DE60313216T2

DE60313216T2 - Chemisch und physikalisch stabiles teilchenförmiges material enthaltend nikotin und microcrystalline cellulose

Info

Publication number: DE60313216T2
Application number: DE60313216T
Authority: DE
Inventors: Henri Hansson; Kristensen Arne
Original assignee: Niconovum AB
Current assignee: Niconovum AB
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2023-12-20
Also published as: EP1803443A3; EP3473251B1; EP1803444A2; AU2003293987B2; DK1578422T3; ES2285233T3; ATE359075T1; EP1803444B1; DK1803443T3; CN1738621B; EP1803443A2; EP3473251A1; PT1578422E; JP4708795B2; EP1803444A3; EP1578422B1; ES2708551T3; SI1578422T1; EP1803443B1; NO344367B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein nicotinhaltiges teilchenförmiges Material, das eine mikrokristalline Cellulose umfasst, in die Nicotin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Komplex oder Solvat davon eingebaut ist. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Zusammensetzung kann in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Tabakabhängigkeit, Parkinson-Krankheit, ulzerativer Colitis, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie und/oder ADHD verwendet werden.
Hintergrund der Erfindung
Die Behandlung mit nicotinhaltigen Produkten erzeugt heute entweder zu kleine Mengen an Nicotin im Plasma und/oder Plasmaprofile mit einem zu flachen und/oder langsamen Maximum. Das gewünschte Plasmaprofil ist eines, das eine schnellere Nicotinaufnahme aufweist als andere, auf dem Markt befindliche Behandlungsprodukte. Zur Lösung dieses Problems ist Nicotin in seiner Basenform bevorzugt. Nicotin in seiner Basenform wird leicht durch die Mundschleimhaut resorbiert, ist jedoch hochgradig flüchtig und unterliegt oxidativem Abbau. Die verfügbaren Nicotinsalze sind stabilere Verbindungen, lassen sich jedoch nicht so leicht resorbieren wie die freie Base. Um die Flüchtigkeits- und Stabilitätsprobleme der freien Base anzugehen, sind verschiedene Techniken möglich.
In US 5,939,100 wird Nicotin in seiner Basenform in abbaubare Stärke-Mikrosphären eingebaut. Die Verwendung von abbaubaren Stärke-Mikrosphären mit eingebautem Nicotin ergibt eine dreidimensionale Matrix, die das Nicotin in Abhängigkeit sowohl von den Bindungseigenschaften Nicotin-Stärkematrix als auch vom biologischen Abbauprofil der Mikrosphären in einer eher nachhaltigen Weise freisetzt.
In WO 91/09599 wird ein Einschlusskomplex zwischen Nicotin und β-Cyclodextrin produziert. Die Freisetzung von Nicotin aus dem produzierten Komplex wurde in einen porösen Beutel aus synthetischem Material (Typ Teebeutel) gefüllt, und das Plasmaprofil wurde gemessen und zeigte beim Menschen nach ungefähr 45 min eine maximale Nicotinkonzentration (8 ng/ml). Die Freisetzung ist in hohem Maße von der Affinität von Nicotin zu β-Cyclodextrin abhängig und gilt als eher langsam.
In US 4,967,773 wird synthetisches Siliciumoxid zusammen mit Nicotin verwendet. Der Gedanke dahinter ist, die Stabilität in einer Pastille zu gewährleisten, wo Nicotin zusammen mit Siliciumoxid mit Lactose gemischt werden könnte. Die Manipulation erfolgt aufgrund der Bildung eines Produkts, bei dem unverträgliche Bestandteile (Nicotin und Lactose) gewünscht werden.
In US 4,907,605 wird Nicotin in verschiedenen wasserunlöslichen Materialien, z.B. Papier, Celluloseacetat, Polyethylen oder Polypropylen, absorbiert. Das sorbierte Nicotin soll in einer oralen Umgebung langsam freigesetzt werden.
In US 6,264,981 werden feste Lösungen von verschiedenen aktiven Prinzipien mit einem Lösungsvermittler vorgestellt. Nicotin wird als aktives Prinzip zusammen mit einer Liste von anderen Substanzen erwähnt.
Keines der oben genannten Dokumente beschäftigte sich mit der Notwendigkeit einer wirklich schnellen Freisetzung und Resorption von Nicotin durch die Mund schleimhaut in Kombination mit einer hohen physikalischen und chemischen Stabilität. Die Notwendigkeit eines festen Trägers ist offensichtlich, aber die Kombination des Sorbierens von Nicotin in einer festen Matrix ist nicht nur ein Stabilitätsproblem, sondern ebenso wichtig, wenn nicht sogar noch wichtiger, sind die Eigenschaften bezüglich der Freisetzung aus dem Träger.
Beschreibung der Erfindung
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein physikalisch und chemisch stabiles nicotinhaltiges teilchenförmiges Material bereitzustellen, das so gestaltet werden kann, dass es Nicotin relativ schnell aus dem Material freisetzt, um eine schnelle Resorption nach der Verabreichung zu ermöglichen.
Die Erfinder haben überraschenderweise herausgefunden, dass die Sorption von Nicotin (z.B. in Form einer Lösung, die Nicotin als Base enthält) auf einer mikrokristallinen Cellulose (MCC) zu physikalisch und chemisch stabilem trockenem teilchenförmigen Material mit einer sehr schnellen und vollständigen Freisetzung in vitro führt. Die Auflösungsprofile von Nicotinbase aus einem solchen teilchenförmigen Material können typischerweise so sein, dass nach 1 Minute in 1 Liter Phosphatpuffer, pH 7,4, der auf 37 °C gehalten wird, in einer Auflösungsapparatur gemäß USP, Paddel, etwa 90% des geladenen Nicotins freigesetzt werden.
In einem Aspekt bezieht sich die Erfindung also auf ein nicotinhaltiges teilchenförmiges Material zur Freisetzung von Nicotin, wobei das Material eine Kombination von Nicotin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Komplex oder Solvat davon und einer mikrokristallinen Cellulose umfasst, wobei das teilchenförmige Material, wenn es in einem in-vitro-Auflösungstest getestet wird, wenigstens 90 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens 95 Gew.-%, des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon innerhalb von höchstens etwa 30 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 25 min, höchstens etwa 20 min, höchstens etwa 15 min, höchstens etwa 10 min, höchstens etwa 7,5 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min, höchstens etwa 3 min oder höchstens etwa 2 min freisetzt.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein teilchenförmiges Material für die schnelle Freisetzung von Nicotin, wobei das Material, wenn es in einem in-vitro-Auflösungstest getestet wird, wenigstens 90 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens 95 Gew.-%, des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon innerhalb von höchstens etwa 20 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 15 min, höchstens etwa 10 min, höchstens etwa 7,5 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min, höchstens etwa 3 min, oder höchstens etwa 2 min höchstens etwa 1 min freisetzt.
Das Problem, das mit dem Tabakrauchen einhergeht, betrifft dessen enorme Auswirkungen auf die Gesundheit. Es wird heute geschätzt, dass mit dem Rauchen zusammenhängende Krankheiten jährlich etwa 3-4 Millionen Todesfälle verursachen. Diese bittere Konsequenz des Tabakrauchens hat viele medizinische Vereinigungen und Gesundheitsbehörden dazu geführt, sehr starke Maßnahmen gegen den Konsum von Tabak zu ergreifen. Vor kurzem hat die World Health Organization (WHO) die Bekämpfung des Tabaks zu einer vorrangigen Aufgabe gleichrangig mit der Bekämpfung der Malaria erklärt.
Tabakrauchen kann zu einer Abhängigkeitsstörung führen. Die WHO führt in ihrer internationalen Klassifizierung von Störungen eine Diagnose "Tabakabhängigkeit" auf. Andere, wie die American Psychiatric Association, nennen die Sucht "Nicotinabhängigkeit".
Nicotin ist die am zweithäufigsten verwendete Droge der Welt, nach Coffein aus Kaffee und Tee. Obwohl das Tabakrauchen heute in vielen Industrieländern abnimmt, ist kaum zu erkennen, wie die Gesellschaften die am zweithäufigsten verwendete Droge der Welt loswerden könnten. Die Gesellschaften schaffen es noch nicht einmal, sich vor illegalen Drogen, die tiefergehende psychotoxische Wirkungen haben, zu schützen. Es ist daher höchstwahrscheinlich, dass es dann, wenn das Tabakrauchen sozial und legal mehr oder weniger gebrandmarkt wird, ein Bedürfnis gibt, andere Formen der Einnahme von Nicotin zu finden. Nicotinhaltige Medikamente sind zurzeit die vorherrschenden Behandlungen der Tabakabhängigkeit. Es gibt auch Beweise für eine breitere Verwendung dieser Medikamente, wie zum Reduzieren des Rauchens und langfristige Nachsorge/Substitution. Die Produkte sind jedoch für viele Raucher nicht sehr akzeptabel. Unter anderem sind sie in einigen Hauptmerkmalen zu weit von der Zigarette entfernt.
Wenn Rauch aus einer Zigarette inhaliert wird, erreicht das Nicotin seine Targets im Gehirn in etwa 10 Sekunden. Die meisten Zigaretten enthalten normalerweise 10-15 mg Nicotin. Der größte Teil dieses Nicotins wird vom Raucher nicht genutzt, da ein großer Teil des Rauchs nicht inhaliert wird und außerdem eine erhebliche Menge dieser 10-15 mg im Stummel verbleiben. Wenn sich die Zigarette selbst raucht und in einem Aschenbecher vergessen wurde, wird weniger Nicotin resorbiert, als wenn ein Raucher gierig eine Zigarette raucht, zum Beispiel nach einer langen Besprechung. Im Mittel wird eine Menge irgendwo zwischen 0,5 und 2 mg pro Zigarette resorbiert. Die Resorption beträgt fast 100% dessen, was in die tieferen Atemwege gelangt, und die Geschwindigkeit ist sehr hoch.
Das am verbreitetsten verwendete Produkt zum Aufhören mit dem Rauchen, das Nicotinkaugummi, wird in zwei Stärken vermarktet, 2 und 4 mg, was dem tatsächlichen Gehalt an Nicotin entspricht. Die biologisch verfügbare Dosis aus diesen Kaugummis beträgt jedoch nur etwa 1 bzw. 2 mg. Der Grund dafür ist, dass es schwierig ist, das Kaugummi vollständig zu entleeren, und ein Teil des Nicotins, das aus dem Kaugummi extrahiert wird, kann aufgrund von Verschlucken in den Magen-Darm-Trakt, wo der größte Teil des Nicotins metabolisiert wird, bevor es in den Kreislauf eintritt, nicht in das Kreislaufsystem resorbiert werden. Außerdem ist die Geschwindigkeit, mit der das Nicotin resorbiert wird, viel geringer als aus der Zigarette. Dies ist ein wichtiger Faktor, denn wenn Individuen ihren Gemütszustand mit psychoaktiven Drogen ändern wollen, hängen die Wirkungen stark von der Geschwindigkeit ab, mit der die Droge in das Gehirn eintritt.
Nicotinpflaster geben 15 bis 21 mg Nicotin ab (verschiedene Marken haben unterschiedliche Dosen). Der größte Teil des Nicotins, das durch die Haut abgegeben wird, wird resorbiert. Bei einem Raucher, der 15-20 Zigaretten am Tag konsumiert, kann man eine Nicotinaufnahme pro Tag von 15-25 mg annehmen. Wenn das Rauchen während einer ungefähr 16-stündigen Wachzeit stattfindet, bedeutet dies, ein bis eineinhalb mg pro Stunde. Das Nicotinpflaster liefert fast 1 mg pro Stunde. Man muss jedoch daran denken, dass einige Raucher viel mehr Nicotin aufnehmen und dass das pharmakokinetische Profil von Nicotin aus einem Pflaster relativ stabil ist und keine diskreten Variationen erlaubt. Beim Rauchen gibt es bei jeder Zigarette entsprechende Maxima in der Nicotinkonzentration, die für die Erfahrung bestimmter Wirkungen des Nicotins ebenfalls notwendig sein können. Es gibt heute andere Produkte auf dem Markt, wie Inhalatoren, sublinguale Tabletten, Pastillen und Nasenspray. Sie fallen alle relativ gut in die Kategorie der Nicotinresorption, die man aus einem 2- bzw. 4-mg-Kaugummi beobachten kann, siehe 1 zum Vergleich mit einer Zigarette. Viele Raucher, insbesondere solche, die idealerweise mit dem Rauchen weitermachen wollen, wollen eine Nicotinstimulation, die sie von einer Zigarette leicht bekommen können, von einem Nicotinpflaster jedoch überhaupt nicht. Es ist schwierig, wenn auch nicht ganz unmöglich, eine Nicotinstimulation von den anderen, akuteren Abgabesystemen zu bekommen.
Die Dosis und Geschwindigkeit der Resorption zur Erzeugung einer subjektiven Wirkung (Nicotinstimulation) kann von Individuum zu Individuum variieren, aber es scheint die Regel zu sein, dass eine Zunahme der Konzentration von 5-10 ng/ml über 10 Minuten Bedingung ist. Die Zunahme der Konzentration hängt mit der Zeit zusammen, so dass eine Zunahme von 3-5 ng/ml über 5 Minuten wahrscheinlich genauso gut ist. Diese Bedingung, um eine psychoaktive Wirkung zu erhalten, ist wahrscheinlich eines der wichtigsten Merkmale bei der Entwicklung von Produkten, die von Verbrauchern gut akzeptiert werden, so dass sie sich von der sehr großen Gefahr, die mit dem Zigarettenrauchen verbunden ist, befreien können.
Wie oben erwähnt, ist ein teilchenförmiges Material gemäß der vorliegenden Erfindung chemisch und physikalisch stabil. Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "stabil", dass das Material und/oder das darin enthaltene Nicotin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz, Komplex oder Solvat davon wenigstens etwa 22 Wochen lang chemisch und/oder physikalisch stabil, wie zum Beispiel wenigstens 14 Wochen, wenn es offen bei einer Temperatur von 40 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 50% gelagert wird. Es ist insbesondere von Bedeutung, dass Nicotin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Komplex oder Solvat davon nicht aus dem Material heraus wandert, da eine solche Wanderung zu einem merklichen Verlust des Gehalts an Nicotin in dem Material führt. Wie oben erwähnt, ist Nicotin als Base weiterhin eine flüchtige Substanz, und daher ist es normalerweise schwierig, eine relativ konstante Konzentration der Nicotinbase in einer Zusammensetzung aufrechtzuerhalten, die ein bloßes Gemisch von Nicotin und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Ein teilchenförmiges Material gemäß der vorliegenden Erfindung ist auch physikalisch stabil. Innerhalb einer Zeitspanne von 22 Wochen oder mehr wurden also keine sichtbaren Veränderungen beobachtet, und das Auflösungsprofil änderte sich nicht.
Es wird in Betracht gezogen, dass die mikrokristalline Cellulose von äußerster Wichtigkeit für den Erfolg eines teilchenförmigen Materials gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
Andere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe mit demselben Verhalten gegenüber Nicotin können jedoch selbstverständlich auch von Bedeutung für die Erfindung sein. Geeignete mikrokristalline Cellulosen sind hochkristalline teilchenförmige Cellulose, die Kristallitaggregate enthält, die durch Entfernen von amorphen (faserförmige Cellulose) Bereichen aus einem gereinigten Cellulosequellenmaterial durch hydrolytischen Abbau erhalten werden, typischerweise mit einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure. Der Vorgang der sauren Hydrolyse erzeugt eine mikrokristalline Cellulose aus vorwiegend groben Teilchenaggregaten, die typischerweise einen mittleren Größenbereich von etwa 15 bis 250 μm aufweisen.
Die mikrokristalline Cellulose (MCC) hat eine geeignete Porosität und/oder Schüttdichte, insbesondere hat sie aufgrund der porösen Struktur von MCC eine sehr große innere Oberfläche. Vermutlich befindet sich das Nicotin, nachdem es mit MCC in Kontakt gebracht wurde, hauptsächlich in der porösen Struktur des MCC, d.h. das Nicotin wird höchstwahrscheinlich durch Adsorption an MCC sorbiert. Dementsprechend ist in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wenigstens ein Teil des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmba ren Salzes, Komplexes oder Solvats davon an die mikrokristalline Cellulose in dem teilchenförmigen Material adsorbiert.
Zu den MCM-Qualitäten, die für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignet sind, gehören unter anderem kommerzielle, pharmazeutisch annehmbare Qualitäten von zum Beispiel Avicel^®, wie zum Beispiel die Sorten PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302, Vivacel^®, wie zum Beispiel die Sorten 101, 102, 12 oder 20, Emcocel^®, wie zum Beispiel die Sorten 50M oder 90M.
Andere kristalline Cellulosen werden ebenfalls als für die Verwendung gemäß der Erfindung geeignet in Betracht gezogen. Ohne uns auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, gehen wir davon aus, dass Nicotin aufgrund seiner Größe und seines amphiphilen Charakters mittels Wasserstoffbrückenbindung oder van-der-Waals-Anziehung innerhalb des Hohlraumvolumens der Cellulosezellen eingeschlossen und/oder schwach gebunden ist.
Um ein teilchenförmiges Material gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten, wird das Nicotin in einem hydrophilen Lösungsmittel, d.h. Wasser oder Alkohol oder Gemische davon, gelöst, und gemäß der oben genannten Theorie wird davon ausgegangen, dass das Nicotin mittels Kapillarkräften in die Hohlräume der kristallinen Cellulose eingeführt wird. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das Nicotin innerhalb der Hohlräume zurückgehalten, bis wiederum ein geeignetes Lösungsmittel in die Hohlräume eintritt und das Nicotin in das Lösungsmittel freisetzt.
Im vorliegenden Kontext umfasst der Ausdruck "Nicotin" Nicotin oder ein Nicotinderivat in einer beliebigen Form, wie zum Beispiel physikalische Form, wie amorph, kristallin, polymorph usw., oder chemische Form, wie Isomere und Enantiomere usw. sowie irgendein pharmazeutisch annehmbares Salz, Komplex oder Solvat davon. Nicotin kann aus Nicotinbase, Nicotin-Hydrochlorid, Nicotin-Dihydrochlorid, Nicotinmonotartrat, Nicotinhydrogentartrat, Nicotinsulfat, Nicotinzinkchlorid, wie Nicotinzinkchlorid-Monohydrat, und Nicotinsalicylat ausgewählt sein.
In einem teilchenförmigen Material gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon in dem teilchenförmigen Material höchstens etwa 20 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 15 Gew.-%, höchstens etwa 12,5 Gew.-%, höchstens etwa 10 Gew.-%, höchstens etwa 9,5 Gew.-%, höchstens etwa 9 Gew.-%, höchstens etwa 8,5 Gew.-% oder höchstens etwa 8 Gew.-% beträgt, wobei die Konzentration als Nicotinbase berechnet wird.
In einer speziellen Ausführungsform hat ein teilchenförmiges Material gemäß der vorliegenden Erfindung eine Konzentration des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon in dem teilchenförmigen Material von höchstens etwa 7,5 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 7 Gew.-%, höchstens etwa 6,5 Gew.-%, höchstens etwa 6 Gew.-%, höchstens etwa 5,5 Gew.-%, höchstens etwa 5 Gew.-%, höchstens etwa 4,5 Gew.-%, höchstens etwa 4 Gew.-%, höchstens etwa 3 Gew.-%, höchstens etwa 2 Gew.-% oder höchstens etwa 1 Gew.-% beträgt, wobei die Konzentration als Nicotinbase berechnet wird.
Zu diesem Zweck haben die Erfinder herausgefunden, dass das Nicotin, um eine relativ schnelle Freisetzung zu erhalten, typischerweise in seiner Basenform verwendet werden sollte. Außerdem haben die Erfinder dokumentiert, dass eine schnelle Resorption von Nicotin in vivo stattfindet, wenn Nicotinbase auf MCC in Konzentrationen von 0,1-8 Gew.-% sorbiert wird. Außerdem kann der pH-Wert an der Resorptionsstelle die Resorptionsrate beeinflussen, und die Erfinder haben herausgefunden, dass bei einem pH ≥ 7 geeignete Ergebnisse in Bezug auf eine schnelle Resorption erhalten wurden. Anscheinend nimmt die Resorption ab, wenn der pH-Wert gesenkt wird. Eine solche gesenkte Resorptionsrate kann jedoch auch von therapeutischer Bedeutung sein, und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beziehen sich insbesondere auf teilchenförmiges Material, das Nicotin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Komplex oder Solvat davon in einer Weise freisetzt, die 10-30 min nach der Verabreichung zu einer maximalen Konzentration führt.
Um eine geeignete Wirkung zu erhalten, ist ein teilchenförmiges Material gemäß der vorliegenden Erfindung ein Material, das bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 30 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 25 min, innerhalb von höchstens etwa 20 min, innerhalb von höchstens etwa 15 min oder innerhalb von höchstens etwa 10 min nach der Verabreichung führt.
In bestimmten Fällen ist ein sehr schnelles Einsetzen der Wirkung erwünscht, und das in einem teilchenförmigen Material oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthaltene Nicotin muss relativ schnell freigesetzt werden. In solchen speziellen Ausführungsformen ist ein teilchenförmiges Material gemäß der vorliegenden Erfindung ein Material, das bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 15 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 10 min, innerhalb von höchstens etwa 7,5 min, innerhalb von höchstens etwa 5 min, innerhalb von höchstens etwa 4 min oder innerhalb von höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt.
Je nach der gewünschten Wirkung kann die Freisetzung von Nicotin aus einem teilchenförmigen Material oder aus einer Zusammensetzung, die das Material enthält, variiert werden. Die folgenden Ausführungsformen liegen also ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung:
ein teilchenförmiges Material, das bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält:

i) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 6 ng/ml an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 10 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 9 min, höchstens etwa 8 min, höchstens etwa 7 min, höchstens etwa 6 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min oder höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt (könnte z.B. für eine Zusammensetzung mit relativ schneller Freisetzung gelten);
ii) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 8 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 10 ng/ml, wenigstens etwa 12,5 ng/ml, wenigstens etwa 15 ng/ml oder wenigstens etwa 16 ng/ml innerhalb von höchstens 10 min nach der Verabreichung führt;
iii) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 10 ng/ml an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 30 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 25 min, innerhalb von höchstens etwa 20 min, innerhalb von höchstens etwa 15 min oder innerhalb von höchstens etwa 10 min nach der Verabreichung führt (könnte z.B. für eine Zusammensetzung mit ausgedehnterer Freisetzung gelten);
iv) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 10 ng/ml an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 15 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 10 min, innerhalb von höchstens etwa 7,5 min, innerhalb von höchstens etwa 5 min, innerhalb von höchstens etwa 4 min oder innerhalb von höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt (könnte z.B. für eine Zusammensetzung mit mittelschneller Freisetzung gelten);
v) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 4 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 5 ng/ml oder wenigstens etwa 6 ng/ml nach der Verabreichung führt; und/oder
vi) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 7,5 ng/ml oder wenigstens etwa 10 ng/ml nach der Verabreichung führt.

Alternativ oder komplementär dazu führt ein teilchenförmiges Material gemäß der Erfindung, bei Verabreichung an einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin enthält, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 4 ng Nicotin, wie zum Beispiel etwa 5 ng/ml, wenigstens etwa 7,5 ng oder wenigstens etwa 10 ng innerhalb von höchstens 10 min nach der Verabreichung, oder bei dem Material, das zur schnelleren Freisetzung von Nicotin gestaltet ist, führt es zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 8 ng Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 10 ng, wenigstens etwa 12,5 ng, wenigstens etwa 15 ng oder wenigstens etwa 16 ng innerhalb von höchstens 10 min nach der Verabreichung.
Die unterschiedliche Freisetzung kann auf unterschiedliche Weise erhalten werden. So kann zum Beispiel die Beschichtung des teilchenförmigen Materials eingesetzt werden, um ein beschichtetes teilchenförmiges Material zu erhalten, aus dem das Nicotin langsamer oder verzögert freigesetzt wird, um eine verlängerte Wirkung zu erreichen. Eine Kombination von unbeschichtetem und beschichtetem teilchenförmigem Material kann eingesetzt werden, um das Freisetzungsprofil auf ein gewünschtes Freisetzungsmuster einzustellen (z.B. eine nicht sehr schnelle und nicht sehr langsame Freisetzung), usw. Weiterhin kann das teilchenförmige Material in Zusammensetzungen, wie zum Beispiel pharmazeutische Zusammensetzungen, eingebaut werden, und abhängig von der speziellen angewendeten Zubereitung und Zubereitungstechnik können verschiedene Freisetzungsmuster erhalten werden. Mit anderen Worten, die vorliegende Erfindung stellt ein teilchenförmiges Material bereit, das so zubereitet werden kann, dass man eine schnelle, mittlere oder langsame Freisetzung von Nicotin oder Kombinationen solcher Freisetzungen erhält.
Im Einklang damit kann ein teilchenförmiges Material oder eine Zusammensetzung der Erfindung so beschichtet werden, dass die Freisetzung von Nicotin oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon aus diesem Teil des Materials verzögert wird. Geeignete Beschichtungsmaterialien sind zum Beispiel filmbildende Polymere, wie z.B. Carbomer, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulose, Polymethacrylate, Polyvinylalkohol, Povidon, Schellack, eine Fettsubstanz, zum Beispiel hartes Fett, hydriertes Baumwollsaatöl, hydriertes Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, ein Wachs, ein Zein, ein Zucker oder Derivate von Zucker, zum Beispiel Glucose, Maltodextrin, Polydextrose, Saccharose, Lactose, Alginsäure, Carrageen, Zuckeralkohole oder Derivate von Zuckeralkoholen, zum Beispiel Mannit, Maltit, Isomalt, Xylit, Sorbit usw.
Bei einem teilchenförmigen Material, das ein Nicotinsalz und MCC enthält (z.B. durch Verwendung einer Nicotinsalzlösung auf MCC erhalten), hat sich gezeigt, dass das Auflösungsprofil in vitro etwas langsamer ist. So entsprechen die Auflösungsprofile von Nicotintartrat aus einem teilchenförmigen Nicotin/MCC-Material typischerweise 90% freigesetztes geladenes Nicotin nach 5-10 Minuten in 1 Liter Phosphatpuffer, pH 7,4, der auf 37 °C gehalten wird, in einer Auflösungsapparatur gemäß USP, Paddel.
Die Resorptionsgeschwindigkeit wird in erster Linie durch die Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Träger und dem pH-Wert (Menge an ungeladenem Nicotin) an der Resorptionsstelle bestimmt. Um den pH-Wert an der Resorptionsstelle einzustellen, können eine oder mehrere Puffersubstanzen in das teilchenförmige Material oder die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingebaut werden. Die Puffersubstanz kann wenigstens teilweise durch das MCC sorbiert werden. Geeignete Puffersubstanzen zur Verwendung im vorliegenden Kontext sind zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Carbonate einschließlich Monocarbonat, Hydrogencarbonat und Sesquicarbonat, wie zum Beispiel Natri umcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw., Glycinat, Phosphat einschließlich Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat und Trihydrogenphosphat, Glycerophosphat, Gluconat, Borat, Ammonium und Gemische davon, Salze von organischen oder anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Acetate, Citrate, Tartrate usw.
In einer Ausführungsform wird das Nicotin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz, Komplex oder Solvat davon zur Verwendung in einem teilchenförmigen Material oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung aus Nicotinbase, Nicotin-Hydrochlorid, Nicotin-Dihydrochlorid, Nicotintartrat, Nicotinhydrogentartrat, Nicotinsulfat, Nicotinzinkchlorid und Nicotinsalicylat ausgewählt.
Um eine langsamere Freisetzung zu erreichen, werden verschiedene Salze von Nicotin verwendet. Außerdem können Kombinationen des Nicotins in seiner Basenform und als Salze verwendet werden, um die gewünschte Freisetzung zu erreichen.
Dementsprechend kann ein teilchenförmiges Material oder eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung Nicotin sowie ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze, Komplexe oder Solvate davon umfassen. In einer speziellen Ausführungsform umfasst ein teilchenförmiges Material oder eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung Nicotin und wenigstens entweder Nicotintartrat oder Nicotinhydrogentartrat.
In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung, wie zum Beispiel eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein teilchenförmiges Material gemäß der Erfindung umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen. Die Einzelheiten und besonderen Merkmale, die oben in Bezug auf das teilchenförmige Material beschrieben wurden, gelten entsprechend auch für eine Zusammensetzung der Erfindung.
Die nicotinhaltigen Zusammensetzungen können dem Probanden einschließlich eines Menschen auf jedem zweckmäßigen Verabreichungsweg, wie zum Beispiel dem oralen einschließlich des bukkalen Wegs, dem nasalen, Okularen, pulmonalen, topischen oder transdermalen Weg, in einer Dosis, die für die individuellen Zwecke effektiv ist, verabreicht werden. Der Fachmann weiß, wie man einen geeigneten Verabreichungsweg wählt.
Die effektive Dosierung von Nicotin kann je nach dem besonderen eingesetzten Nicotin (Salz, Base usw.), der Verabreichungsart, dem behandelten Zustand, dem Alter und Zustand des zu behandelnden Tiers und der Schwere des behandelten Zustands variieren. Der Fachmann kann leicht geeignete Dosierungen feststellen. Normalerweise beträgt in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung die Konzentration an Nicotin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon in der Zusammensetzung etwa 0,5 bis etwa 6 mg, berechnet als Nicotinbasis.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann in Form einer festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsform vorliegen, wie zum Beispiel als Pulver, Körner, Granulate, Dispersionen, oder sie kann in Form einer oralen Suspension, löslichen Tablette, eines oralen Gels, oralen Pulvers, Granulats, Sachets, einer Kapsel, Tablette, Tablette mit gesteuerter Freisetzung, eines oralen Lyophilisats, einer Schmelztablette, Kautablette, eines oralen Gummis, einer oromukosalen Suspension, eines oromukosalen Sprays, sublingualen Sprays, oromukosalen Gels, einer oromukosalen Paste, eines medizinischen Kaugummis, eines Zahnfleischgels, einer Zahnfleischpaste, eines Zahnfleischpflasters, einer oromukosalen Kapsel, sublingualen Tablette, mukoadhäsiven Bukkaltablette, Bukkaltablette, eines Bukkalpflasters, einer Bukkaloblate, Lutschtablette, eines Gels, einer Hautpaste, Salbe, eines Hautsprays, transdermalen Pflasters, Hautstifts, imprägnierten Verbands vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einem der Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitung wohlbekannt sind.
In pharmazeutischen Zusammensetzungen ist das teilchenförmige Material normalerweise mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, d.h. einer therapeutisch inerten Substanz bzw. Träger, kombiniert.
Der Träger kann je nach der gewünschten Darreichungsform und dem gewünschten Verabreichungsweg eine Vielzahl von Formen annehmen.
Die pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Trägerstoffe können zum Beispiel Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Verdünnungsmittel, Trennmittel, Lösungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Stabilisatoren, Verstärker, Aromen, Färbemittel, PH-Regulatoren, Retardiermittel, Netzmittel, Tenside, Konservierungsstoffe usw. sein. Einzelheiten findet man in pharmazeutischen Handbüchern, wie zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Science oder das Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Genauer gesagt, eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ein Additiv umfassen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus pH-Regulatoren, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Aromakorrigentien, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln, Freisetzungsregulatoren, Komplexbildnern einschließlich EDTA besteht. Weiterhin kann sie eine Puffersubstanz, wie sie oben genannt wurde, enthalten.
In solchen Fällen, bei denen die Zusammensetzung für die orale Verabreichung einschließlich Verabreichung in die Mundhöhle gestaltet ist (z.B. in Form einer festen oder halbfesten Zusammensetzung, wie zum Beispiel in Form eines Kaugummis oder einer Lutschtablette einschließlich Pastille, eines Toffees, Boilies und anderer bonbonartiger Zusammensetzungen), können ein oder mehrere Füllsüßstoffe in die Zusammensetzung eingearbeitet werden. Geeignete Füllsüßstoffe sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Mono-, Di-, Tri- und Polysacchariden sowie natürlichen und synthetischen Süßstoffe, die nicht auf Saccharid beruhen, besteht. In speziellen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Füllsüßstoff um Isomalt, Xylit oder Sorbit oder Kombinationen davon.
In anderen Ausführungsformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine weitere therapeutisch und/oder prophylaktisch aktive Substanz umfassen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann auch eine weitere Menge Nicotin umfassen, die in die Zusammensetzung eingearbeitet ist. Neben den oben genannten Nicotinverbindungen kann es sich auch um Nicotin-Kationenaustauscherharz-Komplexe handeln, wobei der Kationenaustauscher aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Methacryltyp, der funktionelle Carboxygruppen enthält, oder einem Polystyroltyp entweder mit funktionellen Sulfonsäuregruppen oder funktionellen Phosphonsäuregruppen besteht.
In einer speziellen Ausführungsform umfasst das in der Zusammensetzung enthaltene teilchenförmige Material Nicotinbase, und die weitere Menge an Nicotin, die in die Zusammensetzung eingearbeitet ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Nicotintartrat und Nicotinhydrogentartrat besteht.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch beschichtet sein, um die Freisetzung von Nicotin einzustellen oder zu steuern. Die oben genannten Beschichtungsmaterialien gelten auch für die Zusammensetzung. Weiterhin kann auch eine geschmacksmaskierende Beschichtung eingesetzt werden.
In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines teilchenförmigen Materials gemäß der Erfindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein relativ schnelles Einsetzen von Nicotin nach der Verabreichung aufweist. Wie oben erwähnt, kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch so gestaltet sein, dass sie das Nicotin in einer mehr gesteuerten oder verzögerten Weise freisetzt. Wie oben in Bezug auf das teilchenförmige Material gemäß der Erfindung beschrieben, können viele verschiedene Freisetzungsmuster erhalten werden, zum Beispiel in Abhängigkeit von der Verwendung einer Kombination von beschichtetem und unbeschichtetem teilchenförmigem Material, der Verwendung einer Kombination von zwei oder mehr verschiedenen Nicotinformen (z.B. freie Base und Salz), der Verwendung von speziellen Zubereitungstechniken, um zum Beispiel eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung usw. zu erreichen, und Kombinationen dieser verschiedenen Methoden. Im Folgenden sind spezifische Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, die in Bezug auf die Freisetzung von Nicotin oder alternativ dazu in Bezug auf die nach Verabreichung an einen Probanden erhaltene Plasmakonzentration definiert sind.
In verschiedenen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung also auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei:

i) wenigstens etwa 50 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens etwa 55 Gew.-%, wenigstens etwa 60 Gew.-%, wenigstens etwa 65 Gew.-%, wenigstens etwa 70 Gew.-% oder wenigstens etwa 75 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min nach der oralen Verabreichung freigesetzt werden (z. B. schnelle, mittelschnelle Freisetzung);
ii) wenigstens etwa 50 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens etwa 55 Gew.-%, wenigstens etwa 60 Gew.-%, wenigstens etwa 65 Gew.-%, wenigstens etwa 70 Gew.-% oder wenigstens etwa 75 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min gemäß der Bestimmung in einem in-vitro-Auflösungstest gemäß Ph. Eur. freigesetzt werden (z.B. schnelle, mittelschnelle Freisetzung);
iii) höchstens etwa 60 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 55 Gew.-%, höchstens etwa 50 Gew.-%, höchstens etwa 45 Gew.-%, höchstens etwa 40 Gew.-%, höchstens etwa 35 Gew.-% oder höchstens etwa 30 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min nach der oralen Verabreichung freigesetzt werden (z.B. mittellangsame, langsame Freisetzung);
iv) höchstens etwa 60 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 55 Gew.-%, höchstens etwa 50 Gew.-%, höchstens etwa 45 Gew.-%, höchstens etwa 40 Gew.-%, höchstens etwa 35 Gew.-% oder höchstens etwa 30 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min gemäß der Bestimmung in einem in-vitro-Auflösungstest gemäß Ph. Eur. freigesetzt werden (z.B. mittellangsame, langsame Freisetzung).

In Bezug auf die Wirkung, die nach der Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung erhalten wird, muss eine geeignete Plasmakonzentration an Nicotin innerhalb einer geeigneten Zeitspanne erhalten werden. Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in einer Menge, die 4 mg Nicotin entspricht, oder einer äquivalenten Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon:

i) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 30 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 25 min, innerhalb von höchstens etwa 20 min, innerhalb von höchstens etwa 15 min oder innerhalb von höchstens etwa 10 min nach der Verabreichung führt (z.B. relativ schnelle bis mittelschnelle Freisetzung und schnelles bis mittelschnelles Einsetzen der Wirkung);
ii) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 15 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 10 min, innerhalb von höchstens etwa 7,5 min, innerhalb von höchstens etwa 5 min, innerhalb von höchstens etwa 4 min oder innerhalb von höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt (z.B. relativ schnelle bis mittelschnelle Freisetzung und schnelles bis mittelschnelles Einsetzen der Wirkung);
iii) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 6 ng/ml an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 10 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 9 min, höchstens etwa 8 min, höchstens etwa 7 min, höchstens etwa 6 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min oder höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt (z.B. schnelle Freisetzung, schnelles Einsetzen der Wirkung);
iv) zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 8 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 10 ng/ml, wenigstens etwa 12,5 ng/ml, wenigstens etwa 15 ng/ml oder wenigstens etwa 16 ng/ml innerhalb von höchstens 10 min nach der Verabreichung führt (z.B. relativ schnelle Freisetzung und schnelles Einsetzen der Wirkung);
v) nach der Verabreichung zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 4 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 5 ng/ml oder wenigstens etwa 6 ng/ml führt; und/oder
vi) nach der Verabreichung zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 7,5 ng/ml oder wenigstens etwa 10 ng/ml führt.

Wie aus obigem hervorgeht, kann die Freisetzung von Nicotin auf eine gewünschte Situation eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann also so gestaltet werden, dass sie Nicotin relativ schnell freisetzt, so dass man ein verstärktes Einsetzen der Wirkung erhält, oder sie kann so gestaltet werden, dass sie Nicotin nachhaltig freisetzt, so dass man eine verlängerte Wirkung erhält. Weiterhin kann sie so gestaltet werden, dass sie wenigstens einen Teil des in der Zusammensetzung enthaltenen Nicotins schnell freisetzt, so dass man ein verstärktes Einsetzen der Wirkung erhält, und den übrigen Teil des Nicotins nachhaltig freisetzt, so dass man eine verlängerte Wirkung erhält. In letzterem Fall zeigt die Plasmakonzentration von Nicotin nach der oralen Verabreichung eine mono-, bi- oder multiphasige Kurve.
In einer speziellen Ausführungsform liegt die Zusammensetzung in Form eines Kaugummis vor.
Die Herstellung von Kaugummi sowie geeignete Trägerstoffe und Additive zur Verwendung in Kaugummis sind dem Fachmann wohlbekannt (siehe zum Beispiel WO 03/084338 einschließlich dort zitierter Literaturstellen; auf diese Literaturstellen wird hier ausdrücklich Bezug genommen). Dementsprechend können die Kaugummibasen irgendeiner herkömmlichen Natur sein, die in der Technik bekannt ist, wie zum Beispiel eine Kaugummibasis natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die aus einer kommerziellen Quelle erhältlich ist. Zu den natürlichen Kaugummibasen gehören zum Beispiel Chicle, Jelutonggummi, Leche-caspi-Gummi, Soh-Gummi, Siak-Gummi, Katiau-Gummi, Sorwa-Gummi, Balata-Gummi, Pendare-Gummi, Malaya-Gummi und Pfirsichgummi, Naturkautschuk und natürliche Harze, wie Dammar und Mastix. Zu den synthetischen Kaugummibasen gehören Elastomere (Polymere, Kausubstanzen). Normalerweise werden Additive, wie Weichmacher, Füllstoffe (z.B. Texturmittel), Weichmacher (z.B. Fette oder Wachse), Süßungsmittel, mundgefühlverbessernde Mittel und/oder Emulgatoren, hinzugefügt.
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer mit Nicotin zusammenhängenden Störung bei einem Patienten verwendet werden, wobei das Verfahren das Verabreichen einer ausreichenden Menge des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon in einem teilchenförmigen Material oder in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung an den Patienten, der dieser Behandlung bedarf, umfasst.
Insbesondere kann es sich bei der oben genannten, mit Nicotin zusammenhängenden Störung um Tabakabhängigkeit, Parkinson-Krankheit, ulzerative Colitis, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, ADHD (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung), Tourette-Syndrom, ulzeröse Colitis und Gewichtsprobleme nach dem Mit-Rauchen-Aufhören handeln.
Die Einzelheiten und die Beschreibung bezüglich des Aspekts der teilchenförmigen Materials gelten entsprechend auch für die anderen Aspekte der Erfindung.
Die Erfindung wird weiterhin in den folgenden nichteinschränkenden Beispielen und in den Figuren erläutert, wobei:
1 das Profil der gegen die Zeit aufgetragenen Plasmakonzentration von Nicotin aus kommerziell erhältlichen Produkten zeigt;
2 das Profil der gegen die Zeit aufgetragenen Plasmakonzentration von Nicotin aus Zusammensetzungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu kommerziell erhältlichen Produkten zeigt.
Beispiele
Beladen von MCC mit Nicotin
Nicotinbase wird in Ethanol bis zu einer Konzentration von 0,1-8 Gew.-%, berechnet auf das getrocknete Addukt, gelöst und zu MCC in einem hochscherenden Mischer, der mit einer Vakuumtrocknung oder einem äquivalenten Gerät ausgestattet ist, gegeben. Nach einem Misch-/Verteilungs-Schritt wird das Pulver getrocknet, und die Nicotinkonzentration wird durch HPLC bestimmt. Die in-vitro-Freisetzung wird unter Verwendung einer Standardauflösungsapparatur, die im USP beschrieben ist (Paddel), und HPLC bestimmt. Salze von Nicotin, z.B. Nicotintartrat, werden in einem Wasser/Ethanol-Gemisch gelöst und so verarbeitet, wie es oben beschrieben ist.
Der Trocknungsvorgang ist wichtig, da ein zu effektives Trocknen, zu effektives Hochvakuum und/oder zu effektive Temperatur die Stabilität und den Gehalt des hinzugefügten Nicotins negativ beeinflusst. Das getrocknete teilchenförmige Nicotin/MCC-Material ist bis zu 14 Wochen lang stabil, wenn es offen bei 40 °C und 50% relativer Feuchtigkeit (RH) gelagert wird, und über 14 Wochen lang stabil, wenn es offen bei 20 °C und 55% RH gelagert wird.
Stabilität

Die Stabilität wurde für teilchenförmige Nicotin/MCC-Materialien mit einer Nicotinkonzentration von 1 Gew.-% bestimmt. Das getrocknete Pulver wurde offen in einer dünnen Schicht bei 20 °C/55% RH und 40 °C/50% RH gelagert. Tabelle 1. Stabilität von teilchenförmigen Nicotin/MCC-Materialien, 1 Gew.-% Nicotin, offen gelagert, d.h. in einer dünnen Schicht in einer Petri-Schale verteilt, bei 20 °C/55% RH und 40 °C/50% RH

MCC-Qualität	Nicotin	Konzentration von Nicotin (mg/g)
MCC-Qualität	Nicotin	Startwerte	40 °C/50% RH	20 °C/55% RH
Avicel PH-102	Tartrat	9,5	10,1⁶	9,3¹⁴
Avicel PH-102	Base	10,8	8,9¹⁴	9,8¹⁴
Avicel PH-200	Base	10,6	10,9⁶, 10,7¹⁴, 11,0²²	11,8¹⁴, 10,9²²

⁶ = analysiert nach 6 Wochen; ¹⁴ = analysiert nach 14 Wochen; und ²² = analysiert nach 22 Wochen

Keine Verfärbung des Produkts und keine Erhöhung der Nicht-Nicotin-Peaks in den Chromatogrammen wurden beobachtet, was darauf hinweist, dass das Produkt über den untersuchten Zeitraum hinweg stabil war.
Beladungsverhältnis

Das Beladungsverhältnis wurde für teilchenförmige Nicotin/MCC-Materialien mit einer Anfangsnicotinkonzentration von ungefähr 12 Gew.-% bestimmt. Das getrocknete Pulver wurde offen in einer dünnen Schicht bei 20 °C/55% RH und 40 °C/50% RH gelagert. Tabelle 2. Beladungsverhältnis von teilchenförmigen Nicotin/MCC-Materialien, anfangs beladen mit ungefähr 12 Gew.-% Nicotin, offen gelagert, d.h. in einer dünnen Schicht in einer Petri-Schale verteilt, bei 40 °C/50% RH

MCC-Qualität	Konzentration an Nicotin (Gew.-%)
MCC-Qualität	Startwerte	2 Wochen	4 Wochen	6 Wochen
Vivacel 12	11,7	8,2	7,7	7,6
Avicel PH-301	12,4	8,3	8,2	7,8
Avicel PH-102	12,1	8,4	8,0	7,8
Avicel PH-200	12,2	8,6	8,2	7,9

Die Ergebnisse zeigen, dass ein Beladungsverhältnis von ungefähr 8 Gew.-% Nicotinbase verwendet werden kann und gute Stabilitätseigenschaften auf den verschiedenen MCC-Qualitäten aufrechterhalten werden. Oberhalb 8 Gew.-% scheint das MCC (in den eingesetzten Qualitäten) mit Nicotin übersättigt zu sein. Der erste steile Verlust an Nicotin ist höchstwahrscheinlich auf eine Übersättigung des Nicotingehalts der Poren zurückzuführen; das überschüssige Nicotin wird höchstwahrscheinlich schnell aus dem teilchenförmigen Material verdampfen.
In-vitro-Freisetzung
Die Freisetzung in vitro kann je nach der Herkunft des Nicotins, d.h. Base- oder Salzform, variiert werden. Die Freisetzung erfolgt bei allen getesteten Kombinationen schnell und im Allgemeinen noch schneller, wenn die Base verwendet wird.

Bei der Verwendung einer Beschichtung auf dem getrockneten teilchenförmigen Nicotin/MCC-Material konnten nachhaltigere Freisetzungsprofile erreicht werden. Eine leichte Verzögerung im Freisetzungsprofil wurde bei Verwendung von ungefähr 50 Gew.-% Polyethylenglycol (PEG) 8000 erreicht. Ein stärker verzögertes Freisetzungsprofil wurde bei Verwendung von ungefähr 50 Gew.-% hydriertem Baumwollsaatöl (Akofine E) erreicht. Tabelle 3. In-vitro-Freisetzung von teilchenförmigen Nicotin/MCC-Materialien in Phosphatpuffer von 37 °C, pH 7,4, in USP-Auflösungsapparatur. Für die Berechnungen wird die Konzentration im stationären Zustand verwendet.

MCC-Qualität	Nicotin	Nicotinkonzentration in % der Konzentration im stationären Zustand
MCC-Qualität	Nicotin	nach 1 min	nach 2 min	nach 5 min	nach 10 min
Vivacel 12	Base	89,4	92,1	95,4	96,2
Vivacel 12	Tartrat	70,5	74,6	90,2	98,7
Avicel PH-105	Tartrat	73,8	75,0	82,9	92,6
Avicel PH-200	Base	100,3	99,8	99,0	99,7
Avicel PH-101	Base	96,5	98,3	97,3	97,2
Avicel PH-102	Base	98,4	99,1	99,8	99,5
Avicel PH-102¹	Base	85,5	90,4	95,2	98,8
Avicel PH-102²	Base	73,3	77,1	83,5	90,4
Avicel PH-102³	Base	37,8	50,0	63,3	73,0

¹ Das getrocknete Addukt wurde mit 50 Gew.-% PEG 8000 beschichtet. ² Das getrocknete Addukt wurde mit 50 Gew.-% hydriertem Baumwollsaatöl (Akofine E) beschichtet. ³ Das getrocknete Addukt wurde mit 60 Gew.-% Hartfett (Gemisch von Witepsol E-76 und E-85 in einem Verhältnis von 1:1) beschichtet.

In-vivo-Plasmanicotin
Teilchenförmiges Nicotin/MCC-Material, 4-5 Gew.-%, wurde bis zu Endkonzentrationen von 2 bzw. 4 mg Nicotin/Kaugummi in eine Kaugummizusammensetzung eingearbeitet. Die Kaugummis wurden unter Verwendung von direktem Verpressen hergestellt und auf den Anfangsnicotingehalt analysiert. Die Kaugummis wurden von derselben Testperson gekaut, und Blutproben wurden vor dem Kauen und nach 5, 10, 15 sowie 20 Minuten entnommen. Die Blutproben wurden auf Nicotin und Cotinin analysiert. Die humanen in-vivo-Plasmaprofile beweisen, dass die gewünschten Profile bei Verwendung des teilchenförmigen Nicotin/MCC-Materials in einem Zubereitungstyp, nämlich Kaugummi, mit genügend Spielraum erreicht werden konnten. Andere Produkte, wie Tabletten, Pastillen, Gele, Suspensionen, Sprays, Pflaster usw. können mit geeigneten Zubereitungsstrategien ebenfalls verwendet werden. In 2 sind die Ergebnisse der in-vivo-Studie gezeigt.
Der Produktionsvorgang ist ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung von Standardgeräten für die pharmazeutische Herstellung. Nicotin wird in MCC eingearbeitet. Nicotinbase wird im voraus zu der Granulationsflüssigkeit 99,5% Ethanol gegeben und in einem Vakuum-Hochscherungs-Mischer, d.h. Zanchetta Rotolab oder einem äquivalenten Mischer, zu MCC gegeben. Die nasse Masse wird in dem Mischer unter Vakuum getrocknet. Das Trocknen auf Horden könnte eine Alternative sein.

Das Kaugummipulver wird durch ein 1-mm-Sieb passiert, um zu gewährleisten, dass keine Klumpen aus dem Transport darin bleiben. Das Kaugummipulver und das MCC mit dem darin eingearbeiteten Nicotin werden in einem gewöhnlichen Mischer, Doppelkegelmischer oder einem äquivalenten Mischer mit allen anderen Trägerstoffen außer Magnesiumstearat gemischt. In einem zweiten Mischschritt wird Magnesiumstearat zugemischt. Danach werden direktverpresste Kaugummis von 1,25 g in einer gewöhnlichen Rundlauf-Tablettenpresse, die mit konkaven Stempeln mit 17 mm Durchmesser ausgestattet sind, gepresst. Zusammensetzung von 2-mg-Kaugummi-Tablettenkern

Bestandteil	Menge (mg/Einheit)	Funktion
Nicotinbase*	2,00	Wirkstoff
Gummipulver	1000	Kaugummibasis
Isomalt, DC 100	134	Füllmittel, Süßungsmittel
mikrokristalline Cellulose, Typ PH-102	61,0	Nicotinträger
Talk	37,5	Antihaftmittel
Magnesiumstearat	12,5	Gleitmittel
kolloidale Kieselsäure, wasserfrei, Aerosil 200	2,00	Trennmittel
Acesulfam-Kalium	0,625	Süßungsmittel
Ethanol 99,5 Gew.-%*	–	Granulierungsflüssigkeit
Zielgewicht	1250

Zusammensetzung der Beschichtungslösung

Bestandteil	Menge (%)	Funktion
Isomalt, GS	65,00	Beschichtungszucker
gereinigtes Wasser	29,80	Lösungsmittel
Gummi arabicum, 50%	4,10	Bindemittel
Titandioxid	1,00	Färbemittel
Aspartam	0,05	Süßungsmittel
Acesulfam-Kalium	0,05	Süßungsmittel
Zielmenge	100

Die gepressten Kaugummikerne können in einem gewöhnlichen rotierenden Dragierkessel mit der oben beschriebenen Beschichtungslösung bis zu einem Zielendgewicht von 1600 mg beschichtet werden. Das endgültige Polieren erfolgt mit Karnaubawachs. Zusammensetzung von 4-mg-Kaugummi-Tablettenkern

Bestandteil	Menge (mg/Einheit)	Funktion
Nicotinbase*	4,00	Wirkstoff
Gummipulver	1000	Kaugummibasis
Isomalt, DC 100	125	Füllmittel, Süßungsmittel
mikrokristalline Cellulose, Typ PH-102	70,0	Nicotinträger
Talk	37,5	Antihaftmittel
Magnesiumstearat	12,5	Gleitmittel
kolloidale Kieselsäure, wasserfrei, Aerosil 200	2,00	Trennmittel
Acesulfam-Kalium	0,625	Süßungsmittel
Ethanol 99,5 Gew.-%*	–	Granulierungsflüssigkeit
Zielgewicht	1250

Claims

Nicotinhaltiges teilchenförmiges Material zur Freisetzung von Nicotin, wobei das Material eine Kombination von Nicotin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Komplex oder Solvat davon und einer mikrokristallinen Cellulose umfasst, wobei das teilchenförmige Material, wenn es in einem in-vitro-Auflösungstest getestet wird, wenigstens 90 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens 95 Gew.-%, des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon innerhalb von höchstens etwa 30 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 25 min, höchstens etwa 20 min, höchstens etwa 15 min, höchstens etwa 10 min, höchstens etwa 7,5 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min, höchstens etwa 3 min oder höchstens etwa 2 min freisetzt.
Teilchenförmiges Material gemäß Anspruch 1 für die schnelle Freisetzung von Nicotin, wobei das Material, wenn es in einem in-vitro-Auflösungstest getestet wird, wenigstens 90 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens 95 Gew.-%, des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon innerhalb von höchstens etwa 20 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 15 min, höchstens etwa 10 min, höchstens etwa 7,5 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min, höchstens etwa 3 min, oder höchstens etwa 2 min höchstens etwa 1 min freisetzt.
Teilchenförmiges Material gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Nicotin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz, Komplex oder Solvat davon wenigstens 22 Wochen lang, wie zum Beispiel wenigstens 14 Wochen lang, chemisch und/oder physikalisch stabil ist, wenn es offen bei einer Temperatur von 40 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 50% gelagert wird.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Konzentration des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon in dem teilchenförmigen Material höchstens etwa 20 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 15 Gew.-%, höchstens etwa 12,5 Gew.-%, höchstens etwa 10 Gew.-%, höchstens etwa 9,5 Gew.-%, höchstens etwa 9 Gew.-%, höchstens etwa 8,5 Gew.-% oder höchstens etwa 8 Gew.-% beträgt und die Konzentration als Nicotinbase berechnet wird.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Konzentration des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon in dem teilchenförmigen Material höchstens etwa 7,5 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 7 Gew.-%, höchstens etwa 6,5 Gew.-%, höchstens etwa 6 Gew.-%, höchstens etwa 5,5 Gew.-%, höchstens etwa 5 Gew.-%, höchstens etwa 4,5 Gew.-%, höchstens etwa 4 Gew.-% oder höchstens etwa 3 Gew.-% beträgt und die Konzentration als Nicotinbase berechnet wird.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens ein Teil des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon an der mikrokristallinen Cellulose adsorbiert ist.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, das bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 30 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 25 min, innerhalb von höchstens etwa 20 min, innerhalb von höchstens etwa 15 min oder innerhalb von höchstens etwa 10 min nach der Verabreichung führt.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, das bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 15 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 10 min, innerhalb von höchstens etwa 7,5 min, innerhalb von höchstens etwa 5 min, innerhalb von höchstens etwa 4 min oder innerhalb von höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, das bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 6 ng/ml an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 10 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 9 min, höchstens etwa 8 min, höchstens etwa 7 min, höchstens etwa 6 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min oder höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, das bei Verabreichung an einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, nach der Verabreichung zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 4 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 5 ng/ml oder wenigstens etwa 6 ng/ml führt.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, das bei Verabreichung an einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, nach der Verabreichung zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 7,5 ng/ml oder wenigstens etwa 10 ng/ml führt.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, das bei Verabreichung an einen gesunden Probanden in Form eines Kaugummis, welches ein teilchenförmiges Material enthält, das 4 mg Nicotin oder eine äquivalente Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon enthält, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 8 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 10 ng/ml, wenigstens etwa 12,5 ng/ml, wenigstens etwa 15 ng/ml oder wenigstens etwa 16 ng/ml innerhalb von höchstens 10 min nach der Verabreichung führt.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei wenigstens ein Teil des Materials so beschichtet ist, dass die Freisetzung des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon aus diesem Teil des Materials verzögert ist.
Teilchenförmiges Material gemäß Anspruch 13, wobei das Material mit einem filmbildenden Polymer beschichtet ist, z.B. Carbomer, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulose, Polymethac rylate, Polyvinylalkohol, Povidon, Schellack, einer Fettsubstanz, zum Beispiel hartem Fett, hydriertem Baumwollsaatöl, hydriertem Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, einem Wachs, einem Zein, einem Zucker oder Derivaten von Zucker, zum Beispiel Glucose, Maltodextrin, Polydextrose, Saccharose, Lactose, Alginsäure, Carrageen, Zuckeralkoholen oder Derivaten von Zuckeralkoholen, zum Beispiel Mannit, Maltit, Isomalt, Xylit, Sorbit usw.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die mikrokristalline Cellulose eine der kommerziellen, pharmazeutisch angenommenen Qualitäten von zum Beispiel Avicel, Vivacel, Emcocel ist.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Nicotin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz, Komplex oder Solvat davon aus Nicotinbase, Nicotin-Hydrochlorid, Nicotin-Dihydrochlorid, Nicotintartrat, Nicotinhydrogentartrat, Nicotinsulfat, Nicotinzinkchlorid und Nicotinsalicylat ausgewählt ist.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, das Nicotin sowie eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze, Komplexe oder Solvate davon umfasst.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, das Nicotin sowie Nicotintartrat und/oder Nicotinhydrogentartrat umfasst.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Nicotin als Racemat oder in Form eines seiner Enantiomere oder Gemischen davon vorliegt.
Teilchenförmiges Material gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, das weiterhin eine Puffersubstanz umfasst.
Teilchenförmiges Material gemäß Anspruch 20, wobei die Puffersubstanz wenigstens teilweise durch die mikrokristalline Cellulose sorbiert ist.
Teilchenförmiges Material gemäß Anspruch 20 oder 21, wobei die Puffersubstanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Carbonat einschließlich Monocarbonat, Hydrogencarbonat und Sesquicarbonat, Glycinat, Phosphat einschließlich Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat und Trihydrogenphosphat, Glycerophosphat, Acetat, Gluconat, Citrat, Borat, Ammonium und Gemischen davon besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein teilchenförmiges Material gemäß einem der Ansprüche 1-22 umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei wenigstens etwa 50 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens etwa 55 Gew.-%, wenigstens etwa 60 Gew.-%, wenigstens etwa 65 Gew.-%, wenigstens etwa 70 Gew.-% oder wenigstens etwa 75 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min nach der oralen Verabreichung freigesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23 oder 24, wobei wenigstens etwa 50 Gew.-%, wie zum Beispiel wenigstens etwa 55 Gew.-%, wenigstens etwa 60 Gew.-%, wenigstens etwa 65 Gew.-%, wenigstens etwa 70 Gew.-% oder wenigstens etwa 75 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min gemäß der Bestimmung in einem in-vitro-Auflösungstest gemäß Ph. Eur. freigesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, die weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelhilfsstoffe umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 26, wobei die Konzentration des Nicotins oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon in der Zusammensetzung etwa 0,5 bis etwa 6 mg beträgt, berechnet als Nicotinbase.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 27 in Form einer festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsform.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 28 in Form einer oralen Suspension, löslichen Tablette, eines oralen Gels, oralen Pulvers, Granulats, Sachets, einer Kapsel, Tablette, Tablette mit gesteuerter Freisetzung, eines oralen Lyophilisats, einer Schmelztablette, Kautablette, eines oralen Gummis, einer oromukosalen Suspension, eines oromukosalen Sprays, sublingualen Sprays, oromukosalen Gels, einer oromukosalen Paste, eines medizinischen Kaugummis, eines Zahnfleischgels, einer Zahnfleischpaste, eines Zahnfleischpflasters, einer oromukosalen Kapsel, sublingualen Tablette, mukoadhäsiven Bukkaltablette, Bukkaltablette, eines Bukkalpflasters, einer Bukkaloblate, Lutschtablette, eines Gels, einer Hautpaste, Salbe, eines Hautsprays, transdermalen Pflasters, Hautstifts, imprägnierten Verbands.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 29, die weiterhin ein Additiv umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus pH-Regulatoren, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, Aromakorrigentien, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln, Freisetzungsregulatoren, Komplexbildnern einschließlich EDTA besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 30, die eine Puffersubstanz umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 31, wobei die Puffersubstanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Carbonat einschließlich Monocarbonat, Hydrogencarbonat und Sesquicarbonat, Gly cinat, Phosphat einschließlich Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat und Trihydrogenphosphat, Glycerophosphat, Acetat, Gluconat, Citrat, Borgt, Ammonium und Gemischen davon besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 32, die einen oder mehrere Füllsüßstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mono-, Di-, Tri- und Polysacchariden besteht, sowie natürliche und synthetische Süßstoffe, die nicht auf Saccharid beruhen, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, wobei es sich bei dem Füllsüßstoff um Isomalt, Xylit oder Sorbit oder Kombinationen davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 34 in fester oder halbfester Form, die für die orale Anwendung bestimmt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35 in Form eines Kaugummis oder einer Lutschtablette einschließlich Pastille, eines Toffees, Boilies und anderer bonbonartiger Zusammensetzungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 36, die eine weitere aktive Substanz umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 37, wobei eine weitere Menge eines Nicotins in die Zusammensetzung eingearbeitet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 38, wobei das Nicotin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Komplexen von Nicotin einschließlich Nicotin-Kationenaustauscherharz-Komplexen besteht, wobei der Kationenaustauscher aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Methacryltyp, der funktionelle Carboxygruppen enthält, oder einem Polystyroltyp entweder mit funktionellen Sulfonsäuregruppen oder funktionellen Phosphonsäuregruppen besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 38, wobei das teilchenförmige Material, das in der Zusammensetzung enthalten ist, Nicotinbase umfasst, und die weitere Menge eines Nicotins, das in die Zusammensetzung eingearbeitet ist, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Nicotintartrat und Nicotinhydrogentartrat besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 40, wobei die Zusammensetzung mit einem filmbildenden Polymer beschichtet ist, z. B. Carbomer, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulose, Polymethacrylate, Polyvinylalkohol, Povidon, Schellack, einer Fettsubstanz, zum Beispiel hartem Fett, hydriertem Baumwollsaatöl, hydriertem Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, einem Wachs, einem Zein, einem Zucker oder Derivaten von Zucker, zum Beispiel Glucose, Maltodextrin, Polydextrose, Saccharose, Lactose, Alginsäure, Carrageen, Zuckeralkoholen oder Derivaten von Zuckeralkoholen, zum Beispiel Mannit, Maltit, Isomalt, Xylit, Sorbit usw.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 41, die bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in einer Menge, welche 4 mg Nicotin oder einer äquivalenten Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon entspricht, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 30 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 25 min, innerhalb von höchstens etwa 20 min, innerhalb von höchstens etwa 15 min oder innerhalb von höchstens etwa 10 min nach der Verabreichung führt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 42, die bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in einer Menge, welche 4 mg Nicotin oder einer äquivalenten Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon entspricht, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 5 ng/ml, wie zum Beispiel etwa 6 ng/ml oder mehr, etwa 7 ng/ml oder mehr, etwa 8 ng/ml oder mehr, etwa 9 ng/ml oder mehr oder etwa 10 ng/ml oder mehr an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 15 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 10 min, innerhalb von höchstens etwa 7,5 min, innerhalb von höchstens etwa 5 min, innerhalb von höchstens etwa 4 min oder innerhalb von höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 43, die bei Verabreichung an wenigstens einen gesunden Probanden in einer Menge, welche 4 mg Nicotin oder einer äquivalenten Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon entspricht, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 6 ng/ml an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 10 min, wie zum Beispiel innerhalb von höchstens etwa 9 min, höchstens etwa 8 min, höchstens etwa 7 min, höchstens etwa 6 min, höchstens etwa 5 min, höchstens etwa 4 min oder höchstens etwa 3 min nach der Verabreichung führt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 41, die bei Verabreichung an einen gesunden Probanden in einer Menge, welche 4 mg Nicotin oder einer äquivalenten Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon entspricht, nach der Verabreichung zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 4 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 5 ng/ml oder wenigstens etwa 6 ng/ml führt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 41, die bei Verabreichung an einen gesunden Probanden in einer Menge, welche 4 mg Nicotin oder einer äquivalenten Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon entspricht, nach der Verabreichung zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 7,5 ng/ml oder wenigstens etwa 10 ng/ml führt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 46, die bei Verabreichung an einen gesunden Probanden in einer Menge, welche 4 mg Nicotin oder einer äquivalenten Menge davon eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Komplexes oder Solvats davon entspricht, zu einer Plasmakonzentration von wenigstens etwa 8 ng/ml an Nicotin, wie zum Beispiel wenigstens etwa 10 ng/ml, wenigstens etwa 12,5 ng/ml, wenigstens etwa 15 ng/ml oder wenigstens etwa 16 ng/ml innerhalb von höchstens 10 min nach der Verabreichung führt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 47 in Form eines Kaugummis.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 48, die ein Gemisch aus beschichtetem und unbeschichtetem teilchenförmigem Material gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 49, die für eine schnelle Nicotinfreisetzung bestimmt ist, so dass man ein verstärktes Einsetzen der Wirkung erhält.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 49, die für eine längere Nicotinfreisetzung bestimmt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 51, die dafür bestimmt ist, wenigstens einen Teil des in der Zusammensetzung enthaltenen Nicotins schnell freizusetzen, so dass man ein verstärktes Einsetzen der Wirkung erhält, und den Rest des Nicotins über längere Zeit freizusetzen, so dass man eine verlängerte Wirkung erhält.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 52, wobei die Plasmakonzentration an Nicotin nach der oralen Verabreichung eine mono-, bi- oder mehrphasige Kurve zeigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 52, wobei das in-vitro-Auflösungsprofil von Nicotin eine mono-, bi- oder mehrphasige Kurve ist und der Auflösungstest im Einklang mit Ph. Eur. durchgeführt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23, 26 bis 54, wobei höchstens etwa 60 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 55 Gew.-%, höchstens etwa 50 Gew.-%, höchstens etwa 45 Gew.-%, höchstens etwa 40 Gew.-%, höchstens etwa 35 Gew.-% oder höchstens etwa 30 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min nach der oralen Verabreichung freigesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23, 26 bis 54, wobei höchstens etwa 60 Gew.-%, wie zum Beispiel höchstens etwa 55 Gew.-%, höchstens etwa 50 Gew.-%, höchstens etwa 45 Gew.-%, höchstens etwa 40 Gew.-%, höchstens etwa 35 Gew.-% oder höchstens etwa 30 Gew.-% an Nicotin innerhalb von höchstens etwa 45 min, wie zum Beispiel höchstens etwa 30 min gemäß der Bestimmung in einem in-vitro-Auflösungstest gemäß Ph. Eur. freigesetzt werden.
Verwendung eines teilchenförmigen Materials gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein schnelles Einsetzen von Nicotin nach der Verabreichung aufweist.
Verwendung eines teilchenförmigen Materials gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine verlängerte Freisetzung von Nicotin nach der Verabreichung aufweist.