SE536491C2 - Påse innehållande nikotin och en tuggummikomposition - Google Patents

Abstract

Uppfinningen hänför sig till en produkt för oral leverans av nikotin innehållande ett pulver omslutet av en ej vattenlöslig påse, vari påsen är genomsläpplig for saliv ochdäri lösliga pulverdelar, vari nämnda pulver åtminstone omfattara) alla former av nikotin ochb) en tuggummikomposition och en metod att tillverka nämnda produkt for oral leverans av nikotin.

Description

25 30 35 536 491 Det är därför önskvärt att tillhandahålla en nikotinprodukt som snabbt levererar nikotin till användaren i en tillräckligt stor dos följt av en förlängd frisättning av nikotin över en tidsperiod. Framförallt, är det önskvärt att tillhandahålla nikotin innehållande icke rökprodukter där användaren sj älv kan kontrollera nikotinfrisättningen.

”Snus” eller tuggtobak är en tobaksblandning från vilken konsumenten formar en portion och placerar under den övre läppen. Alternativt är tobaksblandningen redan förportionerad i påsar. Användningen av snus resulterar normalt i blodnikotinhalter med ganska höga konstanta koncentrationer i blodet. Detta tillhandahåller dock inte de snabba nikotintoppnivâema som erhålls genom rökning efterson nikotin frisätts ganska långsamt från snus. Användare av snus har ganska begränsade möjligheter att öka nikotinfrisättningen om man så önskar.

På liknade sätt, har användaren av upplösningsbar tobak, eller NRT sugtabletter, spray eller orala påsar ganska begränsade möjligheter att kontrollera frisättningshastigheten av nikotin från produkten.

Vissa nikotinprodukter är tillverkade för att tuggas av användaren. Dessa omfattar tuggtobak, tobakstuggummi och nikotintuggummi som inte innehåller tobak.

Tuggtobak görs från tobak som inte malts eller krossats. Tobaken måste krossas mekaniskt med tändema för att nikotinet ska frisättas. Det finns olika tuggtobaksformuleringar såsom lös bladtobak, pluggtobak, twist tobak och tobakbitar. En användare av tuggtobak tuggar produkten tills det att produkten ger en tillfredställande nikotineffekt. Produkten parkeras sedan, t.ex mellan kinderna och tandköttet. När användaren önskar mer nikotin blir den igen tuggad och därefter igen parkerad. Dessa steg repeteras till dess att tuggtobaken och uttömd på nikotin eller att behovet försvinner. Användandet av tobak leder till en ökad produktion av saliv som spottas ut eller sväljs. Tuggtobak anses därför ofta att vara äckligt och är ofta inte första valet för rökare som önskar ersätta sina rökvanor med ett alternativt nikotinavgivningssystem.

Nikotin-ej -tobaksinnehållande tuggummi används inom NRT. Ett exempel är Nicorette® tuggummi som består av nikotinkomplex med en olöslig katjonbytare (polakrilex) som är dispergerad i en tuggummikomposition. Nikotin- ej- tobaksinnehållande tuggummi används väldigt mycket på samma sätt som tuggtobak, dvs de tuggas till dess att produkten ger entillfredställande nikotineffekt och parkeras sedan. Generellt sett så lider nikotin-ej-tobaksinnehållande tuggummi 10 15 20 25 30 35 536 491 av en långsam nikotinfrisättning från produkten. Det kan ta ungefär 5 minuters tuggande innan nikotineffekten först märks. Detta ger inte användaren samma tillfredställelse som rökning, som ger en initial snabb absorption av nikotin.

Tobakstuggummi, dvs tuggummi innehållande fint pulveriserad tobak, finns tillgängligt på vissa marknader. Då tobaken är inbäddad i en kompakt tuggummipappersmassa, lider dessa produkter troligen av en långsam initial frisättning.

Det är önskvärt att tillhandahålla en förbättrad icke röknikotinprodukt som ett alternativ till rökartiklar. Produkten ska vara attraktiv för brukaren.

Nikotinfrisättningen ska vara kontollerad av användaren. Produkten ska kunna tillhandahålla en snabb initial och tillräckligt hög dos av nikotin följd av en utdragen frisättning av nikotin. Detta kommer att ge ett nikotintillfredställelse liknande rökning, följt av en period av saknat begär.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN I en första aspekt av uppfinningen hänför sig uppfinningen till en produkt för oral leverans av nikotin innehållande ett pulver omslutet av en ej vattenlöslig påse, vari påsen är genomsläpplig för saliv och däri lösliga pulverdelar, vari nämnda pulver åtminstone omfattar a) alla former av nikotin och b) en tuggummikomposition Genom den uppfunna nya nikotinprodukten för oral leverans har problem som finns med existerande produkter lösts och således har en förbättrad produkt erhållits.

I en andra aspekt av uppfinningen så hänför den sig till en metod att göra en produkt som omfattar stegen att a) tillhandhålla ett pulver omfattande åtminstone alla former av nikotin och en tuggummikomposition, b) omsluta pulvret i en påse och c) erhålla en produkt såsom den definierats ovan så väl som under beskrivningen av uppfinningen.

Användaren av den uppfunna produkten bestämmer frisättningen av nikotin från produkten då den tuggas. Om användaren initialt tuggar nikotintuggpåsen under en kort tidsperiod och sedan parkerar den, ger produkten initialt en snabb och 10 15 20 25 30 35 536 491 tillräckligt stor dos av nikotin som sedan följs av en förlängd frisättning av nikotin.

Användaren kan sedan igen försiktigt tugga på produkten när ytterligaren an nikotinökning behövs. Således kan användaren kontrollera frisättningen av nikotin från produkten.

Efter en kort tuggningsperiod på en nikotintuggningspåse, har tuggummi kompositionen i påsen fransfonnerats till en koherent tuggummipappersmassa. I denna process, blir de övriga komponentema helt eller delvist inbäddade i tuggummipappersmassan.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Definitioner Begreppet ”alla former av nikotin” avser att syfta på tobak, nikotinsalter, nikotinbas, stabiliserad tobak eller blandningar därav.

Begreppet ”stabiliserad nikotin” avser att syfta på nikotin bundet till, absorberat till, adsorberat till, inbäddat i eller bildande ett komplex eller andra icke kovalenta bindingar med någon annan komponent eller komponenter. Ett antal stabiliserade nikotinkombination är välkända inom teknikområdet.

Begreppet ”tuggummikomposition” avser att syfta på alla tuggummikompositioner som transformerats till en tuggummipappersmassa då de tuggas.

Begreppet ”pH-justerande medel” avser att syfta på en eller flera substanser med syfte att justera och kontrollera pH-t på en vattenhaltig vätska, som till exempel saliv, när produkten innehållande det pH-justerande medlet lösts upp eller fórdelats i nämnda vattenhaltiga vätska.

Begreppet ”inkapslade eller inbäddade pH-justerande medel” avser att syfta på ett pH-justerande medel som har kapslats in eller bäddats in i en annan komponent, såsom en polymer för att fysiskt separera det från alla former av nikotin i produkten.

Begreppet ”löslig i saliv” avser att syfta på en komponent som är löslig i saliv som är adekvat for des användning.

Begreppet ”farmaceutiskt acceptabel” avser att syfta på ett icke-toxiskt material som inte minskar effektiviteten hos den biologiska aktiviteten av de aktiva 10 15 20 25 30 35 536 491 ingredienserna, dvs nikotinet. Sådana farmaceutiskt acceptabla excipienter är kända i tekniken (se till exempel Remington”s Pharmaceutical Sciences, 18.e utgåvan, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) och Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3.e utgåva, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000)).

Produkt Uppfinningen hänför sig till en produkt för oral leverans av nikotin innehållande ett pulver omslutet av en ej vattenlöslig påse, vari påsen är genomsläpplig för saliv och däri lösta pulverdelar, vari nämnda pulver åtminstone omfattar a) alla former av nikotin och b) en tuggummikomposition Alla former av nikotin har definierats ovan och inkluderar tobak.

Tobak inkluderar vilken del som helst av t.ex blad, blommor, stj älkar från vilken medlem som helst av genuset Nícotíana och rekonstituerat material därav.

I en form av alla former av nikotin vara nikotinsalt. Nikotinsaltet ska vara tillräckligt lösligt i saliv. Exempel på nikotinsalter omfattar nikotinhydroklorid, nikotindihydroklorid, nikotinmonotartrat, nikotinbitartrat, nikotinbitartratdihydrat, nikotinsulfat, nikotinzinkklorid monohydrat och nikotinsalicylat och blandningar därav.

I en annan form kan nikotin vara stabiliserat, vilket betyder att det är bundet till, absorberat till, adsorberat till, inbäddat i eller bildande ett komplex eller andra icke kovalenta bindingar med någon annan komponent eller komponenter. Ett antal stabiliserade nikotinkombination är välkända inom teknikområdet. Exempel omfattar nikotin bundet till en katj onbytarharts såsom Amberlit IPR 64 (Amberlit IPR 64 är erhållen från en kopolymer av metakrylatsyra och divinylbensen), zeoliter, cellulosa och cellulosaderivat, så väl som stärkelsemikrosfärer och beta- cyklodextrininklusionskomplex.

Mängden av alla former av nikotin kan vara från 0,1 mg till 20 mg av nikotin, beräknat som nikotinbas i form av fri bas (C10H14N2 CAS nr. 54-5), företrädesvis från 0,1 till 10 mg av nikotin såsom 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0 eller 9,5 mg nikotin. 10 15 20 25 30 35 536 491 Tuggummikompositionema enligt uppfinningen kan vara pulver tuggummikompositioner, och sådana kompositioner finns kommersiellt tillgängliga för andra applikationer än de som beskrivs här. Tuggummitabletter kan tillverkas genom att man pressar tuggummikompositionen i en tablettmaskin. Tuggummi kan också tillverkas från pulvertuggummikompositioner genom att man täcker kärnor i en konventionell vaskningsutrustning. Exempel på lämpliga pulver tuggummikompositioner är PG NEW NUTRA TA från Gum Base Co., Italy och Chewycoat powder SF från Alsiano, Danmark.

Tuggummikompositioner enligt den beskrivna uppfinningen innefattar upp till 100 procent av en tuggummibas, men tuggummikompositionen kan också innehålla tillsatser. Tuggummibasen kan vara vattenlöslig och icke nedbryntingsbar, dvs löses ej upp då den tuggas. Normalt sett omfattar tuggummibaser hydrofoba elastiska substanser som möjliggör att de kan tuggas under en lång tid utan att man upplever väsentliga förändringa. Tuggummibasen kan var vilken typ som helst så länge som tuggummikompositionen transformeras till en tuggummipappersmassa när den tuggas.

Tillsatser tillsätts ofta för att förbättra produkten och processegenskaperna för tuggummikompositionen. Sådana tillsatser omfattar texturreglerande medel, flödesförbättrande medel, antikakmedel, fyllnadsmedel och liknande. Exempel på tillsatser är magnesiumstearat, silikondioxid, talk, maltitol och isomalt.

Eventuellt kan tillsatser tillsättas till den orala nikotinavgivningsprodukten för att ge produkten förbättrade egenskaper när det kommer till erfarenhet och effekt av produkten inför användaren. Dessa tillsatser kan tillsättas till pulvret eller inkorporeras i tuggummikompositionen eller in i nikotinet i vilken form som helst eller kombinationer därav. Typen av tillsats, mängden av tillsatsen och fördelningen av tillsatsen i produkten väljs beroende på de önskade egenskaperna på den slutliga produkten. Exempel på sådana tillsatser kan väljas bland gruppen som består av pH justerande medel, sötningsmedel, smal, fyllnads och blandningar därav. De kommer till exempel att tillhandahålla ett lämpligt pH när produkten används, en attraktiv smak eller en lämplig storlek på produkten.

Absorption från den orala hålan, dvs transmukosalt upptag till den systemiska cirkulationen är beroende av det lokala pH på saliven. Det lokala pH är det pH som finns inuti och nära produkten. Nikotin kommer mestadels att absorberas genom mukosan i en icke protonerad form. Därför, är det bra med ett lokalt pH som leder till en fraktion som är i en icke protonerad forrn önskvärd. pKA för nikotin är 7,8 10 15 20 25 30 35 536 491 vilket betyder, tex att ett pH på omkring 8,8 ger ungefär 90 % av nikotin i en icke protonera form. Genom att justera pH kan det lokale pH på saliven ökas and därmed absorptionen av nikotin ökas i jämförelse med om pH justeringen inte gjordes.

Ett pH justerande medel ska vara farmaceutiskt accepterat och tillhandahålla ett pH på 6 eller över när pulvret i produkten upplöses eller fördelas i renat vatten.

Exempel på sådana pH justerande medel är karbonater omfattande monokarbonater, bikarbonater, seskvikarbonater, acetater, glycinater, glukonater, borater, glycerofosfater eller som till exempel citrater av alkaliska metaller, eller ammonium, fosfatsystem omfattande monovätefosfat, divätefosfat och trivätefosfat, metallhydroxider såsom natriumhydroxid och kaliumhydroxid och blandningar därav. Företrädesvis, det pH justerande medlet är bikarbonat och natriumkarbonat och blandningar därav.

I vissa utfóringsformer kan det vara så att vilken form som helst av nikotin och det pH justerande medlet behöver vara skiljt från varandra i produkten under lagring.

Ett exempel är när vilken form som helst av nikotin är ett surt nikotinsalt. Ett högt pH kan ha en negativ effekt på stabilitet av en annars stabil nikotinprodukt. I de fallen när det pH justerande medlet kan vara inkapslat eller inbäddat, t ex. med en polymer före blandningen med andra komponenter. En sådan inkapsling eller inbäddning görs for att skydda nikotinkomponenterna från alkaliska komponenter rörande det pH justerade medlet. Nikotinkomponenten och det pH justerande medlet kommer att blandas med varandra direkt eller bara om de under användning när de upplöses med saliv blandas och frisätter sina komponenter till den orala hålan.

Exempel på sötningsmedel omfattar mono-, di-, tri- och polysackarider, polyoler såsom mannitol och maltitol, naturliga och syntetiska sötningsmedel såsom sukros, glukos, dextros, maltos, fruktos, sackarin, aspartam, acesulfam, sukralos, sackarin och cyklamater och blandningar därav.

Exempel på smaksättare omfattar bergamott, eukalyptus, apelsin, mandarin, citrus, citron, pepparmynta, mynta, mentol, lakrits, grönmynta, tobak, kaffe, vanilj, lime, äpple, persika och blandningar därav Exempel på fyllnadsmedel omfattar polysackardier, polyoler, socker, naturliga fibrer mikrokristallin cellulosa, cellulosa och cellulosa derivat, och blandningar därav. Ett fyllnadsmedel kan även ha en sekundär funktion till exempel vare ett sötningsmedel. 10 15 20 25 30 35 536 491 Pulver mixen eller del av pulvermixen kan eventuellt vara granulerad. Granulering ökar partikelstorleken hos pulvret vilket t.ex kan minska dammigheten hos pulvret och förbättra pulverflödet. Exempel på lämpliga granuleringsmedel är polyvinylpyrolidon (såsom Kollidon 25) eller en anjonisk kopolymer baserad på metakrylsyra och metylmetakrylat (såsom Eudragit L100).

Produkten kan omfatta från 50 till 2000 mg av nämnt pulver, som till exempel 50 till 1000 mg, såsom 200 till 600 mg, såsom 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 eller 1950 mg.

Pulvret fylls i påsar, och behålls i påsama genom att påsarna är förslutna. En ideal påse skall ha följande karakteristika: den ska vara kemiskt och fysiskt stabil, vara fannaceutiskt accepterad, vara olöslig i vatten, vara enkel att fylla med pulver och försluta och den ska tillhandahålla en semi-permiabelt membranlager som förhindrar pulvret från att lämna påsen med som tillåter att saliv och däri upplösta komponenter från pulvret i påsen såsom nikotin, fritt passerar genom påsen.

Påsmaterialet kan vara av vilket lämpligt material som helst, t ex väv eller ett icke vävmaterial (t ex bomull, fleece etc), värme försluten icke vävcellulosa eller andra polymera material såsom syntetiska, semisyntetiska eller naturliga polymera material. Ett exempel på ett lämpligt påsmaterial är papper gjort från pappersmassa och en liten mängd våtstärkande medel.

Påsen placeras i den orala håligheten av användaren. Saliv tränger in i påsen och nikotin och andra komponenter som är lösliga i saliv börjar lösas upp och transporteas med saliven ut ur påsen in i den orala håligheten där nikotinet absorberas. Beroende på den nikotindos som krävs kan användaren alternativt tugga på påsen försiktigt eller parkera påsen på en lämplig plats i den orala håligheten.

När mer nikotin krävs tuggar användaren försiktigt på påsen under en tidsperiod vilket resulterat i en dos nikotin. När användaren är tillfredsställd med den spontana nikotinfrisättningen från påsen, utan at man tuggar placeras påsen till exempel mellan käken och kinden eller under den övre läppen.

Efter en kort tids tuggande har tuggummikompositionen transformerats till en tuggummimassa med alla eller de flesta inkorporerade i tuggummimassan. I motsats mot konventionella nikotintuggummi, bildas tuggummimassan in sítu i den orala hålan genom tuggandet hos användaren. När tuggummimassprodukten bildats 10 15 20 25 30 35 536 491 kommer produkten att bete sig på liknande sätt som liknande nikotintuggummiprodukter med tanke på nikotinfrisättningen.

Om tuggandet orsakar en förstörelse av påsen, kommer inte användaren få något eller en väldigt begränsa mängd av pulvermaterialet in i munnen eftersom det mesta pulver innehållet i påsen har inkorporerats i tuggummipappersmassan. Efter användning slängs påsen.

Produkten kan designas olika, beroende på den krävda avgivningen av nikotin. I en utföringsform är alla former av nikotinet initialt, före användning, inte inbäddad i tuggummikompositionen, men tuggummikompositionen omfattar partiklar som är fria från alla former av nikotin i utföringsforrnen, där frisättningen av nikotin initialt bara marginellt påverkas av närvaron av tuggummikompositionen. När den tuggas kan nikotin initialt mycket snabbt frisättas till användaren. I kontrast om alla former av nikotin initialt är inbäddat i tuggummikompositionen erhålls en något långsammare initial nikotinfrisättning (nikotintuggummi).

Metod Uppfinningen hänför sig också till en metod att tillverka en nikotinprodukt för oral leverans enligt den beskrivna uppfinningen.

När komponentema blandas för att bilda ett pulver är det möjligt att använda ett antal kompositionsvarianter och blandningsvarianter. Produkter kan designas med tanke på nikotinnivån och nikotinfrisättningsgraden eller andra tekniska särdrag.

Tillverkningsmetoden omfattar stegen att tillhandahålla ett pulver bestående av alla former av nikotin, en tuggummikomposition och eventuella tillsatser, och att fylla nämnda pulver in i påsar som försluts.

Blandningen kan ske med en vanlig blandare. Ett eller flera silningssteg kan vara fördelaktigt för att förbättra blandningshomogenisiteten. Ytterligare tillverkningssteg kan behövas till exempel om någon av komponenterna är en vätska. Nikotinbas är en vätska. Typiskt så är flera smakämnen vätskor eller vätskelösningar. I det fallet, kan t ex ett absorptions-/adsorptionssteg eller ett torkningssteg behövas. 10 15 20 25 30 35 536 491 Pulvret eller del av pulvret (t ex en tillsatsblandning), kan granuleras. En granulering ökar partikelstorleken på pulvret vilket kan minska dammigheten hos pulvret och öka pulverflödet.

I en utfóringsforrn , kan det pH-justerande medlet kapslas in eller bäddas in med t ex en polymer innan blandning med de andra komponenterna. Detta kan utföras genom att tillsätta en polymerlösning till det pH-justerande medlet och sedan avdunsta lösningsmedlet fór att bilda ett pulver bestående av det pH-justerande medlet inkapslat eller inbäddat med en polymer.

Genom ett sådant enkelt och kontrollerat sätt att tillverka produkten är det möjligt att erhålla en attraktiv och effektiv produkt.

Följande exempel är illustrativa av uppfinningen och bör inte betraktas som begränsande på uppfinningens omfattning.

EXEMPEL EXEMPEL 1.

Tuggbara nikotinpåsar innehålland olika proportioner mellan tobak och tuggummikomposition såväl som olika fyllningsvikter av pulvret har blivit tillverkade.

Pulvertobak med en medelpartikelstorlek på omkring 300 um (enligt silningsanalysen) användes. Tobaken innehöll ungefär 6 % nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas ). PG NEW NUTRA TA från Gum Base Co, Italien användes som tuggummikomposition.

Tobak och PG NEW NUTRA TA silades och blandades for att bilda en pulverblandning. Tre pulverblandningar med olika proportioner mellan de två komponentema tillverkades (Sats 1A, lB och lC). Satsstorleken var 50 g.

Pulvret fylldes i påsar och forslöts. Påsama tillverkades från papper gjort från pappersmassa och små mängder våtstärkande medel. Olika mängder av pulvret fylldes i påsarna. 10 10 15 20 25 536 491 pH mättes på påsarna från olika satser. En påse ornrördes eller skakades i 15 g renat vatten under åtminstone 30 minuter. Därefter uppmättes pH med en konventionell pH-meter.

Procenthalten tobak i pulvret och mängden pulver som fylldes i påsarna visas i Tabell l nedan. Innehållet nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas) och pH visas också såväl som mängden av de båda komponenterna i påsen.

Tabell 1 Egenskaper hos satserna i Exempel 1.

Satsnummer 1A1 1B1 1Cl 1C2 lC3 Pulversatsnummer 1A 1B IC IC 1C Tobak i pulversatsen (%) 3.33 20.0 33.3 33.3 33.3 Fyllnadsviktspulver i påsen (mg) 50 167 250 500 1000 Nikotin 0.1 2.0 5.0 10 20 pH 6.8 7.6 7.9 7.8 8.1 Komposition i påsarna (mg/påse) Tobak 1.7 33.4 83.3 167.7 333.3 PG NEW NUTRA TA 48.3 133.6 166.7 333.3 666.7 (*) Beräknat från mängden tobak där man utgått från 6 % nikotin Det noteras att pH för alla satser ligger över 6.

Påsama testades på frivilliga. En påse placerade i munnen och tuggades försiktigt.

Därefter togs påsen ut och inspekterades. För alla satserna bildades en fast tuggummipappersmassa från pulvret i påsen.

EXEMPEL 2.

Tuggbara nikotinpåsar innehållande tobak, tuggummikomposition och en granulerad fyllnadsmedelsblandning tillverkades.

Pulvertobak med en medelpartikelstorlek på ungefär 300 pm (enligt silningsanalysen) användes. Tobaken innehöll ungefär 6 % nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas ).

Chewycoat pulver SF från Alsiano användes som tuggummikomposition.

En granulerad fyllnadsblandning tillverkades på följande sätt. 1040 g maltitol, 300 g natriumbikarbonat och 20.0 g Acesulfam K silades och blandades för att bilda en pulverblandning. 40.0 g Kollidon (polyvinylpyrrolidon) upplöstes i 60.0 g etanol för 11 10 15 20 536 491 att bilda en granuleringsvätska. Granuleringsvätskan tillsattes långsamt till pulverblandningen och omrördes. Granlutate tilläts att torka. Detta är tillsatsblandning BT-001 .

Tobak, Chewycoatpulver SF och delar av tillsatsblandningen BT-001 blandades.

Satsstorlekama var på 100 g och följande proportioner användes: Tabell 2. Kompositioner av pulversatsema (vikt-%) Pulversatsnummer 2A 2B 2C Tobak 12.3 18.5 24.7 Chewycoat pulver SF 50.0 50.0 50.0 Tillsatsblandning BT-001 3 7.7 31.5 25-3 Pulvret fylldes i påsar som fórslöts. Påsama tillverkades från papper gjort från pappersmassa och små mängder våtstärkande medel. En påse fylldes med ungefär 270 mg eller 540 mg pulver. pH mättes på påsama från olika satser. En påse omrördes eller skakades i 15 g renat vatten under åtminstone 30 minuter. Därefter uppmättes pH med en konventionell pH-meter.

Fyllnadsvikten, innehållet av nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas ) och pH for olika satser visas i Tabell 3 nedan. Mängdema av de olika komponentema i en påse visas.

Satsnummer 2Al 2B 1 2C1 2A2 2B2 2C2 Pulversatsnummer 2A 2B 2C 2A 2B 2C Fyllnadsviktspulver i 270 270 270 540 540 540 påsen (mg) Nikotin (mg/påse) (*) 2 3 4 4 6 8 pH 8.1 8.1 8.0 8.2 8.1 7.9 Komposition i påsama (mg/påse) Tobak 33.3 50.0 66.7 66.7 100.0 133.4 Chewycoat pulver SF 135.0 135.0 135.0 270.0 270.0 270.0 Maltitol 75.5 63.2 50.7 151.0 126.4 101.4 Natriumbikarbonat 21.8 18.2 14.6 43.6 36.4 29.2 Acesulfam K 1.5 1.2 1.0 3.0 2.4 2.0 Kollidon 25 2.9 2.4 2.0 5.8 4.8 4.0 12 10 15 20 25 30 35 536 491 (*) Beräknat från mängden tobak där man utgått från 6 % nikotin Det noteras att pH för alla satser ligger över 6.

Påsama testades på frivilliga. En påse placerade i munnen och tuggades försiktigt.

Därefter togs påsen ut och inspekterades. För alla satserna bildades en fast tuggummipappersmassa från pulvret i påsen.

EXEMPEL 3 Nikotintuggummipåsar innehållande nikotin polakrilex, tuggummikomposition och en granulerad tillsatsblandning tillverkades.

Nikotinpolakrilexharts från Cambrex användes. Nikotinet är bundet till Amberlit IPR64. Pulvret innehöll ungefär 15 % nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas ).

Chewycoat pulver SF från Alsiano användes som tuggummikomposition.

Tillsatsblandningen BT-001 som beskrivs i Exempel 2 användes.

Nikotinpolakrilex, Chewycoat pulver SG och tillsatsblandning BT-001 silades och blandades. Satsstorlekama var 100 g och följande proportioner användes: Tabell 4. Kompositioner av pulversatser (vikt-%) Pulversatsnummer 3A 3B 3C Nikotinpolakrilex 4.9 7.4 9.9 Chewycoat pulver SF 50.0 50.0 50.0 Tillsatsblandning BT-001 45.1 42.6 40.1 Pulvret fylldes i påsar som förslöts. Påsarna tillverkades från papper gjort från pappersmassa och små mängder våtstärkande medel. En påse fylldes med ungefär 270 mg eller 540 mg pulver. pH mättes på påsama från olika satser. En påse omrördes eller skakades i 15 g renat vatten under åtminstone 30 minuter. Därefter uppmättes pH med en konventionell pH-meter.

Fyllnadsvikten, innehållet av nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas ) och pH för olika satser visas i Tabell 5 nedan. Mängder-na av de olika komponenterna i en påse visas också. 13 10 15 20 25 536 491 Satsnummer 3A1 3Bl 3C1 3A2 3B2 3C2 Pulversatsnummer 3A 3B 3C 3A 3B 3C Fyllnadsviktspulver i 270 270 270 540 540 540 påsen (mg) Nikotin (mg/påse) (*) 2 3 4 4 6 8 pH 7.5 7.3 7.2 7.5 7.3 7.3 Komposition i påsarna (mg/påse) Nikotinpolakrilex 13.3 20.0 26.7 26.6 40.0 53.4 Chewycoat pulver SF 135.0 135.0 135.0 270.0 270.0 270.0 Maltitol 90.4 85.4 80.5 180.8 170.8 161.0 Natriumbikarbonat 26.1 24.6 23.2 52.2 49.2 46.4 Acesulfam K 1.7 1.6 1.5 3.4 3.2 3.0 Kollidon 25 3.5 3.3 3.1 7.0 6.6 6.2 (*) Beräknat från mängden tobak där man utgått från 6 % nikotin Det noteras att pH för alla satser ligger över 6.

Påsama testades på frivilliga. En påse placerade i munnen och tuggades försiktigt.

Därefter togs påsen ut och inspekterades. För alla satsema bildades en fast tuggummipappersmassa från pulvret i påsen.

EXEMPEL 4 Tuggbara nikotinpåsar innehållande nikotinbitartratdihydrat, tuggummikompositioner och olika tillsatsblandningar blev tillverkade.

Niktonbitartratdihydrat från Nicobrand Londonderry, Nordirland användes. Pulvret innehöll ungefär 331 % nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas en).

Chewycoat pulver SF från Alsiano användes som tuggummikomposition.

Tre pulverblandningar tillverkades (4A, 4B och 4C). Pulverblandningarna innehöll olika granulerade tillsatsblandningar.

Den granulerade tillsatsblandningen BT-003 användes i pulverblandningen 4A. Den tillverkades på följande sätt: 550 g maltitol, 325 g natriumbikarbonat, 75.0 g natriumkarbonat och 20,0 g Acesulfam K silades och blandades för att bilda en pulverblandning. 30,0 g Kollidon 25 (polyvinylpyrrolidon) löstes i 45,0 g etanol för att bilda en granulationsvätska. 14 10 15 20 25 536 491 Granuleringsvätskan tillsattes långsamt till pulverblandningen under omrörning.

Granlutate tilläts att torka.

”Inkapslad pH justerare l” i pulverblandningen 4B. Den tillverkades på följande sätt: 495 g natriumbikarbonat och 285 g natriumkarbonat blandades. 60,0 g Eudragit L 100 (anj onisk kopolymer baserad på metakrylsyra och metylmetakrylat) löstes i 340 g etanol. Granuleringslösningen tillsattes långsamt till pulverblandningen under omröming i en planetarisk blandare. Det fuktiga granulatet silades och placerades på en bricka. Pulvret torkades i rumstemperatur över natt och silades därefter.

”Inkapslad pH justerare 2” i pulverblandningen 4C. Den tillverkades på samma sätt som ”Inkapslad pH justerare 1” med den enda skillnaden att andra mängder av pH regulatorn användes: 345 g natriumbikarbonat och 435 g natriumkarbonat.

Tuggbara nikotinpåsar innehållande nikotinbitartrat tillverkades på följande sätt: Nikotinbitartrat, Chewycoat pulver SF och de granulerade tillsatserna blandades och silades. Satsstorlekama var 25 g och 50 g. Pulvret fylldes i påsar som förslöts.

Påsama tillverkades från papper gjort från pappersmassa och små mängder våtstärkande medel. Påsama fylldes med ungefär 200 mg pulver. pH mättes på påsarna från de olika satserna. En påse ornrördes eller skakades i 15 g renat vatten under åtminstone 30 minuter. Därefter uppmättes pH med en konventionell pH-meter.

Nikotininnehållet (beräknat som nikotin i form av fri bas ) och pH för olika satser visas i Tabell 6 nedan. Mängdema av de olika komponenterna i en påse visas också.

Tabell 6. Egenskaper hos satsema i Exempel 4.

Satsnummer 4A1 4B 1 4Cl Pulversatsnummer 4A 4B 4C Nikotin (mg/påse)(*) 1 3 5 pH 8.6 8.4 9.4 Komposition av påsarna (mg/påse) Nikotinbitartratdihydrat 3. 1 9.2 1 5 .3 Chewycoat pulver SF 131.9 162.8 156.7 Maltitol 35.8 - - Natriumbikarbonat 21.1 16.5 11.5 15 10 15 20 25 30 536 491 Natriumkarbonat 4.9 9.5 14.5 Acesulfam K 1.3 - .

Kollidon 25 2.0 - - Eudragit L100 - 2.0 2.0 (*) Beräknat på Nikotinbitartrat dihydrat antagande innehålla 31 % nikotin Påsama testades på frivilliga. En påse placerade i munnen och tuggades försiktigt.

Därefter togs påsen ut och inspekterades. För alla satsema bildades en fast tuggummipappersmassa från pulvret i påsen.

EXEMPEL 6.

Tuggbara nikotinpåsar med samma mängd tobak men med olika mängder tuggummikomposition och tillsatser tillverkades.

Pulvertobak med en medelpartikelstorlek på omkring 300 um (enligt silningsanalysen) användes. Tobaken innehöll ungefär 6 % nikotin (beräknat som nikotin i form av fri bas).

Chewycoat pulver SF från Alsiano användes som tuggummikomposition.

Tillsatsblandningen BT-001 som beskrivs i Exempel 2 användes.

Tobak, Chewycoat pulver SG och tillsatsblandning BT-001 blandades och silades.

Satsstorlekarna var 100 g.

Tabell 9. Komposition av pulversatsema (vikt-%) Pulver satser 6A 6B Tobak 1 8.5 18.5 Chewycoat pulver SF 30.0 70.0 Tillsatsblandning BT-001 51.5 11.5 Pulvret fylldes i påsar som fórslöts. Påsarna tillverkades från papper gjort från pappersmassa och små mängder våtstärkande medel. En påse fylldes med ungefär 270 mg pulver. pH mättes på påsarna från de olika satsema. En påse omrördes eller skakades i 15 g renat vatten under åtminstone 30 minuter. Därefter uppmättes pH med en konventionell pH-meter. 16 10 536 491 Nikotininnehållet (beräknat som nikotin i form av fri bas ) och pH för båda satsema visas i Tabell 9 nedan. Mängdema av de olika komponenterna i en påse visas också.

Satsnummer 6A1 6B1 Pulversatsnummer 6A 6B Nikotin (mg/påse) (*) 3 3 pH 8.2 8.0 Komposition i påsarna (mg/påse) Tobak 50.0 50.0 Chewycoat pulver SF 81.0 189.0 Maltitol 103.0 23.0 Natriumbikarbonat 29.8 6.6 Acesulfam K 2.0 0.4 Kollidon 25 4.0 0.9 (*) Beräknat från mängden tobak där man utgått från 6 % nikotin Det noteras att pH for alla satser ligger över 6.

Pàsama testades på frivilliga. En påse placerade i munnen och tuggades försiktigt.

Därefter togs påsen ut och inspekterades. För alla satserna bildades en fast tuggummipappersmassa från pulvret i påsen. 17

Claims (20)

10 15 20 25 30 35 536 491 Krav

1. En produkt för oral leverans av nikotin innehållande ett pulver omslutet av en ej vattenlöslig påse, vari nämnda påse är genomsläpplig för saliv och däri lösta pulverdelar, vari nämnda pulver åtminstone omfattar a) alla former av nikotin och b) en tuggummikomposition

2. Produkten enligt krav 1, vari nämnda alla former av nikotin är tobak eller nikotinsalt och blandningar därav.

3. Produkten enligt krav 2, vari nämnda nikotinsalt är utvalt från gruppen bestående av nikotinhydroklorid, nikotindihydroklorid, nikotinmonotartrat, nikotinbitartrat, nikotinbitartratdihydrat, nikotinsulfat, nikotinzinkkloridmonohydrat och nikotinsalicylat och blandningar därav.

4. Produkten enligt krav 3, vari nämnda nikotinsalt är nikotinbitartratdihydrat.

5. Produkten enligt krav 1, vari nämnda alla former av nikotin är nikotinbas.

6. Produkten enligt krav 1, vari nämnda alla former av nikotin är stabiliserat nikotin.

7. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda produkt omfattar alla fonner av nikotin i en mängd från 0.1 till 20 mg per produkt beräknat som nikotin i form av fri bas såsom 0.1 till 10 mg.

8. Produkten enligt krav 7, vari nämnda produkt omfattar alla former av nikotin i en mängd av 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 3,0, 3,5 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0 eller 9,5 mg per dosenhet beräknat som nikotin i form av fri bas.

9. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda tuggummikomposition består av partiklar som är fria från alla former av nikotin.

10. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda produkt omfattar åtminstone ett additiv, såsom pH-justerande medel, fyllnadsmedel, sötningsmedel eller smaksättningsmedel.

11. Produkten enligt krav 10, vari nämnda pH-justerande medel är utvalt från gruppen bestående av karbonater omfattande monokarbonater, bikarbonater och 18 10 15 20 25 30 35 536 491 seskvikarbonater, acetater, glycinater, glukonater, borater, glycerofosfater eller citrater av alkalimetaller eller ammonium, fosfatsystem såsom monovätefosfat, divätefosfat och trivätefosfat, metallhydroxider såsom natriumhydroxid och kaliumhydroxid, och blandningar därav.

12. Produkten enligt krav 11, vari nämnda pH-justerande medel är natriumbikarbonat eller natriumkarbonat, och blandningar därav.

13. Produkten enligt krav 11-12, vari nämnda pH-justerande medel är inkapslat eller inbäddat, såsom inkapslat eller inbäddat med en polymer som fysiskt separerar det pH justerande medlet från alla former av nikotin.

14. Produkten enligt krav 10, vari nämnda fyllnadsmedel är valt från gruppen bestående av polysackarider, polyoler, sockerarter, naturliga fibrer, mikrokristallin cellulosa, cellulosa och cellulosaderivat, och blandningar därav.

15. Produkten enligt krav 10, vari nämnda sötningsmedel är utvald från gruppen bestående av mono-, di-, tri- och polysackarider, polyoler såsom mannitol och maltitol, naturliga och syntetiska sötningsmedel såsom sukros, glukos, dextros, maltos, fruktos, sackarin, aspartam, acesulfam, sukralos, sackarin och cyklamater, och blandningar därav.

16. Produkten enligt krav 10, vari nämnda smaksättare är utvald från gruppen bestående av bergamott, eukalyptus, apelsin, mandarin, citrus, citron, pepparmint, mint, mentol, lakrits, wintergreen, tobak, kaffe, vanilj, lime, äpple, persika och blandningar därav.

17. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda påse är tillverkad från ett material utvalt från gruppen bestående av fannaceutiskt acceptabla membranmaterial.

18. Produkten enligt något av föregående krav, vari nämnda produkt omfattar från 50 mg till 2000 mg av nämnda pulver, såsom 50 mg till 1000 mg av nämnda pulver, eller såsom 200 mg till 600 mg av nämnda pulver.

19. Produkten enligt krav 18, vari nämnda produkt omfattar 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 eller 1950 mg av nämnda pulver. 19 10 536 491

20. En metod att framställa en produkt omfattande stegen att a) tillhandahålla ett pulver omfattande åtminstone alla former av nikotin i en mängd motsvarande 0,1 till 20 mg beräknat som nikotin i form av fri bas, och en tuggummikomposition b) omsluta nämnda pulver i en påse och c) erhålla en produkt enligt något av kraven 1-19. 20