PT1578422E - Material particulado contendo nicotina fisicamente e quimicamente estável - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "MATERIAL PARTICULADO CONTENDO NICOTINA E CELULOSE MICROCRISTALINA FÍSICA E QUIMICAMENTE ESTÁVEL" A presente invenção refere-se a um material particulado contendo nicotina que compreende uma celulose microcristalina dentro da qual foi incorporada nicotina ou um seu sal, complexo ou solvente farmaceuticamente aceitável. A invenção também se refere a composições farmacêuticas. A composição pode ser utilizada num método para o tratamento ou prevenção da dependência de tabaco, doença de Parkinson, colite ulcerativa, doença de Alzheimer, esquizofrenia e/ou ADHD.
Antecedentes da invenção 0 tratamento com produtos que contém nicotina produz hoje tanto quantidades demasiado pequenas de nicotina no plasma e/ou perfis de plasma com um pico muito baixo e/ou muito lento. 0 perfil de plasma desejado é um que tenha uma absorção mais rápida de nicotina que outros produtos de tratamento comercializáveis. Para resolver este problema a nicotina é preferida na sua forma básica. A nicotina na sua forma básica é facilmente absorvida através da mucosa oral mas é altamente volátil e sujeito a degradação oxidativa. Os sais de nicotina disponíveis são compostos mais estáveis mas não são tão facilmente absorvidos como a base livre. De forma a lidar com os problemas de volatilidade e estabilidade da base livre é possível aplicar algumas técnicas.
No documento de Patente U.S. 5 939 100 é incorporada nicotina na sua forma básica em microsferas de amido 2 degradável. A utilização de microsferas de amido degradáveis com nicotina incorporada dá origem a uma matriz tri-dimensional que liberta a nicotina numa forma bastante sustida dependendo em ambas as propriedades de ligação, nicotina - matriz de amido e o perfil de degradação biológica das microsferas.
No documento de Patente WO 91/09599 é produzido um complexo de inclusão entre a nicotina e a β-ciclodextrina. A libertação de nicotina a partir do complexo produzido foi preenchida com uma bolsa porosa de material sintético (bolsa do tipo de chá) e o perfil do plasma foi medido com um pico de concentração de nicotina (8 ng/ml) após aproximadamente 45 minutos em humanos. A libertação é altamente dependente da afinidade da nicotina à β-ciclodextrina e é considerada bastante lenta.
No documento de Patente US 4 967 773 é utilizada sílica sintética juntamente com a nicotina. O racional para isto é garantir a estabilidade num lozango onde a nicotina juntamente com a sílica podem ser misturadas com lactose. A manipulação é feita devido à formulação de um produto onde são desejados os constituintes incompatíveis (nicotina e lactose) .
No documento de patente a nicotina US 4 907 605 é absorvida em diferentes materiais insolúveis em água, e.g. papel, acetato de celulose, polietileno ou polipropileno. A nicotina absorvida deve ser libertada de um modo lento num ambiente oral.
No documento de Patente U.S. 6 264 981 são apresentadas soluções sólidas de princípios activos diferentes com um 3 agente de dissolução. A nicotina é mencionada como um principio activo juntamente com a lista de outras substâncias.
Nenhum dos documentos acima mencionados identificou a necessidade de uma libertação e absorção realmente rápida de nicotina através da mucosa oral em combinação com uma alta estabilidade fisica e quimica. A necessidade de um transportador sólido é evidente mas a combinação de nicotina absorvente numa matriz sólida não é apenas uma preocupação de estabilidade mas igualmente, se não mais importante, são as propriedades de libertação a partir do transportador.
Descrição da invenção 0 objectivo da presente invenção é fornecer um material particulado contendo nicotina fisica e quimicamente estável que possa ser desenhado para libertar nicotina de um modo relativamente rápido a partir do material de forma a permitir uma rápida absorção após administração.
Os inventores descobriram de um modo surpreendente que a absorção de nicotina (e.g. na forma de uma solução contendo nicotina como base) numa celulose microcristalina resulta em material particulado seco estável fisica e quimicamente com uma libertação completa muito rápida in vitro. Os padrões de dissolução da base de nicotina a partir de tal material particulado podem de um modo típico ser cerca de 90 % de nicotina introduzida libertada após 1 minuto num litro de tampão fosfato, pH 7,4 mantido a 37 °C num aparato de dissolução de acordo com o USP, paddle. 4
Assim, num aspecto da invenção refere-se um material particulado contendo nicotina para a libertação de nicotina, compreendendo o material uma combinação de nicotina ou um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis e uma celulose microcristalina, o material particulado- quando testado em todos os teste de dissolução in vitro - libertando pelo menos 90 % w/w tal como, e.g. pelo menos 95 % w/w de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dentro de no máximo cerca de 30 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 25 minutos, no máximo cerca de 20 minutos, no máximo cerca de 15 minutos, no máximo cerca de 10 minutos, no máximo cerca de 7.5 minutos, no máximo cerca de 5 minutos, no máximo cerca de 4 minutos, no máximo cerca de 3 minutos ou no máximo cerca de 2 minutos.
De um modo mais especifico, a invenção refere-se a um material particulado para uma rápida libertação da nicotina, tendo o material - quando testado num teste de dissolução in vitro - libertado pelo menos 90 % w/w tal como, e.g. pelo menos 95 % w/w de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dentro de no máximo cerca de 20 minutos, no máximo cerca de 15 minutos, no máximo cerca de 10 minutos, no máximo cerca de 7.5 minutos, no máximo cerca de 5 minutos, no máximo cerca de 4 minutos, no máximo cerca de 3 minutos, no máximo cerca de 2 minutos ou no máximo cerca de 1 minuto. O problema que se coloca em paralelo com o consumo de tabaco são as suas enormes implicações na saúde. Nos dias de hoje é estimado que as doenças relacionadas com o acto de fumar causam entre 3-4 milhões de mortes por ano. Esta 5 consequência mórbida do fumo do tabaco tem levado muitas associações médicas e autoridades de saúde a tomar acções muito fortes contra a utilização de tabaco. Mais recentemente a Organização de Saúde Mundial (WHO) fez do controlo do tabaco uma prioridade a par do controlo da malária. 0 fumo do tabaco pode resultar numa desordem de dependência.A WHO tem na sua Classificação Internacional de Desordens um diagnóstico de Dependência de Tabaco. Outros como a Associação Psiquiátrica Americana marca o vicio da Dependência de Nicotina. A nicotina é a segunda droga mais utilizada do mundo, após a cafeina do café e chá. Apesar do fumo do tabaco estar a decrescer em muitos países desenvolvidos, hoje é difícil observar como as sociedades se podem livrar da segunda droga mais utilizado do mundo. As sociedades não têm sequer sucesso em proteger-se a si mesmas contra as drogas ilegais que têm efeitos psicotóxicos mais profundos. É deste modo mais provável que quando o fumo do tabaco se tornar mais ou menos proibido social e legalmente irá existir uma necessidade para descobrir outras formas de tomar nicotina. As medicações contendo nicotina são de um modo corrente os tratamentos dominantes para a dependência do tabaco. Existe também uma evidência de uma utilização mais vasta destes medicamentos como para a redução do consumo de tabaco e mantenção/substituição a longo prazo. Contudo os produtos não são muito aceitáveis para muitos fumadores. De entre outras coisas eles estão muito longe do cigarro em muitas características principais. 6
Quando o fumo de um cigarro é inalado, a nicotina alcança os seus alvos em cerca de 10 segundos. A maioria dos cigarros contém de um modo normal 10-15 mg de nicotina. A maioria dessa nicotina não é utilizada pelo fumador uma vez que muito do fumo não é inalado e para além disso uma boa quantidade destes 10 - 15 mg ficam no ar. Quando o cigarro de consome sozinho e é esquecido num cinzeiro é absorvida menos nicotina do que quando um fumador fuma um cigarro intensamente e.g. após uma longa reunião. Em média algo entre 0,5 - 2 mg/cigarro é absorvido. A absorção é quase 100 % do que entra nas vias respiratórias inferiores e a velocidade é muito alta. O produto de cessação do acto de fumar mais vastamente utilizado, as pastilhas de nicotina é comercializada em duas quantidades, 2 e 4 mg, as quais são os conteúdos actuais da nicotina. Contudo a dose biológica disponível destas pastilhas é apenas cerca de 1 e 2 mg, respectivamente. Isto deve-se à dificuldade de esvaziar completamente a pastilha e alguma da nicotina que é extraída da pastilha não pode sr absorvida para o sistema circulatório devido ao engolimento para o tracto gastrointestinal onde a maioria da nicotina é metabolizada antes de entrar na circulação. Além disso a velocidade pela qual a nicotina é absorvida é muito mais lenta que a do cigarro. Este é um factor importante uma vez que quando os indivíduos querem alterar o seu estado de mente com drogas psicoactivas os efeitos são fortemente dependentes da velocidade pela qual a droga entra no cérebro.
Os adesivos de nicotina distribuem desde 15 - 21 mg de nicotina (diferentes marcas têm doses diferentes). A maioria da nicotina que é distribuída através da pele é 7 absorvida. Para um fumador que consome 15 - 20 cigarros por dia pode assumir-se um consumo de nicotina por dia de 15 -25 mg. Se o acto de fumar ocorrer durante um periodo diário de cerca de 16 horas isso significa um para um e meio mg por hora. O adesivo de nicotina fornece perto de um mg por hora. Contudo deve manter-se em mente que alguns fumadores consomem muito mais nicotina e que o perfil farmacocinético de nicotina de um adesivo é relativamente estável e não permite quaiquer variações discretas. Com o acto de fumar há picos de concentração de nicotina que correspondem com cada cigarro que podem também ser necessários para a experiência de certos efeitos da nicotina. Existem outros produtos no mercado actualmente tais como Inaladores, comprimidos Sublinguais, Lozangos e vaporizadores Nasais. Todos eles caem de um modo relativo na categoria de absorção de nicotina que se pode ver a partir de pastilhas de 2 a 4 mg, ver fig 1 para uma comparação com um cigarro. Muitos fumadores, de um modo particular aqueles que idealmente gostariam de continuar a fumar querem estimulação da nicotina que podem facilmente obter a partir de um cigarro mas de nenhuma forma a partir de um adesivo. É difícil mas não inteiramente impossível obter estimulação de nicotina a partir de sistemas de distribuição mais precisos. A dose e a velocidade de absorção para produzir um efeito subjectivo (estimulação de nicotina) pode variar de indivíduo para indivíduo mas parece ser uma regra que seja requirido um aumento na concentração de 5 - 10 ng/ml durante 10 minutos. O aumento na concentração está relacionada com o tempo por isso provavelmente um aumento de 3 - 5 ng/ml durante 5 minutos é tão bom. Esta requisição de ter um efeito psicoactivo é provavelmente uma das 8 características mais importantes nos produtos em desenvolvimento que irão ser bem aceites pelos consumidores de forma a que possam ver livres no alto risco associado com o fumo dos cigarros.
Como referido acima, um material particulado de acordo com a presente invenção é fisica e quimicamente estável. No presente contexto o termo "estável" significa que o material e/ou a nicotina ou sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis aqui contidos são fisica e quimicamente estáveis durante pelo menos 22 semanas tais como, e.g., pelo menos 14 semanas quando armazenados abertos a uma temperatura de 40 °C e uma humidade relativa de 50 %. É de especial importância que a nicotina ou seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis não migra para fora do material uma vez que tal migração irá levar a uma perda acentuada do conteúdo de nicotina do material. Adicionalmente, como mencionado acima, a nicotina como base é uma substância volátil e, desse modo, é de um modo normal difícil de manter uma concentração relativamente constante da bese de nicotina numa composição que compreende uma mera mistura de nicotina e de um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um material particulado de acordo com a presente invenção é també, fisicamente estável. Assim, dentro do período de tempo de 22 semanas ou mais não foram observadas mais alterações visíveis e o perfil de dissolução não se alterou. É comtemplado que a celulose microcristalina é de máxima importância para o sucesso de um material particulado de acordo com a invenção. 9
Contudo, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis com o mesmo comportamento mediante nicotina pode concerteza também ser de importância para a invenção. Celuloses microcristalinas adequadas são celuloses particuladas altamente cristalinas contendo agregados de cristalite obtidos pela remoção de regiões amorfas (celulose fibrosa) de um material fonte de celulose purificada por degradação hidrolitica, de um modo tipico com com um forte ácido mineral tal como cloreto de hidrogénio. 0 processo de hidrólise do ácido produz uma celulose microcristalina de agregado particulado predominantemente grosseiro, de um modo tipico tendo um tamanho médio no intervalo de cerca de 15 a 250 pm. A celulose microcristalina (MCC) tem uma porosidade adequada e/ou densidade volúmica, de um modo especial tem uma área de superfície bastante grande devido à estrutura porosa da MCC. Acredita-se que a nicotina após entrar em contacto com a MCC se localiza principalmente na estrutura porosa de MCC, i.e. a nicotina é absorvida para MCC mais provavelmente por adsorção. De um modo concordante, numa forma de realização da presente invenção pelo menos parte da nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis é adsorvida na celulose microcristalina no material particulado.
As qualidades da MCM adequada para propósitos da presente invenção incluem mas não estão limitados a qualquer das qualidades comerciais farmaceuticamente aceites de e.g. Avicel® tais como, e.g., as categorias PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302, Vivacel® tais como, e.g., categorias 101, 102, 10 12 ou 20, Emcocel® tais como, e.g., as categorias 50M ou 90M.
Outras celuloses cristalinas são também comtempladas como sendo adequadas para a utilização de acordo com a invenção. Sem estar ligada a nenhuma teoria, é comtemplado que devido ao seu tamanho e carácter anpifilico, a nicotina é retida e/ou ligada de um modo fraco dentro do volume dos poros das células de celulose por meios de pontes de hidrogénio ou por forças de Van deer Waals.
De modo a obter um material particulado de acordo com a presente invenção, a nicotina é dissolvida num solvente hidrofilico, i.e. água ou álcool ou suas misturas, e, de acordo com a teoria acima mencionada é comtemplado que através de meios de forças capilares a nicotina é introduzida nos poros da celulose cristalina. Após a remoção do solvente a nicotina é retida dentro dos referidos poros até que entre novamente um solvente adequado nos poros e liberte a nicotina no referido solvente.
No presente contexto o termo "nicotina" engloba nicotina ou um derivado de nicotina em qualquer forma tal como, e.g., forma física como amorfa, cristalina, polimórfica etc. Ou forma química como isómeros e enantiómeros etc assim como qualquer seu sal, complexo ou solvato. A nicotina pode ser seleccionada a partir de base de nicotina, hidrocloreto de nicotina, di-hidrocloreto de nicotina, monotartrato de nicotina, bi-tartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloreto de zinco de nicotina tal como cloreto de zinco de nicotina monohidratado e salicilato de nicotina. 11
Num material particulado de acordo com a presente invenção a concentração de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável no material particulado é no máximo de 20 % w/w tal como, e.g., no máximo cerca de 15 % w/w, no máximo cerca de 12,5 % w/w, no máximo cerca de 10 % w/w, no máximo cerca de 9,5 % w/w, no máximo cerca de 9 % w/w, no máximo cerca de 8,5 % w/w ou no máximo cerca de 8 % w/w, e a concentração sendo calculada como a base de nicotina.
Numa forma de realização específica, um material particulado de acordo com a presente invenção tem uma concentração de nicotina ou seu sal, complexo ou solvato no material particulado é no máximo cerca de 7,5 % w/w tal como, e.g., no máximo cerca de 7 % w/w, no máximo cerca de 6.5 % w/w, no máximo cerca de 6 % w/w, no máximo cerca de 5.5 % w/w, no máximo cerca de 5 % w/w, no máximo cerca de 4.5 % w/w, no máximo cerca de 4 % w/w, no máximo cerca de 3 % w/w, no máximo cerca de 2 % w/w ou no máximo cerca de 1 % w/w e a concentração sendo calculada como a base de nicotina.
Para este fim, os presentes inventores descobriram que de forma a obter uma libertação relativamente rápida a nicotina devia de modo típico ser utilizada na sua forma básica. Além disso, os inventores documentaram que se a base de nicotina é absorvida em MCC em concentrações de 0,1 - 8 % (w/w) então toma lugar uma rápida absorção de nicotina in vivo. Além disso, o pH no local da absorção pode influenciar a taxa de absorção e os inventores descobriram que que a pH > 7 foram obtidos resultados adequados no que diz respeito a uma rápida absorção. Parece 12 que a absorção decresce quando o pH é reduzido. Contudo, tal decréscimo na taxa de absorção pode também ser de relevância terapêutica e as formas de realização da presente invenção referem-se especialmente a material particulado que liberta nicotina ou um seu sal, complexo ou solvato de uma forma que resulta numa concentração máxima após 10 - 30 minutos após administração.
De forma a obter um efeito adequado, um material particulado de acordo com a presente invenção é um material, o qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais, cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo 30 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 25 minutos, dentro de no máximo 20 minutos, dentro de no máximo 15 minutos ou dentro de no máximo 10 minutos após a administração.
Em certos casos é desejado um despoletar de acção muito rápido e a nicotina contida num material particulado ou uma composição de acordo com a invenção deve ser libertada relativamente rápido. Em tais formas de realização especificas um material particulado de acordo com a presente invenção é um material, o qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente 13 de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais, cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo cerca de 15 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 10 minutos, dentro de no máximo 7,5 minutos, dentro de no máximo 5 minutos, dentro de no máximo 4 minutos ou dentro de no máximo 3 minutos após a administração.
Dependendo do efeito desejado, a libertação de nicotina a partir de um material particulado ou a partir de uma composição contendo o material pode ser variada. Assim, dentro do limite da presente invenção encontram-se também as seguintes formas de realização:
Um material particulado, o qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - i) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 6 ng/ml de nicotina dentro de no máximo cerca de 10 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 9 minutos, no máximo 8 minutos, no máximo 7 minutos, no máximo 6 minutos, no máximo 5 minutos, no máximo 4 minutos ou no máximo 3 minutos após a administração (e,g, poderia aplicar-se a uma composição de libertação relativamente rápida), 14 ii) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 8 ng/ml de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 10 ng/ml, pelo menos cerca de 12,5 ng/ml, pelo menos cerca de 15 ng/ml ou pelo menos cerca de 16 ng/ml dentro de no máximo 10 minutos após a administração, iii) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 10 ng/ml de nicotina dentro de no máximo cerca de 30 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 25 minutos, dentro de no máximo 20 minutos, dentro de no máximo 15 minutos ou dentro de no máximo cerca de 10 minutos após a administração (e,g, poderia aplicar-se a uma composição de libertação mais extensa). iv) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 10 ng/ml de nicotina dentro de no máximo cerca de 15 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 10 minutos, dentro de no máximo 7,5 minutos, dentro de no máximo 5 minutos, dentro de no máximo 4 minutos ou dentro de no máximo 3 minutos após a administração (e.g. poderia aplicar-se a uma composição de libertação média-rápida), v) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 4 ng/ml de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 5 ng/ml, ou pelo menos cerca de 6 ng/ml após administração, e/ou vi) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml ou pelo menos cerca de 10 ng/ml após administração.
De um modo alternativo ou complementar, um material particulado de acordo com a presente invenção - quando 15 administrado a um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 4 ng de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 5 ng, pelo menos cerca de 7,5 ng ou pelo menos cerca de 10 ng dentro de no máximo 10 minutos após a administração, ou para o material que é desenhado para a libertação de nicotina de uma forma mais rápida -resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 8 ng de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 10 ng, pelo menos cerca de 12,5 ng, pelo menos cerca de 15 ng ou pelo menos cerca de 16 ng dentro de no máximo 10 minutos após a administração. A diferente libertação pode ser obtida de diferentes formas. Assim, e.g. o revestimento do material particulado pode ser empregue de forma a obter um material particulado revestido a partir do qual a nicotina é libertada de uma maneira mais lenta ou desfazada de forma a alcançar uma acção prolongada. Uma combinação de material particulado não-revestido e revestido pode ser empregue de forma a ajustar o perfil de libertação a um padrão de libertação desejado (e.g. uma libertação nem muito rápida nem muito lenta) etc. Adicionalmente, o material particulado pode ser incorporado em composições tais como, e.g., composições farmacêuticas e dependendo da formulação especifica e da tecnologia de formulação aplicada podem ser obtidos diferentes padrões de libertação. Noutras palavras, a presente invenção fornece um material particulado que pode ser formulado para fornecer uma libertação rápida, média ou lenta de nicotina, e combinações de tais libertações. 16
De um modo concordante com o acima, um material particulado ou uma composição da invenção pode ser revestido de forma a atrasar a libertação de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável a partir dessa parte do material. Materiais de revestimento adequados são e.g. polímeros de formação de película tais como, e.g., carbomero, carboximetilcelulose, acetato de celulose, ftalato de celulose de acetato, etilcelulose, celulose de hidroxietilo, celulose de hidroxipropilo, metilcelulose de hidroxipropilo, ftalato de metilcelulose de hidroxipropilo, metilcelulose, polimetacrilatos, álcool polivinilico, povidona, goma-laca, substância gorda e.g. gordura pesada, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, polietilenoglicol, óxido de polietileno, uma cera, um zeína, um açúcar ou derivados de açúcar e.g. glucose, maltodextrina, polidextrose, sacarose, lactose, ácido algínico, carragenina, álcoois de açúcar ou derivados de álcoois de açúcar e.g. manitol, maltitol, isomalte, xilitol, sorbitol etc.
No que diz respeito a um material particulado contendo um sal de nicotina e MCC (obtida e.g. utilizando uma solução de sal de nicotina em MCC), verificou-se que o perfil de dissolução era de certa forma mais lento que in vitro. Assim, os perfis de dissolução de tartrato de nicotina a partir de um material particulado de nicotina/MCC é de um modo típico 90 % de nicotina inserida libertada após 5-10 minutos num litro de tampão fosfato, pH 7,4 mantido a 37 °C num aparato de dissolução de acordo com a USP, paddle. A taxa de absorção é controlada primariamente pela taxa de libertação do transportador e pH (quantidade de nicotina 17 não-carregada) no local de absorção. De forma a ajustar o pH no local da absorção, podem ser incorporadas uma ou mais substâncias de tampão no material particulado ou composição da presente invenção. A substância de tampão pode ser pelo menos absorvida pela MCC. Substâncias de tampão adequadas para utilização no presente contexto são e.g. sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos tais como e.g., hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, carbonatos incluindo monocarbonato, bicarbonato e sesquicarbonato tais como, e.g. carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio etc., glicinato, fosfato incluindo monohidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato e tri-hidrogenofosfato, glicerofosfato, gluconato, borato, amónio e suas misturas, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como, e.g., acetatos, citratos, tartratos etc.,
Numa forma de realização, a nicotina ou o seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização num material particulado ou composição de acordo com a invenção é seleccionado a partir da base de nicotina, hidrocloreto de nicotina, di-hidrocloreto de nicotina, tartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloreto de zinco de nicotina e salicilato de nicotina.
Para alcançar uma libertação mais lenta são utilizados diferentes sais de nicotina. Também podem ser utilizadas combinações da nicotina na sua forma básica e sais para alcançar a libertação desejada. 18
De um modo concordante, um material particulado ou composição de acordo com a invenção pode compreender nicotina e um ou mais seus sais, complexos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização especifica um material particulado ou uma composição de acordo com a invenção compreende nicotina e pelo menos um de tartrato de nicotina ou bitartrato de nicotina.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a uma composição tal como, e.g. uma composição farmacêutica que compreende um material particulado de acordo com a invenção, de um modo opcional juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os detalhes e casos particulares descritos acima no que diz respeito ao material particulado, aplica-se sempre que relevante, também para uma composição da invenção.
As composições contendo nicotina podem ser administradas a um sujeito incluindo um humano qualquer via de administração conveniente tal como, e.g., via oral incluindo bocal, via nasal, ocular, pulmonar, tópica ou transdérmica numa dose que seja eficaz para propósitos individuais. Um especialista na técnica saberá como escolher uma via de administração adequada. A dosagem eficaz de nicotina pode variar dependendo da nicotina particular (sal, base, etc.) empregue, o modo de administração, a condição a ser tratada, a idade e condição do animal a ser tratado e a severidade da condição a ser tratada. Um especialista na técnica pode facilmente calcular as dosagens adequadas. De um modo normal, numa composição farmacêutica de acordo com a invenção a concentração de nicotina ou de um seu sal, complexo ou 19 solvato farmaceuticamente aceitável na composição é desde cerca de 0,5 até cerca de 6 mg calculada como a base de nicotina.
Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode encontrar-se na forma de um sólido, semi-sólido ou formas de dosagem sólida como, e.g., pós, grânulos, granulados, dispersões ou pode encontrar-se sob a forma de uma suspensão oral, comprimidos solúveis, gel oral, pó oral, grânulos, hóstia, cápsulas, comprimidos, comprimidos de libertação controlada, liofilizados orais, comprimidos orodispersáveis, comprimidos mastigáveis, pastilhas orais, suspensões oromucosas, vaporizadores oromucosos, vaporizadores sublinguais, geis oromucosos, pastas oromucosas, pastilhas elásticas medicadas, géis gengivais, pastas gengivais, adesivos gengivais, cápsulas oromucosas, comprimidos sublinguais, comprimidos bocais muco-adesivos, comprimidos bocais, adesivos bocais, bolachas bocais, lozangos, gel, pasta cutânea, pomada, vaporizador cutâneo, adesivo transdérmico, baton cutâneo, autocolantes impregnado.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos pelos especialistas nas formulações farmacêuticas.
Nas formulações farmacêuticas, o material particulado é de um modo normal combinado com um excipiente farmacêutico, i.e. uma substância ou transportador terapeuticamente inerte. 20 O transportador pode tomar uma vasta variedade de formas dependendo da forma de dosagem desejada e via de administração.
Os excipientes farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis pode ser e.g. preenchimentos, ligandos, desintegrantes, diluentes, aderentes, solventes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, estabilizadores, intensificadores, aromatizantes, corantes, agentes de ajuste de pH, agentes retardantes, agentes humidificantes, agentes activos de superfície, agentes preservantes etc. Podem ser encontrados detalhes em livros farmacêuticos tais como, e.g., Remington's Pharmaceutical Science ou Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Para ser mais específico, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender um aditivo seleccionado a partir do grupo que consiste em agentes de ajuste de pH, agentes estabilizadores, agentes preservantes, agentes de ajuste de aroma, agentes de ajuste de sabor, agentes corantes, agentes de ajuste de libertação, agentes de formação de complexos incluindo EDTA. Adicionalmente, pode conter substâncias de tampão tais como as aqui mencionadas anteriormente.
Nesses casos onde a composição é desenhada para administração oral incluindo administração na cavidade bocal (e.g. na forma de composições sólidas ou semi-sólidas tais como, e.g., na forma de uma pastilha elástica ou lozango incluindo pastilhas, caramelos, rebuçados ou outras composições semelhantes a doces) podem ser incorporados um ou mais adoçantes no volume da composição. Os adoçantes do volume da composição adequados são seleccionados a partir 21 do grupo que consiste em mono-, di-, tri- e polisacarídeos e adoçantes baseados em não-sacarídeos naturais e sintéticos. Em formas de realização especificas, o adoçante do volume da composição é o isomalte, xilitol ou sorbitol ou suas combinações.
Noutras formas de realização, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender adicionalmente uma substância activa de modo terapêutico e/ou profilático.
Uma composição farmacêutica da invenção pode também ter uma quantidade adicional de nicotina incorporada na composição. Além dos compostos de nicotina acima mencionados podem ser complexos de resina de troca catiónica de nicotina em que o agente de troca catiónica é seleccionado a partir do grupo que consiste em tipo metacrilico contendo grupos funcionais carboxilicos ou tipo poliestireno tanto com grupos funcionais sulfónicos ou grupos funcionais fosfónicos.
Numa forma de realização especifica, o material particulado compreendido na composição compreende base de nicotina e a quantidade adicional de uma nicotina que é incorporada na composição é seleccionada a partir do grupo que consiste em tartrato de nicotina e bitartrato de nicotina.
Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode também ser revestida de forma a ajustar ou controlar a libertação de nicotina. Os materiais de revestimento aqui mencionados anteriormente também se aplicam à composição. 22
Adicionalmente, pode ser aplicado um revestimento para mascarar o sabor.
Noutro aspecto, a invenção refere-se à utilização de um material particulado de acordo com a invenção para a preparação de uma composição farmacêutica com um despoletar relativamente rápido de nicotina após administração. Como mencionado acima, a composição farmcêutica pode também ser desenhada para libertar a nicotina de uma maneira mais controlada ou desfazada. Como descrito acima no que respeita ao material particulado de acordo com a presente invenção, podem ser obtidos muitos padrões de libertação dependendo de e.g. utilização de uma combinação de material particulado revestido e não-revestido, utilização de uma combinação de duas ou mais nicotinas diferentes (e.g. base livre e sal), utilização de tecnologias de formulação especificas para alcançar e.g. uma composição de libertação controlada etc. E combinações destes diferentes modos. Seguidamente são descritas formas de realização especificas da invenção definidas no que diz respeito à libertação de nicotina de, alternativa, no que diz respeito à concentração no plasma obtida após da administração a um suj eito.
Assim, em várias formas de realização a invenção refere-se a uma composição farmacêutica, em que i) pelo menos cerca de 50 % w/w tal como, e.g., pelo menos 55 % w/w, pelo menos 60 % w/w, pelo menos 65 % w/w, pelo menos 70 % w/w ou pelo menos 75 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos após administração oral (e.g. libertação rápida, média-rápida), 23 ii) pelo menos cerca de 50 % w/w tal como, e.g., pelo menos 55 % w/w, pelo menos 60 % w/w, pelo menos 65 % w/w, pelo menos 70 % w/w ou pelo menos 75 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos determinados num teste de dissolução in vitro de acordo com Ph. Eur (e.g. libertação rápida, média-rápida), iii) no máximo cerca de 60 % w/w tal como, CD no máximo cerca de 55 % w/w, no máximo cerca de 50 % w/w, no máximo cerca de 45 % w/w, no máximo cerca de 40 % w/w, no máximo cerca de 35 % w/w ou no máximo cerca de 30 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos após administração oral (e.g. libertação média-lenta, lenta), iv) no máximo cerca de 60 % w/w tal como, e.g., no máximo cerca de 55 % w/w, no máximo cerca de 50 % w/w, no máximo cerca de 45 % w/w, no máximo cerca de 40 % w/w, no máximo cerca de 35 % w/w ou no máximo cerca de 30 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos determinados num teste de dissolução in vitro de acordo com Ph. Eur (e.g. libertação média-lenta, lenta),
No que diz respeito ao efeito obtido após a administração de uma composição de acordo com a invenção deve ser obtida uma concentração adequada de nicotina no plasma dentro de um período de tempo adequado. De um modo concordante, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica, a qual - quando administrada a pelo menos um sujeito saudável numa quantidade correspondente a 4 mg de 24 nicotina ou uma quantidade equivalente de um sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável i) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais ou cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo 30 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 25 minutos, dentro de no máximo 20 minutos, dentro de no máximo 15 minutos ou dentro de no máximo 10 minutos após a administração (e.g. libertação relativamente rápida a média-rápida e despoletar da acção rápido a média-rápido) , ii) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais ou cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo 15 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 10 minutos, dentro de no máximo 7,5 minutos, dentro de no máximo 5 minutos, dentro de no máximo 4 minutos ou dentro de no máximo 3 minutos após a administração (e.g. libertação relativamente rápida a média-rápida e despoletar da acção rápido a média-rápido), iii) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 6 ng/ml de nicotina dentro de no máximo cerca de 10 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 9 minutos, no máximo 8 minutos, no máximo 7 minutos, no máximo 6 minutos, no máximo 5 minutos, no máximo 4 minutos ou no máximo cerca de 3 minutos após a administração (e.g. libertação rápida, despoletar da acção rápido), 25 iv) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 8 ng/ml de nicotina tal como e.g., pelo menos cerca de 10 ng/ml, pelo menos cerca de 12,5 ng/ml, pelo menos cerca de 15 ng/ml ou pelo menos cerca de 16 ng/ml dentro de no máximo 10 minutos após administração (e.g. libertação relativamente rápida e despoletar de acção rápido). v) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 4 ng/ml de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 5 ng/ml, ou pelo menos cerca de 6 ng/ml após administração, e/ou vi) resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml ou pelo menos cerca de 10 ng/ml após administração.
Como acima parece, a libertação de nicotina pode ser ajustada a uma situação desejada. Assim, a composição pode ser desenhada para libertar nicotina de um modo relativamente rápido de modo a obter um efeito prolongado. Adicionalmente pode ser desejado libertar pelo menos uma parte da nicotina contida na composição de uma maneira mais rápida para obter um despoletar de acção mais rápido de a parte restante da nicotina é uma maneira alargada de obter uma acção prolongada. No último caso, a concentração de nicotina no plasma após administração oral apresenta uma curva mono-, bi-, ou multifásica.
Numa forma de realização especifica, uma composição está na forma de uma pastilha elástica. 26 A produção de uma pastilha elástica assim como os excipientes adequados e aditivos para utilização em pastilhas elásticas são bem conhecidos pelos especialistas na técnica (ver e.g. documento WO 03/084338 incluindo referências aqui citadas; estas referências são aqui incluídas por referência) . De um modo concordante, as bases de pastilhas podem ser de qualquer natureza convencional conhecidas na técnica tais como, e.g., uma base de resina de origem natural ou sintética disponíveis a partir de uma fonte comercial. As bases naturais de resina incluem e.g. pastilhas para chupar, resina de jelutong, resina de lechi de caspi, resina de soh, resina de siak, resina de katiau, resina de sorwa, resina de balata, resina de pendara, resina de malaya e resina de pêssego, cauchouc natural e resinas naturais tais como dammar e mastix. As bases de resina sintéticas incluem elastómeros (polímeros, substâncias para mastigar) . De um modo normal, são adicionados adtivos como plasticinas, preenchimentos (e.g. texturizantes), amaciadores (e.g. gorduras ou ceras), adoçantes, agentes de melhoramento da sensação na boca e/ou emulsificantes.
Uma composição da invenção pode ser utilizada num método para o tratamento de uma desordem relacionada com nicotina de um sejeito, compreendendo o método a administração de uma quantidade suficiente de nicotina ou de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável num material particulado ou numa composição farmacêutica de acordo com a invenção, a um sujeito em necessidade do mesmo.
De um modo mais específico, a desordem relacionada com nicotina mencionada acima pode ser a dependência do tabaco, 27 doença de Parkinsons, colite ulcerativa, doença de Alzheimer, esquizofrenia, DHDA (Desordem da Hiperactividade de Défice de Atenção), síndroma de Tourette's, colite ulcerativa e controlo de peso após a cessação do acto de fumar.
Osdetalhes e descrição que se refere ao aspecto do material particulado aplica-se mutatís mutandis aos outros aspectos da invenção. A invenção é adicionalmente ilustrada nos seguintes exemplos não-limitantes e nas figuras em que A Fig. 1 apresenta a concentração no plasma versus o perfil de tempo de nicotina a partir de produtos disponíveis comercialmente. A Fig. 2 apresenta a concentração no plasma versus o perfil de tempo de nicotina a partir de composições de acordo com a invenção comparadas com os produtos disponíveis comercialmente.
EXEMPLOS
Aplicação de nicotina em MCC A base de nicotina é dissolvida em etanol até uma concentração de 0,1 - 8% (p/p) calculada no aducto seco, e adicionada em MCC num misturador de alto corte equipado com secagem a vácuo ou equipamento equivalente. Após um passo de mistura/distribuição o pó é seco e a concentração de nicotina determinada através de HPLC. A libertação in vitro é determinada utilizando um aparelho padrão de diluição descrito USP (agitador de pá). Os sais de nicotina e.g. 28 tartarato de nicotina, são dissolvidos numa mistura de água/etanol e processados como descrito acima. 0 processo de secagem é de importância uma vez que uma secagem muito eficaz; vácuo e/ou temperatura elevados irão influenciar de um modo negativo a estabilidade e conteúdo da nicotina adicionada. 0 material seco de nicotina/MCC em partículas é estável até 14 semanas guardado aberto a 40 °C e humidade relativa (HR) a 50% e durante 14 semanas guardado aberto a 20 °C e HR a 55%.
Estabilidade A estabilidade foi determinada para materiais de nicotina/MCC em partículas com uma concentração de nicotina de 1% (p/p). O pó seco foi guardado aberto numa camada fina a 20 °C/HR a 55% e 40 °C/HR a 50%.
Tabela 1. Estabilidade de materiais de nicotina/MCC em partículas, nicotina a 1% (p/p) guardada aberto, i.e. distribuída numa camada fina numa placa de petri, a 20 °C/HR a 55% e 40 °C/HR a 50%
Qualidade de MCC Nicotina Concentração de nicotina, (mg/g). Valores iniciais 40 °C/HR a 50% 20 °C/HR a 55% Avicel PH-102 Tartarato 9,5 10,l6 9,314 Avicel PH-102 Base 10,8 8, 914 9,814 Avicel PH-200 Base 10,6 10,96, 10,714,11,O22 11,814, 10,922 6= analisado após 6 semanas 14 = analisado após 14 semanas e = analisado após 22 semanas. Não foram observados descoloração do produto e aumento nos picos que não correspondem a nicotina nos cromatogramas, o que indica um produto estável durante o período investigado. 29
Razão de aplicação A razão de aplicação foi determinada para materiais de nicotina/MCC em partículas com uma concentração inicial de nicotina de aprox. 12% (p/p). 0 pó seco foi guardado aberto numa camada fina a 20 °C HR a 55% e 40 °C/HR a 50%.
Tabela 2. Razão de aplicação de materiais de nicotina em forma de base/MCC em partículas, aplicados de um modo inicial com aprox. nicotina a 12% (p/p) guardada aberto, i.e. distribuída numa camada final numa placa de petri, a 40 °C/HR a 50%.
Qualidade de MCC Concentração de nicotina, (% (p/p)). Valores iniciais 2 semanas 4 semanas 6 semanas Vivacel 12 11,7 OO K) 7,7 7,6 Avicel PH-301 12,4 8,3 OO K) OO Avicel PH-102 12,1 co OO o OO Avicel PH-200 12,2 CO 8,2 7,9
Os resultados mostram que uma razão de aplicação de aprox. 8% (p/p) de nicotina em forma de base pode ser utilizada com boas propriedades de estabilidade mantidas em diferentes qualidades de MCC. Acima de 8% (p/p) a MCC (nas qualidades utilizadas) parece estar sobre-saturada com nicotina. A primeira perda excessiva de nicotina é devida de um modo muito provável a uma sobre-saturação do conteúdo de poros de nicotina; a nicotina em excesso irá evaporar de um modo muito provável rapidamente a partir do material em partículas.
Libertação in vitro 30 A libertação in vitro pode ser variada dependendo da origem da nicotina, i.e. forma de base e sal. A libertação é rápida para todas as combinações testadas e de um modo geral mais rápida quando é utilizada a base.
Com a utilização de revestimento no material seco de nicotina/MCC em partículas poderiam ser atingidos perfis de libertação mais prologados. Um pequeno atraso no perfil de libertação foi atingido com a utilização de polietileno glicol (PEG) 8000 a aprox. 50% (p/p) . Foi atingido um perfil de libertação mais atrasado através da utilização de óleo de semente de algodão hidrogenado (Akofine E) a aprox. 50% (p/p).
Tabela 3. Libertação in vitro de matérias de nicotina/MCC em partículas em tampão fosfato a 37 °C, pH 7,4 em aparelho de dissolução USP. A concentração de estado estacionário é utilizada para cálculos.
Qualidade de MCC Nicotina Concentração de nicotina em % de conc. de estado estacionário Após 1 min Após 2 min Após 5 min Após 10 min Vivacell2 Base 89,4 92,1 95,4 96,2 Vivacell2 Tartarato 70,5 74,6 90,2 98,7 Avicel PH-105 Tartarato 73,8 75,0 82,9 92,6 Avicel PH-200 Base 100,3 99,8 99,0 99,7 Avicel PH-101 Base 96,5 98,3 97,3 97,2 Avicel PH-102 Base 98,4 99,1 99,8 99,5 Avicel PH-1021 Base 85,5 90,4 95,2 98,8 Avicel PH-1022 Base 73,3 77,1 83,5 90,4 Avicel PH-1023 Base 37,8 50,0 63,3 73,0 1 0 aducto seco estava revestido com PEG 8000 a 50% (p/p). 2 O aducto seco estava revestido com óleo de semente de algodão hidrogenado (Acofina E) a 50% (p/p). 3 O aducto seco estava revestido com gordura pesada a 60% (p/p) (mistura de Witepsol E-76 e E-85 numa razão de 1:1). 31
Nicotina de plasma in vivo 0 material de nicotina/MCC em partículas, 4-5% (p/p) foi incorporado numa composição em pastilha elástica até concentrações finais de 2 e 4 mg de nicotina/pastilha. As pastilhas foram produzidas utilizando compressão directa e analisadas quando ao conteúdo inicial em nicotina. As pastilhas foram mastigadas pelo mesmo indivíduo de teste e as amostras de sangue foram retiradas antes da mastigação e após 5, 10, 15 e 20 minutos. As amostras de sangue foram analisadas para nicotina e cotinina. Os perfis de plasma humano in vivo demonstram que os perfis desejados poderiam ser atingidos com boa margem com a utilização do material de nicotina/MCC em partículas num tipo de formulação, pastilha elástica. Também podem ser utilizados outros produtos como comprimidos, pastilhas, géis, suspensões, sprays, pensos etc com estratégias apropriadas de formulação. Na Figura 2 são apresentados os resultados do estudo in vivo. O processo de produção é um processo convencional que utiliza equipamento padrão para produção farmacêutica. A nicotina é incorporada em MCC. A nicotina em forma de base é pré-adicionada ao líquido de granulação, etanol, a 99,5% e adicionada a MCC num misturador de alto corte em vácuo i.e. Zanchetta Rotolab, ou equivalente. A massa húmida é seca sob vácuo no misturador. A secagem em tabuleiros poderia ser uma alternativa. O pó de pastinha é passado por uma peneira de 1 mm para assegurar que não permanecem grumos do transporte. O pó de pastilha e a MCC incorporada em nicotina são misturados com todos os outros excipientes excepto o estearato de magnésio num misturador normal, misturador de duplo cone ou 32 equivalente. Num segundo passo de mistura é misturado o estearato de magnésio. Depois disso as pastilhas elásticas DC de 1,25 g são comprimidas numa prensa normal de comprimidos rotativa equipada com furadores côncavos.
Composição de núcleo de comprimido em pastilha elástica de 2 mg
Ingrediente Quantidade (mg/unidade) Função Nicotina em forma de base* 2,00 Ingrediente activo Pó de pastilha 1000 Pastilha em forma de base Isomalte DC 100 134 Agente de enchimento, adoçante Celulose 61,0 Transportador de microcristalina, tipo PH-102 nicotina Talco 37,5 Anti-aderente Estearato de magnésio 12,5 Lubrificante Sílica, coloidal anidra, Aerosil 200 2,00 Deslizante Acessulfame de potássio 0,625 Adoçante Etanol a 99,5% (p/p)* — Liquido de granulação Peso alvo 1 250
Composição da solução de revestimento
Ingrediente Quantidade (%) Função Isomalte, GS 65,00 Açúcar de revestimento Água purificada 29,80 Solvente Goma arábica, 50% 4,10 Agente de ligação Dióxido de titânio 1,00 Agente de coloração Aspartame 0,05 Adoçante Acessulfame de 0,05 Adoçante potássio Quantidade alvo 100 33
Os núcleos de pastilha comprimidos podem ser revestidos numa panela normal de revestimento rotativa com a solução de revestimento descrita acima para um peso final alvo de 1 600 mg. O polimento final é realizado com cera de carnaúba.
Composição de núcleo de comprimido em pastilha elástica de 4 mg
Ingrediente
Nicotina em forma de base* Pó de pastilha
Isomalte DC 100
Celulose microcristalina, tipo PH-102
Talco
Estearato de magnésio Sílica, coloidal anidra, Aerosil 200
Acessulfame de potássio Etanol a 99,5% (p/p) *
Peso alvo
Quantidade (mg/unidade) Função 4,00 Ingrediente activo 1000 Pastilha em forma de base 125 Agente de enchimento adoçante 70,0 Transportador de nicotina 37,5 Anti-aderente 12,5 Lubrificante 2,00 Deslizante 0,625 Adoçante 1 250 Líquido de granulação
Lisboa, 31 de Maio de 2007

Claims (58)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Material particulado contendo nicotina para a libertação de nicotina, compreendendo o material uma combinação de nicotina ou um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis e uma celulose microcristalina, o material particulado - quando testado num teste de dissolução in vitro - libertando pelo menos 90 % w/w tal como, e.g. pelo menos 95 % w/w de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dentro de no máximo cerca de 30 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 25 minutos, no máximo cerca de 20 minutos, no máximo cerca de 15 minutos, no máximo cerca de 10 minutos, no máximo cerca de 7,5 minutos, no máximo cerca de 5 minutos, no máximo cerca de 4 minutos, no máximo cerca de 3 minutos ou no máximo cerca de 2 minutos.
2. Material particulado de acordo com a reivindicação 1 para uma rápida libertação da nicotina, tendo o material -quando testado num teste de dissolução in vitro - libertado pelo menos 90 % w/w tal como, e.g. pelo menos 95 % w/w de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dentro de no máximo cerca de 20 minutos, tais como, e.g., no máximo cerca de 15 minutos, no máximo cerca de 10 minutos, no máximo cerca de 7,5 minutos, no máximo cerca de 5 minutos, no máximo cerca de 4 minutos, no máximo cerca de 3 minutos, no máximo cerca de 2 minutos ou no máximo cerca de 1 minuto.
3. Material particulado de acordo com a reivindicação 1 e 2, em que a nicotina ou sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitáveis são física e quimicamente estáveis durante pelo menos 22 semanas tais como, e.g., 2 pelo menos 14 semanas, quando armazenados abertos a uma temperatura de 40 °C e uma humidade relativa de 50 %.
4. Material particulado de acordo com a reivindicação 1-3, em que a concentração de nicotina ou seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável é no máximo cerca de 20 % w/w tais como, e.g., no máximo cerca de 15 % w/w, no máximo cerca de 12,5 % w/w, no máximo cerca de 10 % w/w e no máximo cerca de 9,5 % w/w, no máximo cerca de 9 % w/w, no máximo cerca de 8,5 % w/w ou no máximo cerca de 8 % w/w e a concentração é calculada como a base de nicotina.
5. Material particulado de acordo com as reivindicações precedentes, em que a concentração de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável é no máximo cerca de 7,5 % w/w tais como, e.g., no máximo cerca de 7 % w/w, no máximo cerca de 6,5 % w/w, no máximo cerca de 6 % w/w e no máximo cerca de 5,5 % w/w, no máximo cerca de 5 % w/w, no máximo cerca de 4,5 % w/w, no máximo cerca de 4 % w/w ou no máximo cerca de 3 % w/w e a concentração é calculada como a base de nicotina.
6. Material particulado de acordo com as reivindicações precedentes, em que pelo menos uma parte da nicotina ou o seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável é adsorvido na celulose microcristalina.
7. Material particulado de acordo com as reivindicações precedentes, o qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta 3 numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais, cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo 30 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 25 minutos, dentro de no máximo 20 minutos, dentro de no máximo 15 minutos ou dentro de no máximo 10 minutos após a administração.
8. Material particulado de acordo com as reivindicações precedentes, o qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais, cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo cerca de 15 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 10 minutos, dentro de no máximo 7,5 minutos, dentro de no máximo 5 minutos, dentro de no máximo 4 minutos ou dentro de no máximo 3 minutos após a administração.
9. Material particulado de acordo com as reivindicações precedentes, o qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 6 ng/ml dentro de no máximo 10 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 9 minutos, no máximo cerca de 8 minutos, no máximo 4 cerca de 7 minutos, no máximo cerca de 6 minutos, no máximo cerca de 5 minutos, no máximo cerca de 4 minutos ou no máximo cerca de 3 minutos após a administração.
10. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, o qual - quando administrado a um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 4 ng/ml de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 5 ng/ml ou pelo menos cerca de 6 ng/ml após a administração.
11. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, o qual - quando administrado a um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml ou pelo menos cerca de 10 ng/ml após a administração.
12. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, o qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável sob a forma de uma pastilha elástica contendo um material particulado que contém 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 8 ng/ml de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 10 ng/ml, pelo menos cerca de 12,5 ng/ml, pelo menos cerca de 15 5 ng/ml ou pelo menos cerca de 16 ng/ml dentro de no máximo 10 minutos após a administração.
13. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que pelo menos parte do material está revestido de modo a atrasar a libertação de nicotina ou do seu sal, complexo ou solvato a partir dessa parte do material.
14. Material particulado de acordo com a reivindicação 13, em que o material é revestido com um polímero de formação de película e.g., carbomero, carboximetilcelulose, acetato de celulose, ftalato de celulose de acetato, etilcelulose, celulose de hidroxietilo, celulose de hidroxipropilo, metilcelulose de hidroxipropilo, ftalato de metilcelulose de hidroxipropilo, metilcelulose, polimetacrilatos, álcool polivinilico, povidona, goma-laca, substância gorda e.g. gordura pesada, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, polietilenoglicol, óxido de polietileno, uma cera, um zeína, um açúcar ou derivados de açúcar e.g. glucose, maltodextrina, polidextrose, sacarose, lactose, ácido algínico, carragenina, álcoois de açúcar ou derivados de álcoois de açúcar e.g. manitol, maltitol, isomalte, xilitol, sorbitol etc.
15. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a celulose microcristalina é qualquer uma das qualidades comerciais farmaceuticamente aceitáveis de e.g. Avicel, Vivacel, Emcocel.
16. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a nicotina ou seu sal, 6 complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável é seleccionada a partir de base de nicotina, hidrocloreto de nicotina, di-hidrocloreto de nicotina, monotartrato de nicotina, bi-tartrato de nicotina, sulfato de nicotina, cloreto de zinco de nicotina e salicilato de nicotina.
17. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo nicotina e um ou mais sais, somplexos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
18. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo nicotina e pelo menos um de tartrato de nicotina ou bitartrato de nicotina.
19. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a nicotina está presente como uma mistura óptica ou na forma dos seus enantiómeros ou suas misturas.
20. Material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo adicionalmente uma substância de tampão.
21. Material particulado de acordo com a reivindicação 20, em que a substância de tampão é pelo menos absorvida de um modo parcial pela MCC.
22. Material particulado de acordo com a reivindicação 20 e 21, em que a substância de tampão é seleccionada a partir do grupo que consiste em carbonato incluindo monocarbonato, bicarbonato e sesquicarbonato, glicinato, fosfato incluindo monohidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato e tri- 7 hidrogenofosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato, citrato, borato, amónio e suas misturas.
23. Composição farmacêutica compreendendo um material particulado de acordo com qualquer das reivindicações 1-22.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, em que pelo menos cerca de 50 % w/w tais como e.g., pelo menos cerca de 55 % w/w, pelo menos cerca de 60 % w/w, pelo menos cerca de 65 % w/w, pelo menos cerca de 70 % w/w ou pelo menos cerca de 75 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo cerca de 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos após administração oral.
25. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 23 e 24, em que pelo menos cerca de 50 % w/w tais como e.g., pelo menos cerca de 55 % w/w, pelo menos cerca de 60 % w/w, pelo menos cerca de 65 % w/w, pelo menos cerca de 70 % w/w ou pelo menos cerca de 75 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo cerca de 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos determinados num teste de dissolução in vivo de acordo com a F. Eur.
26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-25 compreendendo adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-26, em que a concentração de nicotina ou de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável na composição é desde cerca de 0,5 até cerca de 6 mg calculada como base de nicotina. 8
28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-27 sob a forma de um sólido, semi-sólido ou uma forma de dosagem de fluido.
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-28 sob a forma de suspensão oral, comprimidos solúveis, gel oral, pó oral, grânulos, hóstia, cápsulas, comprimidos, comprimidos de libertação controlada, liofilizados orais, comprimidos orodispersáveis, comprimidos para chupar, pastilhas orais, suspensões oromucosas, vaporizadores oromucosos, vaporizadores sublinguais, geis oromucosos, pastas oromucosas, pastilhas elásticas medicadas, géis gengivais, pastas gengivais, adesivos gengivais, cápsulas oromucosas, comprimidos sublinguais, comprimidos bocais muco-adesivos, comprimidos bocais, adesivos bocais, bolachas bocais, lozangos, gel, pasta cutânea, pomada, vaporizador cutâneo, adesivo transdérmico, baton cutâneo, autocolantes impregnado.
30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-29 compreendendo adicionalmente um aditivo seleccionado a partir do grupo que consiste em agentes de ajuste de pH, agentes estabilizadores, agentes preservantes, agentes de ajuste de aroma, agentes de ajuste de sabor, agentes corantes, agentes de ajuste de libertação, agentes de formação de complexos incluindo EDTA.
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-30 compreendendo uma substância de tampão. 9
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, em que a substância de tampão é seleccionada a partir do grupo que consiste em carbonato incluindo monocarbonato, bicarbonato e sesquicarbonato, glicinato, fosfato incluindo monohidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato e tri-hidrogenofosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato, citrato, borato, amónio e suas misturas.
33. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-32 que compreendem uma ou maus adoçantes seleccionados a partir do grupo que consiste em mono-, di-, tri- e polisacarideos e adoçantes baseados em não-sacarídeos naturais e sintéticos.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, em que o volume de adoçante é isomalte, xilitol ou sorbitol ou suas combinações.
35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-34 numa forma sólida ou semi-sólida desenhada para aplicação oral.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35 na forma de pastilha elástica ou lozangos incluindo pastilhas, caramelos, rebuçados e outars composições semelhantes a doces.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-36 compreendendo adicionalmente uma substância activa. 10
38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-37, em que uma quantidade adicional de nicotina é incorporada na composição.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, em que a nicotina é seleccionada a partir do grupo que consiste em sais, solvatos e complexos farmaceuticamente aceitáveis de nicotina incluindo complexos de resina de troca catiónica de nicotina em que o agente de troca catiónica é seleccionado a partir do grupo que consiste em tipo metacrilico contendo grupos funcionais carboxilicos ou tipo poliestireno tanto com grupos funcionais sulfónicos ou grupos funcionais fosfónicos.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, em que o material particulado compreendido na composição compreende uma base de nicotina e a quantidade adicional de uma nicotina que é incorporada na composição, é seleccionado a partir do grupo que consiste em tartrato de nicotina e bitartrato de nicotina.
41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-40, em que a composição é revestida com polímeros de formação de película tais como, e.g., carbomero, carboximetilcelulose, acetato de celulose, ftalato de celulose de acetato, etilcelulose, celulose de hidroxietilo, celulose de hidroxipropilo, metilcelulose de hidroxipropilo, ftalato de metilcelulose de hidroxipropilo, metilcelulose, polimetacrilatos, álcool polivinilico, povidona, goma-laca, substância gorda e.g. gordura pesada, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, polietilenoglicol, óxido de polietileno, uma cera, um zeína, um açúcar ou derivados de açúcar e.g. 11 glucose, maltodextrina, polidextrose, sacarose, lactose, ácido algínico, carragenina, álcoois de açúcar ou derivados de álcoois de açúcar e.g. manitol, maltitol, isomalte, xilitol, sorbitol etc.
42. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-41, a qual - quando administrada a pelo menos um sujeito saudável numa quantidade correspondente a 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável -resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais ou cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo 30 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 25 minutos, dentro de no máximo 20 minutos, dentro de no máximo 15 minutos ou dentro de no máximo 10 minutos após a administração.
43. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-42, a qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável numa quantidade correspondente a 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 5 ng/ml tal como, e.g., cerca de 6 ng/ml ou mais, cerca de 7 ng/ml ou mais, cerca de 8 ng/ml ou mais, cerca de 9 ng/ml ou mais ou cerca de 10 ng/ml ou mais de nicotina dentro de no máximo cerca de 15 minutos tal como, e.g., dentro de no máximo 10 minutos, dentro de no máximo 7,5 minutos, dentro de no máximo 5 minutos, dentro de no máximo 4 minutos ou dentro de no máximo 3 minutos após a administração. 12
44. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-43, a qual - quando administrado a pelo menos um sujeito saudável numa quantidade correspondente a 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 6 ng/ml dentro de no máximo cerca de 10 minutos tal como, e. g., dentro de no máximo 9 minutos, no máximo 8 minutos, no máximo 7 minutos, no máximo 6 minutos, no máximo 5 minutos, no máximo 4 minutos ou dentro de no máximo 3 minutos após a administração.
45. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-41, a qual - quando administrada a pelo menos um sujeito saudável numa quantidade correspondente a 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 4 ng/ml de nicotina tal como, e.g., pelo menos cerca de 5 ng/ml ou pelo menos cerca de 6 ng/ml após a administração.
46. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-41, a qual - quando administrada a pelo menos um sujeito saudável numa quantidade correspondente a 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável - resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 7,5 ng/ml ou pelo menos cerca de 10 ng/ml após a administração.
47. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-46, a qual - quando administrada a pelo menos um sujeito saudável numa quantidade correspondente a 13 4 mg de nicotina ou uma quantidade equivalente de um seu sal, complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável resulta numa concentração no plasma de pelo menos cerca de 8 ng/ml tal como, e.g., pelo menos cerca de 10 ng/ml, pelo menos cerca de 12,5 ng/ml, pelo menos cerca de 15 ng/ml ou pelo menos cerca de 16 ng/ml dentro de no máximo 10 minutos após a administração.
48. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-47 na forma de uma pastilha elástica.
49. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-48 contendo uma mistura de material particulado revestido ou não revestido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23.
50. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-49 desenhada para uma libertação mais rápida da nicotina de forma a obter um despoletar da acção aumentado.
51. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-49 desenhada para extender a libertação de nicotina.
52. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-51 desenhada para libertar pelo menos uma parte da nicotina contida na composição de uma maneira mais rápida para obter um despoletar da acção aumentado e a parte restante da nicotina numa forma mais extensa para obter uma acção prolongada. 14
53. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 52, em que a concentração de nicotina no plasma após a administração oral apresenta uma curva mono-, bi- ou multifásica.
54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 52, em que o perfil de dissolução da nicotina in vitro apresenta uma curva mono-, bi- ou multifásica e o teste de sissolução é levado a cabo em concordância com a F. Eur.
55. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 26-54, em que no máximo cerca de 60 % w/w tal como, e.g., no máximo cerca de 55 % w/w, no máximo cerca de 50 % w/w, no máximo cerca de 45 % w/w, no máximo cerca de 40 % w/w, no máximo cerca de 35 % w/w ou no máximo cerca de 30 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos após administração oral.
56. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 26-54, em que no máximo cerca de 60 % w/w tal como, e.g., no máximo cerca de 55 % w/w, no máximo cerca de 50 % w/w, no máximo cerca de 45 % w/w, no máximo cerca de 40 % w/w, no máximo cerca de 35 % w/w ou no máximo cerca de 30 % w/w de nicotina é libertada dentro de no máximo 45 minutos tais como, e.g., no máximo cerca de 30 minutos determinados num teste de dissolução in vitro de acordo com a F. Eur.
57. Utilização de um material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23 para a preparação de uma composição farmacêutica tendo um rápido despoletar após a administração de nicotina. 15
58. Utilização de um material particulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23 para a preparação de uma composição farmacêutica tendo uma libertação mais alargada após a administração de nicotina. Lisboa, 31 de Maio de 2007
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