CN1960709A - 递送多种药物形式的剂型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了控释剂型和相关方法，该剂型包含：(a)微粉化或液体碱形式的药物；(b)药学上可接受的盐形式的药物或能够反应以形成药学上可接受盐形式的药物的原料；(c)上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构；和(d)结肠系统碱形式释放结构。

Description

递送多种药物形式的剂型

发明领域

本发明属于药物制剂、剂型的控制递送及其方法。具体地，本发明是指能够获得疗效的递送多种药物形式的剂型及方法。具体来说，本发明涉及在胃肠道的不同区域给予不同的药物形式的方法，每种药物形式以分别控制或可控的释放速率持续递送一段时间。

发明背景

在传统的制药发展中，剂型如酸、碱或盐的选择，一方面，以获得最稳定的剂型为基础，另一方面，以能够提供上胃肠道的最大限度吸收为基础。由于大多数药物剂型是为药物的立即释放设计的，所以这些剂型通常在上胃肠道中能够很好地溶解和高度解离，如，在小肠和大肠的胃肠道环境中(pH＝大约5-7)，强烈反应。

制药发展也主要针对上胃肠道吸收而不是下胃肠道吸收的药物形式，因为上胃肠道比下胃肠道具有较大的药物吸收表面积。因为结肠没有小肠的微小褶皱，因此小肠的表面吸收是结肠的480倍。

但是，上胃肠道显示很好吸收作用的一些药物形式在下胃肠道却吸收困难。例如，某些高溶解度的药物盐在小肠能够很好的吸收，而在下胃肠道却不能很好的吸收。含有氨基酸的药物组合物也主要通过氨基酸输送器在胃肠道吸收。因为氨基酸输送器几乎只在小肠内(结肠内没有)，所以许多氨基酸药物组合物的吸收在结肠内比在小肠内少很多。

因为药物在上胃肠道的滞留期一般是大约4至6小时，在结肠不能被吸收的药物只能在口服后的4至6小时内被身体吸收。医学上一般需要给予的药物全天在患者血流中维持相对稳定的浓度。对于在结肠内吸收量很小的传统药物配方，为了获得这种效果，患者需要一天摄入药物3至4次。这种对患者不方便的实践经验表明它不是一种适宜的治疗方式。因此，人们需要实现每天给药一次且药物能全天长期吸收。

为了提供持续定量给药治疗，传统制药发展中提出了多种控释药物型。这些药物型能够在给药后的一段延长的时间内释放其负载的药物。但是，这些控释型的传统形式对于在结肠内不被吸收的药物几乎不起作用。因为药物只在上胃肠道吸收，并且因为药物在上胃肠道的滞留期只有4至6小时，所以提出一种在上胃肠道的滞留期后还可以释放其负载药物的控释剂型并不是意味着经过4至6小时上胃肠道的滞留身体继续吸收控释药物。而是在剂型进入下胃肠道后，药物由控释制剂释放，该药物是一般不被吸收且随其他物质从下胃肠道排出体外的药物。

为了响应和实现它，现有技术尝试提供一种药物，其作用机理是试图增加已延长释放药物剂型在上胃肠道内的滞留期。而这一般改良的效果不大。

最近，美国专利号6,419,954公开了一种片剂，其中活性成分的释放由使用多重生物蚀解层来控制，多重生物蚀解层含有不同的活性成分，不同量的活性成分和/或不同形式的活性成分。由于多层片剂在通过消化道的过程中慢慢溶解，所以释放了不同量的活性组分或在不同的时间释放不同的活性组分，或在不同的解剖学部位。但是，该专利没有公开如何解决在上下胃肠道中吸收不同药物的问题。

因而，需要发展化合物、方法和产品来改善药物在胃肠道中的吸收。这些化合物、方法和产品的益处是非常多的。

发明概述

一方面，本发明涉及一种控释剂型，所述剂型包括：(a)微粉化或液体碱形式的药物；(b)(i)药学上可接受的盐形式的药物或(ii)能够反应以形成药学上可接受盐形式的药物的原料；(c)上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构；和(d)结肠系统碱形式释放结构。另一方面，本发明涉及上述控释剂型，其中上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构和结肠系统碱形式释放结构是基本一致的。中另一个方面，本发明涉及上述控释剂型，其中上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构和结肠系统碱形式释放结构是基本分开的。

本发明进一步涉及上述控释剂型，其中控释剂型包含渗透控释剂型。另外，本发明涉及上述控释剂型，其中控释剂型包含药物的药学上可接受的盐。本发明涉及上述控释剂型，其中能够反应以形成药学上可接受盐形式的药物的原料包含成盐剂和微粉化或液体碱形式的药物。本发明还涉及上述控释剂型，所述剂型包含离子交换层；药物层；和推进层(push layer)。进一步地，本发明涉及上述控释剂型，所述剂型包含药物的药学上可接受的盐。

附图说明

图1A到1J表示根据本发明盐形式和碱形式药物的顺次递送获得的多种递送状况的曲线图。

图2表示本发明一个实施方案的顺次药物递送系统或剂型的实例，其中提供的是盐和非盐形式药物的混合物。

图3表示本发明一个实施方案的顺次药物递送系统或剂型的实例，其中药物是从分开的层中被递送。

图4表示与图4的实施方案类似的顺次药物递送系统或剂型的实例，其还包含离子交换层。

图5表示与图4的实施方案类似的顺次药物递送系统或剂型的实例，其还包含离子交换通道。

发明详述

本发明将通过下述详细说明、附图和实施例来进一步阐述。

此处涉及的所有文献包括其在本发明中的再创造。

全面评述：

本发明人意外发现在胃肠道的不同部位以不同离子状态递送药物可以使得药物在胃肠道整个长度中达到最优。使用具有不同离子状态的药物能够使上胃肠道递送过程中的吸收增强。

其优点是药物吸收可以部分表示为药物产品的渗透性和溶解性。参见Philip S.Burton等，Predicting Drug Absorption：How NatureMade It a Difficult Problem， J.of Pharmacology and Experimental Ther.，Vol.303(3)：889-895，(2002)。但是有许多决定药物吸收的额外因素，如胃肠道输送器的影响，这是两个重要的因素。因此，可以选择某种药物并且由周围环境的pH决定以不同的离子状态递送，来优化吸收。

例如，一种药物可以在结肠的较高pH范围中以碱形式存在。而该碱形式难溶(中性pH条件下测定)，易渗透，也就是说该碱形式能够比带电的种类较容易地通过结肠上皮细胞。同样的药物，如果存在于上胃肠道低pH的区域内，则可能是以药物的药学上可接受的盐存在。这意味着通过胃肠道上皮细胞的脂质膜需要较高的溶解性，但是较低的渗透性。药物通过胃肠道吸收通过两种即主动和被动机理，被动扩散是整个吸收过程的重要组成部份。在被动扩散中，吸收的动力是上皮细胞壁的药物浓度和上皮细胞壁的渗透性。因此，可溶盐存在于渗透性低的上胃肠道，碱形式存在于溶解性低但渗透性高的下胃肠道，结果是得到一种更完全和均匀吸收的药物，而不是只用上述两种中的一种得到的剂型。

本发明人对这种控释剂型的理解进行了创造，设计出在胃肠道不同部位具有不同离子状态的释放药物。该方法因而改善了口服药物的生物利用度和功效。本递送系统以顺次方式递送药物，因而显著改善了许多药物的治疗价值。以上关于顺次递送药物型的说明只是用于阐述。本发明提供一种适合同时或顺次释放2种或多种药物形式的递送系统或剂型。

定义：

此处使用的：

“水环境”指含有液体水的环境。

“结肠”或“结肠的”指整个结肠。

“结肠系统碱形式释放结构”指在结肠中能够释放微粉化或液体碱形式的药物的释放结构。该结构的构造以下述预测为基础，即患者服药后在给定的时间内预测本发明制剂所在的部位。例如，如果对于给定剂型的结肠运送时限是服药后平均大约8小时，并且持续直到服药后平均大约12小时，那么结肠系统碱形式释放结构可以设计为服药后平均8-12小时内释放碱形式。该设计方法是常规的。

“控制释放”指药物制剂在延长的时间段内持续释放，其中药物制剂在可控的时间内以可控的速率释放

“剂型”指能够释放药物制剂的药物组合物或装置，合适的剂型的例子包括，但不于片剂，胶囊，软胶囊，骨架制剂(matrix forms)，渗透剂型(osmotic forms)，速释制剂，控释剂型，缓释剂型，延长释放剂型，等。其他获得本发明剂型有用的方法包括扩散系统如骨架装置(matrix devices)，溶解系统如被囊的溶解系统，扩散/溶解系统的结合，及交换树脂系统如″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，1990ed.，pp.1682-1685所述。上述方法的具体例子包括，侵蚀性骨架片，微丸，药物释放珠，及其与其他的混合剂型。

“药物”，“药物制剂”，“活性制剂”，或“治疗剂”指具有治疗特征的制剂、药物或化合物，或药学上可接受酸的加成盐、药物前体或它们的衍生物。“碱形式”指药物的碱，也就是药物的游离碱。“药物的形式”指药物的状态，尤其是药物的离子化状态，如碱形式或盐形式。药物可以是在药物组合物中和/或本发明的剂型中，含量是大约1毫克至大约750毫克，优选大约5mg至大约250mg，更优选大约10mg至大约250mg。

一般地，本发明实践中使用能够以碱形式和盐形式存在的药物。能够由本发明剂型递送的碱/盐药物组合物的详细例子包括，但不限于：安非拉酮及其盐酸盐；盐酸甲氨二氮卓碱及其盐酸盐；西咪替丁碱及其盐酸盐；环丙沙星碱及其盐酸盐；克林霉素碱及其盐酸盐；可待因碱及其磷酸盐；非索那汀碱及其盐酸盐；氟非那嗪碱及其盐酸盐；氢吗啡酮碱及其盐酸盐；氢可酮碱及其酒石酸盐；二甲双胍碱及其盐酸盐；米诺环素碱及其盐酸盐；尼卡地平碱及其盐酸盐；奥丹西隆碱及其盐酸盐；氧可酮碱及其盐酸盐；和曲马朵碱及其盐酸盐。

“出口”和“出孔”指剂型中允许药物离开剂型的开口。合适的例子在以后将有详细描述。

“速释剂型”指在少于或等于大约1小时的时间内释放大于或等于大约80％药物制剂的剂型。

“低溶解度”指纯的药物制剂(没有表面活性剂或其它赋形剂)在37℃的去离子水中溶解度小于大约100mg/ml。优选地，低溶解度指溶解度小于大约50mg/ml，更优选地，小于大约25mg/ml，更优选地，小于大约15mg/ml，更优选地，小于大约10mg/ml，更优选地，小于大约5mg/ml，最优选地，小于大约1mg/ml。

如此处所述，药物制剂的溶解度按下述方法测定：将药物制剂加入到搅拌或摇动的去离子水中，维持温度恒定在37℃，直到不再有药物制剂溶解。将得到的药物制剂的饱和溶液过滤，最好在压力条件下通过0.8微米超滤器过滤，然后用适宜的分析方法测定溶液中药物制剂的浓度，该分析方法包括重量分析法，紫外分光光度法，色谱法等。在饱和浓度条件下测定了药物制剂的溶解度。

“液体”指流体形式。优选，本发明碱形式的药物是液体碱形式。本发明实践中使用的药物液体碱形式的例子，以及它们的药学上可接受的盐，包括但不限于安非他明碱/硫酸安非他明；bropheniramine碱/bropheniramine马来酸盐；和卡比沙明碱/马来酸卡比沙明。

“微粉化”指使之成为平均直径小于大约30微米的粒子，优选小于大约20微米，更优选小于大约10微米，并且更优选小于5微米。微粉化药物形式比大尺寸宽体积的粒子具有更好的均匀吸收。本发明可以购买微粉化形式的药物，也可以使用常规的微粉化设备来微粉化，如从The Jet Pulverizer Company(Moorestown，NJ)获得的Micron-Master^TM line超微粉碎机，或用第三方微粉化处理机来处理，如Micron Technologies(Exton，PA)。

“非药物盐”指药学上可接受的化合物的盐，而不是药物。该化合物可以具有药学活性。非药物盐的例子包括，但不限于氯化钠或氯化镁。

“药学上可接受的盐”，或“盐形式”，除非另有注释，是指其阴离子或阳离子对毒性或药理活性不起主要作用的盐，它们的药理活性等同于化合物本身。适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，碱形式的药物与合适的药学上可接受的酸反应生成的盐。

因此，代表性的药学上可接受的盐包括，但不限于下述例子：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、盐酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己雷琐辛盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺氨盐基盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。

“延长时段”指大于大约1小时的连续时段，优选地，大于大约4小时，更优选地，大于大约8小时，更优选大于大约10小时，尤其优选大于大约14小时，最优选大于大约14小时至大约24小时。

“推进层”或“推进置换层”指不含药物制剂但含有渗透聚合物的配方。优选，推进层含有渗透聚合物和渗透剂。推进层可以进一步任意地含有一或多种非活性成分，如崩解剂，粘合剂，稀释剂，润滑剂，稳定剂，抗氧化剂，渗透剂，着色剂，增塑剂，包衣等。

“释放结构”指剂型中能够以可控的和/或预先确定的方式卸载的成分，和控释剂型含有的贮库量。此处将公开释放结构的多种实施例。

“成盐剂”指用于制备碱形式药物的药学上可接受的盐的酸。用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括，但不限于下述酸：醋酸、2，2-二氯醋酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸盐、粘酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸。

“能够反应以形成药学上可接受盐形式的药物的原料”指能够通过化学反应生成药学上可接受盐形式药物的物质。这种原料可以是成盐剂和微粉化碱形式药物。这种原料也可以是成盐剂和液体碱形式药物。

“受治疗者”或“患者”在这里可以交替使用，是指治疗、观察或试验的对象，是动物，优选哺乳动物，最优选人。

“基本分开”指在上胃肠道系统药学可接受盐形式释放结构与结肠系统碱形式释放结构之间有一个完全确定的边界空间。

“基本一致”指在上胃肠道系统药学可接受盐形式释放结构与结肠系统碱形式释放结构之间没有完全确定的边界空间。

“上胃肠道”或“上胃肠道系统”指从嘴到整个结肠开始部位的胃肠系统。

“上胃肠道系统药学可接受盐形式释放结构”指在上胃肠道系统内释放药学可接受的盐的释放结构。该结构的构造以下述预测为基础，即患者服药后在给定的时间内预测本发明制剂所在的部位。例如，如果对于给定剂型的上胃肠道系统运送时限是服药后平均大约8小时，那么上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构可以设计为服药后第一个8小时内释放药学上可接受的盐。该设计方法是常规的。

“0级速率释放”指释放的速率，其中药物释放量在作用时间内是几乎持续不变的。更优选，在作用时间内药物释放速率的变化小于大约30％，优选小于大约20％，更优选，小于大约10％，最优选，小于大约5％，其中测量在下述时间段内完成：累积释放在大约25％至大约75％，优选，大约25％至大约90％。

实施例：

图1A到1J描述了本发明可获得的多种递送模式。盐A在上胃肠道系统中完全递送。然后，微粉化或液体碱形式B在结肠中释放。两种模式可以如图1A所示的独立和分离开，或如图1B所示的第一种释放模式在结尾处与第二种释放模式的开始处交叠。每种模式可以是需要的形式并且两种波形没必要相同。换句话说，剂型可以是第一和二种药物(分别是盐和碱)，递送不同的波形，如方形波形1C和1G，递增速率1D和1H，递减速率1E和1F，或波形的任意组合如1I和1J。

本发明实施例使用的的剂型的例子包括，但不限于，渗透释放系统，含有许多微丸的水凝胶骨架，药物释放珠骨架，速释形式，或能够提供需要的波形或释放图的任何剂型。任意地，盐形式和碱形式药物可以通过膜基本分开。分离膜，除区分不同的药物外，还可以阻止膜不存在时可能导致的盐/碱分界面的中和作用。分离膜优选由生物可降解聚合物制成，它在有水存在时通过化学降解和溶解或降解成可溶的单体或聚合物单元。

在一个实施例中，本发明的控释剂型包含水凝胶骨架剂型。该剂型优选包含下述亲水聚合物：多糖，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，琼脂，琼脂糖，天然树胶，碱性藻酸盐包括藻酸钠，角叉菜胶，墨角藻聚糖，红藻胶，海带多糖，hypnea，阿拉伯胶，印度胶，刺梧桐树胶，黄蓍树胶，槐树角胶，果胶，支链淀粉，明胶和亲水胶。水凝胶骨架可以任意含有4至50个药物释放粒子，每个药物释放粒子含有从100ng渐增的药量，如0.5mg，1mg，1.2mg，1.4mg，1.6mg，1.8mg等。药物释放粒子含有厚度在0.0mm至10mm的释放速率控制壁，该壁能够随着时间的递增而释放药物。代表性的壁的形成原料包括：甘油三酯，选自三硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，二棕榈酸甘油酯，月桂酸甘油酯，二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它壁形成原料包括聚醋酸乙烯苯二甲酸酯，甲基纤维素苯二甲酸酯，和多微孔乙烯基石蜡。制备药物释放粒子的方法已公开于美国专利号4,434,153，4,721,613，4,853,229，2,996,431，3,139,383和4,752,470中。

本发明的另一个控释剂型包含药物释放珠。药物释放珠在现有技术中已有记载，其溶解特点是在0至2小时内0至20％的珠通过溶解释放药物，在2至4小时内20至40％的珠通过溶解释放药物，在4至6小时内40至60％的珠溶解并且释放药物，在6至8小时内达到60至80％，在8至10小时内达到80至100％。药物释放珠含有中心组合物或核心，其内含有药物和药学上可接受的组合物形成的成分，包括润滑剂，抗氧化剂，和缓冲剂。该珠含有递增的药量，例如1mg，2mg，5mg，和10mg，增加至40mg。该珠用释放速率控制聚合物包衣，该组合物选自上述公开的用于溶解的聚合物。该珠的制备已公开于 Inter. J.of Pharm.，by Liu，Vol.112，pp.105-116(1994)； Inter.J.of Pharm.，by Liu and Yu，Vol.112，pp.117-124(1994)； Pharm.Sci，byRemington，14th Ed.pp.1626-1628(1970)； J.Pharm.Sci.，by Fincher，Vol.57，pp.1825-1835(1968)；和美国专利号4,083,949。

本发明的一种控释剂型包含渗透控释剂型。本发明优选的渗透控释剂型是多层OROS药物递送系统(by Alza Corporation，MountainView，CA)。OROS技术提供了可调的拉释剂型，该剂型能控制释放药物和/或药学上可接受的盐。多种类型的渗透控释剂型包括基本渗透泵，如美国专利号3,845,770中描述的，微渗透泵如美国专利号3,995,631，4,034,756和4,111,202中所述，多室渗透型指推-拉，推-溶化和推-粘贴渗透泵，如那些公开于美国专利4,320,759，4,327,725，4,449,983，4,765,989和4,940,465中的。

渗透控释剂型的显著特点是：当剂型穿过胃肠道而遭遇到pH值显著不同的多种微环境时，它不依赖于pH值，并且能够在延长的时间段内以确定的渗透速率持续。控制释放，短可以在几小时内释放，长可以保留在胃肠道中。

渗透剂型利用渗透压产生的动力，使至少部分液体通过半渗透壁吸入至形成的空间中，该半渗透壁允许水自由扩散，但药物或渗透剂不可以。在这些渗透控释剂型中，活性制剂贮库主要由活性制剂层构成，该层含有固体、液体或悬浮液形式的药物制剂，情况是，可膨胀的“推进”层中的亲水聚合物能够从胃中吸收液体，该“推进”层膨胀、将药物驱除出剂型，释放到使用的环境中。本发明的某些实施例中，渗透控释剂型包含离子交换层。

关于这种渗透控释剂型的评论参见Santus and Baker(1995)，″Osmotic drug delivery：a review of the patent literature，″Journal ofControlled Release 35：1-21。另外，下述美国专利针对渗透剂型，美国专利号3,845,770，3,916,899，3,995,631，4,008,719，4,111,202，4,160,020，4,327,725，4,519,801，4,578,075，4,612,008，4,681,583，4,765,989，4,783,337，5,019,397，5,082,668，5,156,850，5,912,268，6,375,978，6,368,626，6,342,249，6,333,050，6,287,295，6,283,953，6,270,787，6,245,357，和6,132,420。

在一个优选实施例中，本发明剂型包含构成空腔的壁和出口。空腔内远离出口的是推进置换层，药物层在空腔内临近出口。药物层和壁的内表面之间可以是任意的促进流动层。

该壁是半透组合物，是外部液体渗透的通道，如水和生物液体，并且不能是活性成分、渗透剂、渗透聚合物等的渗透通道。用于形成该壁的选择性半透组合物主要是在剂型的整个过程中在生物液体中不降解、不溶解。该壁不需要全部都是半透的，但是至少一部分壁是半透的，允许液体与推进置换层接触，才能使推进层在使用中吸收液体和膨胀。该壁优选包含聚合物，如酰化纤维素，二酰化纤维素，三酰化纤维素，包括但不限于，醋酸纤维素，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，或其混合物。形成壁的原料也可以选自乙烯醋酸乙烯酯共聚物，聚乙烯，乙烯共聚物，聚烯烃包括环氧乙烷共聚物，如Engage(DuPontDow Elastomers)，聚酰胺，有纤维质的原料，聚氨基甲酸乙酯，聚醚嵌段酰胺共聚物(polyether blocked amides copolymers)如PEBAX(Elf Atochem North America，Inc.)，醋酸丁酸纤维素，和聚乙烯乙酸酯。代表性地，该壁含有60重量百分比(wt％)至100wt％的纤维素壁生成聚合物，或该壁含有0.01wt％至50wt％的聚乙二醇或环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，或1wt％至35wt％的纤维素醚，选自羟丙纤维素和羟丙基烷基纤维素，和5wt％至15wt％的聚乙烯。包含壁在内的所有成分的总重量百分比等于100wt％。

形成壁的典型的聚合物包括半透均聚物，半透共聚物等。这种原料包括纤维素酯，纤维素醚和纤维素酯-醚。纤维素聚合物糖酐单元的取代程度(DS)是从大于0至3，包含3。取代程度(DS)指原有羟基基团在糖酐单元中的平均数，该糖酐单元被取代基取代或转变成其它基团。糖酐单元可以部分或全部被下述基团取代：如酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰烷基(carboalkyl)、氨基甲酸烷基酯、碳酸烷基酯、磺酸烷基酯、氨基磺酸烷基酯、半透聚合物形成基团等，其中有机部分含有1至12个碳原子，并且优选1至8个碳原子。

半透组合物主要包括酰化纤维素，二酰化纤维素，三酰化纤维素，醋酸纤维素，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，单-、双-和三-纤维素alkanylates，单-、双-和三-纤维素链烯基，单-、双-和三-纤维素芳酰基等。典型的聚合物包括DS为1.8至2.3、乙酰含量32至39.9％的醋酸纤维；DS为1至2、乙酰含量21至35％的二醋酸纤维；DS为2至3、乙酰含量34至44.8％的三醋酸纤维等。更具体的纤维素聚合物包括DS为1.8丙酰含量38.5％的丙酸纤维素；乙酰含量1.5至7％和乙酰含量39至42％的醋酸丙酸纤维素，乙酰含量2.5至3％的醋酸丙酸纤维素，平均丙酰含量39.2至45％，并且羟基含量是2.8至5.4％；DS为1.8、乙酰含量13至15％、和丁酰含量34至39％的醋酸丁酸纤维；乙酰含量2至29％、丁酰含量17至53％、羟基含量0.5至4.7％的醋酸丁酸纤维；DS为2.6至3的三酰化纤维素，如三戊酸纤维素，cellulosetrilamate，三棕榈酸纤维素，三辛酸纤维素，和三丙酸纤维素；DS为2.2至2.6的纤维素二酯，如二琥珀酸纤维素，二棕榈酸纤维素，二辛酸纤维素(cellulose dioctanoate)，二辛酸纤维素(cellulose dicaprylate)等；和混和纤维素酯，如戊酸醋酸纤维素，琥珀酸醋酸纤维素，琥珀酸丙酸纤维素，辛酸醋酸纤维素，棕榈酸戊酸纤维素，庚酸醋酸纤维素等。半透聚合物参见美国专利号4,077,407，其合成方法参见Encyclopedia of Polymer Science and Technology，Vol.3，pp.325-354，Interscience Publishers Inc.，New York，N.Y.(1964)。

形成外壁的其它半透聚合物包括乙醛二甲基醋酸纤维素，氨基甲酸乙酯醋酸纤维素，氨基甲酸甲酯醋酸纤维素，二甲氨基醋酸纤维素，半透聚酰胺，半透聚亚胺酯，半透磺酸聚苯乙烯，阴离子和阳离子一起沉淀形成的交联选择性半透聚合物，公开于美国专利中3,173,876，3,276,586，3,541,005，3,541,006和3,546,142，半透聚合物，如Loeb等在美国专利号3,133,132中公开的，半透聚苯乙烯衍生物，半透聚(苯乙烯磺酸钠)，半透聚-(氯化乙烯基苄基三甲基铵)，和液体渗透性为10-5至10-2(cc.mil/cm hr.atm)的半透聚合物，穿过半透壁呈现不同的静水压或渗透压。聚合物是已知的，参见美国专利号3,845,770，3,916,899和4,160,020；以及手册Handbook of CommonPolymers，Scott and Roff，Eds.，CRC Press，Cleveland，Ohio(1971)。

该壁也包含流量调节剂。该流量调节剂通过壁时是帮助调节液体渗透性或流动的化合物。该流量调节剂可以是流量升高剂或流量降低剂。该制剂可以预先选择升高或降低液体流量。使液体如水的渗透性显著增加的试剂通常是亲水的，而使液体如水的渗透性显著降低的试剂通常是疏水的。壁中加入的调节剂的量一般是大约0.01％至20％重量比或更多。流量调节剂可以包括多羟醇，聚(亚烷基)二醇，聚亚烷基二醇，亚烷基二醇的聚酯等。典型的流量增高剂包括聚乙二醇300，400，600，1500，4000，6000等；低分子量乙二醇如聚丙烯乙二醇，聚丁烯乙二醇和聚戊烯乙二醇；聚亚烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)，聚(1，4-丁二醇)，聚(1，6-己二醇)等；脂肪族二醇如1，3-丁烯二醇，1，4-环戊烷乙二醇，1，4-环己乙二醇等；烷三醇如丙三醇，1，2，3-丁三醇，1，2，4-己三醇，1，3，6-己三醇等；酯如二丙酸乙二醇酯，丁酸乙二醇酯，二丙酸乙二醇酯，醋酸甘油酯等。目前优选的流量增高剂包括已知为泊洛沙姆(BASF)的丙烯乙二醇的双官能团嵌段-共聚物聚氧化烯衍生物。代表性的流量降低剂包括被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基基团取代的苯二甲酸酯，如苯二甲酸二乙酯，苯二甲酸二甲氧乙酯，苯二甲酸二甲酯，和双(2-乙基己基)苯二甲酸酯，芳基苯二甲酸酯如三苯基苯二甲酸酯，苯二甲酸丁苄酯；不溶盐如硫酸钙，硫酸钡，磷酸钙等；不溶氧化物如氧化钛；粉末、颗粒和其它形式的聚合物如聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚碳酸脂，和聚砜；酯如长链烷基基团酯化的柠檬酸酯；惰性的水不渗透填充剂；树脂和纤维素为基础的壁的形成原料等。

其他原料也可以作为半渗透壁的原料，用以增加壁的弹性和延展性，以及使壁较少的破裂至不破裂和减小破裂的力量。合适的原料包括苯二甲酸酯增塑剂如苯二甲酸二苄酯，苯二甲酸二己酯，苯二甲酸丁酯辛酯，6至11个碳原子的直链苯二甲酸酯，苯二甲酸二异壬酯，苯二甲酸二异癸酯等。增塑剂包括非苯二甲酸酯如三醋汀，壬二酸二辛酯，环氧化的树脂酸盐，偏苯三酸三异辛酯，偏苯三酸三异壬酯，异丁酸醋酸蔗糖，环氧化豆油等。当加入增塑剂到壁中时，其量是大约0.01％至20％重量，或更高。

半透壁原料溶于适宜的溶剂中，如丙酮或二氯甲烷，然后通过空气喷雾、浸渍或涂刷该壁原料的溶液到模型上压制成型，如美国专利号4,892,778和4,285,987中所述。其他适用于半透壁的方法包括空气悬浮法，其中压制模型在空气和壁形成原料的气流中悬浮和转动，如美国专利号2,799,241所述，和盘式包衣技术(pan coating technique)。

将半透壁放置在压制模型上以后，需要进行干燥，然后在半透膜中必须形成适宜的活性成分的出口。出口与药物层相连，以便药物从剂型中均匀释放。在剂型的制备过程中或在液体环境下从剂型中递送药物的过程中可以提供出口。剂型可以在其分开的空间或一个或多个表面构造一个或多个出口。出口可以通过穿透外层、内层、或两者的钻孔来实现，包括机械或激光钻孔。关于出口和形成出口的设备参见美国专利号3,845,770，3,916,899，4,063,064，4,088,864和4,816,263。

出口的尺寸可以是几乎涵盖整个剂型表面的大孔，也可以是一或多个选择性地开在半透膜表面的小孔。出口占壁形成空间内直径的10％至100％，优选30％至100％，最优选50％至100％。另外，在一些实施例中，渗透控释剂型的一端或两端有突起的管状开口，如Dong等在美国专利号6,491,683中描述的。在有突起的管子的实施例中，没有必要再提供额外的出口。为了实现药物从剂型中均匀的释放，出口可以是任意的形状，如圆形，三角形，方形，椭圆等。

出口也可以通过滤去法形成，参见美国专利号4,200,098和4,285,987。一个或多个出口可以从外层和/或内层中滤除下述物质而形成：山梨糖醇，乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，塔罗糖，氯化钠，氯化钾，柠檬酸钠，甘露醇，易分解的聚(羟乙酸)或聚(乳酸)，胶状丝(gelatinous filament)，去水聚(乙烯醇)，无机和有机可溶盐，可溶氧化物，和可滤去的多糖。

流动促进层(也叫基础涂层)可以任意地与半透壁的内表面相接触，并且至少药物层的外表面与壁相对；虽然流动促进层可以，优选延伸至与推进置换层的外表面相接触。该壁最好至少部分环绕药物层的外表面，该药物层与壁的内表面相对。流动促进层可以通过在含有药物层和推进层的压扁的核上涂布而形成。外部的半透壁环绕和包围着内部的流动促进层。流动促进层优选至少是药物层表面的基础涂层，并且任选是压缩药物层和推进置换层的完全外表面。含有流动促进层的半透壁，作为药物层形成的组合物的包衣，当其形成时，与推进层和流动促进层接触。

流动促进层通过降低半透壁与药物层外表面之间的摩擦力而有利于药物从本发明的剂型中释放，因而药物从剂型中能够更完全的释放。尤其针对成本高的活性化合物，这种改进具有非常经济的优点，不需要在药物层中加入过量的药物以保证需要释放药物的最低量。

流动促进层一般是0.01至5mm厚，优选0.5至5mm厚，并且它含有选自下述的成分：水凝胶，明胶，低分子量聚乙烯氧化物(如，小于100,000MW)，羟烷基纤维素(如羟乙基纤维素)，羟丙基纤维素，羟异丙基纤维素，羟丁基纤维素和羟苯基纤维素，和羟烷基烷基纤维素(如羟丙基甲基纤维素)，和它们的混合物。羟烷基纤维素含有数均分子量9,500至1,250,000的聚合物。例如，使用数均分子量是80,000至850,000的羟丙纤维素。流动促进层可以由前述原料在水溶剂或惰性有机溶剂中的常规溶液或混悬液制成。基础涂层或流动促进层的优选原料包括羟丙纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮[聚(乙烯吡咯烷酮)]，聚乙二醇，和它们的混合物。更优选在有机溶剂中制备的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，优选有机极性溶剂如1-8个碳原子的低链烷醇，优选乙醇；在水溶液中制备的羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，和在水溶液中制备的羟乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。最优选，流动促进层含有在乙醇中制备的羟丙纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。便利地，应用于双层核心的流动促进层的重量与流动促进层的厚度和剂型中保留的药物有关，该药物是以如上所述的释放速率释放且检测保留在剂型中的剩余药物。在制备过程中，流动促进层的厚度可以通过控制包衣操作中基础涂层的量来控制。通过在药物层和推进层的双层复合片上包衣，流动促进层形成了基础涂层，此时，通过压片操作，基础涂层可以填入双层核心不规则的表面。得到的光滑外表面有利于药物分散时包衣双层复合物与半透壁之间的滑动，结果是给药阶段后期剂型中保留的剩余药物组合物的量较低。当流动促进层由胶形成原料制成时，与周围环境中的水接触有利于粘性的胶或胶状内涂层的形成，这可以促进和提高半透壁与药物层之间的滑动。

药物层还可以含有分散剂，表面活性剂，粘合剂，和/或胶凝剂，或它们的混合物。粘合剂一般是与活性成分的均一释放速率和控制递送模式有关的亲水聚合物，如羟烷基纤维素，羟丙基烷基纤维素，聚(烯基)或聚乙烯吡咯烷酮，或它们的混合物。典型的亲水性聚合物是数均分子量100,000至750,000聚(烯氧化物)，包括但不限于聚(环氧乙烷)，poly(methylene oxide)，聚(环氧丁烷)和聚(环氧己烷)；数均分子量40,000至400,000的聚(羧甲基纤维素)，以聚(碱羧甲基纤维素)为代表，如聚(羧甲基纤维素钠)，聚(羧甲基纤维素钾)和聚(羧甲基纤维素锂)；数均分子量9,200至125,000的羟烷基纤维素如羟丙基纤维素，羟丙基烷基纤维素如数均分子量9,200至125,000的羟丙基纤维素，包括但不限于羟丙基乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素；和数均分子量7,000至75,000聚(乙烯吡咯烷酮)。在这些聚合物中优选数均分子量100,000至300,000聚(环氧乙烷)和羟烷基纤维素。优选在胃环境中能侵蚀的载体，即生物蚀解载体。

载体中也可以使用表面活性剂和分散剂。分散剂一般包括淀粉，粘土，纤维素，藻胶和树胶以及交联淀粉，纤维素和聚合物。典型的分散剂包括玉米淀粉，马铃薯淀粉，交联羟甲纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟乙酸钠，硅酸镁铝HV，甲基纤维素，琼脂，皂土，羧甲基纤维素，海藻酸，瓜尔胶等。优选的分散剂是交联羟甲纤维素钠。

典型的表面活性剂的HLB值大约在10-25，如单硬脂酸聚乙二醇400酯，单月桂酸聚氧乙烯-4-山梨聚糖酯，单油酸聚氧乙烯-20-山梨聚糖酯，单棕榈酸聚氧乙烯-20-山梨聚糖酯，单月桂酸聚氧乙烯-20-酯，硬脂酸聚氧乙烯-40-酯，油酸钠等。使用的表面活性剂一般包括离子表面活性剂，包括阴离子、阳离子，和两性离子表面活性剂，和非离子表面活性剂。非离子表面活性剂优选某些实施例中的，包括，例如硬脂酸聚烃氧基酯如硬脂酸40聚烃氧基酯，硬脂酸50聚烃氧基酯，硬脂酸100聚烃氧基酯，二硬脂酸12聚烃氧基酯，二硬脂酸32聚烃氧基酯，和二硬脂酸150聚烃氧基酯，和其他MyrjTM系列的表面活性剂，或它们的混合物。使药物溶解的另一类表面活性剂是环氧乙烷/环氧丙烷/环氧乙烷的三嵌段共聚物，也就是泊洛沙姆，由商品名称Pluronic和泊洛沙姆(Poloxamer)可以获得。在这类表面活性剂中，表面活性剂分子的亲水环氧乙烷末端和疏水中嵌段环氧丙烷用于溶解和悬浮药物。这些表面活性剂室温下是固体。其他有用的表面活性剂包括糖酯表面活性剂，脂肪酸山梨聚糖酯如单月桂酸山梨聚糖酯，单棕榈酸山梨聚糖酯，单硬脂酸山梨聚糖酯，三硬脂酸山梨聚糖酯，和其他Span^TM系列的表面活性剂，脂肪酸甘油酯如单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇(如Brij 30，35，58，78和99)硬脂酸聚氧乙烯酯(自身乳化)的聚氧乙烯醚，聚氧乙烯40山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯75山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯6山梨糖醇蜂蜡衍生物，聚氧乙烯20山梨糖醇蜂蜡衍生物，聚氧乙烯20山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯50山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯23月桂醇醚，聚氧乙烯23月桂醇醚，聚氧乙烯2鲸蜡基丁基化羟基茴香醚，聚氧乙烯10鲸蜡基醚，聚氧乙烯20鲸蜡基醚，聚氧乙烯2硬脂醚，聚氧乙烯10硬脂醚，聚氧乙烯20硬脂醚，聚氧乙烯21硬脂醚，聚氧乙烯20油基醚，硬脂酸聚氧乙烯40酯，硬脂酸酯，硬脂酸聚氧乙烯50酯，硬脂酸聚氧乙烯100酯，脂肪酸山梨聚糖酯聚氧乙烯衍生物如单硬脂酸聚氧乙烯4山梨聚糖酯，三硬脂酸聚氧乙烯20山梨聚糖酯和其他TweenTM系列表面活性剂，磷脂和磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂，氧化脂肪胺，脂肪酸链烷醇酰胺，丙二醇单酯和单酸甘油酯，如氢化棕榈油单酸甘油酯，氢化豆油单酸甘油酯，氢化棕榈硬脂油单酸甘油酯，氢化蔬菜油单酸甘油酯，氢化棉花子油单酸甘油酯，精制棕榈油单酸甘油酯，部分氢化豆油单酸甘油酯，棉花子油单酸甘油酯葵花籽油单酸甘油酯，葵花籽油单酸甘油酯，芸苔油单酸甘油酯，琥珀酰化单酸甘油酯，乙酰化单酸甘油酯，，乙酰化氢化植物油单酸甘油酯，乙酰化氢化椰子油单酸甘油酯，乙酰化氢化豆油单酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，氢化豆油单酸甘油酯，氢化棕榈油单酸甘油酯，琥珀酰化单酸甘油酯和单酸甘油酯，单酸甘油酯和菜子油，单酸甘油酯和棉籽油，丙二醇单酯钠硬脂酰乳酸化二氧化硅单酸甘油酯，甘油二酯，甘油三酯，聚氧乙烯甾酯，辛基苯酚基与环氧丙烷聚合生成的Triton-X系列表面活性剂，其中商品名中的数字“100”与结构中环氧乙烷单元的数量有间接关系，(如，TritonX-100^TM每个分子平均具有N＝9.5的环氧乙烷单元，数均分子量是625)并且商品中含有较少量的较低和较高摩尔加合物，与TritonX-100TM也具有相似结构的化合物包括Igepal CA-630TM和Nonidet P-40M(NP-40TM，N-月桂酰肌氨酸，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.)，等。以上任意的表面活性剂也包括任意添加的防腐剂如羟基茴香醚和柠檬酸。另外，表面活性剂分子中的碳氢化合物可以是饱和的或不饱和的，氢化或非氢化。

尤其优选的表面活性剂族是泊洛沙姆表面活性剂，它是环氧乙烷∶环氧丙烷∶环氧乙烷的a∶b∶a三嵌段共聚物。“a”和“b”代表聚合物链每个嵌段单体单元的平均数。多种不同分子量和不同“a”和“b”嵌段值的这种表面活性剂可以从BASF Corporation of Mount Olive，New Jersey商业获得。例如，Lutrol F127分子量是9,840至14,600并且其中“a”是大约101和“b”是大约56，Lutrol F87分子量是6,840至8,830并且其中“a”是64和“b”是37，Lutrol F108分子量是12,700至17,400其中“a”是141和“b”是44，和Lutrol F68分子量是7,680至9,510其中“a”的值是大约80和“b”的值是大约27。

其他优选的表面活性剂是糖酯表面活性剂，它是脂肪酸的糖酯。这些糖酯表面活性剂包括糖脂肪酸单酯，糖脂肪酸二酯，三酯，四酯，或它们的混合物，而单-和双酯是最优选的。优选地，糖脂肪酸单酯含有6至24个碳原子的脂肪酸，该脂肪酸可以是直链或支链，或饱和或不饱和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括任意支链或组合的C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，和C24。这些酯优选自硬脂酸酯，山嵛酸酯，cocoates，花生四烯酸酯，棕榈酸酯，肉豆蔻酸酯，月桂酸酯，carprates，油酸酯，月桂酸酯和它们的混合物。

优选地，糖脂肪酸单酯包括至少一个糖单元，如蔗糖，麦芽糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，阿拉伯糖，木糖，乳糖，山梨糖醇，海藻糖或甲基葡萄糖。

二糖酯如蔗糖酯是优选的，包括蔗糖cocoate，单辛酸蔗糖酯，单癸酸蔗糖酯，单或双月桂酸蔗糖酯，单内豆蔻酸蔗糖酯，单或双棕榈酸蔗糖酯，单或双硬脂酸蔗糖酯，单或双三油酸蔗糖酯，单或双亚油酸蔗糖酯，蔗糖聚酯，如五油酸、六油酸、七油酸或八油酸蔗糖酯，和酯的混合物，如棕榈酸/硬脂酸蔗糖酯。

优选的这些糖酯表面活性剂包括公司company Croda Inc ofParsippany，NJ销售的名为Crodesta F10，F50，F160，和F110，多种标示为含有硬脂酸蔗糖酯的单、双或单/双酯混合物，使用能够控制酯化程度的方法制备，如美国专利号3,480,616所述。这些优选的糖酯表面活性剂使片剂更易成型，颗粒不粘连。

也可以使用Mitsubishi公司销售的名为Ryoto Sugar esters的糖酯，例如B370是20％单酯和80％双、三和聚酯形成的山嵛酸蔗糖酯。也可以使用Goldschmidt公司销售的名为“Tgosoft PSE”的单和双棕榈酸/硬脂酸蔗糖酯。也可以使用这多种产品的混合物。糖酯也可以与另外一种不源于糖的化合物组成混合物，优选的例子包括ICI公司销售的名为“Arlatone 2121”的硬脂酸山梨聚糖酯和蔗糖cocoate的混合物。其他糖酯包括，例如，三油酸葡萄糖酯，二-、三-、四-或五油酸半乳糖酯，二-、三-或四亚油酸阿拉伯糖酯或二-、三-或四亚油酸木糖酯，或它们的混合物。其他脂肪酸的糖酯包括甲基葡萄糖，包括Goldschmidt公司销售的名为Tegocare 450的甲基葡萄糖和聚甘油-3的双硬脂酸酯。葡萄糖或麦芽糖单酯也包括如甲基O-十六酰基-6-D-葡萄糖甙和O-十六酰基-6-D-麦芽糖。其他糖酯表面活性剂包括脂肪酸和糖的氧乙烯基酯，包括氧乙烯基衍生物如PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，Amerchol公司销售，名为“glucamate SSE20”。

包括固体表面活性剂及其特性的表面活性剂的来源参见McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers，International Edition 1979。关于固体表面活性剂特性的信息来源包括BASF Technical BulletinPluronic & Tetronic Surfactants 1999和来自ICI Americas Bulletin 0-110/80 5M，and Eastman Food Emulsifiers Bulletin ZM-1 K October 1993.的一般性质的表面活性剂。

这些参考文献中就表面活性剂的一个特点即HLB值、或亲水亲脂平衡值进行了列表。该值表示表面活性剂分子的相对亲水性和相对亲脂性。一般而言，HLB值越高，表面活性剂的亲水性越强，而HLB值越低，亲脂性越强。对于Lutrol分子，例如，环氧乙烷部分代表亲水部分而环氧丙烷部分代表亲脂部分。Lutrol F127，F87，F108，和F68的HLB值分别是22.0、24.0、27.0、和29.0。优选的糖酯表面活性剂的HLB值是大约3至大约15。最优选的糖酯表面活性剂，CrodestaF160其特点是HLB值是14.5。

离子表面活性剂包括胆酸和胆酸衍生物如脱氧胆酸，熊脱氧胆酸，牛磺胆酸，牛磺脱氧胆酸，牛磺熊鹅脱氧胆酸，和它们的盐，阴离子表面活性剂，其中最普通的例子是十二烷基(或月桂醇)硫酸钠。两性离子(Zwitterionic)或两性(amphoteric)表面活性剂一般包括羧酸或磷酸基团作为阴离子，并且氨或季铵部分作为阳离子。这包括，例如，多种多肽，蛋白质，烷基甜菜碱，和天然磷脂如卵磷脂和脑磷脂，烷基-β-丙酸氨和2-烷基-咪唑啉季铵盐，及CHAPS系列的表面活性剂(如，从Aldrich获得的3-[3-(胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐水合物)等。

表面活性剂可以是一种表面活性剂或表面活性剂的混合物。表面活性剂选自具有能够促进药物溶解和提高溶解度的值的表面活性剂。如果具体药物需要中间的HLB值，高HLB的表面活性剂可以与低HLB的表面活性剂混合来得到一种HLB值在两者之间的表面活性剂。根据递送的药物来选择表面活性剂以及使用的合适的HLB级。

形成的药物层是混合物，包含(1)微粉化或液体碱形式药物；(2)(i)药学上可接受的盐形式的药物或(ii)能够反应以形成药学上可接受盐形式药物的原料；和/或(3)粘合剂和其他成分。根据本发明的模式和方式，药物层可以由粉碎的粒子形成，作为含有化合物的核。制备粒子的方法包括粉碎，喷雾干燥，过筛，冻干，压碎，磨碎，喷射研磨，微粉化从而得到预想的微粒尺寸。该过程可以通过尺寸减小设备来完成，如微粉碎磨，流体动力研磨机，研磨机，滚筒碾粉机，锤式粉碎机，对转圆盘式破碎机，滚碾机，球磨机，振荡球磨机，碰撞粉碎机，离心粉碎机，粗压碎机和细压碎机。粒子的尺寸可以通过过筛来确定，包括格筛，平面筛，振荡筛(vibrating screen)，旋转筛，振动筛(shaking screen)，振动筛(oscillating screen)和往复式筛。制备药物和粘合剂的方法和设备参见Pharmaceutical Sciences，Remington，17th Ed.，pp.1585-1594(1985)；Chemical EngineersHandbook，Perry，6th Ed.，pp.21-13 to 21-19(1984)；Journal ofPharmaceutical Sciences，Parrot，Vol.61，No.6，pp.813-829(1974)；和Chemical Engineer，Hixon，pp.94-103(1990)。

一般，通过液体药物与多孔、固体载体的混合，液体碱形式药物可以转变成自由流动的粉末以利于压片。液体碱形式吸收进载体并且成为自由流动的粉末。将多孔载体投入双壳拌合器，low shear blender来完成混合，从而使多孔载体不被压碎并且保留多孔。然后，将液体碱形式药物慢慢加入或轻轻翻转喷雾到多孔载体上。结果得到自由流动的组合物然后压制成片剂。该制备过程的改变是公知的。

将粘合剂和药物作为一层，可扩张的层或推进层作为第二层，压制它们得到干燥的组合物的药物层。压制技术是本领域技术人员公知的，本申请中也有描述。推进层从使用的环境中吸收液体，从出口将药物层推出，药物层在使用的环境中释放。

推进层是可膨胀的具有推进置换组合物作用的层，该推进置换组合物直接或间接与药物层相接触。推进层一般含有能够吸收水或生物液体然后膨胀推动药物穿过出口的聚合物。典型的液体吸收置换聚合物包括数均分子量1百万至15百万的聚(烯基氧化物)，尤其是数均分子量500,000至3,500,000的聚(环氧乙烷)和聚(碱羧甲基纤维素)，其中碱是钠，钾或锂。推进置换组合物配方中的其它聚合物包括渗透聚合物包括形成水凝胶的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物，丙烯酸与聚烯丙基蔗糖交联的聚合物，也就是聚丙烯酸，和分子量250,000至4,000,000的羧乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交联水膨胀indenemaleic酐聚合物；分子量80,000至200,000的Good-rite聚丙烯酸；由聚合葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps丙烯酸多糖聚合物，如diester cross-linked polygluran等。形成水凝胶的典型的聚合物对于本领域普通技术人员来说是已知的，参见美国专利号3,865,108，授予Hartop；美国专利号.4,002,173，授予Manning；美国专利号.4,207,893，授予Michaels；和Handbook of Common Polymers，Scott and Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio。

渗透剂，已知为渗透溶解物和渗透的有效制剂，它在壁的内外两侧呈现渗透压力梯度，含有选自下述的成分：氯化钠，氯化钾，氯化锂，硫酸镁，氯化镁，硫酸钾，硫酸钠，硫酸锂，磷酸钾，甘露醇，尿素，纤维醇，琥珀酸镁，酒石酸蜜三糖，蔗糖，葡萄糖，乳糖，山梨糖醇，无机盐，有机盐和碳水化合物。

本发明剂型使用的适合制备壁、层、包衣和基础涂层的溶剂包括水和惰性有机溶剂，它们不会对用于构造剂型的原料产生相反的害处。溶剂还包括水，醇，酮，酯，醚，脂肪烃，卤化溶剂，脂肪环族，芳香族，杂环溶剂和它们的混合物。优选的溶剂包括丙酮，双丙酮醇，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸异丙酯，醋酸正丁酯，甲基异丁酮，甲基丙酮，正正己烷，正庚烷，乙二醇单乙醚，乙二醇单乙基醋酸酯，二氯甲烷，二氯乙烯，二氯丙烯，四氯化碳硝基乙烷，硝基丙烷四氯乙烷，乙醚，异丙醚，环己烷，环辛烷，苯，甲苯，石脑油，1，4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚，水，含有无机盐如氯化钠的水溶剂，氯化钙等，它们的混合物如丙酮与水，丙酮与甲醇，丙酮与乙醇，二氯甲烷与甲醇，以及二氯乙烯与甲醇。

盘式包衣(pan coating)利于得到完整的剂型，除了出口。在盘式包衣系统中，通过在翻转平盘中向含有药物层和推进层的双层核上分别连续喷雾，沉淀得到壁形成组合物的基础涂层。因为工业实用性而使用盘式包衣。也可使用其它技术对药物核包衣。包衣后的剂型在forced-air烘箱中干燥，或在温度和湿度可控的烘箱内去除剂型中的溶剂。干燥条件的选择要依据能够获得的设备，周围环境，溶剂，包衣，包衣厚度，等。

也可以使用其它包衣技术。例如，使用空气悬浮方法形成剂型的半透壁和基础涂层。该方法包含在气流中悬浮和翻转双层核，内部的基础涂层组合物和外部的半透壁形成组合物，直到基础涂层和外壁包衣附着于双层核上。空气悬浮方法非常适用于剂型的壁的单独形成。空气悬浮方法参见美国专利号2,799,241；in J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-459(1959)；和，ibid.，Vol.49，pp.82-84(1960)。也可使用Wurster空气悬浮包衣机对剂型进行包衣，例如二氧甲烷甲醇作为助溶剂。也可使用需要助溶剂的AnAeromatic空气悬浮包衣机。

本发明剂型可以通过标准方法来制备。例如，通过湿颗粒法制备该剂型。在湿颗粒方法中，药物和药物层中含有的成分用有机溶剂混合，如变性无水乙醇，作为颗粒流体。形成药物层的成分分别通过预先选择的筛，然后在混合器中彻底混合。接下来，第一层含有的其它成分溶于部分颗粒流体中，如上所述的溶剂。然后，将后制备的湿混合物慢慢加入药物混合物中，在搅拌器中持续混合。加入颗粒流体形成湿混合物，然后将湿混合物通过预先确定的筛至烘箱托盘内。混合物在forced-air烘箱内24℃至35℃条件下干燥18至24小时。干燥的颗粒然后进行整粒。接下来，将硬脂酸镁加入到药物颗粒中，然后放入瓷制球磨罐中并在瓷制球磨罐中混合10分钟。组合物压制成层，例如在Manesty压制机内。压制的速率可以设置在20rpm并且最大负荷设置在2吨。第一层贴近组合物被压制形成第二层，该双层片剂投入kilianDry Coater压制机，用非药物成分包衣，然后是外壁溶剂包衣。

另一种制备方法，药物和对着出口的药物层含有的其它成分混合并且压制成固体层。该层具有与其在剂型内部占有空间相一致的尺寸，并且它也具有与能够与之形成接触的推进层一致的尺寸。也可用常规方法用溶剂将药物和其它成分混合，得到固体或半固体形式，如球磨研磨、压制、搅动或辗压，然后压制成选择的形状。然后，推进层，例如渗透聚合物成分的层，以同样的方式形成并与药物层接触。可以用常规的双层压制技术来处理药物层和推进层。这两个接触的层先用流体促进基础涂层来包衣，然后是外面的半透壁。空气悬浮和空气翻转方法包含：在含有延长形成成分的气流中悬浮、翻转压制接触的第一和第二层，直到药物层和推进层被壁组合物包围。

能够用于提供该空间形成的组合物的另一种制备方法包括：在流化床制粒机中混合粉状成分。粉状成分在制粒机中干燥混合后，向粉末上喷入粒化流体，例如，聚(乙烯吡咯烷酮)水。包衣的粉末然后在制粒机中干燥。在加入粒化流体时该方法使所有成分粒化。颗粒干燥后，向颗粒中混合润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁，使用托盘(tote)或V-搅拌机。颗粒然后按上述方式压制。

来看本发明的实施例，图2表示根据本发明的渗透控释剂型。该实施例包括下述具体实施方式，其中上胃肠道系统药学可接受盐释放结构与结肠系统碱形式释放结构基本一致。盐在上胃肠道中释放，微粉化或液体碱在结肠释放。图2表示由半透膜20包裹的双层核。离释放口30最近的核层28是药物层。在图2中，药物层含有微粉化或液体游离碱形式药物和盐形式药物，它们是均一混合物。药物层也含有遇水形成水凝胶的聚合物。离释放口30最远的是渗透推进层32。它由高分子聚合物和渗透盐组成。推进层的组方实例如5百万分子量的聚氧乙烯和30％氯化钠的混合物。

当该系统置于水环境中，盐形式的药物优先释放出。服药后剂型进入上胃肠道时发生优先释放。优先释放是由于药物盐的高渗透驱动力，与低溶解度的微粉化或液体药物碱相比。由于盐从药物层中释放出去，推进层持续膨胀，占据了药物层中释放出去的盐的体积。一旦盐释放出去，余下的低溶解度的微粉化或液体药物碱也以混悬物的形式被释放，此时剂型已在服药后进入结肠。由于推进层的持续膨胀使混悬物从系统中释放。得到的模式与图1所述的相似。

本发明的另一个实施例与刚才所述的剂型相似，除了药物层是由微粉化药物碱与盐成分的均一混合物制成以外。这种药物碱/盐形成成分的实例如微粉化氢可酮碱/酒石酸。再一次地，该实施例包括下述具体实施方式，其中上胃肠道系统药学可接受盐释放结构与结肠系统微粉化碱释放结构基本一致。盐在上胃肠道中释放，微粉化碱在结肠释放。

当该系统置于水环境中，系统吸收的水溶解了酒石酸，然后迅速形成药物的可溶的酒石酸盐。得到的可溶盐比碱具有更强的渗透能力，所以优先释放于上胃肠道中。由于可溶形式药物的释放，膨胀的推进层填满了释放出去的可溶药物的固体体积。该步骤持续到酒石酸用尽为止。此时，推进层在延长的时间段内持续释放微粉化的氢可酮碱，使之成为混悬物。

在这个实施例中，盐释放的持续时间和程度可以通过药物层中最初的盐形成成分的量来控制。增加酒石酸水平，如，增加作为酒石酸盐释放的药物部分和降低作为碱释放的药物部分。同样地，降低酒石酸水平可以降低作为酒石酸盐释放的药物部分和增加作为碱释放的部分。

在该实施例中，每种药物释放图的持续时间和形状可以通过药物层中的盐形成成分的量来控制。上胃肠道系统药学上可接受盐释放结构释放盐形式的药物，当患者服药后剂型进入上胃肠道时。结肠系统碱形式释放结构用于递送微粉化碱形式，当剂型进入结肠时。

图3表示本发明的一个实施例，其中上胃肠道系统药学可接受盐释放结构与结肠系统碱形式释放结构基本分开。上胃肠道系统药学可接受盐释放结构用于递送盐形式，当服药后剂型进入上胃肠道系统，结肠系统碱形式释放结构用于释放微粉化或液体碱形式的药物，当服药后剂型进入结肠时。图3表示由半透膜22包裹的三层核的渗透系统。第一释放层34是药物的盐形式。该第一释放层任选与粘合剂组方。盐形式和粘合剂的实例如盐酸文拉法辛与大约10重量百分比每摩尔分子量200,000克的聚氧乙烯的混合物。第二药物层36含有文拉法辛碱。该层任选与渗透剂组合，如氯化钠或山梨糖醇或粘合剂。推进层38含有与上述基本相同的组合物。

当该系统置于水环境中，进入的水使药物层成为水合物。具有盐酸文拉法辛的层首先释放。这时因为它离出口40近和因为它比碱形式的药物具有较高的渗透压。药物盐以溶液的形式释放。通过持续膨胀的推进层制造的顺次递送模式如实施例1所述，具有文拉法辛碱的药物层其次释放。

图4表示本发明的不同的结构。本实施例的核含有三层结构。第一层，与释放口临近，含有多孔阳离子交换树脂42。该树脂含有可交换的离子如羧基官能团中的氢离子。羧基官能团与不溶树脂粒骨架以共价键相结合。具有这些特点的药学等级的树脂如安伯来特(Amberlite)IRP64(从Rohm and Hass获得)。该树脂按尺寸划分为25微米至150微米。

本发明控释剂型优选使用与水不溶的粘合剂如乙基纤维素颗粒化的树脂，来提供比系统释放口尺寸较大的颗粒。树脂也可以与聚合物混合，该聚合物具有低的玻璃体转换温度，当压制时转换成持续释放骨架。这种聚合物如80/20聚乙烯醋酸酯/PVP(从BASF Corporation商业获得的KollidonSR)。树脂骨架和Kollidon比释放口50的尺寸大，所以在释放过程中保留于释放系统中。第二层44由微粉化碱形式药物与非药物盐的均质混合得到。该实施例的非药物盐如氯化钠或氯化钾。任选地，第二层44可以含有水凝胶形成聚合物如低分子量聚氧乙烯。第三层46，远离释放口50，是如上所述的推进层组合物。

当置于水环境中，非药物盐溶解并离子化。得到的钠离子与羧基基团中的氢离子交换，该羧基基团通过共价键与固定不动的树脂结合。该交换的促成是因为羧基基团对钠离子比对氢离子更具有吸引力。本发明使用的阳离子对阳离子交换树脂的相对吸引力如下：

Ba⁺²＞Ca⁺²＞Zn⁺²＞Mg⁺²＞Ag⁺¹＞K⁺¹＞NH4⁺¹＞Na⁺¹＞H⁺¹。

得到的游离的氢离子接下来与游离的氯离子形成盐酸。得到的HCl然后迅速与微粉化碱形式药物反应生成相应的药物盐酸盐。这种溶解形式首先被释放穿过多孔离子交换膜层，因为它比药物的碱形式更易溶解，所以能产生较高的渗透活性。阳离子交换过程持续到离子交换层的氢含量基本耗尽为止。然后，剩余的未转变的碱形式药物以混悬物的形式释放。得到的释放模式有很多形式，如图1所述。

该离子交换实施例提供了递送药物的HCl盐的方法。这是到目前为止能够商业获得的最普通的盐。例子包括HCl曲马朵，HCl安非拉酮，HCl环丙沙星，HCl二甲双胍，HCl非索那汀，和HCl奥丹西隆。

表示药物HCl盐形成的一系列离子反应总结如下：

顺次递送系统中不溶药物碱到可溶药物盐的转换

树脂IRP64

                                 不溶药物碱                                              可溶药物盐

在不同的实施例中，剂型中可以使用不同的离子交换树脂，如上所述。安伯来特(Amberlite)IRP69是基于磺酸功能性的药学等级的阳离子交换树脂(从Rohm & Haas Company购买)。这是强酸性交换树脂，其交换比IRP64更不依赖于pH。商业形式，IRP 69是钠盐。目前，该树脂的游离酸形式不能商业获得。为了本发明的目的，酸性交换树脂首先通过用含水盐酸处理的方式转换成游离酸形式。一系列反应步骤如下：

在递送系统中使用前，阳离子树脂从盐到游离酸的转换

                                                                                 游离酸IRP 69树脂

顺次递送系统中不溶药物碱到可溶药物盐的转换

                                          不溶药物碱                                                              可溶药物盐

在本发明的另一个实施例中，离子交换渗透控释剂型如图5所示。该剂型的结构基本等同于图4的剂型，只是在该剂型中离子交换层上形成了通道48。该通道在离子交换层中提供了一个持续通道，使药物层与出口连接，如图5所示。

在运行过程中，离子交换过程在通道和离子交换层的孔中发生，当本发明的剂型位于上胃肠道时释放药物盐。在树脂中的氢离子耗尽后，保留的未改变的碱形式药物通过通道释放出，当剂型处于结肠时。这产生了如图1A-J所表示的顺次递送模式。

在另一个实施例中，剂型与图4提供的系统相似，只是离子交换层至少含有一些氯化钠。在运行过程中，吸收的水溶解了NaCl，结果是水填满了离子交换层中的孔。张开的孔促进药物穿过离子交换层。离子交换层中NaCl的起始浓度使离子交换的速率比较快。这更容易制得需要的盐酸，使药物碱转变为药物盐。实际结果是缩短了药物盐的释放。

在本发明的另一个实施例中，制备的控释剂型含有速率控制膜，它根据肠的特点来配方。在运行过程中，剂型在胃中几乎不释放任何药物。当胃空了时递送系统开始释放到上胃肠道的指定地点，叫做小肠。剂型因而在其作用时间内在胃肠道中运行，这里pH条件相对温和。在某些实施例中，肠包衣也可以增加碱形式药物在下胃肠道释放的可能性。这是因为渗透控释剂型设计的释放时间段是大约12-16小时，而胃排空时间是不同的，从小于1小时至4小时或更多。肠膜降低了胃排空时间不同的影响，因为一旦胃排空该渗透控释剂型就开始释放。

下述实施例用于说明本发明的剂型，并且它们无论如何不能理解为是对本发明范围的限制，因为根据本发明公开的内容及权利要求，这些实施例和它们的等同替代方式对于本领域普通技术人员而言变得显而易见。

实施例

实施例1：雷尼替丁药物形式

雷尼替丁用于治疗胃和十二指肠溃疡。一般每天两次服两个150mg的片剂或一天一次服一个300mg的片剂。治疗一般包括大约4周或更长的服药过程。除了漫长的服药过程，许多患者还要忍受条件带来的不便之处。估计大约20至30％的患者人群在数周治疗后仍然没有治愈。需要提供一种剂型来满足医疗需要，该剂型通过减少服药时间和增加有效治疗的患者人群来提高疗效。

得到一种连续渗透剂型，它提供一种含有盐形式药物的释放模式和另一种含有碱形式药物的释放模式。得到的递送系统提供了一种口服剂型，它在上胃肠道中递送盐，然后在结肠中递送碱形式药物，以此来提高患者的治疗效果。

本发明剂型包括用半-渗透、速率-控制膜包衣的三层渗透片剂。配制剂型使得所有药物在服药前都以药物碱的形式存在。服药后，通过离子交换机理药物的一部分转变为盐形式。剂型的设计是这种盐形式的药物首先递送到上胃肠道中，然后在结肠中递送碱形式。

本实施例的剂型根据下述方法和组方来构造。首先，准备一批强酸性的离子交换树脂。通过将具有磺酸钠的苯乙烯和二乙烯基苯共聚物的药学等级树脂转化成磺酸来实现。树脂是从Rohm and HaasCompany，Philadelphia，Pennsylvania购买的AmberliteIRP69。大约1公斤树脂用1当量的盐酸处理，直到钠离子充分地交换了质子，根据下式。

                                                                                   游离酸IRP 69树脂

其中R代表树脂的苯乙烯二乙烯基苯骨架。

转换好的树脂然后用去离子水冲洗，在35℃条件下forced air烘箱内干燥整晚以除去残留的湿气。这形成了质子化的阳离子交换树脂，这是组成本发明剂型的功能要素。

为了制备该剂型，将大约809克干燥的质子化交换树脂和131.0克氯化钠粉末通过60-目大小的筛子，并且转移到行星式碗拌和机(planetary bowl mixer)中。然后，通过搅拌使50克醋酸纤维素溶于100ml无水丙酮中。醋酸纤维素的数均分子量是30,000，是从EastmanChemical购买的Type CA-398-3。在碗中混合粉末时，聚合物溶液慢慢加入到粉末中，形成均一的湿团。得到的湿团然后通过20-目筛，形成拉长的颗粒。得到的拉长颗粒在35℃条件下强迫通风干燥两天以除去残余的丙酮。拉长的颗粒再次通过20-目筛。得到的自由流动的颗粒移入双壳拌和机中。10.0克硬脂酸通过60-目筛，然后翻转1分钟与颗粒混合。这形成了片剂层组合物1。

片剂层组合物2通过下述方法制备：根据制造商指示的标准方法用现有喷射研磨机预先将固体雷尼替丁微粉化，过40-目筛得到840克微粉化固体雷尼替丁，每摩尔分子量200,00克的100克聚氧乙烯(即Polyox N80)，和50.0克醋酸乙烯基乙烯吡咯烷酮共聚物。该共聚物是从BASF公司获得的Kollidon VA 64。这些粉末移入行星式碗拌和机，搅拌成均一混合物。在搅拌粉末生成均一的湿块的同时，慢慢加入100ml无水乙醇SDA 3A(Handbook of Chemistry，NorbertLange(1941))。该块通过20-目形成颗粒。该颗粒在35℃条件下烘箱干燥整晚。得到的干燥颗粒通过20-目筛然后转入双壳拌和机中。然后，大约10克硬脂酸通过80-目筛，与颗粒翻转混合1分钟。这形成了片剂层组合物2。

第三种颗粒根据下述配方和方法制备。737.0克聚氧乙烯，200克氯化钠，和50.0克聚乙烯吡咯烷酮，通过40-目筛并且移入行星式拌和机。10.0克氧化铁红和0.5克丁羟甲苯通过60-目筛，慢慢加入粉末中，混合得到混合物。聚环氧乙烷的分子量是每摩尔7百万克，以商品名Polyox 303可以购得。聚乙烯吡咯烷酮分子量是大约10,000克每摩尔，是从BASF Corporation，Mount Olive，New Jersey购得的Kollidon 30。向粉末中慢慢加入350ml无水乙醇，混合得到均一的湿块。得到的湿块然后通过20-目筛，形成拉长的压出物。得到的湿压出物风干整晚然后通过20-目筛。得到的自由流动的颗粒移入双壳拌和机，向其中加入预先过60目筛大小的硬脂酸2.5克，翻转与颗粒混合。这形成了推进层颗粒。

三层片剂然后进行人工压制，使用安装了17/64-英寸直径片剂冲头装置和冲模的Carver bench top压制机。首先，将130mg片剂层组合物1填入冲模腔中，轻轻夯实。然后，将320mg片剂层组合物2填入腔中，轻轻夯实。最后，将150mg推进层颗粒填入冲模腔中，使用2500磅的力用上冲头来压制。片剂层组合物2含有268.8mg的雷尼替丁碱。该碱重量等于300mg雷尼替丁盐酸盐的质量。这形成了本发明的三层片剂。

优选地，在第一和二药物层之间插入阻挡层，以阻止盐/碱分界面可能的不利反应，如中和作用。可以预期有可能或需要利用本发明的这个特点来产生需要的剂型。

在5,700克丙酮中通过加热和搅拌溶解90克A∶B∶A三嵌段共聚物，得到包衣溶液。三嵌段共聚物是环氧乙烷∶乙烯基环氧丙烷∶数均分子量7,680至9510的氧化三嵌段共聚物。每个嵌段中环氧乙烷单体单元的数量大约是80，每个嵌段中环氧丙烷单体单元的数量是大约27。然后通过搅拌在混合物中溶解210克醋酸纤维素。该醋酸纤维素的乙酰基含量是39.8重量百分比，数均分子量是35,000。

将三层片剂置于药学盘式包衣机中。向片剂床喷洒包衣溶液，片剂在温暖干燥的气流中翻转，得到5密耳厚的均匀包衣的片剂。使用机械转孔机在接近离子交换层的片剂末端转直径为1mm的递送口。递送口转的深度是穿过外部的速率控制膜和离子交换层1，以使到达片剂层2的组合物。所以得到的通道连接药物层组合物2和剂型的外部环境。得到的转过孔的系统然后在40℃条件下forced air烘箱中干燥3天以除去残余的包衣溶剂。这就是顺次递送系统的完整结构。

当需要抗溃疡治疗的患者口服给药时，胃肠道的水通过渗透作用穿过速率控制膜进入三层结构的核。推进层与水结合，开始变成胶状并且膨胀，药物层组合物2与水结合并且变成胶状。水溶解了离子交换层中的氯化钠，同时激活了层1中的离子交换过程。从氯化钠得到的游离钠离子然后按照下式与树脂的磺酸酯部分进行交换，得到含水盐酸。

得到的盐酸然后与二甲氨基雷尼替丁碱分子结合。剂型中分子的碱形式转变成盐形式根据下式进行反应：

                                     雷尼替丁碱                                                                    盐酸雷尼替丁

盐酸雷尼替丁在水中易溶解，溶解度是37℃时每毫升溶解667mg。药物的渗透压也很高是95个大气压。所以，盐形式的渗透驱动力也很高。碱形式雷尼替丁的渗透驱动力较低。因而，药物的盐酸盐在释放模式的最初就被优先释放。药物的盐酸盐形式继续从递送系统中释放，在离子交换层持续几个小时直至反应中的氯化钠耗尽。

离子交换层中含有足够的氯化钠，使大约三分之一的雷尼替丁碱分子转变成盐酸雷尼替丁分子。当转换完成后，与水合和胶化的雷尼替丁碱组合物层2邻近的推进层继续膨胀。药物层组合物2因而被挤压出来，呈水凝胶状，在一段延长的时间内携带悬浮的雷尼替丁碱粒子穿过释放通道。

这些机理得到的剂型能够在上胃肠道中顺次递送雷尼替丁盐酸盐，并且在下胃肠道递送雷尼替丁碱，因而能够满足患者提高疗效的需要。

实施例2：替扎尼定药物形式

替扎尼定是中枢行为肌肉松弛剂，用于多发性硬化或脊柱腱损伤疾病的强直症状的缓解。它是一种短期活性药物，必须每天给药三至四次来维持治疗作用。一般的副作用比较大，包括口干、嗜睡、衰弱、或眩晕。这些副作用的出现与剂量有关，因为低剂量可以有较少的副作用。所以，需要有一种能够充分满足医疗需要的药物口服剂型，它能够每天给药一至两次，同时降低副作用。

药物盐酸盐的溶解度是在水中1-10mg/ml。当给予速释制剂时，盐在上胃肠道中以溶液的形式被吸收。药物溶解度降低，但是，pH升高。这种依赖于pH的溶解度导致盐酸盐在肠液体中沉积成粒子，这是不可控的，并且与结肠中的不可控的多种吸收有关。

本发明剂型设计为在能够很好吸收药物溶液的上胃肠道中首先递送一部分可溶盐形式的药物。剂型然后递送第二部分不溶的碱形式，在下胃肠道中递送能够很好区分的微粉化粒子，下胃肠道中能够较好和均一地吸收该微粉化形式，而不是具有较大粒子尺寸的沉淀形式。

本实施例的顺次递送系统按照下述方法和配方构造。大约163.4克盐酸替扎尼定，796.6克Polyox N80，和30.0克聚乙烯吡咯烷酮通过40-目筛。聚乙烯吡咯烷酮的分子量是大约360,000并且是从BASF购得的Kollidon90F(？)。

粉末移入行星式拌和机并搅拌。搅拌粉末时，慢慢加入200ml无水乙醇优选工业酒精(SDA)3A，得到均一的湿块。得到的湿块通过20-目筛的挤压形成延长的压出物。得到的压出物在40℃条件下forced air烘箱中干燥整晚以去除乙醇，然后再次通过20-目筛，形成自由流动的颗粒。得到的颗粒然后移入双壳拌和机。然后将10克片剂润滑剂，硬脂酸，通过80-目筛，然后加入到颗粒中。为了实现第一药物层的粒化，组合物翻转混合两分钟。

第二药物层组合物构造如下。首先根据制造商的指使在空气喷射磨中将替扎尼定微粉化至3至5微米的粒子。然后将145.5克得到的微粉化替扎尼定，814.5克Polyox N80，和30.0克Kollidon 90F通过40-目大小的筛，在具有行星状混合叶片的碗混合器中混合。混合时，缓慢加入250ml无水乙醇，形成湿块。该湿块然后通过20-目筛，在40℃条件下forced air烘箱中干燥整晚，然后再次通过20-目筛。为了实现第二药物层的粒化，在双壳拌和机中向得到的颗粒中加入10.0克通过80-目筛的硬脂酸。

使用3/16-英寸直径冲头和冲模装置来制备三层片剂。首先，将60mg实施例1所述的推进层组合物填入冲模腔中，轻轻夯实。然后，将含有微粉化药物的110mg药物层2颗粒填入腔中，轻轻夯实。最后，将70mg第一药物层颗粒填入冲模腔中，使用1000磅的力压制。制成了含有26mg总剂量替扎尼定的三层片剂。第一层含有11.44mg药物的盐酸盐，等于10.0mg碱形式，而第二层含有16.0mg的替扎尼定。压制成三层片剂。

在最后的包衣步骤中，在5,700克丙酮中加热搅拌溶解60克A∶B∶A三嵌段共聚物，得到包衣溶液。三嵌段共聚物是环氧乙烷∶乙烯基环氧丙烷∶数均分子量7,680至9510的氧化三嵌段共聚物。每个嵌段中环氧乙烷单体单元的数量大约是80，每个嵌段中环氧丙烷单体单元的数量是大约27。然后通过搅拌在混合物中溶解240克醋酸纤维素。该醋酸纤维素的乙酰基含量是39.8重量百分比，数均分子量是35,000。

将三层片剂置于药学盘式包衣机中。向片剂床喷洒包衣溶液，片剂在温暖干燥的气流中翻转，在每个片剂上沉积了7密耳后的均匀包衣。包衣既是半透速率控制膜，又是制作过程中确定剂型的硬结构。使用激光转孔机在片剂末端的药物层转直径为1mm的递送口。为了完成顺次递送系统的结构，得到的转过孔的系统然后在40℃条件下forced air烘箱中干燥3天以除去残余的包衣溶剂。这就是顺次递送系统的完整结构。

当给药于需要治疗的患者时，渗透控释剂型通过渗透作用从胃肠道中吸收水分。吸入的水与片剂的三层水合。随着每个剂型层的水合，每层中形成聚氧乙烯水凝胶。当推进层膨胀到硬的速率控制膜确定的体积时，递送系统将药物通过顺次递送模式释放出递送口。药物盐首先递送，然后递送微粉化药物碱。上胃肠道能够很好地吸收可溶盐，而结肠能够很好地吸收易分开的不溶解形式，形成了副作用较少发生的剂型。

实施例3：右丙氧芬药物形式

右丙氧芬是麻醉止痛剂，用于轻度至中度疼痛的环节。它是一种短期活性药物，因而必须每天给药四次来维持治疗血浆水平以维持持续的疼痛缓解。这种服药方式打乱了正常的白天活动安排，也阻止患者获得不受打扰的宁静的晚间睡眠。所以，需要有一种能够满足这种医疗需要的剂型，它能够每天给药一至两次。

购买得到药物的盐酸盐形式和碱形式。盐酸盐形式在水中易溶，当口服给药时，能够被胃肠道迅速吸收。碱形式在水中微溶并且只能慢慢地被吸收。该药物的缺点可以通过以下制备剂型克服：它首先递送药物的可溶盐形式，接着递送药物的低溶解形式。药物的可溶形式提供迅速的疼痛缓解，而低溶解度药物形式在延长的时间段内持续递送以获得持续的疼痛缓解。本发明剂型包含盐酸右丙氧芬和右丙氧芬碱的顺次递送的侵蚀性双层片剂。

剂型根据下述组方和方法构造。首先216.7克盐酸右丙氧芬，385.0克乳糖，和385.0克微晶纤维素通过每英寸具有40个金属丝孔大小的筛。提供的微晶纤维素是Avicel PH-101(从FMC Corporation，Philadelphia，Pennsylvania获得)。粉末移入双壳拌合器翻转混合15分钟。3.3克红色氧化铁，和10∶0克硬脂酸酯镁通过60-目筛，加入混合粉末中。混合物翻转混合2分钟得到可溶的药物层组合物。

慢侵蚀层组合物按照下述方法制备：首先，根据制造商的指使在空气喷射磨中将右丙氧芬微粉化至3至6微米的粒子。500.0克微粉化右丙氧芬加入至行星式碗拌和机。然后440.0克聚氧乙烯和50.0克羟丙基甲基纤维素通过40-目的筛，加入碗中。聚氧乙烯的分子量是大约7百万，是从Dow Chemical Company，Midland，Michigan购得的Polyox促凝剂(Polyox Coagulant)。羟丙基甲基纤维素的分子量是大约11,300，与Methocel(甲基纤维素)E5 Premium来自相同的供货商。得到的粉末混合。然后缓慢加入300ml无水乙醇SDA 3A至混合的粉末中形成均一的湿块。得到的块通过16-目大小的筛得到拉长的颗粒。得到的拉长的颗粒置于平盘中，在45℃条件下forced air烘箱中干燥24小时除去残留的颗粒溶剂。然后干燥的物质再次通过16-目大小的筛，制备自由流动的颗粒。将颗粒移入双壳拌合器中。大约10克硬脂酸镁通过80-目筛加入到颗粒中。组合物然后翻转混合大约1分钟制得可溶的药物层组合物。

将部分不溶层组合物称重600mg，加入到7/10-英寸长圆形冲头和冲模片剂工具中，轻压至部分颗粒结合在一起。然后300mg可溶层组合物加入至冲模中，用2吨的力压制成了双层片剂。得到了这样一批双层片剂。

得到的一批片剂移入药学盘式包衣机中。在950ml去离子水中溶解40克羟丙基甲基纤维素和10克聚乙二醇制备成味道被掩盖的包衣溶液。羟丙基甲基纤维素分子量是大约11,900并且是从Shin-EtsuChemical Company，Tokyo，Japan购得的Pharmacoat 606。聚乙二醇是从Dow Chemical购得的Carbowax 8,000。将得到的包衣溶液喷洒至双层片剂上，在盘式包衣机中使用温暖干燥气流，直到每个双层片剂大约包衣27mg为止。得到的剂型在托盘上翻转干燥30分钟，除去整个剂型中残余的湿气。可溶药物层组合物含有65mg盐酸右丙氧芬，慢层含有300mg右丙氧芬碱。

需要延长疼痛缓解的患者口服给药该得到的剂型。当暴露在胃肠道液体中时，味道掩盖层迅速溶解并使双层片剂暴露于水环境中。水然后立即带走第一层中的微晶纤维素，使该层迅速分解，并且迅速释放可溶的盐酸右丙氧芬。部分药量的快速释放提供了药物的快速吸收从而使疼痛迅速缓解。保留在低溶解度药物层中的高分子量聚合物慢慢吸水，被很好分开的右丙氧芬在数个小时的时间段内慢慢释放，从而使疼痛缓解延长多个小时。

实施例4：丙氯拉嗪(Prochlorperazine)药物形式

丙氯拉嗪是可用于多种情形的药物，包括恶心和呕吐的治疗。该药物每天给药三至四次。恶心和呕吐的患者往往不能或不愿意每天吞服几次药物。为了符合该要求，需要得到一种每天较少次给药或不通过口服途径给药的口服剂型。可以买到如直肠释放的栓剂。但是，该给药途径一般患者不能接受。同样地，也提供了药物的非肠道剂型。该给药途径涉及令人不愉快的针刺疼痛，尤其是每天重复给药三至四次。需要发展口服剂型来满足这种需要。但是，目前可购买到的剂型需要每天给药两次，需要缓解恶心的患者不能接受，尤其是严重恶心患者。患者希望尽可能少地吞服药物，优选每天一次。目前不能买到符合患者需要的每天给药一次的丙氯拉嗪口服产品。

可以买到几种盐形式和碱形式的药物分子，每种都具有不同的物理特性。丙氯拉嗪乙二磺酸盐，例如，是溶解度为在每毫升水中大约500mg的亲水的晶体粉末。碱形式是溶解度非常低在每毫升0.1至1mg的疏水粘性油。为了说明本发明的另一个方面，口服渗透递送系统构造为顺次递送乙二磺酸盐，接着释放丙氯拉嗪碱形式油，对于需要抗-呕吐治疗患者而言，每天给药一次。

本发明的抗-呕吐剂型包含渗透片剂和调节药物释放速率的渗透速率-控制包衣。片剂由三个压制的层按顺序构成。根据下述方法和配方制备该三层片剂。首先准备药物组合物，将188.6克丙氯拉嗪乙二磺酸盐，751.4克聚氧乙烯，和25.0克聚乙烯吡咯烷酮通过40-目大小的筛。聚氧乙烯的分子量是大约100,000，是从Dow Chemical购得的Polyox N10。聚乙烯吡咯烷酮的分子量是大约10,000，是从BASF Corp购得的Kollidon 30。25.0克同样的聚乙烯吡咯烷酮然后通过搅拌溶解在975ml去离子水中。粉末填入glatt流化床颗粒机中，在温暖的气流中流态化。将聚乙烯吡咯烷酮溶液喷洒在流化粉末上形成颗粒。得到的颗粒通过16-目筛，然后移入双壳拌和机中。大约10克通过60目筛的硬脂酸与颗粒翻转混合，得到第一药物层组合物。

将500克多孔硅酸铝镁粒子和250克液体丙氯拉嗪碱放入双壳拌合器中制成第二药物层组合物。得到的成分翻转混合30分钟，使液体药物均匀地吸收进入多孔载体中。多孔载体是从Fuji ChemicalCompany，Toyama，Japan购得的Neusilin US2。大约190克Polyox N10和25.0克Kollidon 30通过40-目筛，混合5分钟成混合物。大约25克Kollidon 30通过搅拌溶解于575ml去离子水中。混合粉末填入glatt流化床颗粒机中，在温暖的气流中流态化，然后喷入聚乙烯吡咯烷酮溶液。溶液喷洒完后得到的颗粒通过16-目筛。将颗粒移入双壳拌和机中并且与大约10克通过60目筛的硬脂酸混合2分钟。该方法和组合物提供了第二药物层中的自由流动的颗粒，第二药物层是在油媒介中的碱形式药物。

预先通过40-目筛的643.0克聚氧乙烯，292.0克氯化钠粉末，和50.0克羟丙基甲基纤维素构成了推进层的组合物。聚氧乙烯的分子量是大约5百万，从Dow Chemicalas Polyox Coagulant购得。羟丙基甲基纤维素的分子量是大约11,300，是从Dow Chemical购得的MethocelE5。粉末移入行星式碗拌和机中。将大约10克氧化铁通过60-目筛。

将粉末混合几分钟直到得到均匀的有色的混合物。然后，混合粉末时，缓慢加入230无水乙醇式SDA 3A形成均一的湿块。得到的湿块通过20目大小的筛，形成压出物。该压出物在托盘中45℃条件下干燥40小时，以除去残留的乙醇。干燥的颗粒然后再次通过20-目大小的筛，然后移入双壳拌合器中。最后，加入5.0克通过80-目筛的硬脂酸镁至颗粒中，翻转混合2分钟。该方法和组分形成了推进层组合物。

三层片剂的三层组合物进行人工压制，使用安装了3/16-英寸直径片剂冲头装置和冲模的Carver压制机。首先，将80mg推进层组合物填入冲模腔中轻轻夯实。然后，将80mg药物层组合物2填入腔中轻轻夯实。最后，将80mg药物层组合物1填入冲模腔中。分层的组合物然后用1200磅的力压制形成三层片剂。片剂中的药物层组合物1含有15.09mg丙氯拉嗪乙二磺酸盐，相当于10.0mg丙氯拉嗪碱。片剂中的药物层组合物2含有20mg丙氯拉嗪碱。片剂中药物总量相当于30.0mg丙氯拉嗪碱。压制成这样一组片剂。

在5,000克丙酮中通过加热和搅拌溶解40克A∶B∶A三嵌段共聚物，得到速率控制膜组合物溶液。三嵌段共聚物是环氧乙烷∶乙烯基环氧丙烷∶数均分子量12,700至17,400的氧化三嵌段共聚物。每个嵌段中环氧乙烷单体单元的数量大约是141，每个嵌段中环氧丙烷单体单元的数量是大约44。三嵌段共聚物是从BASF Corporation获得的LutrolF108。然后通过搅拌在混合物中溶解160克醋酸纤维素。该醋酸纤维素的分子量是大约50,000，是从Eastman Chemical Company购得的Type CA-398-30。

将三层片剂置于药学盘式包衣机中，在温暖气流中喷洒速率控制膜组合物溶液在片剂上包衣。直至每个片机上均匀地形成了4密耳厚的速率控制膜。在片剂末端药物层上激光转孔得到35密耳直径大小的递送口。最后，转过孔的片剂在45℃条件下强迫通风和湿气，45％相对湿度干燥3天，以除去残余的包衣溶剂。这些组方和方法构成了连续口服渗透递送系统的完整结构。

需要抗-呕吐治疗的患者口服给药时，胃肠道中的水通过渗透作用吸收穿过速率控制膜进入递送系统中。三个片剂层同时被水合。药物层组合物1和药物层组合物2形成低粘性的水凝胶，而推进层组合物形成高粘性水凝胶。随着推进层的膨胀，它慢慢挤压药物层1然后是药物层2。药物盐因而首先在几小时内释放。然后油形式的药物在延长的时间段内继续释放。

这些机理的结果是制得一种搀行夺市模式，包括上胃肠道中水溶药物递送模式和其后的下胃肠道中水不溶药物的递送模式，这形成了抗-呕吐治疗中一天给药一次的剂型。

实施例5：二甲双胍药物形式

根据Chu等(″Chu″)的美国专利号6,419,954制备释放二甲双胍的控释剂型，使用公开的片剂的制备方法，该片剂含有非任意分布的活性成分(开始于20栏，58行)。Chu讲授了本发明使用的一种剂型，但Chu没有教授制造和使用含有微粉化碱形式药物的控释剂型；(i)药学上可接受盐形式的药物或(ii)能够反应以形成药学上可接受盐形式药物的原料；上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构；和结肠系统微粉化碱释放结构。本发明对于Chu公开的控释剂型现在有了更详细的研究。

活性成分是二甲双胍碱，和盐酸二甲双胍。结肠系统碱形式释放结构作为片剂的核，含有根据公开的方法制备的微粉化二甲双胍碱，和其它物质，在12和18栏，根据公开的方法压制成片剂的核，尤其在20栏。片剂的核，即结肠系统碱形式释放结构包一层或多层衣，其中含有盐酸二甲双胍，根据Chu公开的内容，尤其在21栏。这些层就是上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构。根据Chu教授的内容，结构的释放速率可以优化，从而制得本发明的剂型。

实施例7：卡托普利药物形式(Captopril Drug Form)

根据Wong等(″Wong″)的美国专利号5,391,381制备的控释剂型，使用与实施例II相关的公开内容，除了用卡托普利代替猪生长激素。Wong讲授了本发明使用的一种剂型，但Wong没有教授制造和使用含有微粉化或液体碱形式药物的控释剂型；(i)药学上可接受的盐形式的药物或(ii)能够反应以形成药学上可接受盐形式药物的原料；上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构；和结肠系统微粉化碱释放结构。本发明对于Wong公开的控释剂型现在有了更详细的研究。

活性成分是卡托普利碱，和盐酸卡托普利。结肠系统碱形式释放结构作为分散成分制备，根据Wong公开的方法，和其它物质，在18栏，除了用卡托普利碱代替猪生长激素。上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构，现在根据Wong公开的方法制备，和其它物质，在18栏，除了用盐酸卡托普利代替猪生长激素。递送系统部件组合使得上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构优先于结肠系统碱形式释放结构的释放。根据Wong教授的内容，结构的释放速率可以优化，从而制得本发明的剂型。

Claims (11)

1.一种控释剂型，所述剂型含有：

(a)微粉化或液体碱形式的药物；

(b)(i)药学上可接受盐形式的药物或(ii)能够反应以形成药学上可接受盐形式的药物的原料；

(c)上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构；和

(d)结肠系统碱形式释放结构。

2.根据权利要求1的控释剂型，其中所述控释剂型含有微粉化的碱形式药物。

3.根据权利要求1的控释剂型，其中所述控释剂型含有液体碱形式的药物。

4.根据权利要求1的控释剂型，其中上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构和结肠系统碱形式释放结构基本一致。

5.根据权利要求1的控释剂型，其中上胃肠道系统药学上可接受盐形式释放结构和结肠系统碱形式释放结构是基本分开的。

6.根据权利要求1的控释剂型，其中所述控释剂型包括渗透控释剂型。

7.根据权利要求1的控释剂型，其中所述控释剂型含有药物的药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1的控释剂型，其中能够反应以形成药学上可接受盐形式的药物的原料包括成盐剂和微粉化或液体碱形式的药物。

9.根据权利要求8的控释剂型，其中所述控释剂型包含

离子交换层；

药物层，和

推进层。

10.根据权利要求9的控释剂型，其中离子交换层含有多孔阳离子交换树脂。

11.根据权利要求9的控释剂型，其中所述控释剂型含有药物的药学上可接受的盐。

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