JP2022548626A - ニコチンパウチ - Google Patents

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Abstract

ニコチン源、少なくとも１つのｐＨ調整剤、および少なくとも１つの増量剤からなる粉末組成物を含んでなり、この粉末組成物は、唾液に対しておよび唾液に溶解した粉末組成物の成分に対して透過性であるパウチに収容されているニコチン経口送達用製品であって、粉末組成物の溶解度は５ｇ／１００ｍｌ未満である、ニコチン経口送達用製品。本発明はまた、その製品を調製するための方法、さらに、その製品の使用にも関する。

Description

発明の分野
本発明は、ニコチンの経口送達のためのパウチに関する。
技術的背景
タバコの喫煙は健康被害と関連しているがこれらの健康被害はニコチン自体の投与とは関係していない。ニコチンは中毒性が高いが、タバコの使用に関連する最も重要なリスクは、タバコの燃焼中に形成および放出される多数の物質、例えば、ニトロソアミンおよび様々なタール成分などの発癌物質に起因する。
禁煙の難しさは、喫煙者が成分のニコチンに依存していることに起因すると一般に認められている。従って、喫煙の減少または禁煙を促進するために、ニコチンを送達する代替手段を使用することが望ましい。そのような製品は、タバコの使用に関連する他の潜在的有害成分を含まないかまたは最小限の含量でニコチンを提供する必要がある。ガム、パッチ、点鼻または経口スプレー、ロゼンジおよび経口パウチなどの複数の代替ニコチン投与形態が知られている。これらの製品の場合、成分のニコチンの純度は潜在的毒性の側面にとって重要である。また、製品の味は、消費者の受容と選好にとって明らかに重要である。
紙巻タバコの喫煙中、ニコチンは肺の広い表面を介して喫煙者の血液中に容易に吸収され、１０秒以内に脳に影響を及ぼし始める。その結果、エピネフリンと脳の快楽の中心地を制御する神経伝達物質であるドーパミンのレベルが上昇し、とりわけ「喫煙者の満足」につながる。対照的に、ニコチンガム、パッチ、スプレー、ロゼンジおよびパウチなどの製品は、口腔内でニコチンを放出し、そこでニコチンが口腔粘膜からすばやく吸収されるか、部分的に飲み込まれるため、胃からの吸収が遅くなり、効率が低下する可能性がある。これらの製品では、ニコチン放出の速度と場所（口腔粘膜と胃）が明らかに重要である。口腔粘膜へのニコチンの放出が集中的で最適化されてさえ、作用の発現は、肺を介した吸収によって促進されるように、数秒ではなく数分程度になる。
上記の味、純度および作用の発現に加えて、ニコチン分子の化学安定性は、経口送達システムにおけるその性能にとって重要である。その遊離塩基形態では、ニコチンは揮発性であり、急速に酸化を受けて、変色および部分的な活性の喪失に至る。これらの問題に対処するために、ニコチン塩基は、適当な担体に吸収されるかおよび／または塩でもしくはイオン交換樹脂との複合体で非共有結合していることがある。これは成分のニコチンの安定性を改善するが、送達システムからのニコチン放出の速度にも明らかに影響を及ぼす。ニコチン分子の口腔粘膜を介した吸収には、８を超えるｐＨ値でのみ優勢な中性型が必要である。従って、ほとんどの送達システムは、送達システムからニコチンが放出されるとｐＨを所望の範囲にするバッファーなどのｐＨ制御物質を含有する。口内での局所的なｐＨ調整の速度は、ニコチン送達システムの全体的な性能を決定するさらに別のパラメーターになる。
米国特許第９，４０２，８１０号には、タバコから抽出され、その後、酒石酸塩の形態で安定化されたニコチンベースのパウチが記載されている。米国特許第９，９０７，７４８号に記載されているパウチもタバコから抽出されたニコチンベースであり、この場合では、ポラクリレックス樹脂との結合によって安定化されている。しかしながら、安定性の理由から、米国特許第９，９０７，７４８号には、乾燥パウチ内のニコチン塩との接触を回避するために、ｐＨ制御剤が不活性セルロース担体上に吸着されていることが教示されている。さらに、ＷＯ２０１８／２３３７９５でもタバコから抽出されたニコチンが使用されており、糖アルコール甘味剤がニコチンの担体としてよく使用される。
本発明の１つの目的は、現在市場に出ている製品に関するいくつかの欠点を少なくとも克服する改良されたニコチンパウチを提供することである。
発明の概要
上記の目的は、
ニコチン源；
少なくとも１つのｐＨ調整剤；および
少なくとも１つの増量剤
からなる粉末組成物を含んでなり、この粉末組成物は、唾液に対しておよび唾液に溶解した粉末組成物の成分に対して透過性であるパウチに収容されているニコチン経口送達用製品であって、粉末組成物の溶解度は５ｇ／１００ｍｌ未満である、ニコチン経口送達用製品によって達成される。好ましい実施形態では、この粉末組成物の溶解度は２．５ｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは１．０ｇ／１００ｍｌ未満である。
上記の目的は、
ニコチン源；
少なくとも１つのｐＨ調整剤；および
少なくとも１つの増量剤
からなる粉末組成物を含んでなり、この粉末組成物は、唾液に対しておよび唾液に溶解した粉末組成物の成分に対して透過性であるパウチに収容されているニコチン経口送達用製品であって、この粉末組成物の２５摂氏度およびｐＨ７の水への溶解度は５ｇ／１００ｍｌ未満である、ニコチン経口送達用製品によって達成され得る。好ましい実施形態では、この粉末組成物の溶解度は２．５ｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは１．０ｇ／１００ｍｌ未満である。
上記に関連して、米国特許第９，４０２，８１０号または米国特許第９，９０７，７４８号に記載されているパウチのいずれもニコチンの安定性、放出および取り込みプロファイルの最適な組合せを提供していないことを強調すべきである。米国特許第９，４０２，８１０号では、ニコチンを塩の形態で使用している。これに対して、イオン交換樹脂に結合したニコチンは、放出制御を促進し、飲み込まれるのではなく、口内で粘膜を介して吸収される用量の割合を最大化するのに役立つ。米国特許第９，９０７，７４８号では、ポラクリレックス樹脂に結合したニコチンを採用している。しかしながら、ニコチンポラクリレックス（ＮＰＲ）と乾燥パウチ中のバッファーとの接触を最小限に抑えるために、バッファーは不活性セルロース担体上に吸着される。唾液の存在下では、これにより、バッファーがニコチンポラクリレックスと接触するまでにかかる時間が長くなる。本明細書に示されるように、米国特許第９，９０７，７４８号に記載されているパウチは、ニコチンを比較的ゆっくりと放出し、３０分のウィンドウを通してより不十分である。
さらに、ＷＯ ２０１８／２３３７９５Ａ１に記載されているパウチは、ニコチン担体として作用し、またパウチ中の組成物の水溶解度を高めるためにも作用する過剰のポリアルコールを使用している。各エンドユーザーの唾液の形で水の供給を制御することは困難であるため、大量の可溶性担体は、口内での粘膜を通じた吸収よりも嚥下による胃へのニコチンの喪失につながる可能性がある。
ＷＯ２０１８／２３３７９５Ａ１では、高レベルのポリアルコールを含有する組成物からのニコチンの放出を遅らせるために、ステアリン酸マグネシウムなどの放出調整剤が必要である。これに対して、本明細書で使用される微晶質セルロースおよび（より低いレベルの）ポリアルコールの割合により、ステアリン酸マグネシウムなどの特定の放出調整剤を必要とせずに制御されたニコチン放出が可能になる。
これに対して、本明細書で使用される微晶質セルロースおよびはるかに低いレベルのポリアルコールの割合により、ステアリン酸マグネシウムなどの特定の放出調整剤を必要とせずに制御されたニコチン放出が可能になる。
一実施形態では、本発明は、ニコチン源がタバコからの抽出によりまたは化学合成により得られたものである製品に関する。本発明によるニコチン源は、ニコチン塩の形態で安定化するかまたはイオン交換樹脂に結合させることができる。
本発明の一実施形態では、イオン交換樹脂は、ポラクリレックスなどの弱陽イオン交換樹脂であり得る。
本発明の一実施形態では、ニコチン源は、ニコチンポラクリレックスであり得る。
本発明の別の実施形態では、ニコチン源は、ニコチン安息香酸塩またはニコチンマレイン酸塩であり得る。
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも１つのｐＨ調整剤が、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、グリシン酸塩、アンモニウム、リン酸塩、水酸化物、トリス、またはこれらの混合物を含んでなるバッファーである製品に関する。本発明のｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはこれらの混合物を含んでなるバッファーであり得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの増量剤が、ポリアルコール、甘味剤、多糖類、セルロース、微晶質セルロース、天然繊維、フレーバー、またはこれらの混合物を含んでなる製品に関する。本発明の一実施形態では、この少なくとも１つの増量剤は、アビセルＰＨ－２００などの微晶質セルロースを含んでなり得る。
別の実施形態では、この少なくとも１つの増量剤は、微晶質セルロース９０Ｍ（１０２）と多糖アルギン酸ナトリウムの混合物を含んでなり得る。
本発明の甘味剤は、マンニトール、キシリトール、マルチトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ステビオール配糖体、またはこれらの混合物からなる群から選択され得る。さらに、本発明のフレーバーは、メントール、シナモン、ミント、ペパーミント、スペアミント、アップル、チェリー、メロン、マンゴ、ピーチ、パッションフルーツ、オレンジ、ブラッドオレンジ、グレープフルーツ、マンダリン、タンジェリン、カンゾウ、ショウガ、バニラ、ヒメコウジ、レモン、ライム、ストロベリー、ラズベリー、サーモンベリー、リンゴンベリー、クランベリー、ブルーベリー、マスカダインベリー、サジー、チョコレート、コーヒー、モカ、またはこれらの混合物からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、パウチ材料は、さらに追加の水分成分を、水、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの混合物の形態で含んでなり得る。本発明において、粉末成分の報告された重量比率は全て、総重量（もしある場合には、追加の水分成分を含む）に基づく。
一実施形態では、本発明は、粉末組成物の重量比率が、ニコチン塩基として計算されたニコチン源の０．５～２重量％、ｐＨ調整剤の４～１５重量％および少なくとも１つの増量剤の７０～８５重量％である製品に関する。本発明の製品は、微晶質セルロースを４０～８０重量％、好ましくは４３～７５重量％の量で含んでなり得る。さらに、本発明の製品は、ニコチンをニコチン塩基として計算された０．５～２重量％の範囲の量で含んでなり得る。さらに、本発明の製品は、少なくとも１つのｐＨ調整剤をある量、４～１５重量％、好ましくは５～１３重量％、より好ましくは５～１１重量％で含んでなり得る。本発明の製品は、少なくとも１つのポリアルコールを５～５０重量％、好ましくは６～４５重量％、より好ましくは８～４０重量％の量で含んでなり得る。ｐＨ調整剤および増量剤（特に微晶質セルロース）の量に対するニコチン源の重量比率は、パウチからの最適なニコチン放出を達成するために非常に重要である。
別の実施形態では、本発明は、粉末組成物の重量比率が、ニコチン塩基として計算されたニコチン源の０．１５～２重量％、ｐＨ調整剤の２～１５重量％および少なくとも１つの増量剤の４０～８５重量％である製品に関する。本発明の製品は、微晶質セルロースを４０～８０重量％、好ましくは３０～７０重量％の量で含んでなり得る。さらに、本発明の製品は、ニコチンをニコチン塩基として計算された０．１５～２重量％の範囲の量で含んでなり得る。さらに、本発明の製品は、少なくとも１つのｐＨ調整剤をある量、１～１５重量％、好ましくは２～１１重量％で含んでなり得る。本発明の製品は、場合により、少なくとも１つのポリアルコールを０～５０重量％、好ましくは０～４０重量％の量で、プロピレングリコールおよび／またはグリセリンなどの保湿剤を０～１５重量％の量で、水を０～３５％の量で含んでなり得る。
好ましい一実施形態では、本発明は、少なくとも１つの増量剤が、アビセルＰＨ－２００またはＨｉｃｅｌ ９０Ｍ（１０２）などの微晶質セルロースを含んでなる製品に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、粉末組成物の重量比率が、ニコチン塩基として計算されたニコチン源の０．１５～２重量％、ｐＨ調整剤の２～１５重量％および少なくとも１つの増量剤の４０～８５重量％である製品に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、微晶質セルロースを３０～８０重量％の量で含んでなる製品に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、パウチのニコチン放出率が３０分後に５０～１００％である製品に関する。
さらに、本発明はまた、パウチが不織布材料で作られている製品に関する。別の実施形態では、このパウチは、生分解性材料から作られる。好ましい実施形態では、このパウチ は、家庭で堆肥化可能な材料から作られる。
本発明の別の側面は、本発明による製品を調製するための方法であって、
ａ）前記ニコチン源、前記少なくとも１つのｐＨ調整剤および前記少なくとも１つの増量剤を粉末形態で提供する工程；
ｂ）工程ａ）で提供された粉末を混合する工程；
ｃ）場合により、工程ｂ）の粉末混合物を篩い分けして粉末組成物にする工程；および
ｄ）場合により、粉末組成物をパウチに充填する工程
を含んでなる方法に関する。
本発明の別の側面は、本発明による製品を調製するための方法であって、
ａ）前記ニコチン源、前記少なくとも１つのｐＨ調整剤および前記少なくとも１つの増量剤を粉末形態で提供する工程；
ｂ）工程ａ）で提供された粉末を混合する工程；
ｃ）場合により、工程ｂ）の粉末混合物を篩い分けして粉末組成物にする工程；および
ｄ）場合により、粉末組成物をパウチに充填する工程
ｅ）場合により、水分成分を、水、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの混合物の形態で工程ｂ）に添加する工程
を含んでなる方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、ニコチンの経口送達のための本発明による製品の使用に関する。
下の図では、開示する発明による製品ならびに参照製品からのニコチン放出が示されている。
図１は、本発明によるパウチ製品：実施例１（バッチＡ、黒四角）；参照１Ａ（ニコチン２ｍｇ、左向き三角）および参照１Ｂ（ニコチン４ｍｇ、右向き三角）；参照２Ａ（ニコチン３ｍｇ、上向き三角）および参照２Ｂ（ニコチン６ｍｇ、下向き三角）についてのニコチン放出プロファイルを示している。 図２は、本発明によるパウチ製品（実施例１）（バッチＢ、エラーバーの付いた黒丸）についてのニコチン放出データおよび安定性データ：１か月、Ｔ＝２１～２２℃、６０～６２％ＲＨ（対応するエラーバーの付いた黒抜き丸）を示している。 図３は、本発明による異なるバッチ（Ａ、ＢおよびＣ）からの分析したパウチ製品（実施例１）についてのニコチン放出データを示している。緩衝剤（実施例２、エラーバーの付いた黒星）、ニコチンポラクリレックス（実施例３、エラーバーの付いた黒十字）および増量剤（実施例４、エラーバーの付いた黒五角星）についての濃度範囲が異なるパウチ製品を、３０分時点でのニコチン放出について分析し、比較している。 図３は、分析した増量剤および保湿剤が異なるパウチ製品（実施例５、エラーバーの付いた白丸）についてのニコチン放出データを示し、それらを、３０分時点でのニコチン放出について分析し、比較している。 図４Ａ～Ｃは、本発明のパウチの分解研究からの結果を示している。２１～２２℃／６０～６２％ＲＨで最大３か月間保存したパウチサンプル（図４Ａ）、同じ賦形剤を含むがニコチンＡＰＩを含まないサンプル（図４Ｂ）およびニコチンポラクリレックス２０％ＡＰＩのサンプル（図４Ｃ）のＨＰＬＣ－ＵＶ分析からのクロマトグラム。 図５Ａ～Ｂは、本発明のパウチの分解研究からの結果を示している。プレストレス付与ニコチンサンプルのＨＰＬＣ－ＵＶ分析からのクロマトグラム（図５Ａ）を、ニコチン重酒石酸塩二水和物を加えた、ＡＰＩを含まない参照サンプルのクロマトグラム（図５Ｂ）と比較した。
発明の詳細な説明
個々の特徴を異なる実施形態に含めることができるが、これらは、おそらく他の方法で組み合わせることができ、異なる実施形態に含めることは、特徴の組合せが実現可能でないことを意味するものではない。加えて、単数の参照は複数を除外しない。本発明の文脈において、用語「１つ(a)」および「１つ(an)」は、複数を除外するものではない。
ニコチン送達パウチの設計には、いくつかの特性、特にニコチンの安定性および放出、ならびに矯味を同時に最適化することが必要である。驚くことに、本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチは安定しており、ニコチン酒石酸塩などの典型的な塩ベースのパウチと同じくらい速くニコチンを放出することができることが見出された。ポラクリレックスは、不溶性の弱酸性陽イオン交換樹脂である。マトリックスには、水素をニコチン陽イオンと交換可能なメタクリル酸が含まれている（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ６４（登録商標）またはＤｏｓｈｉｏｎ Ｐ－５５１（登録商標））。
本発明によるパウチは、ニコチン源、少なくとも１つのｐＨ制御剤および微晶質セルロースなどの少なくとも１つの増量剤、ならびに甘味剤およびフレーバーの粉末混合物を含む。
本発明による好ましい実施形態では、バッファー粉末は、唾液との接触時に迅速なｐＨ調整を容易にするために、パウチの他の粉末成分と直接混合される。
ニコチンは、タバコからの抽出によりまたは化学合成により得られ得る。合成ニコチンと比較して、抽出された材料は少量のタバコ由来の非ニコチンアルカロイドを含んでいる。これらの不純物は有毒であり得、製品の矯味を困難にする可能性がある。ニコチンの両方の供給源は、本発明の許容可能な実施形態であるが、合成材料は、味の設定に関して追加の利点を提供する。従って、好ましい一実施形態では、ニコチンは、化学合成から得られる。本発明の有利な実施形態では、ニコチンの純度は、９９．００～９９．９９％の範囲、好ましくは９９．６０～９９．９９％の範囲である。
一実施形態によれば、ニコチンは、ニコチンポラクリレックスまたは、安息香酸塩またはマレイン酸塩などのニコチン塩の形態であり得る。別の実施形態では、ニコチンの安定性と、ｐＨ制御剤との直接混合によって影響を受ける迅速な放出との好ましい組合せのために、ニコチンポラクリレックスが好ましい。
さらに、本発明によるｐＨ制御剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはこれらの混合物などの炭酸バッファーであり得る。他の好ましい実施形態では、このバッファーは、四ホウ酸ナトリウムなどのホウ酸塩；リン酸一水素、リン酸二水素もしくはリン酸三水素などのリン酸塩；またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）であり得る。本発明による好ましい緩衝剤は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムの混合物である。
ニコチン源およびｐＨ制御剤に加えて、本発明のパウチはまた、少なくとも１つの増量剤も含む。
本発明による増量剤は、ポリアルコール、甘味剤、多糖類、セルロース、微晶質セルロース、天然繊維、フレーバーを含み得る。ポリアルコール、または糖アルコールは、糖類の水素化によって一般的に得られるポリオールのクラスである。さらに、ポリアルコールは、糖類よりもカロリー含量が低く、また、一般に、甘くない。多糖類は、グリコシド結合によって結合された単糖単位の長鎖から構成された高分子炭水化物分子であり、加水分解すると、構成要素である単糖類またはオリゴ糖類を生成する。それらの構造は線状から高度分岐までにわたる。例としては、デンプンおよびグリコーゲンなどの貯蔵多糖類ならびにセルロース、キチンおよびアルギン酸塩などの構造多糖類が挙げられる。セルロースは、よく見られる天然高分子であり、植物細胞壁の最大の成分である。セルロースは、通常、１０，０００～１５，０００分子長のポリマー鎖で構成されている。微晶質セルロース（ＭＣＣ）は合成され、１００～３００分子長の鎖で構成されている。天然繊維とは、植物、動物、または地質学的過程によって生成された繊維を意味する。
本発明の少なくとも１つの増量剤は、溶解度が５ｇ／１００ｍｌ未満であり得るアビセルＰＨ－２００などの微晶質セルロースであり得る。水溶解度が不十分な増量剤は、パウチ中の粉末組成物の水溶解度を制限し、従って、唾液の形態で供給された水と接触したときにパウチ内容物を完全には溶解し得ない。従って、アビセルＰＨ－２００などの水溶解度が不十分な増量剤を使用すると、比較的緩徐に放出され、口内の粘膜を通じてニコチンが直接吸収され得る。好ましい実施形態では、微晶質セルロースの水溶解度は、Ｈ２Ｏ中２５℃およびｐＨ７で測定された、２．５ｇ／１００ｍｌ未満、より好ましい１．０ｇ／１００ｍｌ未満、さらにより好ましい０．７５ｇ／１００ｍｌ未満、最も好ましい０．５８ｇ／１００ｍｌ未満である。これは、本発明によるパウチの有利なニコチン放出プロファイルに大きく寄与する。
本発明の一実施形態での少なくとも１つの増量剤は、アビセルＰＨ－２００などの微晶質セルロースであり得る。本発明の別の実施形態では、この少なくとも１つの増量剤は、微晶質セルロース９０Ｍ（１０２）と多糖アルギン酸ナトリウムの混合物を含んでなり得る。本発明の両方の実施形態の水溶解度は、５ｇ／１００ｍｌ未満であり得る。水溶解度が不十分な増量剤は、パウチ中の粉末組成物の水溶解度を制限し、従って、唾液の形態で供給された水と接触したときにパウチ内容物を完全には溶解し得ない。従って、アビセルＰＨ－２００またはＨｉｃｅｌ ９０Ｍ（１０２）などの水溶解度が不十分な増量剤を使用すると、比較的緩徐に放出され、口内の粘膜を通じてニコチンが直接吸収され得る。好ましい実施形態では、微晶質セルロースの水溶解度は、Ｈ２Ｏ中２５℃で測定された、２．５ｇ／１００ｍｌ未満、より好ましい１．０ｇ／１００ｍｌ未満である。これは、本発明によるパウチの有利なニコチン放出プロファイルに大きく寄与する。
本発明による甘味剤は、マンニトール、キシリトール、マルチトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ステビオール配糖体、またはこれらの混合物を含んでなり得る。本発明によるフレーバーは、メントール、シナモン、ミント、ペパーミント、スペアミント、アップル、チェリー、メロン、マンゴ、ピーチ、パッションフルーツ、オレンジ、ブラッドオレンジ、グレープフルーツ、マンダリン、タンジェリン、カンゾウ、ショウガ、バニラ、ヒメコウジ、レモン、ライム、ストロベリー、ラズベリー、サーモンベリー、リンゴンベリー、クランベリー、ブルーベリー、マスカダインベリー、サジー、チョコレート、コーヒー、モカ、またはこれらの混合物を含み得る。
本発明の有利な実施形態では、微晶質セルロースとポリアルコールのレベルの独特のバランスは、マトリックスからのニコチンの好ましい放出プロファイルに寄与する。
本発明の製剤は例示的なものであり、本発明の範囲内で同様の結果を得るための閃きと見なされるべきである。本願において使用した種々の成分についての供給元の仕様は、表１に開示している。
本願において使用した種々の成分についての供給元の仕様は、表１Ｂに開示している。
Figure 2022548626000001
Figure 2022548626000002
製品の製造
本発明による組成を有する製品を以下のように製造する：全ての成分（粉末形態である）を混合し、篩い分けして最終粉末混合物にする。得られた粉末を、不織布材料または布で作られたパウチに充填する。不織布材料、布または織物は、繊維または単繊維を絡ませることによって、および機械的、熱的、または化学的にフィルムを穿孔することによって一緒に結合されたシート構造またはウェブ構造として定義することができる。それらは別々の繊維からまたは溶融プラスチックもしくはプラスチックフィルムから直接作られた平らな多孔質シートである。それらは織りまたは編みで作られておらず、繊維を糸に変換する必要はない。全製造過程を、温度および相対湿度（ＲＨ）それぞれ、２１～２５℃および３０～６０％ＲＨの範囲の周囲条件で実行する。
水への溶解度
溶解度測定に使用する水は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉ－Ｑシステムを介して蒸留または濾過される。重量Ｐ０（ｇ）の未使用のパウチを２０ｍｌの水が入った試験管に入れ、室温でシェーカー上に１時間置く。このパウチを分離し、室温で一定重量Ｐｅ（ｇ）になるまで風乾させる。溶解度測定では、各バッチに対して３反復を使用する。その場合、パウチ組成物の水溶解度は、２０ｍｌの水当たり（Ｐ０－Ｐｅ）（ｇ）である。
Ｉｎ－Ｖｉｔｒｏ放出実験
パウチからのニコチン放出を測定するための実験的方法は、ＵＶ分光光度法を使用して実行した。パウチサンプルの調製および分析方法は、パウチ分析のために公開されている方法から適合させ、変更した（米国特許第９，４０２，８１０号参照）。
簡単に述べれば、ペトリ皿に入っている２０ｍｌの水相にあらかじめ浸漬した濾紙の中央にパウチサンプルを置く。湿度レベルを維持し、水の蒸発を防ぐために、セットアップ全体を蓋で覆う。パウチが水を吸収し始めると、ニコチンポラクリレックスは液体に溶解し、放出されたニコチンは外部の水相に拡散する。
これは特定のインキュベーション時間に、すなわち、１０、２０および３０分時点で行われる（各回新しいパウチであることに注意されたい）。各回の実験では、実施例１の各バッチから３反復を使用する。分析された各時点の後、パウチサンプルを１５ｍｌの水が入った試験管に入れ、シェーカー上に１．５～２時間置く。
また、同じバッチからの複数の未使用のパウチも、総ニコチン含量の分析のために１５ｍｌの精製水が入った試験管に入れ、シェーカー上に１．５～２時間置く。
その後、ニコチン含有水相を、ＵＶ分光光度計（島津製作所、ＵＶ１８００）を使用してニコチンの残存量について分析する。まず、試験管からの水相の各サンプル採取物を、０．４５μｍフィルターユニットを使用して濾過する。次に、濾過した溶液を好適な濃度に希釈し、サンプルの吸光度を測定する。測定は、測光モードで固定波長２６０ｎｍを用いて行う。
分析したサンプル（未使用パウチおよび使用パウチ）についてのニコチン濃度を検量線から計算し、ニコチンの総量および残存量を決定する。特定の時間におけるニコチンの放出は、「ニコチン総量」から「ニコチン残存量」を差し引き、それを「ニコチン総量」で割ることによって計算する。表２は、分析した本発明による４つの異なる組成物例（実施例１～４）を示している。表３は、本発明の４つの組成物例および参照パウチサンプルのニコチン放出について得られたデータを要約している。得られたデータをプロットし、図１～３に示している。
表２Ｂは、分析した本発明による５つの異なる組成物例（実施例１～５）を示している。表３Ｂは、本発明の５つの組成物例および参照パウチサンプルのニコチン放出について得られたデータを要約している。得られたデータをプロットし、図１～３に示している。
Figure 2022548626000003
Figure 2022548626000004
Figure 2022548626000005
Figure 2022548626000006
１）パウチ分析：市販の参照パウチとの比較。
図１は、本発明のパウチ製品（実施例１）（エラーバーの付いた黒四角）が、ニコチンポラクリレックスを含有する参照１パウチ製品（右向き三角および左向き三角）のニコチン放出と比較して、１０分の時点で同様のニコチン放出をもたらし、２０分および３０分の時点でより多くのニコチン放出をもたらすことを示している。さらに、本発明によるパウチ製品の全ての例は、２０分および３０分の時点で、ニコチン塩を含有する参照２パウチ製品（上向き三角および下向き三角）と比較して、同様のニコチン放出を示す。
本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチは、ニコチン酒石酸塩などの典型的な塩ベースのパウチと同じくらい速くニコチンを放出することができる。さらに、本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチは、他のニコチンポラクリレックスベースのパウチ製品と比較して、より大量のニコチンを放出することができる。
２）安定性研究：
・３０分時点でのニコチン放出
・分解生成物
実施例１からのパウチサンプルを、蓋を閉めた（密閉されていない）プラスチック容器で２１～２２℃／６０～６２％ＲＨで最大３か月間保存した。２１～２２℃／６０～６２％ＲＨで１か月間保存したパウチ製品の３０分時点でのニコチン放出を、上記のＵＶ分光光度法を使用して分析した。
図２は、得られた結果を示しており、２１～２２℃／６０～６２％ＲＨで１か月間保存したパウチ製品サンプル（実施例１）ではニコチン放出の変化は観察されていない（黒抜き丸）。
実施例１のパウチサンプルもまた、ＨＰＬＣ－ＵＶ法（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣ）を使用して、潜在的分解生成物の検出のために分析した。同じ賦形剤を含むがニコチンＡＰＩを含まないサンプルおよびニコチンＡＰＩを含むサンプルを使用して、参照（ブランク）ピークを特定した。熱および光によって誘発されるニコチン分解に起因するピークを明らかにするために、プレストレス付与ニコチンサンプルを調製した（高温および光を使用）。図４Ａ～Ｃは、２１～２２℃／６０～６２％ＲＨで最大３か月間保存した本発明のパウチサンプル（図４Ａ）、同じ賦形剤を含むがニコチンＡＰＩを含まないパウチサンプル（図４Ｂ）およびニコチンポラクリレックス２０％ＡＰＩのサンプル（図４Ｃ）のＨＰＬＣ－ＵＶ分析からのクロマトグラムを示している。得られたクロマトグラムは、分析したサンプルでの潜在的分解生成物のピークを示していない。クロマトグラムでの得られたピークは、ニコチンまたは溶媒注入のピークに対応する。プレストレス付与ニコチンサンプルのＨＰＬＣ－ＵＶ分析からのクロマトグラム（図５Ａ）を、ニコチン重酒石酸塩二水和物を加えた、ＡＰＩを含まない参照サンプルのクロマトグラム（図５Ｂ）と比較した。プレストレス付与サンプルのクロマトグラムでは、潜在的分解生成物による追加のピークは観察されなかった（図５Ａ）。
本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチは安定しており、１か月の貯蔵後に製造したての本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチと同じ量のニコチンを放出する。本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチは安定しており、２１～２２℃／６０～６２％ＲＨで最大３か月間保存した、分析した実施例１のパウチサンプルでは潜在的分解生成物を示さない。
３）成分の濃度範囲：
・バッファー（２分の１）
・ニコチンポラクリレックス（２倍）
・増量剤（ポリアルコールを４分の１に）
・増量剤（ポリアルコールは添加せず、多糖類および／または保湿剤を添加）
図３は、現在のパウチ製剤レシピで緩衝剤の含量を２分の１に減らした場合でも３０分時点で同様のニコチン放出をすることを示している（エラーバーの付いた黒星、実施例２）。
現在のパウチ製剤レシピでニコチン含量を２倍に増やした場合（表２、実施例３）、３０分時点でのニコチン放出は、実施例１、２および４の３０分時点でのニコチン放出と比較して少なくなる（表２）。しかしながら、分析したニコチン量が多い参照ポーチ製品でも同様の傾向を観察することができた（図１、黒三角）。例えば、４ｍｇのＮＰＲを含有する参照１Ｂパウチ（図１、右向き三角）の分析では、２ｍｇのＮＰＲを含有する参照１Ａパウチ（図１、左向き三角）と比較して、３０分時点でのニコチン放出が少なくなっている。参照２パウチ製品でも同様のシナリオが観察される：６ｍｇのニコチン塩を含有するパウチ（図１、下向き三角）は、３ｍｇのニコチン塩を含有するパウチ（図１、上向き三角）よりも３０分時点でのニコチン放出が少ないことを示している。
図３は、現在の製剤レシピでポリアルコールの含量を４分の１に減らした場合、３０分時点でのニコチン放出がわずかに少ないことを示している（エラーバーの付いた黒五角星、実施例４）。
図３は、ポリアルコールの含量をゼロに減らし、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類および保湿剤を添加した場合でも同様のニコチン放出をすることを示している（エラーバーの付いた白丸、実施例５）。
図３はまた、本発明（実施例１）によるバッチ間変動も示している。１０分の時点でニコチンの比較的高いバッチ間変動がある（エラーバーの付いた黒丸、四角およびひし形）。
緩衝剤の量を減らした本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチ（実施例３）は、本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチ（実施例１）に比べて、３０分時点でのニコチン放出は同じである。緩衝剤の量を減らした本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチ（実施例３）は、ニコチン酒石酸塩などのニコチン塩ベースの参照パウチに比べて、３０分時点でのニコチン放出は同様であると思われる。ポリアルコールの量を減らした本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチ（実施例４）は、本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチ（実施例１）に比べて、３０分時点でのニコチン放出はわずかに少ない。ポリアルコールの量を減らした本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチ（実施例４）は、ニコチンポラクリレックスベースの参照パウチに比べて、ニコチン放出は多い。
調べた実施例１のパウチサンプルについての試験管からのニコチン含有水相のｐＨも測定した。得られたｐＨ値を表４に要約する。
表４は、本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチのｐＨがｐＨ８を超えることを示している。
調べた実施例１および実施例５のパウチサンプルについての試験管からのニコチン含有水相のｐＨも測定した。得られたｐＨ値を表４Ｂにまとめる。
表４Ｂは、本発明によるニコチンポラクリレックスベースのパウチのｐＨがｐＨ８を超えることを示している。
Figure 2022548626000007
Figure 2022548626000008

Claims (16)

  1. ニコチン源；
    少なくとも１つのｐＨ調整剤；および
    少なくとも１つの増量剤
    からなる粉末組成物を含んでなり、この粉末組成物は、唾液に対しておよび唾液に溶解した粉末組成物の成分に対して透過性であるパウチに収容されているニコチン経口送達用製品であって、粉末組成物の溶解度は５ｇ／１００ｍｌ未満である、ニコチン経口送達用製品。
  2. ニコチン源がタバコからの抽出によりまたは化学合成により得られたものである、請求項１に記載の製品。
  3. ニコチン源が、ニコチン塩の形態で安定化されているかまたはイオン交換樹脂に結合している、請求項１または２に記載の製品。
  4. イオン交換樹脂が、ポラクリレックスなどの弱陽イオン交換樹脂である、請求項３に記載の製品。
  5. ニコチン源がニコチン安息香酸塩またはニコチンマレイン酸塩である、請求項１～３に記載の製品。
  6. 少なくとも１つのｐＨ調整剤が、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、グリシン酸塩、アンモニウム、リン酸塩、水酸化物、トリス、またはこれらの混合物を含んでなるバッファーである、請求項１～５のいずれか一項に記載の製品。
  7. 前記少なくとも１つの増量剤が、ポリアルコール、甘味剤、多糖類、セルロース、微晶質セルロース、天然繊維、フレーバー、またはこれらの混合物を含んでなる、請求項１～６のいずれか一項に記載の製品。
  8. 少なくとも１つの増量剤が、アビセルＰＨ－２００などの微晶質セルロースを含んでなる、請求項１～７のいずれか一項に記載の製品。
  9. 甘味剤が、マンニトール、キシリトール、マルチトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ステビオール配糖体、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の製品。
  10. フレーバーが、メントール、シナモン、ミント、ペパーミント、スペアミント、アップル、チェリー、メロン、マンゴ、ピーチ、パッションフルーツ、オレンジ、ブラッドオレンジ、グレープフルーツ、マンダリン、タンジェリン、カンゾウ、ショウガ、バニラ、ヒメコウジ、レモン、ライム、ストロベリー、ラズベリー、サーモンベリー、リンゴンベリー、クランベリー、ブルーベリー、マスカダインベリー、サジー、チョコレート、コーヒー、モカ、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の製品。
  11. 前記粉末組成物の重量比率が、ニコチン塩基として計算されたニコチン源の０．５～２重量％、ｐＨ調整剤の４～１５重量％および少なくとも１つの増量剤の７０～８５重量％である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製品。
  12. 微晶質セルロースを４０～８０重量％、好ましくは４３～７５重量％の量で含んでなる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の製品。
  13. 前記パウチのニコチン放出率が３０分後に５０～１００％である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の製品。
  14. 前記パウチが不織布材料で作られている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の製品。
  15. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の製品を調製するための方法であって、
    ａ）前記ニコチン源、前記少なくとも１つのｐＨ調整剤および前記少なくとも１つの増量剤を粉末形態で提供する工程；
    ｂ）工程ａ）で提供された粉末を混合する工程；
    ｃ）場合により、工程ｂ）の粉末混合物を篩い分けして粉末組成物にする工程；および
    ｄ）場合により、粉末組成物をパウチに充填する工程
    を含んでなる、方法。
  16. ニコチンの経口送達のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の製品の使用。
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