NO20191286A1

NO20191286A1 - Et fysisk og kjemisk stabilt nikotin-inneholdende partikkelformet materiale

Info

Publication number: NO20191286A1
Application number: NO20191286A
Authority: NO
Inventors: Henri Hansson; Arne Kristensen
Original assignee: Niconovum Ab
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2019-10-28
Publication date: 2005-07-06
Also published as: EP1803443A3; EP3473251B1; EP1803444A2; AU2003293987B2; DK1578422T3; DE60313216T2; ES2285233T3; ATE359075T1; EP1803444B1; DK1803443T3; CN1738621B; EP1803443A2; EP3473251A1; PT1578422E; JP4708795B2; EP1803444A3; EP1578422B1; ES2708551T3; SI1578422T1; EP1803443B1

Description

Et fysisk og kjemisk stabilt nikotin-inneholdende partikkelformet materiale

Foreliggende oppfinnelse angår et nikotin-inneholdende partikkelformet materiale som omfatter en mikrokrystallisk cellulose i hvilken nikotin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller oppløsningsmiddel derav har blitt inkorporert. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåter for behandling eller forhindring av tobakk avhengighet, Parkinsons sykdom, ulcerativ kolitt, Alzheimers sykdom, schizofreni og/eller ADHD.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Behandlingen med nikotin-inneholdende produkter i dag produserer enten for små mengder av nikotin i plasma og/eller plasmaprofiler med en for flat og/eller langsomt maksimum (peak). Den ønskede plasmaprofilen er en som har et hurtigere opptak av nikotin enn andre markedsførte behandlingsprodukter. For å løse dette problemet er nikotin i sin basisform foretrukket. Nikotin i sin baseform blir raskt absorbert gjennom oral mukosa, men er meget volatil (flyktig) og utsatt for oksidativ degradering. De tilgjengelige nikotin saltene er mer stabile forbindelser, men blir ikke så raskt absorbert som den frie basen. For å takle flyktighet og stabilitetsproblemene til den frie basen er forskjellige teknikker mulige.

I US 5,939,100 er nikotin i sin basisform inkorporert i degraderbare stivelse mikrosfærer. Anvendelse av degraderbare stivelse mikrosfærer med inkorporert nikotin gir en 3-dimensjonal matriks som frigjør nikotin på en nokså vedvarende måte avhengig av både bindingsegenskaper, nikotin-stivelse matriks og den biologiske degraderingsprofilen til mikrosfærene.

I WO 91/09599 blir et inkluderings kompleks fremstilt mellom nikotin og β-cyklodekstrin. Frigjøring av nikotin fra det fremstilte komplekset ble fylt i en porøs pose av syntetisk materiale (type tepose) og plasmaprofilen ble målt med en maksimal (peak) nikotin konsentrasjon (8 ng/ml) etter tilnærmet 45 minutter i mennesker. Frigjøringen er sterkt avhengig av affiniteten av nikotin til β-cyklodekstrin og betraktes som nokså langsom.

I US 4,967,773 blir syntetisk silika anvendt sammen med nikotin. Den logiske begrunnelsen for dette er å sikre stabiliteten i en sugetablett der nikotin sammen med silika kunne bli blandet med laktose. Manipuleringen blir gjort på grunn av dannelse av et produkt der inkompatible bestanddeler (nikotin og laktose) er ønskelig.

I US 4,907,605 blir nikotin absorbert i forskjellige vann uoppløselige materialer, for eksempel papir, cellulose acetat, polyetylen eller polypropylen. Den sorberte nikotinen skal bli frigjort raskt i et oralt miljø.

I US 6,264,981 blir det presentert fast stoff oppløsninger av forskjellige aktive prinsipper med et oppløsningsmiddel sammen med en liste av andre substanser.

GB 2227659 vedrører en nikotinholdig pastill fremstilt ved kompresjon av minst to blandede komponenter, en komponent innbefattende et fyllmiddel og den andre komponenten innbefattende et fett eller en flyktig olje med nikotin oppløst i denne.

US 5.362.496 vedrører en fremgangsmåte for å behandle tilstander som er mottagelige for nikotinterapi. I eksempel 32 i denne er det rapportert en nikotinholdig pastill.

US 2001/0016593 vedrører sammensetninger som er belagt i tynne lag på tabletter, filterpapir eller andre bærere for å fremme rask frigivelse av nikotin.

WO 00/35295 vedrører kontrollert frigivelse fra en tyggegummi, spesielt kontrollert frigivelse av koffein.

Ingen av de ovenfor-nevnte dokumentene har tilfredsstilt behovet for en reell rask frigjøring og absorpsjon av nikotin gjennom oral mukosa i kombinasjon med høy fysikalsk og kjemisk stabilitet. Behovet for en faststoff bærer er åpenbart, men kombinasjonen av sorbering av nikotin i en faststoff matriks er ikke bare en stabilitetsbekymring, men like mye, om ikke mer viktig er frigjøringsegenskapene fra bæreren.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie et fysisk og kjemisk stabilt nikotin-inneholdende partikkelformet materiale som kan bli utformet for å frigjøre nikotin relativt raskt fra materialet for å muliggjøre en rask absorpsjon etter administrering.

Oppfinnerne har overraskende funnet at sorpsjon av nikotin (for eksempel i form av en oppløsning som inneholder nikotin som en basis) på en mikrokrystallinsk cellulose (MCC) resulterer i et fysisk og kjemisk stabilt tørt partikkelformet materiale med en meget rask og fullstendig frigjøring in vitro. Oppløsningsprofilene til nikotinbasen fra et slikt partikkelformet materiale kan typisk være ca.90 % av det lastet nikotin frigjort etter 1 minutt i 1 liter fosfat buffer, pH 7,4 opprettholdt ved 37 °C i en oppløsningsapparatur i henhold til USP, padle.

Et trekk ved oppfinnelsen angår således et nikotin-inneholdende partikkelformet materiale for frigjøring av nikotin, idet materialet omfatter en kombinasjon av nikotin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav og en mikrokrystallinsk cellulose, det partikkelformede materialet – når det blir testet i en in vitro oppløsningstest –frigjør ved minst 90 % v/v slik som minst 95 % av nikotinet eller det farmasøytisk akseptable saltet, komplekset eller solvatet derav i løpet av for det meste 30 minutter slik som for eksempel for det meste ca.25 min., for det meste ca.20 min., for det meste ca.15 min for det meste ca.10 min., for det meste ca.7,5 min., for det meste ca.5 min., for det meste ca.4 min., for det meste ca.3 min. eller for det meste ca.2 min.

Mer spesifikt angår oppfinnelsen angår et partikkelformet materiale for rask frigjøring av nikotin, materialet - når det blir testet i en in vitro oppløsningstest – frigjøring av minst 90 % v/v slik som, for eksempel minst 95 % av nikotinet eller det farmasøytisk akseptable saltet, komplekset eller solvatet derav i løpet av for det meste 20 min., slik som for det meste ca.15 min, for det meste ca.10 min, for det meste ca.7,5 min, for det meste ca.4 min, for det meste ca.2 min, eller for det meste ca.1 minutt.

Problemet som går parallelt med tobakksrøyking er de enorme virkningene på helsen. I dag er det estimert at sykdommer som er relatert til røyking forårsaker rundt 3 – 4 millioner årlige dødsfall. Denne uhyggelige konsekvensen av tobakksrøyking har ført til at mange medisinske foreninger og helsemyndigheter har iverksatt meget strenge tiltak mot bruk av tobakk. I den senere tid har Verdens Helseorganisasjon (WHO) gjort kontroll av tobakk til en prioritet på et nivå samme nivå som kontroll av malaria.

Tobakksrøyking kan resultere i avhengighetsforstyrrelser. WHO har i sin International Classification of Disorders en diagnose Tobacco Dependence. Andre som American Psychiatric Association betegner avhengigheten Nicotine Dependence.

Nikotin er verdens andre mest anvendte medikament, etter koffein fra kaffe og te. Selv om tobakksrøyking er avtakende i mange utviklede land i dag, er det vanskelig å se hvordan samfunnet kan bli kvitt verdens mest brukte medikament. Samfunnet har ikke engang hell med å beskytte seg selv mot illegale medikamenter som har mer alvorlige psykotiske effekter. Det er derfor mest sannsynlig at når tobakksrøyking vil bli mer eller mindre sosialt og legalt utdatert, vil det være et behov for å oppdage andre former for å innta nikotin. Nikotin inneholdende medikamenter er for tiden de dominerende behandlingene for nikotin avhengighet. Det er også evidens for en bredere bruk av disse medikamentene som for røykereduksjon og langtids vedlikehold / erstatning. Produktene er imidlertid ikke veldig akseptert av mange røykere. Blant annet er de for langt unna sigaretten når det gjelder noen viktige egenskaper.

Når røyk fra en sigarett blir inhalert, vil nikotinet nå sine mål i hjernen i løpet av ca.10 sekunder. De fleste sigaretter inneholder normalt 10 – 15 mg nikotin. Det meste av den nikotinen blir ikke brukt av røykeren siden mye av røyken ikke blir inhalert og videre blir en god mengde av disse 10 – 15 mg igjen i svelget. Når sigaretten røyker seg selv eller blir glemt i askebegeret, blir mindre nikotin absorbert enn når en røyker grådig røyker en sigarett, for eksempel etter et langt møte. Absorpsjonen er nesten 100 % av hva som kommer inn i de lavere luftveiene og hastigheten er meget høy.

Det mest utbredte røykeavvennings produktet, nikotin tyggegummi blir markedsført i to styrker 2 og 4 mg, hvilket er det virkelige innholdet av nikotin. Den biologisk tilgjengelige dosen fra disse tyggegummiene er imidlertid henholdsvis 1 og 2 mg. Dette er fordi det er vanskelig å fullstendig tømme tyggegummien og noe av nikotinen som blir ekstrahert fra gummien kan ikke bli absorbert i sirkulasjonssystemet på grunn av svelging i gastrointestinal systemet der det meste av nikotinet blir metabolisert for det kommer inn i sirkulasjonen. Videre er hastigheten ved hvilken nikotinet blir absorbert, mye langsommere enn fra en sigarett. Dette er en viktig faktor siden når individer ønsker å endre sin tanketilstand med psykoaktive medikamenter, er effektene sterkt avhengig av hastigheten ved hvilken medikamentene kommer inn i hjernen.

Nikotinlapper avleverer fra 15 – 21 mg nikotin (ulike merker har forskjellige doser). Det meste av nikotinet som blir avlevert gjennom huden blir absorbert. For en røyker som konsumerer 15 – 20 sigaretter per dag kan man anta et nikotin inntak per dag på 15 – 25 mg. Dersom røykingen bare finner sted i løpet av omtrent den 16 timers lange våkne perioden, betyr dette en til en og en halv mg per time. Nikotin lappen gir nær en mg per time. Imidlertid må man ha i tankene at noen røykere tar inn mye mer nikotin og at den farmakokinetiske profilen til nikotin fra en lapp er relativ stabil og tillater ikke noe særskilte variasjoner. Med røyking er det topper i nikotin konsentrasjon tilsvarende til hver sigarett som også kan være nødvendig for erfaring med visse av nikotinens effekter. Det finns andre produkter på markedet i dag som inhalatorer, en sublingual tablett, en sugetablett og en nesespray. De faller alle relativt godt innenfor kategorien med nikotinabsorpsjon som man kan se fra 2 til 4 mg tyggegummi, se Fig 1 for sammenlikning med en sigarett. Mange røykere, spesielt de som ideelt vil like å fortsette med røykingen, ønsker nikotin stimulering som de enkelt kan få fra en sigarett, men ikke i det hele tatt fra en nikotinlapp. Det er vanskelig, men ikke fullstendig umulig å få nikotinstimulering fra de andre mer akutte avleveringssystemene.

Dose og hastighet på absorpsjon for produsering av en subjektiv effekt (nikotin stimulering) kan variere fra individ til individ, men det synes å være en regel at en økning i konsentrasjon på 5 – 10 ng/mg i løpet av 10 minutter er et krav. Økningen i konsentrasjon er tidsrelatert slik at sannsynligvis er en økning på 3 – 5 ng/ml i løpet av 5 minutter så god. Dette kravet med å få en psykoaktiv effekt er trolig en av de viktigste egenskapene ved utvikling av produkter som vil være godt akseptert av forbrukeren slik at de kan fri seg for en meget stor risiko som er forbundet med sigarettrøyking.

Som nevnt over er et partikkelformet materiale i følge oppfinnelsen kjemisk og fysikalsk stabilt. I foreliggende sammenheng betyr betegnelsen ”stabil” at materialet og/eller nikotinet eller det farmasøytisk akseptable saltet, komplekset eller solvatet som er inneholdt deri er kjemisk og/eller fysikalsk stabil i minst 22 uker slik som for eksempel minst 14 uker når det lagres åpent ved en temperatur på 40 °C og en relativ fuktighet på 50 %. Det er særlig av viktighet at nikotin eller et farmasøytisk akseptabelt salt ikke migrerer ut av materialet slik som en migrering vil føre til et markert tap i innholdet av nikotin i materialet. Videre som nevnte over, er nikotin som en base en volatil substans, og derfor normalt vanskelig å opprettholde en relativ konstant konsentrasjon av nikotin base i en sammensetning som omfatter rett og slett en blanding av nikotin og en farmasøytisk akseptabel eksipient. Et partikkelformet materiale i følge foreliggende oppfinnelse er også fysikalsk stabilt. I løpet av en periode på 22 uker eller mer ble det således ikke observert noen synlige endringer og oppløsningsprofilen endret seg ikke.

Det er underforstått at den mikrokrystallinske cellulosen er av ytterste viktighet for vellykkethet av et partikkelformet materiale i følge foreliggende oppfinnelse.

Andre farmasøytisk akseptable eksipienter som har samme atferd mot nikotin kan naturligvis være av viktighet for oppfinnelsen. Velegnede mikrokrystallinske celluloser er høyt krystallinsk partikkelformet cellulose inneholdende krystallitt aggregater oppnådd ved fjerning av amorfe (fibrøs cellulose) områder til et renset cellulose kilde materiale ved hydrolytisk degradering, typisk med en sterk mineralsyre slik som hydrogenklorid. Syre hydrolyse prosessen produserer en mikrokrystallinsk cellulose med dominerende grov partikkelformet aggregat, som typisk har et gjennomsnittlig størrelsesområde på ca.15 til 250 µm.

Den mikrokrystallinske cellulosen (MCC) har en passende porøsitet og/eller bulk tetthet, særlig har den et meget stort overflate areal på grunn av den porøse strukturen til MCC. Det er antatt at nikotin etter å ha kommet i kontakt med MCC hovedsakelig er lokalisert i den porøse strukturen til MCC, det vil si nikotinet blir sorbert mest sannsynlig ved absorpsjon. I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse blir således minst deler av nikotinet eller det farmasøytisk akseptable saltet, komplekset eller solvatet derav adsorbert til den mikrokrystallinske cellulosen i det partikkelformede materialet.

MCM kvaliteter som er velegnet for formålet i oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til en hvilken som helst av kommersielle farmasøytisk aksepterte kvaliteter av for eksempel Avicel<®>slik som for eksempel kvalitetene PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302, Vivacel<®>slik som for eksempel kvaliteter 101, 102, 12 eller 20, Emococel<®>slik som for eksempel kvalitetene 50M eller 90M.

Andre krystallinske celluloser er også vurdert å være velegnede for anvendelse i følge oppfinnelsen. Uten å være bundet til noen teori, er det vurdert at på grunn av sin størrelse og amfifil karakter, blir nikotin innfanget og/eller svakt bundet på innsiden av de tomme hulrommene til cellulose cellene ved hjelp av hydrogen binding eller ved Van der Waals tiltrekning.

For å oppnå et partikulært materiale i følge oppfinnelsen, blir nikotinet oppløst i et hydrofilt oppløsningsmiddel, det vil si vann eller alkohol eller blandinger av disse, og ifølge den overfornevnte teorien blir det kontemplert at ved hjelp av kapillære krefter blir nikotinet innført i hulrommene i den krystallinske cellulosen. Etter fjerning av oppløsningsmidlet blir nikotinet beholdt på innsiden av nevnte hulrom inntil et passende oppløsningsmiddel igjen kommer inn i hulrommene og frigjør nikotinet i nevnte oppløsningsmiddel.

I foreliggende sammenheng vil betegnelsen ”nikotin” innbefatte nikotin eller et nikotin derivat i en hvilken som helst form, slik som for eksempel fysikalsk form som amorf, krystallinsk, polymorf etc. eller kjemiske former som isomerer og enantiomerer etc., så vel som et hvilket som helst akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav. Nikotin kan bli valgt fra nikotin base, nikotin hydroklorid, nikotin dihydroklorid, nikotin monotartrat, nikotin bitartrat, nikotin sulfat, nikotin sink klorid slik som nikotin sink klorid monohydrat og nikotin salicylat.

I et partikkelformet materiale i følge foreliggende oppfinnelse, er konsentrasjonen av nikotin eller farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav i det partikkelformede for de meste ca.20 % v/v, slik som for eksempel for det meste ca.15 % v/v, for det meste ca.12,5 % v/v, for det meste ca.10 % v/v, for det meste ca.9,5 % v/v, for det meste ca.9 %, for det meste ca.8,5 % eller for det meste ca.8 % v/v og konsentrasjonen blir beregnet som nikotin basen.

I en spesifikk utførelsesform har et partikkelformet materiale i følge foreliggende oppfinnelse en konsentrasjon av nikotin eller farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav i det partikkelformede materialet for det meste ca.7,5 % v/v, slik som for det meste ca.7 % v/v, for det meste ca.6,5 % v/v, for det meste ca.6 % v/v, for det meste ca.5,5 % v/v, for det meste ca.5 % v/v, for det meste ca.4,5 % v/v, for det meste ca.4 % v/v, for det meste ca.3 % v/v, for det meste ca.2 % v/v, eller for det meste ca.1 % v/v, og konsentrasjonen blir beregnet som nikotin basen.

Så langt har foreliggende oppfinnere funnet at for å oppnå en relativ hurtig frigjøring bør nikotinet typisk bli anvendt i sin base form. Oppfinnerne har videre dokumentert at dersom nikotin basen blir sorbert på MCC i konsentrasjoner på 0,1 – 8 % (v/v) da finner det sted en rask absorpsjon av nikotin in vivo. pH ved absorpsjonsstedet kan videre innvirke på absorpsjonsraten og oppfinnerne har funnet at ved pH ≥ 7, har passende resultater blitt oppnådd med hensyn på en rask absorpsjon. Det synes som om absorpsjonen avtar når pH blir senket. En slik senket absorpsjonsrate kan også være av terapeutisk relevans og utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse angår særlig partikkelformet materiale som frigjør nikotin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav, på en måte som resulterer i en maksimal konsentrasjon etter 10 – 30 minutter etter administrering.

For å oppnå en passende effekt, er et partikkelformet materiale i følge foreliggende oppfinnelse et materiale, som – når det blir administrert til minst et sunt kasus (friskt subjekt) i form av en tyggegummi som inneholder et partikkelformet materiale som inneholder 4 mg nikotin eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav – resulterer i en plasmakonsentrasjon på minst ca.5 ng/ml slik som for eksempel ca.6 ng/ml eller mer, ca.7 ng/ml eller mer, ca.8 ng/ml eller mer, ca. 9 ng/ml eller mer, ca.10 ng/ml eller mer av nikotin, i løpet av for det meste ca.30 min slik som for eksempel, i løpet av for det meste ca.25 min, i løpet av for det meste ca. 20 min, i løpet av for det meste ca.15 min eller i løpet av for det meste ca.10 minutter etter administrering.

I visse tilfeller er det ønskelig med en meget rask igangsetting av virkningen som er inneholdt i et partikkelformet materiale eller en sammensetning i følge oppfinnelsen må bli frigjort relativt raskt. I slike spesifikke utførelsesformer er et partikkelformet materiale et materiale, som – når det blir administrert til minst et sunt kasus i form av en tyggegummi som inneholder et partikkelformet materiale inneholdende et partikkelformet materiale som inneholder 4 mg nikotin eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav – resultere i en plasmakonsentrasjon på minst ca.5 ng/ml, slik som for eksempel ca.6 ng/ml eller mer, ca. 7 ng/ml eller mer, ca.8 ng/ml eller mer, ca.9 ng/ml eller mer, ca.10 ng/ml nikotin i løpet av for det meste 15 min slik som for eksempel i løpet av for det meste ca.10 min, i løpet av for det meste ca.7,5 min, i løpet av for det meste ca.5 min, i løpet av for det meste ca.4 min, i løpet av for det meste ca.3 minutter etter administrering.

Avhengig av den ønskede effekten, kan frigjøring av nikotin fra et partikkelformet materiale eller fra en sammensetning som inneholder materialet variere. Innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse er altså følgende utførelsesformer:

Et partikkelformet materiale, som – når det blir administrert til minst et sunt kasus i form av en tyggegummi som inneholder et partikkelformet materiale inneholdende 4 mg nikotin eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav –

i) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst 6 ng/ml nikotin, i løpet av for det meste ca. 10 min, slik som for eksempel i løpet av for det meste ca.9 min, for det meste ca.8 min, for det meste ca.7 min, for det meste ca.6 min, for det meste ca.5 min, for det meste ca.4 min, eller for det meste ca.3 min etter administrering (for eksempel kunne anvendes for en relativ rask frigjøring av sammensetningen),

ii) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst ca.8 ng/ml nikotin, slik som for eksempel ved minst ca.10 ng/ml, ved minst ca.12,5 ng/ml, ved minst ca.15 ng/ml, eller ved minst ca.16 ng/ml, i løpet av for det meste 10 minutter etter administrering, iiii) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst ca.10 ng/ml nikotin i løpet av for det meste ca.30 min, slik som for eksempel i løpet av for det meste ca.25 min, i løpet av for det meste ca.20 min, i løpet av for det meste ca.15 min, eller for det meste ca.10 min etter administrering (for eksempel kunne anvendes for mer utvidet frigjøring sammensetning),

iv) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst 10 ng/ml nikotin i løpet av for det meste ca.15 min, slik som for eksempel i løpet av for det meste ca.10 min, i løpet av for det meste ca.7,5 min, i løpet av for det meste ca.5 min, eller i løpet av for det meste ca.4 eller i løpet av for det meste ca.3 minutter min etter administrering (for eksempel kunne anvendes for middels-hurtig frigjøring sammensetning),

v) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst ca.4 ng/ml nikotin slik som for eksempel ved minst ca.5 ng/ml, eller minst ca.6 ng/ml etter administrering, og/eller

vi) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst ca.7,5 ng/ml eller minst ca.10 ng/ml etter administrering.

Alternativt eller komplementært, vil et partikkelformet materiale i følge oppfinnelsen – når det blir administrert til et sunt kasus i form av en tyggegummi som inneholder et partikkelformet materiale inneholdende 4 mg nikotin – resultere i en plasma konsentrasjon på minst ca.4 ng nikotin, slik som for eksempel minst ca.7,5 ng eller minst ca.10 ng i løpet av for det meste 10 minutter etter administrering, eller for materialet som er utformet for å frigjøre nikotin på en raskere måte – resulterer i en plasmakonsentrasjon på minst ca.8 ng nikotin slik som for eksempel minst ca.10 ng, minst ca.12,5 ng, minst ca.15 ng, eller minst ca.16 ng i løpet av for det meste 10 minutter etter administrering.

Forskjellig frigjøring kan bli oppnådd på ulike måter. Belegging av det partikkelformede materialet kan således for eksempel bli benyttet for å oppnå et belagt partikkelformet materiale fra hvilket nikotinet blir frigjort på en langsommere eller forsinket måte for å oppnå en forlenget virkning. En kombinasjon av ubelagt og belagt partikkelformet materiale kan bli benyttet for å justere frigjøringsprofilen til et ønsket frigjøringsmønster (for eksempel ikke meget rask og ikke en meget langsom frigjøring) etc. Videre kan det partikkelformede materialet bli inkorporert i sammensetninger slik som, for eksempel farmasøytiske sammensetninger og avhengig av den spesifikke formuleringen og formuleringsteknologien som benytter forskjellig frigjøringsmønstre kan bli oppnådd.

Med andre ord skaffer foreliggende oppfinnelse til veie et partikkelformet materiale som kan bli formulert for å tilveiebringe rask, middels og langsom frigjøring av nikotin, og kombinasjoner av slike frigjøringer.

I henhold til det ovenstående kan et partikkelformet materiale eller en sammensetning fra oppfinnelsen bli belagt for å forsinke frigjøringen av nikotin eller det farmasøytisk akseptable saltet, komplekset eller solvatet derav fra den delen av materialet.

Passende belegg materialer er for eksempel dannende polymerer slik som for eksempel film dannende polymerer, slik som for eksempel karbomer, karboksymetylcellulose, cellulose acetat, cellulose acetat ftalat, etylcellulose, hydroksyetyl cellulose, hydroksypropyl cellulose, hydroksypropyl metylcellulose, hydroksypropyl metylcellulose ftalat, metylcellulose, polymetakrylater, polyvinyl alkohol, skjellakk, en fett substans for eksempel hardt fett, hydrogenert bomullsfrø olje, hydrogenert vegetabilsk olje, et polyetylen oksid, en voks, en zein, et sukker eller derivater av sukker for eksempel glukose, maltodekstrin, polydekstrose, sukrose, laktose, algin syre, karragen, sukker alkoholer eller derivater av sukker alkoholer for eksempel mannitol, maltitol, isomalt, xylitol, sorbitol, etc.

Med hensyn på et partikkelformet materiale som inneholder et nikotin salt og MCC (oppnådd for eksempel ved anvendelse av en nikotin salt oppløsning på MCC), har oppløsningsprofilen blitt funnet å være noe lavere in vitro. Oppløsningsprofilene til nikotin tartrat fra et nikotin/MCC partikkelformet materiale er således typisk 90 % av ladet nikotin frigjort etter 5 – 10 minutter i 1 liter fosfat buffer, pH 7,4 opprettholdt ved 37 °C i en oppløsningsapparatur i følge USP, skovler.

Absorpsjonshastigheten blir regulert primært av frigjøringshastigheten fra bæreren og pH (mengde uladet nikotin) på det absorptive stedet. For å justere pH på absorpsjonsstedet, kan en eller flere buffer substanser bli inkorporert inn i det partikkelformede materialet eller sammensetningen i foreliggende oppfinnelse. Buffer substansen kan minst delvis være sorbert av MCC. Passende buffer substanser for anvendelse i foreliggende sammenheng er for eksempel alkaliske eller jordalkali metall salter slik som for eksempel natrium hydroksid, kalium hydroksid, magnesium hydroksid, karbonater som inkluderer monokarbonat, bikarbonat og sesquikarbonat slik som for eksempel, natrium karbonat, natrium hydrogen karbonat, kalium karbonat, kalium hydrogen karbonat, magnesium karbonat, kalsium karbonat, etc., glycinat, fosfat som inkluderer monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat og trihydrogenfosfat, glycerofosfat, glukonat, borat, ammonium og blandinger av disse salter av organiske eller uorganiske syrer slik som, for eksempel acetater, citrater, tartrater, etc.

I en utførelsesform blir nikotinet eller det farmasøytisk akseptable saltet, komplekset eller solvatet derav for anvendelse i et partikkelformet materiale eller sammensetning i oppfinnelsen, utvalgt fra nikotin base, nikotin hydroklorid, nikotin dihydroklorid, nikotin tartrat, nikotin bitartrat, nikotin sulfat, nikotin sink klorid og nikotin salicylat.

For å oppnå langsommere frigjøring blir forskjellige av salter av nikotin benyttet.

Kombinasjoner av nikotin i sin baseform og salter kan også bli anvendt for å oppnå den ønskede frigjøringen.

Et partikkelformet materiale eller sammensetning i følge oppfinnelsen kan således omfatte nikotin og et eller flere farmasøytisk akseptable salter, komplekser eller solvater derav. I en spesifikk utførelsesform omfatter et partikkelformet materiale eller en sammensetning i følge oppfinnelsen, nikotin og minst et av nikotin tartrat eller nikotin bitartrat.

I et annet trekk angår oppfinnelsen en sammensetning slik som for eksempel en farmasøytisk sammensetning som omfatter et partikkelformet materiale i følge oppfinnelsen, eventuelt sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Detaljene og enkelthetene som er beskrevet over med hensyn på det partikkelformede materialet som anvendes, når det er relevant, gjelder også for en sammensetning i oppfinnelsen.

De nikotin-inneholdende sammensetningene kan bli administrert til subjektet inkludert et menneske i en hvilken som helst hensiktsmessig administreringsvei slik som for eksempel oral inkludert bukal vei, nasal, okular, topisk eller transdermal vei i en dose som er effektiv for det individuelle formål. En person med kunnskap innen fagområdet vil være kjent med hvordan man velger en passende administreringsvei.

Den effektive doseringen av nikotin kan variere avhengig av det spesielle nikotinet (salt, base etc.) som benyttes, administreringsmåte, tilstanden som blir behandlet, alder og tilstand hos dyret som skal bli behandlet og alvorligheten på tilstanden som blir behandlet. En person med kunnskap innen fagområdet kan enkelt fastslå passende doseringer. Normalt i en farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen vil konsentrasjonen av nikotin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav i sammensetningen være fra ca.0,5 til ca.6 mg beregnet som nikotin base.

En farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen kan være i form av en fast, halvfast eller fluid doseringsform, slik som for eksempel pulvere, granuler, granulater, dispersjoner eller den kan være i form av en oral suspensjon, oppløselig tablett, oral gel oralt pulver, granuler, cachet, kapsel, tablett, kontrollert frigjøringstablett, oralt lyofilisat, orodisperserbar tablett, tyggbar tablett, oral gummi, oromukosal suspensjon, oromukosal spray, sublingval spray, oromukosal gel, oromukosal pasta, medikamentert tyggegummi, gingival gel, gingival pasta, gingival lapp, oromukosal kapsel, sublingval tablett, muko-adhesiv bukkal tablett, bukkal tablett, bukkal lapp, bukkal kjeks, sugetablett, gel, kutan pasta, salve, kutan spray, transdermal lapp, kutan klebing, impregnert dressing.

De farmasøytiske sammensetningene kan bli fremstilt ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene som er velkjente for en person med kunnskap innen farmasøytisk formulering.

I farmasøytiske sammensetninger blir det partikkelformede materialet normalt kombinert med en farmasøytisk eksipient, det vil si en terapeutisk inert substans eller bærer.

Bæreren kan anta et stort antall former avhengig av den ønskede doseringsform og administreringsvei.

De farmasøytiske eller kosmetiske akseptable eksipientene kan for eksempel være fyllstoffer, bindemidler, disintegreringsmidler, fortynningsmidler, glidemidler, oppløsningsmidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, stabilisatorer, forøkningsmidler, aromaer, farger, pH justeringsmidler, retarderingsmidler, fuktningsmidler, overflate aktive midler, preservativer etc. Detaljer kan bli funnet i farmasøytiske håndbøker slik som for eksempel Remington ́s Pharmaceutical Science eller Handbook og Pharmaceutical Excipients.

Ved å være mer spesifikk kan en farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen omfatte et additiv utvalgt fra gruppen som består av pH-justerende midler, stabiliseringsmidler, preservativer, aroma-justerende midler, fargestoffer, frigjøringsjusterende midler, komplekseringsmidler inkludert EDTA. Videre kan den inneholde en buffer substans slik som en som er nevnt tidligere.

I de tilfeller der sammensetningen er utformet for oral administrering inkludert administrering til munnhulen (for eksempel i form av fast eller halv-fast sammensetning slik som for eksempel i form av en tyggegummi eller sugetablett som inkluderer pastiller, toffeer, harde kuler og andre sukkertøy-liknende sammensetninger) kan en eller flere bulk søtningsmidler bli inkorporert i sammensetningen. Velegnede bulk søtningsmidler blir valgt fra gruppen bestående av mono-, di-, tri- og polysakkarider, og naturlige og syntetiske ikke-sakkarid-baserte søtningsmidler. I spesifikke utførelsesformer er bulk søtningsmidlet isomalt, xylitol eller sorbitol, eller kombinasjoner derav.

I andre utførelsesformer kan en farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen omfatte en ytterligere terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv substans.

En farmasøytisk sammensetning fra oppfinnelsen kan også ha en ytterligere mengde av et nikotin inkorporert i sammensetningen. Ved siden av nikotin forbindelsen som er nevnt over, kan det være nikotin kation utbytting resin komplekser der kation bytteren blir valgt fra gruppen som består av metakryl type inneholdende karboksyl funksjonelle grupper eller polystyren type enten med sulfon funksjonelle grupper eller fosfon funksjonelle grupper.

I en spesifikk utførelsesform, omfatter det partikkelformede materialet som er omfattet i sammensetningen, nikotin base og den ytterligere mengden med nikotin som blir inkorporert i sammensetningen blir valgt fra gruppen bestående av nikotin tartrat og nikotin bitartrat.

En farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen kan også bli belagt for å justere eller kontrollere frigjøringen av nikotin. Beleggingsmaterialene som er nevnt foran kan også anvendes på sammensetningen. Videre kan et smaksmaskerende belegg bli benyttet.

I et annet trekk angår oppfinnelsen anvendelse av et partikkelformet materiale i følge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som har en relativ rask begynnelse etter administrering. Som nevnt over kan den farmasøytiske sammensetningen også være utformet for å frigjøre nikotinet på en mer kontrollert eller forsinket måte. Som beskrevet over vedrørende det partikkelformede materialet i følge oppfinnelsen, kan mange forskjellige frigjøringsmønstre bli oppnådd avhengig av for eksempel bruk av en kombinasjon av belagt og ubelagt partikkelformet materiale, anvendelse av en kombinasjon av to eller flere forskjellige nikotiner (for eksempel fri base og salt), anvendelse av spesifikke formuleringsteknologier for å oppnå for eksempel en regulert frigjørings sammensetning etc. og kombinasjoner av disse forskjellige måtene. I det etterfølgende blir det beskrevet spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen definert med hensyn på frigjøringen av nikotin, alternativt med hensyn på plasmakonsentrasjon oppnådd etter administrering til et subjekt.

I forskjellige utførelsesformer angår oppfinnelsen således en farmasøytisk sammensetning, der

i) minst ca.50 % v/v slik som for eksempel, minst ca.55 % v/v, minst ca.60 % v/v, minst ca.65 % v/v, minst ca.70 % v/v, minst ca.75 % v/v nikotin blir frigjort i løpet av for det meste ca.45 min slik som for eksempel, for det meste ca.30 minutter etter oral administrering (for eksempel rask, middels rask frigjøring),

ii) minst ca.50 % v/v slik som for eksempel, minst ca.55 % v/v, minst ca.60 % v/v, minst ca.65 % v/v, minst ca.70 % v/v, minst ca.75 % v/v nikotin blir frigjort i løpet av for det meste ca.45 min slik som for eksempel, for det meste ca.30 minutter bestemt i en in vitro oppløsningstest i henhold til Ph.Eur (for eksempel rask, middels rask frigjøring),

iii) for det meste ca.60 % v/v slik som for eksempel, for det meste ca.55 % v/v, for det meste ca.50 % v/v, for det meste ca.45 % v/v, for det meste 40 % v/v, for det meste ca. 35 % v/v, eller for det meste ca.30 v/v nikotin blir frigjort i løpet av for det meste ca.

45 min slik som for eksempel, for det meste ca.30 minutter etter oral administrering (for eksempel middels langsom, langsom frigjøring),

iv) for det meste ca.60 % v/v slik som for eksempel, for det meste ca.55 % v/v, for det meste ca.50 % v/v, for det meste ca.45 % v/v, for det meste 40 % v/v, for det meste ca. 35 % v/v, eller for det meste ca.30 v/v nikotin blir frigjort i løpet av for det meste ca.

45 min slik som for eksempel, for det meste ca.30 minutter bestemt i en in vitro oppløsningstest i henhold til Ph.Eur (for eksempel middels langsom, langsom frigjøring),

Med hensyn på den oppnådde effekten etter administrering av en sammensetning i følge oppfinnelsen må en passende plasma konsentrasjon bli oppnådd i løpet av en passende tidsperiode. Oppfinnelsen angår således en farmasøytisk sammensetning, som – når den blir administrert til minst et sunt subjekt i en mengde som tilsvarer 4 mg nikotin eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav

i) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst 5 ng/ml slik som for eksempel ca.6 ng/ml eller mer, ca.7 ng/ml eller mer, ca.8 ng/ml eller mer, ca.9 ng/ml eller mer eller ca. 10 ng/ml eller mer av nikotin i løpet av for det meste ca.30 minutter slik som for eksempel, i løpet av for det meste ca.25 min, i løpet av for det meste ca.20 min, i løpet av for det meste ca.15 min, eller i løpet av for det meste ca.10 minutter etter administrering (for eksempel rask til middels rask frigjøring og rask til middels rask virkningsbegynnelse),

ii) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst 5 ng/ml slik som for eksempel, ca.6 ng/ml eller mer, ca.7 ng/ml eller mer, ca.8 ng/ml eller mer, ca.9 ng/ml eller mer eller ca. 10 ng/ml nikotin i løpet av for det meste ca.15 minutter slik som for eksempel, i løpet av for det meste ca.10 min, i løpet av for det meste ca.7,5 min, i løpet av for det meste ca.5 min, eller i løpet av for det meste ca.4 minutter eller i løpet av for det meste 3 min etter administrering (for eksempel relativt rask til middels rask frigjøring og rask til middels rask virkningsbegynnelse),

iii) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst ca.6 ng/ml nikotin i løpet av for det meste ca.10 min slik som for eksempel, i løpet av for det meste ca.9 min, for det meste ca.8 min, for det meste ca.7 min, for det meste ca.6 min, for det meste ca.5 min, for det meste ca.4 min, eller for det meste ca.3 minutter etter administrering (for eksempel rask virkningsbegynnelse),

iv) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst ca.8 ng/ml nikotin slik som for eksempel, ved minst ca.10 ng/ml, minst ca.12,5 ng/ml, minst ca.15 ng/ml eller minst ca. 16 ng/ml i løpet av for det meste ca.10 minutter etter administrering (for eksempel relativ rask frigjøring og rask virkningsbegynnelse),

v) resulterer i en plasma konsentrasjon på minst ca.4 ng/ml nikotin slik som for eksempel, ved minst ca.5 ng/ml, eller minst ca.6 ng/ml etter administrering, og/eller

Slik det fremkommer fra det ovenstående, kan frigjøring av nikotin blir justert til en ønsket situasjon. Sammensetningen kan bli utformet til å frigjøre nikotin relativt raskt. Sammensetningen kan således bli designet til å frigjøre nikotin relativt raskt for å oppnå en forhøyet virkningsbegynnelse eller den kan bli utformet for å frigjøre nikotin på en utvidet måte for å oppnå en forlenget effekt. Videre kan den bli utformet for å frigjøre minst en del av nikotinet inneholdt i sammensetningen på en rask måte for å oppnå en forhøyet igangsetting av virkning og den gjenværende delen av nikotinet på en utvidet måte for å oppnå en forlenget virkning. I sistnevnte tilfelle viser plasma konsentrasjonen av nikotin etter oral administrering en mono-, bi- eller multifase kurve.

I en spesifikk utførelsesform er en sammensetning i form av en tyggegummi.

Fremstilling av tyggegummi så vel som passende eksipienter og additiver for anvendelse i tyggegummier er velkjente for en person med kunnskap innen fagområdet (se for eksempel WO 03/0843438 inkludert referanser som er sitert der). Gummi basiser kan således være av en hvilken som helst konvensjonell natur som er kjent innen fagområdet, slik som for eksempel en gummi base av naturlig eller syntetisk opprinnelse tilgjengelig fra en kommersiell kilde. Naturlig gummibaser innbefatter for eksempel chicle, jelutong gummi, lechi de caspi gummi, soh gummi, siak gummi, katia gummi, sorwa gummi, balata gummi, pendare gummi, malaya gummi og fersken gummi, naturlig cauchouc og naturlige resiner slik som dammar og mastix. Syntetiske gummi baser inkluderer elastomerer (polymerer, tyggbare substanser). Normalt blir det tilsatt additiver som plastifiseringsmidler, fyllstoffer (for eksempel teksturiseringsmidler), mykgjøringsmidler (for eksempel fett eller vokser) søtningsmidler, midler som forbedrer munn-følelse og/eller emulgeringsmidler.

I enda et ytterligere trekk angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en nikotin-beslektet forstyrrelse hos et subjekt, idet fremgangsmåten omfatter administrering av en tilstrekkelig mengde nikotin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, kompleks eller solvat derav i et partikkelformet materiale eller i en farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen til subjektet som har behov for dette.

Mer spesifikt kan den nikotin-beslektede forstyrrelsen som er nevnt over være tobakk avhengighet, Parkinsons sykdom, ulcerativ kolitt, Alzheimers sykdom, schizofreni, ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), Tourette ́s syndrom, ulcerøs kolitt og vekt-kontroll etter røykeavvenning.

Detaljene og beskrivelsen som angår det partikkelformede material aspektet anvender mutatis mutandis til de andre aspektene ved oppfinnelsen.

Oppfinnelsen blir ytterligere illustrert i følgende ikke-begrensende eksempler og i figurene, der

Figur 1 viser plasmakonsentrasjon versus tidsprofil av nikotin fra kommersielt tilgjengelige produkter.

Figur 2 viser plasma konsentrasjon versus tidsprofil av nikotin fra sammensetninger fra oppfinnelsen sammenliknet med kommersielt tilgjengelige produkter.

EKSEMPLER

Ladning av nikotin på MCC

Nikotin base blir oppløst i etanol til en konsentrasjon på 0,1 – 8 % (v/v) beregnet på tørket addukt, og tilsatt på MCC i en høy skjærblander utstyrt med en vakuum tørker eller likeverdig utstyr. Etter blanding/fordeling trinnet blir pulveret tørket og nikotin konsentrasjonen bestemt ved HPLC. In vitro frigjøringen blir bestemt ved anvendelse av en standard oppløsning apparatur som er beskrevet i USP (skovler) og HPLC. Salter av nikotin for eksempel nikotin tartrat, blir oppløst i en vann etanol blanding og prosessert som beskrevet over.

Tørkeprosessen er av viktighet siden en for effektiv tørking; høyt vakuum og/eller temperatur vil negativt påvirke stabilitet og innhold i det tilsatte nikotinet. Det tørkede nikotinet/MCC partikkelformet materiale er stabilt i opp til 14 uker lagret åpent ved 40 °C og 50 % relativ fuktighet (RH) og i over 14 uker lagret åpent ved 20 °C og 55 % RH.

Stabilitet

Stabiliteten er blitt bestemt for nikotin/MCC partikkelformet materiale med en nikotin konsentrasjon på 1 % (v/v). Det tørkede pulveret har blitt lagret åpent i et tynt lag ved 20 °C/55 % RH og 40 °C/50 % RH.

Tabell 1. Stabilitet av nikotin/MCC partikkelformede materialer, 1 % nikotin (v/v) lagret åpent, det vil si fordelt i et tynt lag i en petri skål, ved 20 °C/55 % RH.

<6>= analysert etter 6 uker,<14>= analysert etter 14 uker og<22>= analysert etter 22 uker

Ingen misfarging av produktet og ingen økning i ikke-nikotin topper i kromatogrammene ble observert, hvilket indikerer et stabilt produkt i løpet av perioden som ble undersøkt.

Ladningsforhold

Ladningsforholdet har blitt bestemt for nikotin/MCC partikkelformede materialer med en start nikotin konsentrasjon på tilnærmet 12 % (v/v). Det tørkede pulveret har blitt lagret åpnet i et tynt lag ved 20 °C / 55 % RH og 40 °C/50 % RH.

Tabell 2. Ladningsforhold av nikotinbase/MCC partikkelformede materialer, initielt ladet med tilnærmet 12 % nikotin (v/v) lagret åpent, det vil si fordelt i tynt lag på petriskål, ved 40 °C/50 % RH.

Resultatene viser at et ladningsforhold på tilnærmet 8 % (v/v) av nikotinbase kan bli anvendt med vedvarende gode stabilitetsegenskaper på de ulike MCC kvalitetene. Over 8 % (v/v) synes det at den MCC (i de benyttede kvalitetene) å være over-mettet med nikotin. Den første sterke tapet av nikotin skyldes mest sannsynlig en overmetning av porenes innhold med nikotin; overskudd av nikotin vil mest sannsynlig fordampe raskt fra det partikkelformede materialet.

In vitro frigjøring

Frigjøringen in vitro kan bli variert avhengig av opprinnelsen til nikotin, det vil si base og saltform. Frigjøringen er rask for alle testede kombinasjoner og generelt mer slik når basen blir anvendt.

Med anvendelse av belegging påtørket nikotin/MCC partikkelformet materiale kan mer langvarige frigjøringsprofiler bli oppnådd. En svak retardasjon i frigjøringsprofilen ble oppnådd ved anvendelse av tilnærmet 50 % (v/v) polyetylenglykol (PEG) 8000. En mer retardert frigjøringsprofil ble oppnådd ved anvendelse av tilnærmet 50 % (v/v) hydrogenert bomullsfrø olje (Akofine E).

Tabell 3. In vitro frigjøring av nikotin/MCC partikkelformet materiale i 37 °C fosfat buffer, pH 7,4 i USP oppløsningsapparatur. Likevekt konsentrasjon blir anvendt i beregningene.

<1>Det tørkede adduktet ble belagt med 50 % (v/v) PEG 8000.<2>Det tørkede adduktet ble belagt med 50 % (v/v) hydrogenert bomullsfrø olje (Akofine E).<3>Det tørkede produktet ble belagt med 60 % (v/v) hardt fett (blanding av Witepsol E-76 og E-85 i et 1:1 forhold).

In vivo plasma nikotin

Nikotin/MCC partikkelformet materiale, 4 – 5 % (v/v) ble inkorporert i en tyggegummi sammensetning til sluttkonsentrasjoner på 2 og 4 mg nikotin/gummi. Gummiene ble fremstilt ved anvendelse av direkte sammenpressing og analysert for initielt nikotin innhold. Gummiene ble tygget av samme testperson og blodprøver ble innhentet før tygging og etter 5, 10, 15 og 20 minutter. Blodprøvene ble analysert for nikotin og cotinin. De menneskelige in vivo plasma profilene demonstrerte at de ønskede profilene kunne bli oppnådd med god margin ved anvendelse av nikotin/MCC partikkelformet materiale i en formuleringstype, tyggegummi. Andre produkter som tabletter, sugetabletter, geler, suspensjoner, sprayer, lapper etc, kan også bli anvendt med riktig formuleringsstrategier. I Figur 2 er det vist resultatene av in vivo studien.

Fremstillingsprosessen er en konvensjonell prosess som utnytter standard utstyr for farmasøytisk produksjon. Nikotin blir inkorporert i MCC. Nikotin basen blir på forhånd tilsatt granuleringsvæsken, etanol 99,5 % og tilsatt MCC i en vakuum høy skjærblander, det vil si Zanchetta Rotolab eller liknende. Den våte massen blir tørket under vakuum i blanderen. Tørking på brett kunne være et alternativ.

Gummipulveret blir ført gjennom en 1 mm sikt for å sikre at ingen klumper er igjen fra transporteringen. Gummipulveret og den nikotin-inkorporerte MCC blir blandet med alle andre eksipienter unntatt magnesium stearat i en ordinær blander, dobbel kon blander eller tilsvarende. I et annet blandetrinn blir magnesium stearat blandet inn. Deretter blir DC tyggegummi på 1,25 g presset sammen i en ordinær rotasjon tablett presse utstyrt med diameter 17 mm konkave stanser.

Sammensetning av 2 mg tyggegummi tablett kjerne

Ingredienser Mengde Funksjon

(mg/enhet)

Nikotin base* 2,00 Aktiv Ingrediens

Gummi pulver 1000 Gummi base

Isomalt, DC 100 134 Fyllemiddel, søtningsmiddel Mikrokrystallinsk

cellulose, type PH-102 61,0 Nikotin bærer

Talk 37,5 Antiadherent

Magnesium stearat 12,5 Smøremiddel

Silika, kolloidal

vannfri, Aerosil 200 2,00 Glidemiddel

Acesulfam kalium 0,625 Søtningsmiddel

Etanol (99,5 %) (v/v)* --- Granuleringsvæske

Målvekt 1250

Sammensetning av belegg oppløsningen

Ingrediens Mengde Funksjon

(%)

Isomalt, GS 65,00 Belegg, sukker

Renset vann 29,80 Oppløsningsmiddel

Gummi arabicum, 50 % 4,10 Bindemiddel

Titan dioksid 1,00 Fargemiddel

Aspartam 0,05 Søtningsmiddel

Acesulfam kalium 0,05 Søtningsmiddel

Målmengde 100

Sammenpressede gummikjerner kan bli belagt i en ordinær roterende beleggingspanne med beleggoppløsningen som er beskrevet over til et mål sluttvekt på 1600 mg. Den endelige poleringen blir gjort med carnauba voks.

Sammensetning med 4 mg tyggegummi tablettkjerne

Ingrediens Mengde Funksjon

(mg/enhet)

Nikotin base* 4,00 Aktiv ingrediens

Gummi pulver 1000 Gummibase

Isomalt, DC 100 125 Fyllingsmiddel, søtningsmiddel Mikrokrystallinsk

Cellulose, Type PH-102 70,0 Nikotin bærer Talk 37,5 Antiadherent Magnesium stearat 12,5 Smøremiddel Silika, kolloidal

Vannfri, aerosil 200 2,00 Glidemiddel Acesulfam kalium 0,625 Søtningsmiddel Etanol 99,5 % (v/v)* --- Granuleringsvæske Målvekt 1250

Claims

Patentkrav

1. Nikotinholdig partikkelformet materiale for frigivelse av nikotin, hvilket materiale innbefatter en kombinasjon av et farmasøytisk akseptabel salt av nikotin og en mikrokrystallinsk cellulose.

2. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin i hovedsak er anbragt i den porøse strukturen til den mikrokrystallinske cellulosen.

3. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin holdes inne i tomrom i den mikrokrystallinske cellulosen.

4. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor konsentrasjonen av det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin er høyst 20 masse-% og konsentrasjonen er beregnet som nikotinbasen.

5. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor konsentrasjonen av det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin er høyst 8 masse-% og konsentrasjonen er beregnet som nikotinbasen.

6. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin er valgt fra nikotin hydroklorid, nikotin dihydroklorid, nikotin tartrat, nikotin bitartrat, nikotin sulfat, nikotin sinkklorid og nikotin salisylat.

7. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin er tilført i tomrom i den mikrokrystallinske cellulosen mens det er oppløst i et hydrofilt løsningsmiddel, det vil si vann eller alkohol eller blandinger derav.

8. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor det erholdte partikkelformede materialet – når det testet i en in vitro oppløsningstest, i 37°C fosfatbuffer ved pH 7,4 i USP omrøreroppløsningsapparat – frigjør minst 90 masse-% av det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin innen høyst 30 min.

9. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor det erholdte partikkelformede materialet – når det testet i en in vitro oppløsningstest, i 37°C fosfatbuffer ved pH 7,4 i USP omrøreroppløsningsapparat – frigjør minst 90 masse-% av det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin innen høyst 20 min.

10. Nikotinholdig partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, videre innbefattende en buffersubstans.

11. En farmasøytisk sammensetning innbefattende et partikkelformet materiale i henhold til hvilke som helst av kravene 1 – 10.

12. En farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 11, hvor sammensetningen er i form av en dispersjon, oral suspensjon, oral gel, oralt pulver, granuler, poser, kapsler, oralt lyofilisat, oral tyggegummi, oromukosal suspensjon, oromukosal spray, sublingual spray, oromukosal gel, oromukosal krem, medisinholdig tyggegummi, gingival gel, gingival lapp, oromukosal kapsel, bukkal lapp, bukkal plate, gel, kutan krem, salve, kutan spray, transdermal lapp, kutan stav eller impregnert bandasje.

13. En fremgangsmåte for fremstilling av et nikotinholdig partikkelformet materiale for frigjøring av nikotin, hvilken fremgangsmåte innbefatter: i) oppløse et farmasøytisk akseptabelt salt av nikotin i et hydrofil løsningsmiddel, og

ii) innfange nikotinet i det hydrofile løsningsmiddelet i en mikrokrystallinsk cellulose for å erholde et partikkelformet materiale, iii) hvor det farmasøytisk akseptable saltet av nikotinet blir holdt tilbake inne i tomrom i den mikrokrystallinske cellulosen.

14. En fremgangsmåte i henhold til krav 13, hvor det hydrofile løsningsmiddelet er vann, alkohol eller blandinger derav.

15. En fremgangsmåte i henhold til krav 13 eller 14, hvor det farmasøytisk akseptable saltet av nikotin er valgt fra nikotin hydroklorid, nikotin dihydroklorid, nikotin tartrat, nikotin bitartrat, nikotin sulfat, nikotin sink klorid og nikotin salicylat.