CN112220756B - 一种尼古丁颗粒组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及尼古丁替代治疗用产品技术领域，公开了尼古丁颗粒组合物，该组合物主要由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒组成，其中尼古丁速释颗粒的组分主要包括：尼古丁原料、填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精；尼古丁缓释颗粒组分主要包括：尼古丁原料、高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精。本发明还公开了制备尼古丁颗粒混合物的方法和使用的制备装置。本发明提供的尼古丁颗粒组合物能够通过尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒保障人体获得快感的速度以及尼古丁在人体中维持具有治疗效果的浓度的持续时间，从而便于烟瘾患者更好的摆脱对吸烟的依赖性，相对于现有市场销售的同类产品具有更好的治疗效果。

Description

一种尼古丁颗粒组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及尼古丁替代治疗用产品技术领域，具体为一种尼古丁颗粒组合物及其制备方法。

背景技术

目前市场上出现的烟草类制品主要由含有尼古丁成分的烟草制成。人体在吸食烟草类制品之后，尼古丁将通过血液在十秒左右进入大脑，从而提供满足感。这种满足感将在人体中停留一段时间，导致尼古丁成为强上瘾物质从而使人体也会对尼古丁产生依赖性，造成了吸烟者难以戒烟。尼古丁本身对人体的伤害较小，但是烟草制品在吸食过程中会产生大量的致癌物质，例如亚硝铵、一氧化碳和焦油产物，从而导致吸烟行为严重的危害了吸烟者的身体健康。

目前主要采用尼古丁替代疗法来治疗吸烟者对尼古丁的依赖症，从而避免吸烟行为对人体的伤害。尼古丁替代疗法主要采用对人体危害性更小并且使吸烟者乐于接受的方式向人体提供尼古丁，例如提供含有尼古丁的口香糖、片剂、喷雾剂、贴剂或者软袋剂等，从而使吸烟者逐步的摆脱对吸烟行为的依赖。

这些用于尼古丁替代疗法产品中的尼古丁需要在释放后经过口腔粘膜、皮肤或者肠道进行吸收然后进入血液，而进入血液后的尼古丁则会被人体逐渐清除，一般来说尼古丁在血液中的半衰期为两小时，血浆清除速率为0.92-2.43L/min，这就意味着尼古丁在人体中的有效停留时间很短。在调查市面上提供的用于尼古丁替代疗法的产品的治疗效果时，发现大量的尼古丁成瘾者经过治疗后依然难以戒掉吸烟。目前对此的解释中主要有两个因素影响了治疗的效果：一是尼古丁释放后到达血液的速度；二是尼古丁在血液中保持能够达到治疗效果浓度的持续时间。当尼古丁到达血液中的速度较慢时，血液中的尼古丁含量将一直难以达到具有治疗效果的浓度，患者将依然想吸烟；而当释放速度过快时，尼古丁也将在血液中快速的被清除，导致难以持续的提供治疗效果，患者依然会在短时间内想吸烟，因此通过控制该类产品中尼古丁的释放速度从而控制尼古丁到达血液的速度和浓度能够有效的改善产品的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供尼古丁颗粒混合物，以解决背景技术中提出的由于现有尼古丁替代疗法所用产品提供的尼古丁释放速度不合理造成治疗效果不理想的问题。

尼古丁颗粒混合物，主要由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按照重量份1:9-9:1的比例混合制成。

优选的，所述尼古丁速释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、填充剂10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-0.3％和食用香精0.5％-12％组成；

所述尼古丁原料为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种；

所述填充物为多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素和纤维素衍生物、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、多元糖、甘露醇、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖或淀粉中的一种或者多种；

所述粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或者多种；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精。

优选的，所述尼古丁缓释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、高分子缓释材料10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-3％和食用香精0.5％-12％组成；

所述尼古丁原料为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种；

所述高分子缓释材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、亲水聚合物、多糖类或烷基纤维素聚合物中的一种或多种；

所述粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或多种；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精。

优选的，所述尼古丁速释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、微晶纤维素25.26％、甘露醇54.9％、聚维酮5.1％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％和天然香精0.02％。

优选的，所述尼古丁缓释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、羟丙甲纤维素78.15％、聚维酮7.5％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％、天然香精0.02％。

一种用于制备尼古丁颗粒混合物的方法：

S1，尼古丁速释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液A；

S2，尼古丁速释颗粒的制粒：将S1中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液A后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可或者尼古丁速释颗粒；

S3，尼古丁缓释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液B；

S4，尼古丁缓释颗粒的制粒：将S3中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液B后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可获得尼古丁缓释颗粒；

S5，混合物的制备：按照重量份1:9-9:1的比例选取尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒，并放置进入混合机中以30转每分钟至100转每分钟的速度混合15分钟至60分钟。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所提供的尼古丁混合物能够通过尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒来共同提供尼古丁，其中尼古丁速释颗粒能够快速的供应尼古丁从而使短时间内人体血液中尼古丁的浓度即可达到要有效范围，使得人体快速获得快感，而随后的尼古丁缓释颗粒则能够持续长时间的释放尼古丁来维持人体血液中尼古丁的含量处于具有治疗效果的范围内，从而延长了尼古丁提供快感的时间，有效的抑制了烟瘾患者想要吸烟的欲望，而且在同等尼古丁摄入量下能够持续更长时间的治疗效果，相对的在同等时间内更少的尼古丁摄入量也能够有效的帮助人体逐渐的摆脱对尼古丁的依赖性，从而有效的帮助烟瘾患者戒烟，具有很高的实用效果。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的技术方案，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种技术方案：尼古丁颗粒混合物，主要由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按照重量份2:1的比例混合制成；

其中尼古丁速释颗粒由按照重量百分比的以下组分组成：二水二酒石酸烟碱3.53％、微晶纤维素25.26％、甘露醇54.9％、聚维酮5.1％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％和天然香精0.02％；

其中尼古丁缓释颗粒由按照重量百分比的以下组分构成：二水二酒石酸烟碱3.53％、羟丙甲纤维素78.15％、聚维酮7.5％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％、天然香精0.02％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的尼古丁原料可以为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种。优选的尼古丁是二水二酒石酸烟碱形式，能与纤维素形成一种微晶纤维素-尼古丁载体复合物或载体加合物，充分掩盖尼古丁的辛辣味道并促进尼古丁在口腔中的吸收。并且尼古丁化合物(以游离碱计算)存在的浓度是至少约0.1％w/w以上，并占相应尼古丁速释颗粒或者尼古丁缓释颗粒总重的1％-10％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或多种。通常使用的是具有粘合作用的聚维酮，包括但不限于聚维酮K25、K30、K90等。聚维酮重量占尼古丁速释颗粒或者尼古丁缓释颗粒总重的1％-10％，使用时需要用乙醇润湿。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种。缓冲剂用于通过调节口腔等粘膜或皮肤上的PH值来提高尼古丁的吸收率，优选的选用碳酸钠和碳酸氢钠的混合物，并占尼古丁速释颗粒或尼古丁缓释颗粒总重的1％-20％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的甜味剂为所述甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种。主要用于调节甜度，优选的采用安赛蜜，应占尼古丁速释颗粒或尼古丁缓释颗粒总重的0.05％-0.3％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的食用香精为市面上常用的各类天然香精或者合成香精，例如薄荷、薄荷醇或者各类果味香精等，依据口味进行选配即可，应占尼古丁速释颗粒或尼古丁缓释颗粒总重的0.5％-12％。

本发明尼古丁速释颗粒中所使用的填充剂为多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素和纤维素衍生物、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、多元糖、甘露醇、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖或淀粉中的一种或者多种，其作用是使尼古丁速释颗粒内部形成网状的多孔结构，从而提高尼古丁的吸收速度。优选的采用微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素应当占尼古丁速释颗粒总重的10％-40％，甘露醇应当占尼古丁速释颗粒总重的20％-90％。

本发明尼古丁缓释颗粒中所使用的高分子缓释材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、亲水聚合物、多糖类或烷基纤维素聚合物中的一种或多种，主要用于在人体所能达到的PH6.5-PH7.5环境内将尼古丁包埋起来从而达到缓慢释放的效果，优选的使用羟丙甲纤维素，并应占尼古丁缓释颗粒总重的10％-90％。

一种用于制备尼古丁颗粒混合物的方法，由以下步骤组成：

S1，尼古丁速释颗粒的原料备料：将聚丙酮和食用香精按照配方比例用乙醇溶解制成溶液A备用，然后利用60目的筛网将二水二酒石酸烟碱过筛，再用60目的筛网将甘露醇过筛，利用40目的筛网将微晶纤维素过筛，再用40目的筛网将碳酸氢钠过筛，利用40目的筛网对安赛蜜过筛，上述二水二酒石酸烟碱、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠和安赛蜜只选用粒径能够通过相应目数筛网孔径的部分，对于粒径大于上述相应筛网孔径的二水二酒石酸烟碱、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠和安赛蜜需要重新碾磨后再次过筛并选用粒径小于相应筛网孔径的部分；

S2，尼古丁速释颗粒的制粒：步骤S1中已经过筛的二水二酒石酸烟碱、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠和安赛蜜按照配方比例送入制粒机中在100转每分钟的转速下混合15分钟，随后再将溶液A按照配方比例添加进入制粒机中并继续在150转每分钟的转速下混合15分钟，混合过程中可以添加无水乙醇来保持原料的湿润度，无水乙醇的添加量以保障制粒机能够正常制粒为准，无水乙醇将在后续烘干过程中被去除不会影响该产品的正常性能，制粒完成后将制取的颗粒物经过150目筛网筛除小颗粒，然后将合格的颗粒送入流化床中进行干燥，干燥温度55℃，进风选择20立方米每小时，干燥时间30分钟，随后将干燥后的颗粒经过100目的筛网滤去细颗粒，即可得到所需的尼古丁速释颗粒。

S3，尼古丁缓释颗粒的原料备料：将聚丙酮和食用香精按照配方比例用乙醇溶解制成溶液B备用，然后利用60目的筛网将二水二酒石酸烟碱过筛，再用60目的筛网将甘露醇过筛，利用40目的筛网将羟丙甲纤维素过筛，再用40目的筛网将碳酸钠过筛，利用40目的筛网对安赛蜜过筛，上述二水二酒石酸烟碱、羟丙甲纤维素、碳酸钠和安赛蜜只选用粒径能够通过相应目数筛网孔径的部分，对于粒径大于上述相应筛网孔径的二水二酒石酸烟碱、甘露醇、羟丙甲纤维素、碳酸钠和安赛蜜需要重新碾磨后再次过筛并选用粒径小于相应筛网孔径的部分；

S4，尼古丁缓释颗粒的制粒：步骤S3中已经过筛的二水二酒石酸烟碱、羟丙甲纤维素、碳酸钠和安赛蜜按照配方比例送入制粒机中在200转每分钟的转速下混合30分钟，随后再将溶液B按照配方比例添加进入制粒机中并继续在200转每分钟的转速下混合20分钟，混合过程中可以添加无水乙醇来保持原料的湿润度，无水乙醇的添加量以保障制粒机能够正常制粒为准，无水乙醇将在后续烘干过程中被烘干去除不会影响该产品的正常性能，制粒完成后将制取的颗粒物经过150目筛网筛除小颗粒，然后将合格的颗粒送入流化床中进行干燥，干燥温度55℃，进风选择20立方米每小时，干燥时间30分钟，随后将干燥后的颗粒经过100目的筛网滤去细颗粒，即可得到所需的尼古丁缓释颗粒；

S5，混合物的制取：按照重量份2:1的比例称取尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒，随后放入将尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒送入混合机中以50转每分钟的速度下混合45分钟即可。

本发明所提供的尼古丁颗粒组合物能够利用速释颗粒快速的释放尼古丁进入使用者的血液中并使使用者快速的得到满足感，同时还能够通过尼古丁缓释颗粒来缓慢的释放尼古丁从而使尼古丁在使用者的血液中能够维持一定时间的有效浓度，从而有效的使使用者或者在一定时间内的获得持续满足感，有效的消除了使用者想要吸烟的欲望，同时相对于传统的获得尼古丁的方式，能够显著降低尼古丁摄入量的效果，更有利于使用者控制对尼古丁的依赖性。

本发明所提供的尼古丁颗粒组合物也能够作为原料制成各种便于使用的产品，例如口香糖、片剂、贴剂或者软袋剂，优选的是制成软袋剂，通过将该尼古丁组合物重新放入混合机内并添加占该尼古丁组合物总重20％的乳糖在50转每分钟的混合速度下混合45分钟，然后再将混合的成品送入包装车间内包装成为尼古丁软袋剂即可，该尼古丁软袋剂所使用的包装用软袋可以是具有高度透水性又能够避免有效成分漏掉的无纺布。使用者使用该尼古丁软袋剂时只需要将尼古丁软袋剂放置在牙齿和嘴唇之间，唾液即可透过软袋剂的外包装层的无纺布润湿位于袋内的颗粒，从而使袋内尼古丁逐渐的水解渗出并通过口腔粘膜进入人体血液中。

下面将结合试验数据来说明本发明中所提供的尼古丁颗粒组合物在不同配方配比下的性能以及与现有同类产品的性能比较，试验过程中实验组均采用本发明中所提供的可能组合出的配方作为试验对象，对照组则以市场上已经销售的尼古丁咀嚼片(NICORETTE)作为试验对象，并且每组试验对象均采用包含2mg尼古丁碱的产品量，组分中的尼古丁盐按照其尼古丁碱的摩尔比进行了折算，并以折算后的尼古丁碱来计算尼古丁盐的重量。下列试验中采用体外溶出试验，并且下列试验中的试验环境均相同，具体为将试验产品分别放入溶出杯中，并注入37℃(±0.5℃)的磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)然后以100RPM的速度旋转，随后按照规定的时间间隔收集各个试验产品的相应样品并测定样品中释放出的尼古丁含量，上述试验条件中所测定的尼古丁的释放速度是与相应产品位于人体口腔内的尼古丁释放速度具有参考意义，且呈正相关性，因此能够有效的反应人体对上述试验产品中尼古丁的吸收能力。

试验1：首先采用本发明实施例中所提供的尼古丁颗粒组合物中所含有的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒分别进行体外溶解试验。其中尼古丁速释颗粒与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)进行对比，该试验用于测试本发明实施例中的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒分别在体外溶出的性能，并与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)进行性能对比。

表1本发明实施例中尼古丁速释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验比较

表2本发明实施例中尼古丁缓释颗粒(2mg)的体外溶出实验结果

时间(分钟)	尼古丁累计释放％
		5	3.8
15	16.9
		30	36.4
45	57.6
		60	65.8
90	70.6
		120	81.3
180	90.1
		240	98.3

由表1可以看出，本发明实施例中所提供尼古丁颗粒组合物中的尼古丁速释颗粒组分能够在10分钟时即可释放接近90％的尼古丁成分，并在20分钟左右接近完全将尼古丁成分释放出来，而市面上的尼古丁咀嚼片(NICORETTE)在十分钟内的释放速度远远的落后于该速释颗粒，因此该速释颗粒能够有效的在短时间内为使用者提供足够的尼古丁；

由表2可以看出，本发明实施例中所提供尼古丁颗粒组合物中的尼古丁缓释颗粒组分能够持续释放至240分钟以上，从而能够提供持久的尼古丁供给，而在表1中可以看到市面上的尼古丁咀嚼片(NICORETTE)在三十分钟左右就已经接近于完全释放了全部尼古丁成分，而尼古丁在体内的半衰期为两小时，这就意味着重症成瘾患者需要在使用尼古丁咀嚼片(NICORETTE)后的两到三个小时内再次使用尼古丁咀嚼片(NICORETTE)来进行治疗，而本发明所提供的尼古丁颗粒组合物中的尼古丁缓释颗粒组分能够使用者体内尼古丁达到有效浓度的持续时间更久，因此能够有效的延缓使用者想要吸烟的欲望，也延长了再次用药的周期，从而节少了人体对尼古丁的摄入量和用药次数。

试验2：其他不同配方的尼古丁速释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验的比较。

为说明不同配方的尼古丁速释颗粒的释放特性，将具有不同填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁速释颗粒的具体成分，以及各配方所制成颗粒后的颗粒粒径统计列出于表3中，并对每个配方所对应的体外溶出实验数据整理后与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)作比较，以确定最快速释放出尼古丁的配方，试验结果列于表4中。

表3不同填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁速释颗粒配比表

表4不同配方的尼古丁速释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验比较

从表2中可以看出，配方A和配方B制成成品的粒径较小，封装在软袋中容易出现漏粉的现象；配方C粒径适中，封装在软袋中不会出现漏粉现象；配方D、配方E、配方F粒径都比配方C大，不存在漏粉现象。但在表3的体外溶出实验中发现，虽然配方D、配方E、配方F的粒径较大，但体外溶出释放速率相对比配方C要慢；虽然配方A和配方B体外溶出释放速率要比配方C快，但是存在封装后漏粉现象。因此，优选的配方是配方C，本发明实施例中的尼古丁速释颗粒采用了配方C。

试验3：其他不同配方的尼古丁缓释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验的比较。

为说明不同配方的尼古丁缓释颗粒的释放特性，将具有不同高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁速释颗粒的具体成分，以及各配方所制成颗粒后的颗粒粒径统计列出于表5中，并对每个配方所对应的体外溶出实验数据作比较，以确定释放时间最长的尼古丁的配方，试验结果列于表6中。

表5不同高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁缓释颗粒配比表

表6不同配方的尼古丁缓释颗粒(2mg)的体外溶出实验比较

从表5中可以看出，配方I、配方II和配方III的区别在于使用的羟丙甲纤维素的型号和量以及粘合剂的量的不同，不同型号的羟丙甲纤维素会对尼古丁的释放速率有直接的影响，粘合剂的使用量间接影响尼古丁的释放速率，但更重要的是影响颗粒的粒径，粒径越大理论上释放速率越慢，我们选取的粒径法范围要求是：大于150目的残留比例要求小于20％，从表5看出，配方II较好。从表6的体外溶出实验中看出，虽然三个配方的体外溶出释放速率都符合缓释的要求，但配方II在240分钟时候才基本释放完全(98％以上)，比较符合本发明所希望的延长尼古丁释放的持续时间的要求。因此，优选的配方是配方II，本发明实施例中的尼古丁缓释颗粒采用了配方II。

试验4：选定的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按不同的重量比混合，所对应的体外溶出实验对比。

用选定的配方C所制作的尼古丁速释颗粒和选定的配方II所制作的尼古丁缓释颗粒，按照每个软袋剂的软袋装量为450mg，根据重量比将尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒分别按照2:1、1:1、1:2比例混合然后分别装袋。其中，2:1的配方中尼古丁速释颗粒所含尼古丁4mg、尼古丁缓释颗粒中所含尼古丁2mg；1:1的配方中尼古丁速释颗粒所含尼古丁3mg、尼古丁缓释颗粒中所含尼古丁3mg；1:2的配方中尼古丁速释颗粒所含尼古丁2mg、尼古丁缓释颗粒中所含尼古丁4mg。

把上述三种比例的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒所组成混合物分别进行体外溶出试验，结果列于下表7中。

表7尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按不同的重量比混合，所采集的体外溶出实验数据

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由表7可以看出，当尼古丁释放的效果以尼古丁速释颗粒与尼古丁缓释颗粒配比为2:1的比例时，尼古丁能够在前半个小时内达到与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)更为接近的83.66％溶出率，不过该配方后续供应的尼古丁依然能够有效的延长尼古丁维持有效浓度的时间，而另外两种配方中尼古丁在半小时内的溶出率较低，导致使用者体内想要达到具有治疗效果的时间需要很久，难以有效压制患者的吸烟欲望。另外由表7并结合表1和表2,可以看出另外两种配方可以为半小时后的时间内提供更多的尼古丁，但是速释颗粒所占的比重越多，半小时后所能够继续提供的尼古丁就越少，血液中能够维持有效尼古丁浓度的持续时间也会越短，因此如果尼古丁速释颗粒与尼古丁缓释颗粒的比例大于2:1，容易导致半小时后续难以再有效的向人体血液内供应尼古丁，从而难以维持血液中具有良好治疗效果的血药浓度。因此尼古丁释放的效果以尼古丁速释颗粒与尼古丁缓释颗粒配比为2:1的比例为最优比例，本发明实施例中也采用了该比例。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (3)

1.尼古丁颗粒混合物，其特征在于：由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按照重量份2：1的比例混合制成；

所述尼古丁速释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、填充剂10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-0.3％和食用香精0.5％-12％；

所述尼古丁原料为二水二酒石酸烟碱；

所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇中的一种或者多种；

所述粘合剂为聚维酮；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精；

所述尼古丁缓释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、高分子缓释材料10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-3％和食用香精0.5％-12％；

所述尼古丁原料为二水二酒石酸烟碱；

所述高分子缓释材料为羟丙甲纤维素；

所述粘合剂为聚维酮；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精；

所述的尼古丁颗粒混合物的方法：

S1，尼古丁速释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液A；

S2，尼古丁速释颗粒的制粒：将S1中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液A后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可获得尼古丁速释颗粒；

S3，尼古丁缓释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液B；

S4，尼古丁缓释颗粒的制粒：将S3中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液B后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可获得尼古丁缓释颗粒；

S5，混合物的制备：按照重量份2:1的比例选取尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒，并放置进入混合机中以30转每分钟至100转每分钟的速度混合15分钟至60分钟。

2.如权利要求1所述的尼古丁颗粒混合物，其特征在于，所述尼古丁速释颗粒由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、微晶纤维素25.65％、甘露醇54.9％、聚维酮5.1％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％和天然香精0.02％。

3.如权利要求1所述的尼古丁颗粒混合物，其特征在于：所述尼古丁缓释颗粒由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、羟丙甲纤维素78.15％、聚维酮7.5％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％、天然香精0.02％。