｅ）、トリメリト酸トリ−イソオクチル、トリメリト酸トリ−イソノニル、イソ酪酸酢酸スクロース、エポキシド化された大豆油などを包含する。壁に導入される時の壁内の可塑剤の量は約０．０１重量％〜２０重量％、もしくはそれ以上である。

米国特許第４，８９２，７７８号および第４，２８５，９８７号明細書に記載されているように、半透過性壁物質を適当な溶媒、例えばアセトンまたは塩化メチレン、の中に溶解しそして次に壁物質の溶媒−ベース溶液を形状の上で成型するか、空気噴霧するか、浸漬するかもしくはブラシ塗りすることにより加圧された形状に適用する。半透過性壁を適用するための他の方法は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書に記載されているような加圧された形状が空気流の中に懸垂されそして撹拌される空気懸垂工程、並びにパンコーティング技術を包含する。

加圧された形状に対する半透過性壁の適用後に、乾燥段階が一般的に必要でありそして、次に、活性剤のための１個もしくは複数の適当な出口を半透膜の中に形成しなければならない。出口オリフィスは薬用量形態からの薬品の均一放出のために薬品層と共働する。出口オリフィスは薬用量形態の製造中にまたは薬品送達中に流体の使用環境内の薬用量形態により付与されうる。薬用量形態は間隔が置かれた関係にある１個もしくはそれ以上の出口または１個もしくはそれ以上の薬用量形態の表面を有するように構成されうる。出口オリフィスは、外部コート、内部コート、または両者による、機械的およびレーザー穿孔を包含する穿孔により実施できる。出口および出口の形成用装置は米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０６３，０６４号、第４，０８８，８６４号、および第４，８１６，２６３号明細書に開示されている。

出口オリフィスは実質的に薬用量形態の全表面を含有する単独の大きいオリフィスから半透膜の表面上に選択的に置かれた１個もしくはそれ以上の小さいオリフィスまでの寸法範囲にわたりうる。出口オリフィスは壁により形成される区画の内径の１０％〜１００％、好ましくは３０％〜１００％、そして最も好ましくは５０％〜１００％、でありうる。さらに、ある種の態様では、浸透性調節薬用量形態はＤｏｎｇ他に対する米国特許第６，４９１，６８３号明細書に記載されているように一端または両端が開いている押し出し管の形態である。押し出し管態様では、追加の出口手段を付与する必要がない。出口オリフィスは薬用量形態からの薬品の均一に計量された服用量放出のために、いずれかの形状、例えば丸、三角、四角、楕円など、を有することができる。

オリフィスは米国特許第４，２００，０９８号および第４，２８５，９８７号明細書に開示されているように浸出により形成することもできる。出口または複数の出口は、外部および／または内部コートから１種もしくはそれ以上の以下のものを浸出させることにより形成されうる：ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、マンニトール、腐食可能なポリ（グリコール酸）またはポリ（乳酸）；１種もしくは複数のゼラチン質フィラメント；水−除去可能なポリ（ビニルアルコール）；無機および有機性の可溶性塩類、可溶性酸化物類、並びに浸出可能な多糖類。

流れ−加速層（サブコートとも称する）は場合により半透過性壁の内表面とそして少なくとも壁に向かう薬品層の外表面と接触関係にあってよいが、流れ−加速層が伸びてプッシュ排出層の外表面を取り囲み且つ接触してもよくそして好ましくはそうであろう。壁は典型的には壁の内表面に向かい合う薬品層の外表面の少なくとも一部分を取り囲むであろう。流れ−加速層は薬品層およびプッシュ層を含んでなる圧縮された芯の上に適用されるコーティングとして形成されうる。外部の半透過性壁が内部の流れ−加速層を取り囲みそして包む。流れ−加速層は好ましくは薬品層並びに場合により固められた薬品層およびプ
ッシュ排出層の外表面全体のサブコートとして形成される。半透過性壁が薬品層、プッシュ層および流れ−加速層から形成された複合体のコートとして形成される場合には、半透過性壁と流れ−加速層との接触が確保されうる。

流れ−加速層は、半透過性壁と薬品層の外表面との間の摩擦力を減少させて装置からの薬品のさらに完全な送達を可能にすることにより、本発明の薬用量形態からの薬品の放出を促進させる。特に、高価格を有する活性化合物の場合には、薬品層に過剰な薬品を充填して必要な薬品最少量を送達するのを確保する必要がないためにそのような改良は実質的に経済的な利点である。

流れ−加速層は典型的には０．０１〜５ｍｍ厚さ、より典型的には０．５〜５ｍｍ厚さ、であることができ、そしてそれはヒドロゲル類、ゼラチン、低分子量ポリエチレンオキシド類（例えば、１００，０００より低いＭＷ）、ヒドロキシアルキルセルロース類（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース類、ヒドロキシイソプロピルセルロース類、ヒドロキシブチルセルロース類およびヒドロキシフェニルセルロース類、並びにヒドロキシアルキルアルキルセルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、並びにそれらの混合物から選択される員を含んでなる。ヒドロキシアルキルセルロース類は９，５００〜１，２５０，０００の数−平均分子量を有する重合体を含んでなる。例えば、８０，０００〜８５０，０００の間の数−平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース類が有用である。流れ加速層は上記物質の水性溶媒または不活性有機溶媒中の普遍的な溶液または懸濁液から製造することができる。サブコートまたは流れ加速層用に好ましい物質はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物を包含する。有機溶媒、特に例えば炭素数１−８の低級アルカノール類、好ましくはエタノール、の如き有機有極性溶媒、の中で製造されるヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物、水溶液中で製造されるヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、並びに水溶液中で製造されるヒドロキシエチルセルロースおよびポリエチレングリコールの混合物がさらに好ましい。最も好ましくは、流れ−加速層はエタノール中で製造されるヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物よりなる。簡便には、二層芯に適用される流れ−加速層の重量は流れ−加速層の厚さおよび例えばここに記載されているような放出速度検定中に薬用量形態に残存する残存薬品と関連しうる。製造操作中に、流れ−加速層の厚さはコーティング操作中に吸収されるサブコートの重量を調節することにより調節できる。流れ−加速層がサブコートとして、すなわち錠剤化された二層複合体薬品層およびプッシュ層の上にコーティングすることにより、形成される場合には、サブコートは錠剤化方法により二層芯の上に形成される表面凹凸を充填しうる。生じた滑らかな外表面は、薬品の分配中のコーティングされた二層複合体と半透過性壁との間の滑り性を促進させて、投薬期間の終了時に装置内に残存するより少ない残存薬品組成物の量をもたらす。流れ−加速層がゲル−形成物質から製作される場合には、使用環境内の水との接触が半透過性壁と薬品層との間の滑り性を助長し且つ増加させうる粘度を有するゲルまたはゲル−類似の内部コートの形成を促進させる。

薬品層はさらに、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、および／もしくはゲル化剤、またはそれらの混合物を含んでなりうる。結合剤は一般的に、活性剤の均一な放出速度および調節送達パターンに寄与する親水性重合体、例えばヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリ（アルキレン）オキシド、もしくはポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物、である。これらの親水性重合体の代表例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）を包含するがそれらに限定されない１００，０００〜７５０，０００の数−平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）類；ポリ（アルカリカルボキシメチルセ
ルロース）、例えばポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）、により代表される４０，０００〜４００，０００の数−平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）類；９，２００〜１２５，０００の数−平均分子量のヒドロキシアルキルセルロース類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース類、例えばヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースを包含するがそれらに限定されない９，２００〜１２５，０００の数−平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；並びに７，０００〜７５，０００の数−平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）類である。これらの重合体の中で、１００，０００−３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）およびヒドロアルキルセルロース類が好ましい。胃の環境内で腐食する担体、すなわち、生腐食性担体、が特に好ましい。

界面活性剤および崩壊剤も担体中で使用することができる。崩壊剤は一般的に澱粉類、クレイ類、セルロース類、アルギン類およびガム類並びに架橋結合された澱粉類、セルロース類および重合体類を包含する。代表的な崩壊剤はトウモロコシ澱粉、ポテト澱粉、クロスカルメロース、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウム澱粉、ビーグム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーゴムなどを包含する。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

例示界面活性剤は、約１０−２５の間のＨＬＢ値を有するもの、例えばモノステアリン酸ポリエチレングリコール４００、モノラウリン酸ポリオキシエチレン−４−ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン−２０、ステアリン酸ポリオキシエチレン−４０、オレイン酸ナトリウムなど、である。有用である界面活性剤は一般的に、アニオン性、カチオン性、および双性イオン性界面活性剤を包含するイオン性界面活性剤、並びに非イオン性界面活性剤を包含する。非イオン性界面活性剤はある種の態様では好ましく、そして、例えば、ステアリン酸ポリオキシル類、例えばステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５０、ステアリン酸ポリオキシル１００、ジステアリン酸ポリオキシル１２、ジステアリン酸ポリオキシル３２、およびジステアリン酸ポリオキシル１５０、並びに他のミルジ（Ｍｙｒｊ）ＴＭ系統の界面活性剤、またはそれらの混合物を包含する。溶解した薬品の製造において有用なさらに別の種類の界面活性剤は、商品名プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）およびポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）で入手可能なポロキサマー類としても知られるエチレンオキシド／プロピレンオキシド／エチレンオキシドの三ブロック共重合体である。この種類の界面活性剤では、界面活性剤分子の親水性エチレンオキシド端部および界面活性剤分子のプロピレンオキシドの疎水性中間ブロックが薬品を溶解しそして懸濁するために作用する。これらの界面活性剤は室温において固体である。他の有用な界面活性剤は糖エステル界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、および他のスパン（Ｓｐａｎ）^ＴＭ系統の界面活性剤、グリセロール脂肪酸エステル類、例えばモノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレン誘導体、例えば高分子量脂肪アルコール類のポリオキシエチレンエーテル類（例えば、ブリジ（Ｂｒｉｊ）３０、３５、５８、７８および９９）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（自己乳化性）、ポリオキシエチレン４０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン７５ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン６ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン２０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン５０ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ブチル化されたヒドロキシアニソールとのポリオキシエチレン２セチ
ルエーテル、ポリオキシエチレン１０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン２ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ソルビタンの脂肪酸エステル類のポリオキシエチレン誘導体、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン４ソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、並びに他のツイーン（Ｔｗｅｅｎ）ＴＭ系統の界面活性剤、燐脂質類および燐脂質脂肪酸誘導体、例えばレシチン類、脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、プロピレングリコールモノエステル類およびモノグリセリド類、例えば水素化されたヤシ油モノグリセリド、水素化された大豆油モノグリセリド、水素化されたヤシステアリンモノグリセリド、水素化された植物性モノグリセリド、水素化された綿実油モノグリセリド、精製されたヤシ油モノグリセリド、部分的に水素化された大豆油モノグリセリド、綿実油モノグリセリドヒマワリ油モノグリセリド、ヒマワリ油モノグリセリド、カノーラ油モノグリセリド、スクシニル化されたモノグリセリド類、アセチル化されたモノグリセリド、アセチル化された水素化された植物油モノグリセリド、アセチル化された水素化されたココヤシ油モノグリセリド、アセチル化された水素化された大豆油モノグリセリド、モノステアリン酸グリセロール、モノグリセリド類と水素化された大豆油、モノグリセリド類と水素化されたヤシ油、スクシニル化されたモノグリセリド類およびモノグリセリド類、モノグリセリド類および菜種油、モノグリセリド類および綿実油、モノグリセリド類とプロピレングリコールモノエステルナトリウムステアロイルラクチレートシリコーンジオキシド、ジグリセリド類、トリグリセリド類、ポリオキシエチレンステロイド系エステル類、商品名中の数「１００」が構造中のエチレンオキシド単位の数に間接的に関連しており（例えば、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００^ＴＭは１分子あたり平均Ｎ＝９．５のエチレンオキシド単位を６２５の平均分子量と共に有し）且つ市販製品中では比較的少ない量で存在するそれより低いおよび高いモル付加を有するエチレンオキシドと重合されたオクチルフェノールから製造されるトリトン−Ｘ系統の界面活性剤、並びにイゲパル（Ｉｇｅｐａｌ）ＣＡ−６３０ＴＭおよびノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ−４０Ｍ（ＮＰ−４０ＴＭ、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ミズーリ州、セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．））を包含するトリトンＸ−１００ＴＭと同様な構造を有する化合物などを包含する。上記界面活性剤のいずれも、場合により加えられる防腐剤、例えばブチル化されたヒドロキシアニソールおよびクエン酸、を包含しうる。さらに、界面活性剤分子中のいずれの炭化水素連鎖でも飽和もしくは不飽和性であることができ、水素化されてもまたは水素化されてなくてもよい。

特別に好ましい界面活性剤群は、エチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三ブロック共重合体であるポロキサマー界面活性剤である。「ａ」および「ｂ」は重合体連鎖の各ブロックに関する単量体単位の平均数である。これらの界面活性剤はニュージャージー州、マウントオリーブのバスフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から、種々の異なる分子量並びに「ａ」および「ｂ」ブロックの異なる値で、市販されている。例えば、ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ１２７は９，８４０〜１４，６００の分子量範囲を有しそしてここで「ａ」は約１０１であり且つ「ｂ」は約５６であり、ルトロールＦ８７は６，８４０〜８，８３０の分子量範囲を有し、ここで「ａ」は６４であり且つ「ｂ」は３７であり、ルトロールＦ１０８は１２，７００〜１７，４００の分子量範囲を有し、ここで「ａ」は１４１であり且つ「ｂ」は４４であり、そしてルトロールＦ６８は７，６８０〜１９，５１０の分子量範囲を有し、ここで「ａ」は約８０の値を有し且つ「ｂ」は約２７の値を有する。

他の特に好ましい界面活性剤は、脂肪酸類の糖エステル類である糖エステル界面活性剤である。そのような糖エステル界面活性剤は、糖脂肪酸モノエステル類、糖脂肪酸ジエス
テル類、トリエステル類、テトラエステル類、またはそれらの混合物を包含するが、モノ−およびジ−エステル類が最も好ましい。好ましくは、糖脂肪酸モノエステルは炭素数６〜２４の脂肪酸を包含し、それらは線状もしくは分枝鎖状、または飽和もしくは不飽和性のＣ６〜Ｃ２４脂肪酸類でありうる。Ｃ６〜Ｃ２４脂肪酸類は、いずれかの副範囲または組み合わせで、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、およびＣ２４を包含する。これらのエステル類は好ましくは、ステアリン酸エステル類、ベヘン酸エステル類、ココエート類、アラキドン酸エステル類、パルミチン酸エステル類、ミリスチン酸エステル類、ラウリン酸エステル類、カルプレート類（ｃａｒｐｒａｔｅｓ）、カプリル酸エステル類、オレイン酸エステル類、ラウリン酸エステル類およびそれらの混合物から選択される。

好ましくは、糖脂肪酸モノエステルは少なくとも１個の糖単位、例えばスクロース、マルトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、ラクトース、ソルビトール、トレハロースまたはメチルグルコース、を含んでなる。二糖エステル類、例えばスクロースエステル類、が最も好ましく、そしてスクロースココエート、モノオクタン酸スクロース、モノデカン酸スクロース、モノ−もしくはジラウリン酸スクロース、モノミリスチン酸スクロース、モノ−もしくはジパルミチン酸スクロース、モノ−もしくはジステアリン酸スクロース、モノ−、ジ−もしくはトリオレイン酸スクロース、モノ−もしくはジリノール酸スクロース、スクロースポリエステル類、例えばペンタオレイン酸、ヘキサオレイン酸、ヘプタオレイン酸もしくはオクトオレイン酸スクロース、並びに混合エステル類、例えばパルミチン酸／ステアリン酸スクロース、を含んでなる。

これらの糖エステル界面活性剤の特に好ましい例は、ニュージャージー州、パルシッパニーの会社であるクロダ・インコーポレーテッド（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ）により、米国特許第３，４８０，６１６号明細書に記載されているようなエステル化度を調節する方法を用いて製造されるステアリン酸スクロース類を含んでなる種々のモノ−、ジ−およびモノ／ジエステル混合物を示す品名クロデスタ（Ｃｒｏｄｅｓｔａ）Ｆ１０、Ｆ５０、Ｆ１６０、およびＦ１１０で販売されるものを包含する。これらの好ましい糖エステル界面活性剤は錠剤化の容易さおよび非汚染性造粒の追加利点を与える。

三菱（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）会社により、品名リョート・シュガー（Ｒｙｏｔｏ Ｓｕｇａｒ）エステル類で、例えば２０％のモノエステル並びに８０％のジ−、トリ−およびポリエステルより製造されるベヘン酸スクロースに相当する照会番号Ｂ３７０で、販売されているものを使用することもできる。ゴールドシュミット（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）会社により品名「テゴソフト（Ｔｅｇｏｓｏｆｔ）ＰＳＥ」で販売されているモノ−およびジパルミチン酸／ステアリン酸スクロースを使用することもできる。これらの種々の製品の混合物を使用することもできる。糖エステルは糖から誘導されない別の化合物と混合して存在することもでき、そして好ましい例はＩＣＩ会社により品名「アルラトン（Ａｒｌａｔｏｎｅ）２１２１」で販売されているステアリン酸ソルビタンおよびスクロースココエートの混合物を包含する。他の糖エステル類は、例えば、トリオレイン酸グルコース、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタオレイン酸ガラクトース、ジ−、トリ−もしくはテトラリノール酸アラビノースまたはジ−、トリ−もしくはテトラリノール酸キシロース、或いはそれらの混合物を包含する。脂肪酸類の他の糖エステル類は、ゴールドシュミット会社によりテゴケア（Ｔｅｇｏｃａｒｅ）４５０で販売されているメチルグルコースおよびポリグリセロール−３のジステアリン酸エステル類を包含するメチルグルコースのエステル類を包含する。グルコースまたはマルトースモノエステル類、例えばメチルＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−グルコシドおよびＯ−ヘキサデカノイル−６−Ｄ−マルトース、も包含されうる。ある種の他の糖エステル界面活性剤は、オキシエチレン化された
誘導体、例えばアメルコール（Ａｍｅｒｃｈｏｌ）会社により品名「グルカメート（Ｇｌｕｃａｍａｔｅ）ＳＳＥ２０」で販売されているセスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコース、を包含する脂肪酸および糖のオキシエチレン化されたエステル類も包含しうる。

固体界面活性剤を包含する界面活性剤の原料およびそれらの性質はＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ‘ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９７９において入手可能である。固体界面活性剤に関する他の情報源は、ＢＡＳＦ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＆ Ｔｅｔｒｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ １９９９およびＧｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ｆｒｏｍ ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ０−１ １０／８０ ５Ｍ、およびＥａｓｔｍａｎ Ｆｏｏｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＺＭ−１Ｋ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９３を包含する。

これらの参考文献でまとめられた界面活性剤の特徴の一つは、ＨＬＢ値、すなわち親水性親油性均衡値である。この値は界面活性剤分子の相対的親水性および相対的疎水性を表す。一般的に、ＨＬＢ値が高くなればなるほど界面活性剤の親水性は大きくなるが、ＨＬＢ値が低くなればなるほど疎水性は大きくなる。例えば、ルトロール分子に関すると、エチレンオキシド部分は親水性部分に相当しそしてプロピレンオキシド部分は疎水性部分に相当する。ルトロールＦ１２７、Ｆ８７、Ｆ１０８、およびＦ６８のＨＬＢ値はそれぞれ２２．０、２４．０、２７．０、および２９．０である。好ましい糖エステル界面活性剤は約３〜約１５の範囲内のＨＬＢ値を与える。最も好ましい糖エステル界面活性剤であるクロデスタＦ１６０は１４．５のＨＬＢ値を有することにより特徴づけられる。

イオン性界面活性剤はコリン酸類およびコリン酸の誘導体、例えばデオキシコリン酸、ウルソデオキシコリン酸、タウロコリン酸、タウロデオキシコリン酸、タウロケノデオキシコリン酸、およびそれらの塩類、並びにアニオン性界面活性剤を包含し、それらの最も普遍的な例はドデシル（またはラウリル）硫酸ナトリウムである。双性イオン性または両性イオン性界面活性剤は一般的にカルボキシレートまたはホスフェート基をアニオンとしてそしてアミノまたは第四級アンモニウム部分をカチオンとして包含する。これらは、例えば、種々のポリペプチド類、蛋白質類、アルキルベタイン類、並びに天然燐脂質、例えばレシチン類およびセファリン類、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−アルキル−イミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びにチャップス（ＣＨＡＰＳ）系統の界面活性剤（例えば、アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手可能な３−［３−コーラミドプロピル）ジメチルアンモニオール］−１−プロパンスルホネート水和物）などを包含する。

界面活性剤は１種の界面活性剤としてまたは界面活性剤の配合物として包含されうる。界面活性剤は、それらが薬品の分解および溶解を促進する値を有するように選択される。特定の薬品が中間のＨＬＢ値を要求する場合には、高いＨＬＢ界面活性剤を低いＨＬＢの界面活性剤と配合してそれらの間にある正味ＨＬＢ値を得ることができる。界面活性剤は送達される薬品に依存して選択されるため、適切なＨＬＢ等級が利用される。

薬品層は、（１）薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態、（２）（ｉ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態または（ｉｉ）反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成しうる出発物質のいずれか、並びに／或いは（３）結合剤および他の成分を含んでなる混合物として形成することができる。薬品層は粒子から、典型的には本発明の方式および方法に従い、粉砕により、典型的には化合物を含有する芯として、形成することができる。粒子を製造するための手段は、意図するミクロン粒子寸法を製造するための、造粒、噴霧
乾燥、ふるいかけ、凍結乾燥、破砕、研磨、ジェット粉砕、粉砕および切断を包含する。この方法は寸法減少装置、例えば微細粉砕ミル、流体エネルギー粉砕ミル、研磨ミル、ローラーミル、ハンマーミル、摩損ミル、チェーサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃粉砕ミル、遠心粉砕機、粗大破砕機および微細粉砕機、により実施することができる。粒子の寸法を、グリズリースクリーン、フラットスクリーン、振動スクリーン、回転スクリーン、揺動スクリーン、振動スクリーンおよび往復スクリーンを包含するスクリーニングにより確実にすることができる。薬品および結合剤を製造するための方法および装置は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ
Ｅｄ．，ｐｐ．１５８５−１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．２１−１３〜２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）；およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。

一般的に、液体薬品を多孔性固体担体と混合することにより、薬品の液体塩基形態を錠剤化に適する自由−流動性粉末に転化させることができる。液体塩基形態は担体中に吸収されそして自由流動性粉末になる。混合は典型的には、多孔性担体は粉砕されず且つ多孔性が保有されるように低剪断配合器であるツイン・シェル・ブレンダーの中に充填することにより、行われる。次に、薬品の液体塩基形態を多孔性担体上に静かに撹拌しながらゆっくり加えるかまたは噴霧する。これが、次に錠剤形態に圧縮される最終的な自由−流動性組成物をもたらす。この方法に関する変更は一般的に既知である。

薬品層は典型的には、一層としての結合剤および薬品並びに第二層としての膨張可能なすなわちプッシュ層の圧縮により形成される乾燥組成物である。圧縮技術は当該技術で既知であり、そしてここに記載される。プッシュ層が流体を使用環境から吸収するにつれてプッシュ層が薬品層を出口オリフィスから押し、そして薬品層が使用環境内に放出される。

プッシュ層は、薬品層と直接的もしくは間接的に接触する積層配置で押し−排出組成物を有する膨張可能層である。プッシュ層は一般的に、水性または生物学的流体を吸収しそして膨潤して薬品組成物を装置の出口手段を通して押す重合体を含んでなる。流体−吸収性排出重合体の代表例は５００，０００〜３，５００，０００の数−平均分子量のポリ（エチレンオキシド）およびポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）により代表される１００万〜１５００万の数−平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）から選択される員を含んでなり、ここでアルカリはナトリウム、カリウムまたはリチウムである。押し−排出組成物の調合物用の別の重合体の例は、ヒドロゲルを形成する重合体、例えばカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）^（Ｒ）酸性カルボキシ重合体、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースで架橋結合されたアクリル系重合体、および２５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニル重合体；シアナマー（Ｃｙａｎａｍａｅｒ）^（Ｒ）ポリアクリルアミド類；架橋結合された水膨潤性の無水インデンマレイン酸重合体；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するグッド−ライト（Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ）^（Ｒ）ポリアクリル酸；縮合されたグルコース単位、例えばジエステル架橋結合されたポリグルラン、より構成されるアクア−キープス（Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ）^（Ｒ）アクリレート重合体多糖類などを含んでなる浸透性重合体を含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的な重合体は先行技術で、Ｈａｒｔｏｐに対して発行された米国特許第３，８６５，１０８号明細書、Ｍａｎｎｉｎｇに対して発行された米国特許第４，００２，１７３号明細書、Ｍｉｃｈａｅｌｓに対して発行された米国特許第４，２０７，８９３号明細書、並びにＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｒｏｆｆ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａ
ｎｄ，Ｏｈｉｏにおいて知られている。

外壁およびサブコートを越える浸透圧勾配を示す浸透性溶質および浸透的に有効な剤としても知られる浸透剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、マンニトール、ウレア、イノシトール、琥珀酸マグネシウム、酒石酸ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩類、有機塩類および炭水化物類よりなる群から選択される員を含んでなる。

本発明の薬用量形態で使用されるそれぞれの壁、層、コーティングおよびサブコーティングを製造するために適する例示溶媒は、薬用量形態を製作するために使用される物質に悪影響を与えない水性および不活性有機溶媒を含んでなる。溶媒は広義には、水性溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化された溶媒、脂環式類、芳香族類、複素環式溶媒およびそれらの混合物よりなる群から選択される員を包含する。典型的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどの如き無機塩類を含有する水性溶媒、並びにそれらの混合物、例えばアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、二塩化メチレンおよびメタノール、並びに二塩化エチレンおよびメタノール、を包含する。

出口オリフィス以外は完成した薬用量形態を与えるために、パンコーティングを簡便に使用することができる。パンコーティングシステムでは、回転するパン中で撹拌しながら薬品層およびプッシュ層を含んでなる二層芯の上への各組成物の連続的噴霧により壁−形成組成物のサブコートを沈着させることができる。パンコーターをその商業的規模での入手性のために使用することができる。薬品芯をコーティングするために他の技術を使用することができる。コーティングされた薬用量形態を強制−空気オーブンの中で、または温度および湿度調節オーブンの中で乾燥して、溶媒から薬用量形態を除くことができる。乾燥条件は、利用可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚さなどに基づき簡便に選択されるであろう。

他のコーティング技術を使用することもできる。例えば、薬用量形態の半透過性壁およびサブコートを空気−懸垂工程を用いて１つの技術で形成することができる。この工程は、いずれかの操作でサブコートおよび外壁コートが二層芯に適用されるまで、空気流中に二層芯、内部サブコート組成物および外部半透過性壁形成組成物を懸垂しそして撹拌することよりなる。空気−懸垂工程は薬用量形態の壁を独立して形成するために良く適する。空気−懸垂工程は米国特許第２，７９９，２４１号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）、および同上、Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２−８４（１９６０）に記載されている。薬用量形態を、例えば、共溶媒としてメチレンジクロリドメタノールを用いるウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）^（Ｒ）空気−懸垂コーターでコーティングすることもできる。共溶媒を用いるアエロマティック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）^（Ｒ）空気−懸垂コーターを使用することができる。

本発明の薬用量形態は標準的技術により製作することができる。例えば、薬用量形態を
湿潤造粒技術により製作することができる。湿潤造粒技術では、薬品層を構成する薬品および成分を有機溶媒、例えば変性無水エタノール、を造粒流体として使用して配合する。薬品層を形成する成分を予め選択されたスクリーン中に個別に通しそして次にミキサー中で充分に配合する。次に、第一層を構成する他の成分を造粒流体、例えば上記溶媒、の一部分の中に溶解させることができる。次に、配合器中で連続的に混合しながら、後者の製造された湿潤配合物を薬品配合物にゆっくり加える。湿潤配合物が製造されるまで造粒流体を加え、その湿潤物体配合物を次に予め決められたスクリーンを通してオーブントレー上に送る。配合物を１８〜２４時間にわたり２４℃〜３５℃において強制−空気オーブンの中で乾燥する。乾燥した顆粒を次に寸法分類する。次に、ステアリン酸マグネシウムを薬品顆粒に加え、次に粉砕ジャーの中に入れ、そしてジャーミルの上で１０分間にわたり混合する。組成物を例えばマネスティー（Ｍａｎｅｓｔｙ）^（Ｒ）プレス中で加圧して層にする。プレスの速度は２０ｒｐｍに設定できそして最大負荷は２トンに設定できる。第一層を第二層を形成する組成物に対して加圧しそして二層錠剤をキリアン（Ｋｉｌｉａｎ）^（Ｒ）ドライコータープレスに供給しそして薬品を含まないコートで囲み、引き続き外部壁溶媒コーティングすることができる。

別の製造では、出口手段に面する薬品層を構成する薬品および他の成分を配合しそして加圧して固体層にする。層は層が薬用量形態内で占有する面積の内部寸法に相当する寸法を有し、そしてそれはまたそれとの接触配置を形成するためのプッシュ層に相当する寸法も有する。薬品および他の成分を溶媒と配合しそして従来方法、例えばボール粉砕、カレンダーリング、撹拌またはロール粉砕、により固体または半固体形態に混合し、そして次に加圧して予め選択された形状にする。次に、プッシュ層、例えば、浸透性重合体組成物の層、を同様な方法で薬品の層と接触配置する。薬品層およびプッシュ層の積層は従来の二層加圧技術により製作することができる。２つの接触した層を最初に流れ−加速サブコートでコーティングしそして次に外部半透過性壁でコーティングする。空気−懸垂および空気−撹拌工程は、薬品およびプッシュ層が壁組成物により囲まれるまで、加圧された接触している第一および第二層を遅延−形成組成物を含有する空気流の中で懸垂しそして接触させることを含んでなる。

区画−形成組成物を与えるために使用できる別の製作方法は、粉末状成分を流動床造粒器の中で配合することを含んでなる。粉末状成分を造粒器の中で乾燥配合した後に、造粒流体、例えば、水中のポリ（ビニルピロリドン）、を粉末上に噴霧する。コーティングされた粉末を次に造粒器の中で乾燥する。この方法は、造粒流体を加えながら内部に存在する成分の全てを造粒する。顆粒を乾燥した後に、潤滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、を顆粒の中にトートまたはＶ−配合器を用いて混合する。顆粒を次に上記方法で加圧する。

本発明のある種の態様に戻ると、図２は本発明に従う浸透性調節放出薬用量形態を示す。この態様は、上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造が実質的に同じ空間を占める態様を含んでなる。塩形態は上部胃腸系統内に送達され、そして粉砕されたまたは液体の遊離塩基形態は結腸内に送達される。図２は、半透膜２０により囲まれた二層芯を示す。送達口３０に最も近い芯層２８は薬品層である。図２では、薬品層は粉砕されたまたは液体の遊離塩基形態の薬品および塩形態の同じ薬品をそれぞれの均質混合物として含んでなる。薬品層は、水に露出される時にその場でヒドロゲルを生成する重合体も含んでなる。送達口３０から最も離れた層は浸透性プッシュ層３２である。それは高分子量重合体および浸透性塩と共に調合される。プッシュ層組成物の例は、５００万の分子量のポリオキシエチレンおよび３０％の塩化ナトリウムの配合物である。

このシステムが水性環境内に置かれる時に、薬品の塩形態が選択的にポンプ操作される
。薬用量形態が投薬後に上部胃腸系統内に置かれる間に、選択的なポンプ操作が起きる。選択的なポンプ操作はより低い溶解度を有する薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態と比べて塩薬品のより高い浸透駆動力による。塩形態が薬品層から分配されるにつれて、プッシュ層が連続的に膨張して分配される可溶性薬品により空になる薬品層内の容積を占める。塩形態が分配されると、薬品の残存する溶解度のより低い粉砕されたまたは液体の塩基形態が懸濁液としてポンプ操作で外に出されながら、薬用量形態が投薬後に結腸内に置かれる。懸濁液はプッシュ層の連続的な膨張によりシステムからポンプ操作される。生するパターンは図１に示されるものと同様である。

本発明に従う別の態様は、薬品層が薬品および粉砕された塩基形態の塩−生成剤の均質混合物と共に調合されること以外は、すぐ上に記載された薬用量形態と同様である。そのような薬品塩基／塩−生成剤の例は粉砕されたヒドロコドン塩基／酒石酸である。ここでも、この態様は上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への粉砕された塩基形態放出構造が実質的に同じ空間を占める態様を含んでなる。塩形態が上部胃腸系統内に送達され、そして粉砕塩基形態が結腸内に送達される。

このシステムが水性環境内に置かれる時に、システムにより吸収された水が酒石酸を溶解しそして直ちにその場で薬品の可溶性酒石酸塩を生成する。生じた可溶性のその場で生成した塩は塩基形態より大きい浸透活性を有しておりそしてその結果として上部胃腸系統内に選択的に分配される。薬品の可溶性形態が分配されるにつれて、膨張しつつあるプッシュ層が可溶性薬品の溶解により空にされた固体容積を充填する。この方法は、酒石酸が枯渇するまで、進行する。この時点で、プッシュ層は粉砕されたヒドロコドン塩基を懸濁液状で長期間にわたりポンプ操作し続ける。

この態様では、塩ポンプ操作の期間および形状は薬品層内に最初に存在する塩生成剤の量により調節することができる。酒石酸のレベルの増加は、例えば、酒石酸塩として送達される薬品の部分を増加させそして塩基として送達される薬品の部分を減少させる。同様に、酒石酸のレベルの減少は塩として送達される薬品の部分を減少させそして塩基として送達される部分を増加させる。

この態様では、各薬品の特徴の持続性および形状はそれ故、薬品層内に存在する塩生成剤の量により調節することができる。薬用量形態が患者への投薬後に上部胃腸系統内に置かれる間に、上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造は薬品の塩形態を放出する。薬用量形態が結腸内に置かれる間に、結腸系統への塩基形態放出構造が次に粉砕された塩基形態を送達するように作用する。

図３は、上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造が実質的に別個である本発明の態様を説明する。薬用量形態が投薬後に上部胃腸系統内に置かれる間に上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造が塩形態を送達するように作用し、そして薬用量形態が投薬後に結腸内に置かれる間に結腸系統への塩基形態放出構造は薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態を放出するように作用する。図３は、半透膜２２により囲まれた三層芯を有する浸透システムを説明する。最初に送達される層３４は薬品の塩形態である。この最初に送達される層は場合により粘度−生成剤と調合されてもよい。塩形態および粘度剤の例は、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）塩酸塩および約１０重量パーセントの１モル当たり２００，０００の分子量を有するポリオキシエチレンの配合物である。第二の薬品層３６はベンラファキシン塩基を含んでなる。この層は場合により浸透剤、例えば塩化ナトリウムもしくはソルビトール、とまたは粘度−生成剤と調合されてもよい。プッシュ層３８は上記のものと本質的に同等な組成物を含んでなる。

このシステムが水性環境内に置かれる時に、流入する水が両方の薬品層を水和する。ベラファキシンＨＣｌを有する層が最初にポンプ操作される。その理由は、それが出口４０に隣接して置かれているためおよびそれが薬品の塩基形態より高い浸透圧を有するためである。薬品塩は溶液状でポンプ操作される。ベンラファキシン塩基を有する次の薬品層が連続的に膨張するプッシュ層により二番目にポンプ操作されて実施例１に記載されているような順次送達パターンを生ずる。

図４は、本発明の別の構造を説明する。この態様における芯は三層構造である。送達口に隣接して置かれる第一層は多孔性のカチオン交換樹脂４２を含んでなる。樹脂は交換可能なイオン、例えばカルボキシル官能基の水素イオン、を含有する。カルボキシル官能基は不溶性樹脂ビーズの骨格に共有結合される。そのような性質を有する薬剤等級樹脂の例はアンベルライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＰＲ６４（ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａｓｓ）から入手可能である）である。この樹脂は２５ミクロン〜１５０ミクロンの範囲内の微細分割された寸法を有する。

本発明の調節放出薬用量形態における使用の前に、樹脂は好ましくは水−不溶性結合剤、例えばエチルセルロース、と共に造粒されて、システムの送達口の寸法より大きい顆粒を与える。或いは、圧縮時に連続的な開放−セルマトリックスに焼結させる低いガラス転移温度を有する重合体と樹脂を配合することができる。そのような重合体の例は８０／２０ポリ酢酸ビニル／ＰＶＰ（バスフ・コーポレーションからコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）^（Ｒ）ＳＲとして市販されている）である。樹脂およびコリドンのマトリックスは送達口５０の寸法より大きくそしてその結果として操作中に送達システム内に保有される。第二層４４は非−薬品塩と均質に混合された薬品の粉砕された塩基形態と共に調合される。この態様のための非−薬品塩の例は塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである。場合により、第二層４４をヒドロゲル−生成重合体、例えば低分子量ポリオキシエチレン、を含有するように調合することもできる。送達口５０から最も離れて置かれる第三層４６は上記のようなプッシュ層組成物である。

水性環境内に置かれる時に、非−薬品塩は溶解しそしてイオン化する。生じたナトリウムイオンは固定した樹脂に共有結合されたカルボキシル基の水素イオンを交換する。交換は、水素と比べてナトリウムの方へのカルボキシル基の選択的な親和力により、駆動される。本発明において有用なカチオン性交換樹脂に対するある種のカチオンの相対的親和力は以下の通りである：

Ｂａ^＋２＞Ｃａ^＋２＞Ｚｎ^＋２＞Ｍｇ^＋２＞Ａｇ^＋１＞Ｋ^＋１＞ＮＨ_４ ^＋１＞Ｎａ^＋１＞Ｈ^＋１。

生じた移動性水素イオンが次に移動性塩化物アニオンとの塩酸塩を生成する。生じたＨＣｌは次に直ちに薬品の粉砕された塩基形態と反応して薬品の対応するＨＣｌ塩形態を生成する。この可溶性形態は薬品の塩基形態より可溶性が大きくそしてその結果としてより高い浸透活性を生ずるため、それは多孔性イオン交換膜層を通って選択的にポンプ操作される。カチオン交換方法は、イオン交換層の水素含有量が実質的に枯渇するまで、続く。次に、残存する転化されていない薬品の粉砕された塩基形態が懸濁液状で分配される。生じた送達パターンは例えば図１に示されているような多くの形態でありうる。

このイオン交換態様は、薬品のＨＣｌ塩を送達するための手段を与える。これらは、市販されている断然最も一般的な塩形態である。例は、トラマドール（Ｔｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌ、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）ＨＣｌ、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）ＨＣｌ、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）ＨＣｌ、フェキソフ
ェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）ＨＣｌ、およびオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）ＨＣｌを包含する。

ＨＣｌ薬品塩生成を説明する一連のその場でのイオン交換反応は以下の通りにまとめられる：

異なる態様では、異なるイオン交換樹脂を上記のものと同様な薬用量形態で使用することができる。アンベルライトＩＲＰ６９はスルホン酸官能基に基づく薬剤等級のカチオン交換樹脂（ローム・アンド・ハース・カンパニーから市販されている）である。これは、ＩＲＰ６４よりｐＨ非依存性に交換する強酸性交換樹脂である。その市販形態では、ＩＲＰ６９はナトリウム塩である。現在では、この樹脂の遊離酸形態は市販されていない。本発明の目的のために、酸性交換樹脂が最初に水性塩酸を用いる処理により遊離酸形態に転化される。一連の反応段階は以下の通りである：

本発明のさらに別の態様では、イオン交換式の浸透性調節放出薬用量形態は図５に示されている通りである。この薬用量形態の構造は、この薬用量形態ではチャンネル４８がイオン−交換層内に形成されること以外は、図４における薬用量形態と本質的に等しい。図５に示されているようにチャンネルはイオン交換層を通る連続的な経路を与えそして薬品層を出口オリフィスに連結する。

操作中に、イオン交換方法がチャンネルの中で並びにイオン交換層の孔の中で起き、本発明の薬用量形態が上部胃腸系統内に置かれる間に薬品の塩形態の送達が起きる。樹脂からの水素イオンが枯渇した後に、薬用量形態は結腸内に置かれる間に残存する転化されていない薬品の塩基形態がチャンネルを通って押し出される。これが、図１Ａ−Ｊに示されているような順次送達パターンを生ずる。

別の態様では、塩化ナトリウムの少なくともある部分がイオン交換層内で調合されること以外は、図４におけるシステムと同様な薬用量形態が提供される。操作中に、吸収された水がＮａＣｌを溶解して、イオン交換層内で水が充填された孔を生ずる。開放孔がイオン交換層の中の薬品の通過を加速する。ＮａＣｌが最初にイオン交換層内で濃縮されるため、イオン交換速度は大きいであろう。これが、薬品塩基を薬品塩に転化させるために利用できる塩酸をより容易に製造する。総合効果は、薬品塩送達の開始を短縮することである。

本発明のさらに別の態様では、腸溶性質を有するように調合される速度調節膜を含んでなる調節放出薬用量形態を製造することができる。操作中に、いずれかの薬品が胃の中にある場合には薬用量形態はほとんどポンプ操作しない。胃で空にされた時に、送達システムは上部胃腸系統の規定された部分、すなわち小腸、の中にポンプ操作し始める。従って、薬用量形態は薬用量形態の作用寿命中にｐＨ状態が比較的穏やかな胃腸管の中で作用する。また、腸溶性コーティングは薬品の塩基形態がある種の場合に下部胃腸管内に送達される可能性を高めうる。その理由は、浸透性調節放出薬用量形態は約１２−１６時間の一定期間にわたりポンプ操作するように設計されているが胃の空になる時間は１時間以内ないし４時間もしくはそれ以上にわたり変動しうるためである。浸透性調節放出薬用量形態は胃から空になったらポンプ操作を始めるため、腸溶性膜は胃が空になる時間における変動の影響を減ずる。

以下の実施例は本発明の薬用量形態を説明するものであり、これらの実施例およびそれらの他の同等物は本発明の開示および添付されている請求の範囲に照らして当該技術の専門家に明らかになるため本発明の範囲をいずれかの方法で限定するものと考えるべきでない。

実施例１：ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）^（Ｒ）薬品形態
ラニチジン^（Ｒ）は胃および十二指腸潰瘍の処置に関して指示される。それは典型的には１日２回投与される２錠の１５０ｍｇ錠剤または１日１回投与される１錠の３００ｍｇ錠剤として処方される。療法は典型的には約４週間もしくはそれ以上の長期投薬レジメンを包括する。この長引く投薬レジメンにもかかわらず、多くの患者は症状の不快さを体験し続ける。患者人口の約２０〜３０％が数週間の療法後でも治癒されないため未治癒のままである。投薬レジメンの期間を短縮することによりそしてこの薬品で有効に処置されうる患者人口の部分を多くすることにより改良された療法を提供しうる薬用量形態は満たされていない医学的要望とみなされる。

塩形態を含んでなる第一放出パターンおよび薬品の塩基形態を含んでなる第二放出パターンを提供する順次浸透性薬用量形態が開発される。生じた送達システムは、塩形態を上部胃腸管内に送達しそして次に塩基形態を結腸内に送達して必要とする患者のための療法を改良する経口薬用量形態を提供する。

本発明の薬用量形態は、半−透過性の速度−調節膜でコーティングされた三層浸透性錠剤を含んでなる。薬用量形態は、投薬前の薬品の全てが薬品の塩基形態で存在するように、調合される。投薬後に、薬品の一部がイオン交換に基づく機構により塩形態に転化される。薬用量形態は、薬品のこの塩形態が最初に上部胃腸系統内に送達され、次に塩基形態が結腸に送達されるように、設計される。

この態様の薬用量形態は下記の工程および組成に従い製作される。最初に、強酸性官能基を有するイオン交換樹脂のバッチが製造される。これは、スルホン酸ナトリウム官能基を有するスチレンおよびジビニルベンゼンの製薬学的等級の樹脂からスルホン酸官能基への転化により、行われる。樹脂はペンシルバニア州、フィラデルフィアのローム・アンド・ハース・カンパニーから、アンベルライト^（Ｒ）ＩＲＰ６９として、市販されている。約１キログラムの樹脂を１規定塩酸で、ナトリウムイオンが下記式に従いプロトンで実質的に交換されるまで処理する：

［式中、Ｒは樹脂のスチレンジビニルベンゼン骨格を表す］。

転化された樹脂を次に脱−イオン水ですすぎそして強制空気オーブンの中で３５℃において一晩乾燥して残存水分を除去する。これが、本発明の薬用量形態の機能的要素として加えられるプロトン化されたカチオン交換樹脂を形成する。

この薬用量形態を製造するために、約８０９グラムの乾燥されたプロトン化された交換
樹脂および１３１．０グラムの塩化ナトリウム粉末を６０−メッシュ寸法分類ふるいの中に通しそして遊星ボールミキサーに移す。次に、５０グラムの酢酸セルロースを１００ｍｌの無水アセトン中に撹拌しながら溶解させる。酢酸セルロースは３０，０００の平均分子量を有しそしてイーストマン・ケミカル（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）からタイプＣＡ−３９８−３として市販されている。粉末をボール中で混合しながら、重合体溶液を粉末に、均一な湿気のある物体が生成するまで、ゆっくり加える。生じた湿気のある物体を次に２０−メッシュふるいの中に通して、細長い顆粒を形成する。生じた細長い顆粒を強制空気中で３５℃において２日間乾燥して残存アセトンを除去する。細長い顆粒を次に２０−メッシュふるいの中に再び通す。生じた自由−流動性顆粒をツイン・シェル・ミキサーに移す。１０．０グラムのステアリン酸を６０−メッシュふるいの中に通しそして顆粒中に１分間にわたり撹拌配合する。これが、錠剤層組成物１を形成する。

８４０グラムの予め空気ジェットミル内で製造業者の指示に従う標準的処理工程を用いて粉砕された固体の粉砕されたラニチジン塩基、１００グラムの１モル当たり２００，００グラムの分子量を有するポリオキシエチレン（ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）Ｎ８０）として入手可能である）、および５０．０グラムのビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体を４０−メッシュふるいを通して寸法分類することにより、錠剤層組成物２を製造する。共重合体はバスフ・コーポレーションからコリドンＶＡ６４として入手可能である。寸法分類された粉末を遊星ボールミキサーに移しそして撹拌して均質配合物にする。粉末を撹拌しながら１００ｍｌの無水エタノールＳＤＡ３Ａ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｏｒｂｅｒｔ Ｌａｎｇｅ（１９４１））を次にゆっくり加えて、均一な湿気のある顆粒を形成する。物体を２０−メッシュふるいの中に通して顆粒を形成する。顆粒を３５℃において一晩オーブン乾燥する。生じた乾燥された顆粒を２０−メッシュふるいの中に通しそして次にツイン・シェル・ミキサーに移す。次に、約１０グラムのステアリン酸を８０−メッシュふるいの中に通しそして１分間にわたり顆粒に撹拌混入する。これが、錠剤層組成物２を形成する。

第三の顆粒を下記の組成物および工程に従い製造する。７３７．０グラムのポリオキシエチレン、２００グラムの塩化ナトリウム、および５０．０グラムのポリビニルピロリドンを４０−メッシュふるいの中に通しそして遊星ミキサーに移す。１０．０グラムの赤色酸化第二鉄および０．５グラムのブチル化されたヒドロキシトルエンを６０−メッシュふるいの中に通しそして粉末に加えそして配合物に混入する。ポリエチレンオキシドは１モル当たり７００万グラムの分子量を有しそしてポリオックス３０３として入手可能である。ポリビニルピロリドンは１モル当たり約１０，０００グラムの分子量を有しそしてニュウージャージー州、マウント・オリーブのバスフ・コーポレーションから、コリドン３０として、市販されている。３５０ｍｌの無水エタノールを次に粉末に、均一な湿気のある物体が製造されるまで、混合しながらゆっくり加える。生じた湿気のある物体を次に２０−メッシュふるいの中に通して、細長い押し出し物を形成する。生じた湿気のある押し出し物を一晩空気乾燥しそして次に２０−メッシュふるいの中に再び通す。生じた自由−流動性顆粒を次にツイン・シェル・ミキサーに移し、そこで２．５グラムの予め６０メッシュに寸法分類されたステアリン酸を顆粒に混入する。これが、プッシュ層顆粒を形成する。

三層錠剤を次に１７／６４−インチ直径の錠剤パンチ器具およびダイを装着したカルバー（Ｃａｒｖｅｒ）ベンチ・トップ・プレスを用いて手動で圧縮する。最初に、１３０ｍｇの錠剤層組成物１をダイ空洞内に充填しそして軽くたたく。次に、３２０ｍｇの錠剤層組成物２をダイ空洞内に充填しそしてわずかにたたく。最後に、１５０ｍｇのプッシュ層顆粒をダイ空洞内に充填しそして２５００ポンドの力を用いる上部パンチで圧縮する。錠剤層組成物２は２６８．８ｍｇのラニチジン塩基を含んでなる。塩基のこの重量はモル基準で３００ｍｇ服用量のラニチジン塩酸塩の重量に等しい。これが、本発明の三層錠剤を
形成する。

好ましくは、バリア層が第一および第二薬品層の間に挟まれて塩／塩基界面における起こりうる悪影響、例えばいずれかの中和効果、を防止する。しかしながら、ある種の薬用量形態に関しては、所望する特徴を生ずるための本発明のこの特徴を利用することは可能であることができまたは実際に望ましい。

９０グラムのＡ：Ｂ：Ａ三−ブロック共重合体を５，７００グラムのアセトン中に暖めながら且つ撹拌しながら溶解させることにより、コーティング溶液が製造される。三−ブロック共重合体は、７，６８０〜９５１０の範囲にわたる平均分子量を有するエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシド三−ブロック共重合体である。１個のブロック当たりのエチレンオキシド単量体単位数は約８０でありそして１個のブロック当たりのプロピレンオキシド単量体単位数は約２７である。次に、２１０グラムの酢酸セルロースを配合物内に撹拌しながら溶解させる。酢酸セルロースは３９．８重量パーセントの平均アセチル含有量および３５，０００の平均分子量を有する。

三層錠剤のバッチを調剤パン・コーターの中に充填する。コーティング溶液を次に錠剤床の上に、それらをパン内で暖かい乾燥空気流の中で撹拌しながら、５ミルの均一なコーティング厚さが各錠剤上に沈着するまで、噴霧する。１ｍｍの見かけ直径を有する送達オリフィスまたは口を機械的ドリルを用いてイオン交換層に最も近い錠剤の端部に穿孔する。オリフィスを外部の速度調節膜の中およびイオン交換層１の中に、それが錠剤層２組成物に達するような深さに、穿孔する。生じた送達チャンネルは従って薬品層組成物２を薬用量形態の外側環境と連結する。穿孔されたシステムの生じたバッチを次に強制空気オーブンの中で４０℃において３日間にわたり乾燥して残存コーティング溶媒を除去する。これが、連続的送達システムの製作を完了させる。

抗−潰瘍療法を必要とする患者に経口投与される時に、胃腸管からの水は速度調節膜を越える芯の三層内への浸透により吸収される。プッシュ層が水和しそしてゲル化し且つ膨潤し始め、そして薬品層組成物２が水和しそしてゲル化する。水は同時に、イオン交換層内に存在する塩化ナトリウムを局部的に溶解させることにより、層１中のイオン交換機構を活性化させる。塩化ナトリウムから生じた移動性ナトリウムイオンは次に樹脂のスルホネートプロトンとの交換に利用可能であり、下記式：

に従い水性塩酸を製造する。

生じた遊離塩酸は次にラニチジン塩基分子のジメチルアミノ官能基と会合する。薬用量形態内のこの反応は下記式：

に従い分子の塩基形態を塩形態に転化させる。

ラニチジンＨＣｌは水中に自由に可溶性であり、１ミリリットル当たり６６７ｍｇの３７℃における溶解度値を有する。薬品の浸透圧も９５気圧と非常に高い。従って、塩形態に関する浸透駆動力は非常に高い。ラニチジン塩基に関する浸透駆動力はそれより低い。従って、薬品の塩酸塩は放出パターンの開始時に選択的に送達される。薬品のＨＣｌ塩形態は、それが数時間にわたりイオン交換層内で連続的に形成されるにつれて、塩化ナトリウムが反応で枯渇するまで、送達システムから分配され続ける。

ラニチジン塩基分子のほぼ１／３をラニチジン塩酸塩分子に転化させるのに充分な塩化ナトリウムがイオン交換層内で調合される。転化が完了するにつれて、プッシュ層が水和され且つゲル化されたラニチジン塩基組成物層２に対して膨張し続ける。薬品層組成物２は従って送達チャンネルを通って長期間にわたり運ばれたラニチジン塩基の懸濁した粒子を有するヒドロゲルペーストとして押し出される。

これらの機構は、改良された療法を必要とする患者に対して、上部胃腸管内に分配されるラニチジン塩酸塩の順次送達パターンおよび次に下部管内に分配されるラニチジン塩基の送達パターンを与える薬用量形態を生ずる。

実施例２：チザニド（Ｔｉｚａｎｉｄｅ）^（Ｒ）薬品形態
チザニジン（Ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）は多発性硬化症または脊椎索損傷もしくは疾病に関連する痙攣の症状緩和用に処方される中枢作用性筋肉弛緩剤である。それは、治療効果を維持するためには１日当たり３〜４回投与しなければならない短期作用性薬剤である。一般的な副作用は有意でありそして口腔乾燥、昏睡、無力症、または眩暈を包含する。これらの副作用は比較的低い服用量ではより少ないため、それらは服用量−関連性があるようである。従って、減じられた副作用の発生を伴う１日当たり１もしくは２回投与できる薬品の経口薬用量形態に関するかなりの満たされていない医学的要望がある。

薬品のＨＣｌ塩形態は１−１０ｍｇ／ｍｌの範囲内の水中溶解度値を有する。塩形態は、即時放出薬用量形態として投与される時に上部胃腸管中に溶液状で吸収される。しかしながら、ｐＨが増加するにつれて薬品溶解度は減少する。このｐＨ依存性溶解度はＨＣｌ塩を腸流体の中に沈殿させ、調節されずそしてその結果として直腸内で劣悪に調節され且つ可変性の吸収を伴う寸法を有する粒子にする。

本発明の薬用量形態は、最初に服用量の一部分を可溶性塩形態で上部胃腸系統内に送達し、そこで薬品が溶液状で良好に吸収されるように設計される。薬用量形態は次に服用量の第二部分を微細分割された粉砕された粒子寸法で不溶性塩基形態として下部胃腸管内に送達し、そこで粉砕された形態が粒子寸法のより広い分布を有する沈殿した形態より良好に吸収され且つより均一に吸収される。

この態様の順次送達システムは下記の工程および組成物に従い製作される。約１６３．４グラムのチザニジン塩酸塩、７９６．６グラムのポリオックスＮ８０、および３０．０グラムのポリビニルピロリドンを４０−メッシュふるいの中に通して寸法分類する。ポリビニルピロリドンは約３６０，０００の分子量を有しそしてバスフからコリドン^（Ｒ）９０Ｆ（？）として市販されている。

寸法分類された粉末を遊星ミキサーに移しそして撹拌する。粉末を撹拌しながら、２００ｍｌの無水エタノールである特別な変性アルコール（ＳＤＡ）３Ａを、均一な湿気のある物体が製造されるまで、ゆっくり加える。生じた湿気のある物体を２０−メッシュふるいの中に通して押し出して細長い押し出し物を形成する。生じた押し出し物を強制空気オ
ーブンの中で４０℃において一晩乾燥してエタノールを除去しそして次に再び２０−メッシュふるいの中に通して、自由流動性顆粒を形成する。生じた顆粒を次にツイン・シェル・ミキサーに移す。次に、１０グラムの錠剤潤滑剤であるステアリン酸を８０−メッシュふるいの中に通しそして顆粒に加える。第一薬品層造粒を完了させるために、組成物を次に２分間にわたり撹拌混合する。

第二薬品層組成物を以下の通りにして製作する。チザニジン塩基を最初に空気ジェットミル中で製造業者の指示に従い３〜５ミクロンの見かけ粒子寸法に粉砕する。１４５．５グラムの生じた粉砕されたチザニジン塩基、８１４．５グラムのポリオックスＮ８０、および３０．０グラムのコリドン９０Ｆを次に４０−メッシュ寸法分類スクリーンの中に通しそして遊星混合刃を有するボールミキサー中で混合する。混合しながら、２５０ｍｌの無水エタノールをゆっくり加えて均一な湿気のある物体を形成する。湿気のある物体を次に２０−メッシュふるいの中に通し、強制空気オーブンの中で４０℃において一晩乾燥し、そして再び２０−メッシュふるいの中に通す。第二薬品層造粒を完了させるために、生じた顆粒を１０．０グラムのマイナス８０−メッシュのステアリン酸を用いてツイン・シェル・ミキサー中で潤滑化する。

三層錠剤を３／１６−インチ直径パンチおよびダイ器具を用いて製造する。最初に、６０ｍｇの実施例１に記載されたプッシュ層組成物をダイ空洞内に充填しそして軽く固める。次に、１１０ｍｇの粉砕された薬品塩基を含有する薬品層２顆粒を空洞に加えそして軽く固める。最後に、７０ｍｇの第一薬品層顆粒を空洞に供給しそして１０００ポンドの力で圧縮する。これが、２６ｍｇのチザニジン塩基に相当する合計単位服用量を含有する三層錠剤を製造する。第一層は塩基形態としての１０．０ｍｇに相当する１１．４４ｍｇの薬品の塩酸塩形態を含んでなるが、第二層は１６．０ｍｇのチザニジン塩基を含んでなる。三層錠剤のバッチを次に圧縮する。

最後のコーティング段階で、６０グラムのＡ：Ｂ：Ａ三−ブロック共重合体を５，７００グラムのアセトン中に暖めながら且つ撹拌しながら溶解させることにより、コーティング溶液を製造する。三−ブロック共重合体は、７，６８０〜９５１０の平均分子量を有するエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシド三−ブロック共重合体である。１個のブロック当たりのエチレンオキシド単量体単位数は約８０でありそして１個のブロック当たりのプロピレンオキシド単量体単位数は約２７である。次に、２４０グラムの酢酸エチルを配合物中に撹拌しながら溶解させる。酢酸セルロースは３９．８重量パーセントの平均アセチル含有量および３５，０００の平均分子量を有する。

三層錠剤のバッチを調剤パン・コーターの中に充填する。コーティング溶液を次に錠剤床の上にそれらをパン内で暖かい乾燥空気流中で撹拌しながら７ミルの均一なコーティング厚さが各錠剤上に沈着するまで噴霧する。コーティングは半透過性速度調節膜としてそして操作中の薬用量形態の寸法を規定する硬いハウジングとしての両方で作用する。１ｍｍの見かけ直径を有する送達口を錠剤の薬品層端部にレーザードリルを用いて穿孔する。順次送達システムの製作を完了させるために、穿孔されたシステムの生じたバッチを強制空気オーブンの中で４０℃において３日間にわたり乾燥して残存コーティング溶媒を除去する。これが、順次送達システムの製作を完了させる。

処置を必要とする患者に投与された時に、浸透性調節放出薬用量形態は水を胃腸管から浸透により吸収する。入ってくる水が錠剤の三層を水和する。各薬用量形態層が水和するにつれて、ポリオキシエチレンのヒドロゲルが各層内で形成される。プッシュ層が硬い速度調節膜により規定された一定の容積内で膨張するため、送達システムは薬品を送達オリフィスを通して順次送達パターンで分配する。薬品塩が最初に送達され、次に粉砕された薬品塩基が送達される。可溶性塩形態は上部胃腸管内で良好に吸収されるが、微細分割さ
れた不溶性形態は結腸内で良好に吸収されて、より少ない副作用を有するより頻繁でなく投与される薬用量形態を提供する。

実施例３：プロポキシフェン（Ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）^（Ｒ）薬品形態
プロポキシフェンは、軽度ないし中程度の疼痛の緩和用に処方される麻酔性鎮痛薬である。この薬品は短期作用性でありそしてその結果として治療血漿レベルを維持して疼痛の緩和を維持するためには４時間毎に投与しなければならない。この投薬レジメンは通常の毎日の活動スケジュールにとって負担となりそして必要とする患者が妨害されず且つ平穏な夜間睡眠を得ることを妨害する。１日１回または２回投与できる薬用量形態に関する要望がこの満たされていない医学的要望を満たすとみなされる。

薬品は塩酸塩形態および塩基形態で市販されている。塩酸塩形態は水中に自由に可溶性でありそして経口投与される時には胃腸管から急速に吸収される。塩基形態は水中に微溶性でありそしてゆっくり吸収される。個別薬品形態の欠点は、薬品の可溶性塩形態を最初に送達し次に低可溶性形態が製造されるような薬用量形態により、克服できる。薬品の可溶性形態が疼痛緩和の迅速な開始を与える一方で、長期間にわたり連続的に送達される低溶解度薬品形態が疼痛緩和の延長した期間を与える。本発明の薬用量形態はプロポキシフェン塩酸塩およびプロポキシフェン塩基の順次送達用の腐食可能な二層錠剤を含んでなる。

薬用量形態は以下の組成物および工程に従い製作される。最初に、２１６．７グラムのプロポキシフェン塩酸塩、３８５．０グラムのラクトース、および３８５．０グラムの微結晶性セルロースを１インチ当たり４０本のワイヤーを有する寸法分類スクリーンの中に通す。微結晶性セルロースはアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ−１０１（ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ・コーポレーション（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能である）として供給される。寸法分類された粉末をツイン・シェル・ブレンダーに移しそして１５分間にわたり撹拌混合する。３．３グラムの赤色酸化第二鉄、および１０．０グラムのステアリン酸マグネシウムを６０−メッシュふるいの中に通しそして混合された粉末に加える。配合物を２分間にわたり撹拌混合して可溶性薬品層組成物を与える。

ゆっくり腐食する層組成物を以下の通りにして製造する。最初に、プロポキシフェン塩基のバッチを空気ジェットミルの中で製造業者の指示に従い３−６ミクロンの見かけ粒子寸法に粉砕する。５００．０グラムの粉砕されたプロポキシフェン塩基を遊星ボールミキサーに加える。次に、４４０．０グラムのポリオキシエチレンおよび５０．０グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０−メッシュふるいの中に通しそしてボールに加える。ポリオキシエチレンは約７００万の分子量を有しそしてミシガン州、ミドランドのダウ・ケミカル・カンパニー（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からポリオックス・コアギュラント（Ｐｏｌｙｏｘ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ）として市販されている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１１，３００の平均分子量を有しそして同じ販売業者からメトセル・Ｅ５・プレミアム（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ）として入手可能である。生じた粉末を混合する。次に、３００ｍｌの無水アルコールである無水ＳＤＳ３Ａを混合された粉末にゆっくり加えて均一な湿気のある物体を形成する。生じた物体を１６−メッシュ寸法分類スクリーンの中に通して細長い顆粒を製造する。生じた細長い顆粒を強制空気オーブンの中で４５℃において２４時間にわたりトレイ乾燥して残存造粒溶媒を除去する。乾燥した物体を次に再び１６−メッシュ寸法分類スクリーンの中に通して、自由流動性顆粒を製造する。顆粒をツイン・シェル・ブレンダーに移す。約１０グラムのステアリン酸マグネシウムを８０−メッシュふるいの中に通しそして顆粒に加える。組成物を次に約１分間にわたり撹拌混合して不溶性の薬品層組成物を製造する。

６００ｍｇ重量の不溶性層組成物の部分を７／１０−インチ長さの楕円形パンチおよびダイ錠剤器具の中に充填しそして軽く圧縮して顆粒を部分的に固める。次に、３００ｍｇの可溶性層組成物をダイに加えそして顆粒を２トンの力で固めて二層錠剤を形成する。これらの二層錠剤のバッチを圧縮する。

生じた錠剤のバッチを調剤パン・コーターに移す。４０グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１０グラムのポリエチレングリコールを９５０ｍｌの脱イオン水の中に撹拌しながら溶解させることにより、味覚遮蔽コーティング溶液を製造する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１１，９００の分子量を有しそして日本、東京の信越化学株式会社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からファーマコート（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）６０６として市販されている。ポリエチレングリコールはダウ・ケミカルからカーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）８，０００として市販されている。生じたコーティング溶液を二層錠剤の上にパン・コーティング内で暖かい乾燥空気流を用いて約２７ｍｇのコーティングが各二層錠剤に適用されるまで噴霧コーティングする。生じた薬用量形態をパン内で３０分間にわたり撹拌乾燥して残存水分を除去して薬用量形態の製作を完了させる。可溶性の薬品層組成物は６５ｍｇ服用量のプロポキシフェン塩酸塩を含んでなるが、遅延層は３００ｍｇ服用量のプロポキシフェン塩基を含んでなる。

生じた薬用量形態を疼痛の長期緩和を必要とする患者に経口投与する。胃腸管の流体に露出された時に、味覚遮蔽層が急速に溶解しそして二層錠剤を水性環境に露出させる。水は次に迅速層内に微結晶性セルロースにより即時に入り（ｗｉｃｋｅｄ）、この層を急速に崩壊させそして可溶性のプロポキシフェン塩酸塩を急速に放出させる。薬品服用量のこの即時放出部分が薬品の急速な吸収を与えて疼痛の迅速緩和を与える。残存する低溶解度薬品層の高分子量重合体が水をゆっくり吸収して、低可溶性の微細分割されたプロポキシフェン塩基を長期間にわたりゆっくり放出させて長時間にわたる疼痛の長期緩和を維持する。

実施例４：プロクロルペラジン（Ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）^（Ｒ）薬品形態
プロクロルペラジンは吐気および嘔吐の処置を包含する種々の症状のために指示される薬剤である。薬品は１日当たり３回または４回経口投与される。吐気および嘔吐を体験する患者はしばしば１日当たり数個の薬用量形態を飲み込むことができないかまたは望まない。この要望を満たすために、１日当たりより少ない回数で投与できるかまたは非−経口方式により投与できる経口薬用量形態が開発されてきた。例えば、直腸送達用の坐剤形態が市販されている。しかしながら、この投与方式はしばしば患者には許容されえない。同様に、薬品の非経口形態も利用できない。この投与方式には、特に３〜４時間毎に繰り返し投与される場合には、不快な針刺しの疼痛が伴う。経口的薬用量形態もこの要望を満たすために開発されてきた。しかしながら、最近の市販されている薬用量形態は１日２回の投与を必要とし、そして吐気、特に重篤な吐気、からの緩和を必要とする患者には許容されえない。患者は服用量をできるだけ頻繁でなく、好ましくは１日１回だけ、飲み込むことを好む。必要のある患者を緩和するためのプロクロルペラジンの１日１回の投薬のための経口製品は市販されていない。

薬品分子は数種の塩形態および塩基形態で市販されており、それらの各々は異なる物理的性質を有する。例えば、プロクロルペラジンのエジシレート塩は１ミリリットル当たり約５００ｍｇの水中溶解度を有する親水性の結晶性粉末である。塩基形態は、１ミリリットル当たり０．１〜１ｍｇの範囲内のはるかに低い水溶解度を有する疎水性の粘着性油である。本発明の別の面を示すために、抗−嘔吐療法を必要とする患者に対してプロクロルペラジンのエジシレート塩形態を送達し、次に油塩基形態を順次送達するような経口的な浸透性送達システムを製作する。

本発明の抗−嘔吐性薬用量形態は浸透性錠剤および薬品の放出速度を調節するための浸透速度−調節コーティングを含んでなる。連続して配置された３つの圧縮された層を有する錠剤を製作する。三層錠剤は以下の工程および組成物に従い製作される。最初に、１８８．６グラムのプロクロルペラジン・エジシレート、７５１．４グラムのポリオキシエチレン、および２５．０グラムのポリビニルピロリドンを４０−メッシュふるいの中に通すことにより、薬品組成物を製造する。ポリオキシエチレンは約１００，０００の分子量を有しそしてダウ・ケミカルからポリオックスＮ１０として市販されている。ポリビニルピロリドンは約１０，０００の分子量を有しそしてバスフ・コーポからコリドン３０として市販されている。２５．０グラムの同じポリビニルピロリドンを次に９７５ｍｌの脱イオン水の中に撹拌しながら溶解させる。粉末をグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床造粒器の中に充填しそして暖かい空気流の中で流動化する。ポリビニルピロリドン溶液を流動化された粉末の上に噴霧して顆粒を形成する。生じた顆粒を１６−メッシュふるいの中に通して寸法分離し、そして次にツイン・シェル・ミキサーに移す。約１０グラムのマイナス６０メッシュのステアリン酸を顆粒に混入して第一薬品層の組成物を製造する。

５００グラムの多孔性アルミノメタ珪酸マグネシウム粒子および２５０グラムの液体プロクロルペラジン塩基をツイン・シェル・ブレンダー内に充填することにより、第二薬品層組成物を製造する。生じた成分を３０分間にわたり撹拌配合して液体薬品を多孔性担体内に均一に吸収させる。多孔性担体は日本、富山の富士化学株式会社（Ｆｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）からネウシリン（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）ＵＳ２として市販されている。約１９０グラムのポリオックスＮ１０および２５．０グラムのコリドン３０を４０−メッシュふるいの中に通して寸法分類しそして混合物内に５分間にわたり配合する。約２５グラムのコリドン３０を５７５ｍｌの脱イオン水中に撹拌しながら溶解させる。配合された粉末をグラット流動床造粒器内に充填しそしてポリビニルピロリドン溶液上に噴霧しながら暖かい空気流の中で流動化させる。この方法が顆粒を形成し、それを溶液を噴霧した後に１６−メッシュふるいの中に通して寸法分類する。寸法分類された顆粒をツイン・シェル・ミキサーに移しそして２分間にわたり約１０グラムのマイナス６０メッシュのステアリン酸と共に配合する。この方法および組成物が、油媒体中の薬品の塩基形態である第二薬品層組成物用の自由−流動性顆粒を与える。

最初に６４３．０グラムのポリオキシエチレン、２９２．０グラムの塩化ナトリウム粉末、および５０．０グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを４０−メッシュふるいの中に通して寸法分類することにより、プッシュ層組成物を与える。ポリオキシエチレンは約５００万の分子量を有しそしてダウ・ケミカルからポリオックス・コアギュラントとして市販されている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１１，３００の分子量を有しそしてダウ・ケミカルからメトセルＥ５として市販されている。寸法分類された粉末を遊星ボールミキサー内に充填する。約１０グラムの赤色酸化第二鉄を粉末上で６０−メッシュふるいの中に通して寸法分類する。

粉末を数分間にわたり、均一な着色配合物が得られるまで、混合する。次に、粉末を混合しながら、２３０ｍｌの無水エタノール調合物ＳＤＡ３Ａをゆっくり加えて均一な湿気のある物体を形成する。生じた湿気のある物体を２０メッシュ寸法分類スクリーンの中に通して押し出し物を形成する。押し出し物を強制空気中で４５℃において４０時間にわたりトレイ乾燥して残存エタノールを除去する。乾燥した顆粒を次に２０−メッシュ寸法分類スクリーンの中に通しそしてツイン−シェル・ブレンダーに移す。最後に、５．０グラムのステアリン酸マグネシウムを顆粒上で８０−メッシュふるいの中に通して寸法分類しそして顆粒に２分間にわたり撹拌混入する。この工程および組成物がプッシュ層組成物を形成する。

３種の層組成物の三層錠剤を次に３／１６インチ直径の錠剤パンチ器具およびダイを装着したカルバー・プレスを用いて手動で圧縮する。最初に、８０ｍｇのプッシュ層組成物を空洞内に充填しそして軽くたたく。次に、８０ｍｇの錠剤層組成物２をダイ空洞内に充填しそして軽く固める。最後に、８０ｍｇの薬品層組成物１を空洞内に充填する。積層された組成物を次に１２００ポンドの最終的な力の下で圧縮して、最終的な三層錠剤を形成する。錠剤中の薬品層組成物１は１０．０ｍｇのプロクロルペラジン塩基に相当する１５．０９ｍｇのプロクロルペラジン・エジシレートを含んでなる。錠剤中の薬品層組成物２は２０ｍｇのプロクロルペラジン塩基を含んでなる。錠剤内の薬品の合計服用量は３０．０ｍｇのプロクロルペラジン塩基に相当する。これらの錠剤のバッチを圧縮する。

４０グラムのＡ；Ｂ：Ａ三−ブロック共重合体を５，０００グラムのアセトン中に暖めながら且つ撹拌しながら溶解させることにより、速度調節膜組成物溶液が製造される。三−ブロック共重合体は、１２，７００〜１７，４００の範囲にわたる平均分子量を有するエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシド三−ブロック共重合体である。１個のブロック当たりのエチレンオキシド単量体単位数は約１４１でありそして１個のブロック当たりのプロピレンオキシド単量体単位数は約４４である。三−ブロック共重合体はバスフ・コーポレーションからルトロールＦ１０８として入手可能である。次に、１６０グラムの酢酸セルロースを配合物内に撹拌しながら溶解させる。酢酸セルロースは約５０，０００の平均分子量を有しそしてイーストマン・ケミカル・カンパニーからタイプＣＡ−３９８−３０として入手可能である。

三層錠剤のバッチを調剤パン・コーターの中に充填しそして速度調節膜組成物溶液を錠剤上に暖かい乾燥空気流中で噴霧コーティングする。錠剤のバッチを、４ミルの速度調節膜が各錠剤上に均一に適用されるまで、コーティングする。生じた錠剤のバッチに３５ミル直径の送達口を錠剤の薬品層端部に穿孔する。最後に、錠剤の穿孔されたバッチを３日間にわたり４５℃および４５％相対湿度に保たれた強制空気流の中で乾燥して残存コーティング溶媒を除去する。これらの組成物および工程が、連続的な経口的な浸透性送達システムの製作を完了させる。

抗−嘔吐療法を必要とする患者に経口投与される時に、胃腸管からの水は速度調節膜を越えて送達システム内に浸透により吸収される。３つの錠剤層の各々が同時に水和する。薬品層組成物１および薬品層組成物２は低粘度ヒドロゲルを形成するが、プッシュ層組成物は高粘度ヒドロゲルを形成する。プッシュ層が膨張するにつれて、それは薬品層１をゆっくり押し出しそして次に薬品層２をゆっくり押し出す。薬品塩は従って最初に数時間にわたり放出される。次に、油形態の薬品が二番目に長期間にわたり放出される。

これらの機構の総合的効果は、上部胃腸管内での最初の水溶性薬品送達パターンおよびその後の下部管内での水不溶性薬品の第二送達パターンを含んでなる連続的送達パターンを製造して１日１回の抗−嘔吐療法用の薬用量形態を与えることである。

実施例５：メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）薬品形態
チュー（Ｃｈｕ）他に対する米国特許第６，４１９，９５４号明細書（「チュー文献」）に従うメトホルミンを送達する調節放出薬用量形態を、非−無作為分布された活性剤を含んでなる錠剤の製造に関する開示（２０欄、５８行から始まる）を用いて、製造する。チューは本発明の実施において有用な薬用量形態を教示しているが、チュー文献は薬品の粉砕された塩基形態；（ｉ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態または（ｉｉ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成可能な出発物質のいずれか；上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造；および結腸系統への粉砕された塩基形態放出構造の製造および使用に対するその薬用量形態の応用は教示していない。本発明の調節放出薬用量形態に対するチュー文献の開示の応用は今回さらに詳細に探査される。

活性成分はメトホルミン塩基およびメトホルミンのＨＣｌ塩である。結腸系統への塩基形態放出構造は、とりわけ、１２および１８欄に、開示された方法に従い粉砕されたメトホルミン塩基を含んでなる錠剤芯として製造され、そして特に２０欄における、開示に従い芯錠剤に圧縮される。結腸系統への粉砕された塩基形態放出構造をチュー文献に見られる開示に従いメトホルミンのＨＣｌ塩を含有する１つもしくはそれ以上の層でコーティングする。そのような層は上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造として作用する。構造の放出速度をチュー文献に従い最適化して本発明に従う薬用量形態を製造することができる。

実施例７：カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）薬用量形態
オン（Ｗｏｎｇ）他に対する米国特許第５，３９１，３８１号明細書（「オン文献」）に従う調節放出薬用量形態を、カプトプリルが豚の成長ホルモンを代替すること以外は実施例ＩＩに関連する開示を用いて、製造する。オン文献は本発明の実施において有用な薬用量形態を教示しているが、オン文献は薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態；（ｉ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態または（ｉｉ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成可能な出発物質のいずれか；上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造；および結腸系統への粉砕された塩基形態放出構造の製造および使用に対するその薬用量形態の応用は教示していない。本発明の調節放出薬用量形態に対するオン文献の開示の応用は今回さらに詳細に探査される。

活性成分はカプトプリル塩基およびカプトプリルのＨＣｌ塩である。結腸系統への塩基形態放出構造は、カプトプリル塩基が豚の成長ホルモンを代替すること以外は、とりわけ１８欄に、開示された方法に従うオン文献の分配成分として製造される。上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造は今回は、カプトプリルＨＣｌが豚の成長ホルモンを代替すること以外は、とりわけ１８欄に、オン文献に開示された方法に従い製造される。上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造が結腸系統への塩基形態放出構造の放出前に放出されるように、送達システムの副組み立て品は組み立てられる。構造の放出速度をオン文献の教示に従い最適化して本発明に従う薬用量形態を製造することができる。

図１Ａ〜１Ｊは本発明に従う薬品の塩および塩基形態の順次送達により得られうる種々の送達特徴の説明図を示す。 図２は薬品の塩および非−塩形態が混合して提供される本発明の１つの態様に従う順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。 図３は薬品形態が別個の層から送達される本発明の１つの態様に従う順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。 図４はイオン−交換層をさらに含んでなる図４の態様と同様な順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。 図５はイオン−交換チャンネルをさらに含んでなる図４の態様と同様な順次薬品送達システムすなわち薬用量形態の例を示す。

Claims (11)

1. （ａ）薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態、
   （ｂ）（ｉ）薬品の製薬学的に許容可能な塩形態または（ｉｉ）反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成しうる出発物質のいずれか、
   （ｃ）上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造、および
   （ｄ）結腸系統への塩基形態放出構造
   を含んでなる調節放出薬用量形態。
2. 調節放出薬用量形態が薬品の粉砕された塩基形態を含んでなる請求項１の調節放出薬用量形態。
3. 調節放出薬用量形態が薬品の液体の塩基形態を含んでなる請求項１の調節放出薬用量形態。
4. 上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造が実質的に同じ空間を占める請求項１の調節放出薬用量形態。
5. 上部胃腸系統への製薬学的に許容可能な塩形態放出構造および結腸系統への塩基形態放出構造が実質的に別個である請求項１の調節放出薬用量形態。
6. 調節放出薬用量形態が浸透性調節放出薬用量形態を含んでなる請求項１の調節放出薬用量形態。
7. 調節放出薬用量形態が薬品の製薬学的に許容可能な塩を含んでなる請求項１の調節放出薬用量形態。
8. 反応して薬品の製薬学的に許容可能な塩形態を生成しうる出発物質が塩生成剤および薬品の粉砕されたまたは液体の塩基形態を含んでなる請求項１の調節放出薬用量形態。
9. イオン交換層、
   薬品層、および
   プッシュ層
   を含んでなる請求項８の調節放出薬用量形態。
10. イオン交換層が多孔性カチオン交換樹脂を含んでなる請求項９の調節放出薬用量形態。
11. 薬品の製薬学的に許容可能な塩を含んでなる請求項９の調節放出薬用量形態。

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