TR201815869T4

TR201815869T4 - Suda çözünmez bir kese içinde bir toz ihtiva eden, burada bahsedilen tozun nikotin ve sakız bileşimini içerdiği bir nikotin oral iletim ürünü.

Info

Publication number: TR201815869T4
Application number: TR2018/15869T
Authority: TR
Inventors: Svandal Frank; Gunnar Nilsson Per; Ericsson Robert
Original assignee: Fnyz Ab
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2018-11-21
Also published as: EP2830622A4; US11590121B2; SI2830622T1; PL2830622T3; CY1120799T1; IL234775B; US20130251779A1; WO2013147687A1; EP2830622A1; CN104271137B; LT2830622T; DK2830622T3; RS57915B1; SE1250293A1; US20230190729A1; PT2830622T; HUE040341T2; HRP20181764T1; ES2693327T3; EP2830622B1

Abstract

Buluş, suda çözünmeyen bir kese içine kapatılmış bir tozu içeren bir nikotin oral iletim ürünü ve bahsedilen nikotin oral iletim ürününü üretme yöntemi ile ilgili olup burada sözü geçen kese tükürüğe ve tozun, bunun içindeki çözünmüş kısımlarına karşı geçirgendir, burada bahsedilen toz en azından a) tütün, nikotin tuzları, nikotin bazı, stabilize edilmiş nikotin ve bunların nikotin baz formunda 0.1 ila 20 mg nikotine karşılık gelen karışımlarından oluşan gruptan seçilen nikotini ve b) bir sakız bileşimini içerir.

Description

TARIENAME SUDA çözÜNMEz BIR KESE IÇINDE BIR TOZ IHTIVA EDEN, BURADA BAHSEDILEN TOZUN NIKOTIN VE SAKIZ BILESIMINI IÇERDIGI BIR NIKOTIN ORAL ILETIM ÜRÜNÜ BULUsUN ALANI Bu bulus, burada sözü geçen kesenin tükürüge ve tozun, bunun içindeki çözünmüs kisimlarina karsi geçirgen oldugu, burada bahsedilen tozun en azindan a) tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin nikotin baz formunda O.l ila 20 mg nikotine karsilik gelen karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotini b) bir sakiz bilesimini içerdigi, suda çözünmeyen bir kese içine kapatilmis bir tozu içeren bir nikotin oral iletini ürünü ve bahsedilen nikotin oral iletim ürününü üretme yöntemi ile ilgilidir.

BULUSUN ARKA PLANI Sigara. maddeleri (Örnegin, sigaralar' ve purolar) tütünden yapilir. Sigara içmek sureti ile tütünden saglanan nikotin, tatmin saglayabilir. Bununla birlikte, sigara içmek, nikotinin uygulanmasi ile ilintili olmayan saglik tehlikeleri ile iliskilidir. Önemli risk faktörleri, kanserojen nitrozaminler, karbon monoksit ve katran ürünleri gibi tütünün yanmasi sirasinda olusan veya salinan maddelerdir. Nikotin güçlü oranda bagimlilik yapici bir maddedir ve genellikle sigarayi birakmanin zorlugunun nikotin bagimliligindan kaynaklandigi kabul edilir.

Tütünün tütsülenmesi ciddi saglik risklerine sahip oldugundan, sigara kullanimina bir alternatif olarak ya da sigara kullaniminin azaltilmasini ya da durdurulmasini kolaylastirmak amaciyla nikotinin keyifli bir biçimde verilmesi için alternatif, daha az zararli olan araçlara sahip olmak arzu edilir. Dünya çapinda, dumansiz tütün ürünleri ve nikotin içeren diger ürünler mevcuttur. Dumansiz tütün uygulama formlari, snus (bir çesit çignemelik tütün), enfiye, çözünebilir tütün, tütün sakizi ve çesitli çigneme tütünlerini içerir. Sigarayi birakmak için bir islem. olan nikotin replasman tedavisi (NRT) için kullanilan, tütün olmayan nikotinin uygulama formlari, sakiz, pastil, sprey ve oral kese içerir.

Nikotin salim orani ve nikotin dozu, nikotin ürününün önemli Özellikleridir. Sigara içerken nikotin neredeyse hemen emilir ve hizli bir sekilde beyne ulasir. Hizli alim, sigara içen kisiye hizli tatmin saglar. Bu nedenle, sigara replasmani için, yeterince yüksek bir nikotin dozunun hizli bir sekilde emilmesi arzu edilir. Ayrica, nikotinin sürekli olarak emilimi de, nikotin, kan plazma seviyesini, bir süre zarfinda rahatlama istegine yetecek kadar yüksek olacak sekilde muhafaza ederse, arzu edilir. Bu nedenle, baslangiçta yeterince yüksek.bir nikotin dozunun hizli bir sekilde salimini takiben nikotinin bir süre zarfinda sürekli olarak salimina sahip olan, tütsülenmeyen nikotin. ürünleri tercih edilir. Özellikle, nikotin salimini kullanicinin kendisinin kontrol edebilecegi, tütsülenmeyen nikotin ürünlerinin saglanmasi arzu edilir.

Snus veya enfiye, kullanicinin. bir kismini olusturdugu ;ve genellikle üst veya alt dudagin altinda, agiz bosluguna yerlestirdigi bir tütün karisimdir. Alternatif olarak, tütün karisimi zaten, keselere ayrilmistir. Snus kullanima. normalde oldukça yüksek bir kararli durum nikotin konsantrasyonuna sahip nikotin kan plazma düzeylerinde sonuçlanir. Bununla birlikte, nikotin snustan oldukça yavas bir sekilde salindigi için sigaradan elde edilen hizli nikotin pik seviyeleri saglamaz.

Snus kullanicisi, istenirse nikotin salimini arttirmak için oldukça sinirli olasiliklara sahiptir.

Benzer sekilde, çözünebilir tütün veya NRT pastilleri, sprey ve oral keselerin kullanicilari, ürünlerden nikotin salim oranini kontrol etmek için oldukça sinirli olasiliklara sahiptir.

Bazi nikotin ürünlerinin kullanici tarafindan çignenmesi amaçlanmistiru Bunlar arasinda çigneme tütünü, tütün çigneme sakizi ve tütün olmayan nikotin sakizi bulunur. Çigneme tütünü haddelenmemis veya ögütülmemis tütünden yapilir. Tütün, nikotini serbest birakmak için dislerle mekanik olarak ezilmelidir. Gevsek yaprak tütünü, çigneme tütünü, büküm tütün ve tütün parçalari gibi farkli çigneme tütünü formülasyonlari mevcuttur. Bir çigneme tütünü kullanicisi, ürünü tatmin edici bir nikotin etkisi üretene kadar çigner- Ürün daha sonra örnegin yanak ve dis etleri arasinda birakilir. Kullanici ek nikotin istediginde tekrar çignenir ve sonra tekrar bir kez daha birakilir. Bu asamalar, çigneme tütününün nikotini tükenene veya arzu yok olana kadar tekrarlanir. Çigneme tütününün kullanimi sonradan tükürülen veya yutulan asiri tükürük salgisi ile sonuçlanir. Bu nedenle çigneme tütünü sik sik biraz igrenç olarak kabul edilir ve sigara içme aliskanligini alternatif bir nikotin dagitim sistemi ile degistirmek isteyen sigara kullanicilari için ilk tercih olmayabilir.

NRT'de tütün olmayan nikotin sakizlari kullanilmaktadir. Bir Örnek, bir çigneme sakizi bilesiminde dagilmis olan çözünmez bir katyon degistiriciye (polacrilex) sahip bir nikotin kompleksinden olusan Nicorette® sakizidir. Tütün olmayan nikotin çigneme sakizlari, çigneme tütünü ile hemen hemen ayni sekilde kullanilir, yani tatmin edici bir nikotin etkisi üretinceye kadar çignenir ve agizin bir bölümünde birakilir. Tütün olmayan nikotin çigneme sakizlari genellikle nikotinin üründen yavas salimindan muzdariptir. Nikotinin etkisi ilk kez fark edilene kadar yaklasik dakikalik bir çigneme gerekebilir. Bu, kullaniciya, sigarada oldugu gibi hizli bir ön nikotin emilimi ile ayni memnuniyeti Tütün çigneme sakizlari, yani ince bir toz haline getirilmis tütün içerikli sakizlar, belirli pazarlarda mevcuttur. Tütün, kompakt bir sakiz kitlesine gömüldügünden, bu ürünler büyük olasilikla yavas bir baslangiç nikotin salimindan da muzdariptir.

Sigara ürünlerine alternatif olarak gelistirilmis, tütsülenmeyen bir nikotin ürününün saglanmasi arzu edilir. Ürün tüketici için cazip olmalidir. Nikotin salimi kullanici kontrollü olmalidir. Ürün, baslangiçta hizli ve yeterince yüksek bir nikotin dozunu takiben, sürekli bir nikotin salimi saglayabilmelidir. Bu, nikotinin, sigara kullanimina benzer bir sekilde tatmin etmesini ardindan bir rahatlama dönemi yasanmasini saglayacaktir. Örnegin USZOlZ/ 039981, nikotin keselerini veya nikotin çigneme sakizlarini açiklar.

BULusUN ÖZETI Bir birinci yönden bulus, sudar çözünmeyen, bir kese içine kapatilmis bir tozu içeren bir nikotin oral iletim ürünü ile ilgilidir, burada sözü geçen kese tükürüge ve tozun, bunun içindeki çözünmüs kisimlarina karsi geçirgendir, burada bahsedilen toz en azindan a) tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin nikotin baz formunda O.l ila 20 mg nikotine karsilik gelen karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotini b) bir sakiz bilesimini içerir.

Icat edilmis olan yeni nikotin oral iletim ürünü ile, mevcut ürünlerle ilgili yukarida belirtilen problemler çözülmüs ve böylece gelistirilmis bir ürün elde edilmistir.

Ikinci bir yönüyle bu bulus, bir ürünün üretimi için asagidaki asamalari içeren bir yöntem ile ilgilidir: a) tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin nikotin baz formunda 0.1 ila 20 mg nikotine karsilik gelen karisimlarindan olusan gruptan seçilen en azindan bir nikotini içeren bir toz saglanmasi, b) bahsi geçen tozun bir keseye kapatilmasi ve c) bulusun tarifinin yani sira yukarida da tarif edildigi gibi bir ürünün elde edilmesi.

Icat edilen ürünün kullanicisi, çignenebilir oldugundan, nikotinin üründen salimini kontrol edebilir. Kullanici, kisa bir süre için nikotin çigneme kesesini nazikçe çigner ve ardindan agzinin bir yerinde birakirsa, ürün hizli ve yeterince yüksek dozda bir baslangiç nikotini verecek ve ardindan sürekli nikotin salimi saglayacaktir. Ilave bir nikotin takviyesi gerektiginde, kullanici ürünü nazikçe tekrar çigneyebilir. Böylece kullanici, nikotinin üründen salimini kontrol edebilir.

Nikotin çigneme kesesinin kisa bir süre çignenmesinden sonra, kesedeki sakiz bilesimi yapiskan bir sakiz kitlesine dönüsmüstür. Bu islemde, tozun diger bilesenleri, sakiz kütlesine tamamen veya kismen gömülür.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Tanimlar bilesenlere baglanmis, emdirilmis, içine emdirilmis, içine kapatilmis veya kompleks veya herhangi bir baska kovalent olmayan bir bagi olusturan nikotini ifade eder. Bir dizi stabilize edilmis nikotin kombinasyonu, önceki teknikte iyi bilinmektedir. dönüsen tüm sakiz bilesimlerini ifade eder. bahsedilen sulu sivi içinde çözüldügünde veya dagildiginda, tükürük gibi sulu bir sivinin pH'ini ayarlayan ve kontrol eden bir veya daha fazla maddeyi ifade eder. tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin ürün içindeki karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotinden fiziksel olarak ayrilmasi için kapsüllenmis veya bir polimer gibi baska bir bilesene gömülmüs olan bir pH ayarlama ajani anlamina gelecektir. bir çözünürlüge sahip olan bir bilesen anlamina gelir. uyumlu ve fizyolojik olarak kabul edilebilir toksik olmayan bilesikler veya malzemeler anlamina gelir ve aktif bilesenin, yani nikotinin biyolojik aktivitesinin etkinligini azaltmaz. Bu gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bilesikler veya materyaller, teknolojide iyi bilinmektedir. (bkz. örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. baski, A. R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) ve handbook of Pharmaçeutical Excipients, 3. baski, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000)).

Bulus, suda çözünmeyen bir kese içine kapatilmis bir tozu içeren bir nikotin oral iletim ürünü ile ilgilidir, burada sözü geçen kese tükürüge ve tozun, bunun içindeki çözünmüs kisimlarina karsi geçirgendir, burada bahsedilen toz en azindan a) tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin nikotin baz formunda 0.1 ila 20 mg nikotine karsilik gelen karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotini b) bir sakiz bilesimini içerir.

Tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotin, tütünü içerir.

Tütün, Nicotiana cinsinin herhangi bir üyesinin örnegin, yapraklari, çiçekleri, saplari ve yeniden yapilandirilmis malzemeleri gibi herhangi bir parçayi içerir.

Bir formda, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotin, bir nikotin tuzu olabilir. Nikotin tuzu tükürükte çözünur olmalidir. Nikotin tuzlarinin örnekleri arasinda nikotin hidroklorür, nikotin dihidroklorür, nikotin monotartrat, nikotin bitartrat, nikotin bitartrat dihidrat, nikotin sülfat, nikotin çinko klorür monohidrat, nikotin salisilat ve bunlarin karisimlari bulunur.

Baska bir formda, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotin, stabilize edilmis bir nikotin olabilir, yani bu, baska bir bilesen veya bilesenlere baglanmis, emdirilmis, içine emdirilmis, içine kapatilmis veya kompleks veya herhangi bir baska kovalent olmayan bir bagi olusturan nikotini ifade eder. Bir dizi stabilize edilmis nikotin kombinasyonu, önceki teknikte iyi bilinmektedir. Örnekler, Amberlite IRP 64 (Amberlite IRP 64, metakrilik asit ve divinilbenzen kopolimerinden), zeolitler, selüloz ve selüloz türevlerinin yani sira nisasta mikro küreleri ve beta- siklodekstrin inklüzyon kompleksleri gibi bir` katyon degisim reçinesine baglanmis nikotini içerir. Ürün içindeki, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotin miktari, nikotin bazi olarak hesaplanmis (CidhANz, CAS no. 54-11-5), 0.1 mg ila 20 mg* arasi nikotin, ila 10 mg arasindaki nikotin olabilir.

Bulusa uygun çigneme sakizi bilesimi, toz haline getirilmis bir sakiz bilesimi olup, bu tür bilesimler burada tarif edilenlerden baska uygulamalar için ticari olarak temin edilebilir. Sakiz tabletleri, toz haline getirilmis bir sakiz bilesiminin bir tabletleme makinesinde sikistirilmasiyla üretilebilir. Çigneme sakizlari, geleneksel pan ekipmaninda çekirdegin kaplanmasi ile toz halindeki sakiz bilesimlerinden de üretilebilir. Uygun toz haline getirilmis sakiz bilesimlerinin Örnekleri, Gum Base Co., Italya'dan PG NEW NUTRA TA ve Alsiano, Danimarka'dan Chewycoat powder SF'dir.

Talep edilen bulusa göre sakiz bilesimi yüzde 100'e kadar bir sakiz bazi içerir, ancak sakiz bilesimi ayrica katki maddeleri içerebilir. Çigneme sakizi bazi suda çözünmez, yani çigneme sirasinda çözünmez ve sindirilemez olabilir. Çigneme sakizi bazlari, normal olarak, önemli degisiklikler yasamaksizin sakizin uzun süre çignenmesini saglayan hidrofobik ve elastik maddeler içerir. Sakiz bazi, sakiz bilesiminin bir sakiz kütlesine dönüstügü. ve çignendigi sürece herhangi bir tipte olabilir.

Sakiz bilesimine, gelismis ürün ve isleme özellikleri vermek için sik sik katki maddeleri eklenir. Bu gibi katki maddeleri arasinda, doku düzenleyici maddeler, akis gelistirici maddeler, kireç önleyici maddeler, dolgu maddeleri ve benzerleri bulunur.

Bu gibi katki maddelerinin örnekleri magnezyum stearat, silikon dioksit, talk, maltitol ve izomalttir.

Istege bagli olarak, ürünün kullanici üzerindeki deneyim ve etkisi söz konusu oldugunda ürünün gelistirilmis özelliklerini vermek için nikotin oral iletim ürününe katki maddeleri ilave edilebilir. Bu katki maddeleri, toza eklenebilir veya çigneme sakizi bilesimine veya tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen nikotine eklenebilir. Katki maddelerinin türü, katki maddelerinin miktari ve katki maddelerinin ürün içindeki dagilimi, nihai ürünün istenen özelliklerine bagli olarak seçilir. Bu gibi katki maddelerinin örnekleri, pH ayarlama ajanlari, tatlandiricilar, lezzet vericiler, dolgu maddeleri ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilebilir. Bunlar, ürün kullanildiginda örnegin uygun bir pH, çekici bir tat veya ürünün uygun bir boyutunu saglayacaktir.

Nikotinin agiz boslugundan, yani transmukozal alimdan, sistemik dolasima emilmesi, tükürügün lokal pH'ina baglidir.

Lokal pH, ürünün içindeki ve en yakinindaki pH'dir. Nikotin agirlikli olarak protonlandirilmamis formdaki mukozadan emilecektir. Bu nedenle, protonlandirilmamis nikotinin yüksek bir fraksiyonu ile sonuçlanan bir lokal pH arzu edilir. Nikotinin pKa degeri yaklasik 7.8'dir, bu da örnegin yaklasik 8.8 pH degerinde nikotinin yaklasik %90'inin protonlandirilmamis formda oldugu anlamina gelir. pH ayarlamasiyla, tükürügün lokal pH'i arttirilabilir ve bu nedenle, hiç pH ayarlamasi yapilmadigi duruma göre nikotin emilimi arttirilir.

Bir pH ayarlama ajani, farmasötik olarak kabul edilebilirdir ve ürün içindeki toz, saf su içinde çözüldügünde veya dagildiginda, 6 veya daha yüksek bir pH saglayabilmelidir. Bu gibi pH ayarlama ajanlarini örnekleri, monokarbonat, bikarbonat ve seskikarbonat dahil karbonatlar, alkali metallerin veya amonyumunun asetatlari, glisinatlari, glukonatlari, boratlari, gliserofosfatlari veya sitratlari, monohidrojenfosfat, dihidrojenfosfat ve trihidrojenfosfat dahil olmak üzere fosfat sistemleri, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit gibi metal hidroksitler ve bunlarin karisimlaridir. Tercih edilen pH ayarlama ajanlari, sodyum bikarbonat ve sodyum karbonat ve bunlarin karisimlaridir.

Bazi uygulamalarda, tütün, nikotin tuzlari, nikotin. bazi, stabilize edilmis nikotin. ve bunlarin karisimlarindan. olusan gruptan seçilen nikotin ve pH ayarlama ajaninin depolama sirasinda ürün içinde birbirinden ayrilmasi gerekebilir. Bir örnek, nikotinin, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotinden olusan gruptan seçilen nikotin ve bunlarin karisimlarinin asidik bir nikotin tuzu oldugu durumdur.

Yüksek bir pH daha sonra stabil bir nikotin bileseninin stabilitesi üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir. Bu durumlarda, pH ayarlama ajani kapsüllenebilir veya örnegin bir polimer ile diger bilesenlerle karistirilmadan önce gömülebilir.

Bu tür bir kapsülleme veya gömme, nikotin bilesenini, pH ayarlama ajanindaki alkali bilesenlerden koruyacaktir. Nikotin bileseni ve pH ayarlama ajani, tükürük, bilesenleri çözerken ve agiz10 bosluguna salarken, yalnizca kullanim sirasinda dogrudan karisacaktir.

Tatlandiricilar arasinda mono- di- ve polisakkaritler, mannitol ve maltitol gibi polioller, sakaroz, glukoz, dekstroz, maltoz, fruktoz, sakarin, aspartam, asesülfam, sükraloz, sakarin ve siklamatlar gibi dogal ve sentetik tatlandiricilar ve bunlarin karisimlari bulunur.

Tatlandiricilarin örnekleri arasinda bergamot, okaliptüs, portakal, mandalina, narenciye, limon, nane, nane sekeri, mentol, meyankökü, keklik üzümü, tütün, kahve, vanilya, misket limonu, elma, seftali ve bunlarin karisimlari bulunur.

Dolgu maddelerinin örnekleri arasinda polisakkaritler, polioller, sekerler, dogal lifler, mikrokristal selüloz, selüloz ve selüloz türevleri ve bunlarin karisimlari bulunur. Bir dolgu maddesinin, örnegin tatlandirici olarak ikincil bir islevi de olabilir.

Istege bagli olarak, toz karisimi veya toz karisiminin bir kismi granüle edilebilir. Granülasyon, tozun parçacik boyutunu arttirir ki bu örnegin tozun tozlulugunu azaltabilir veya toz akisini artirabilir.

Uygun granüle edici ajanlarin örnekleri, metakrilik asit ve metil metakrilat (Eudragit L100 gibi) bazli polivinilpirrolidon (Kollidon 25 gibi) veya anyonik kopolimerlerdir. Ürün, sözü edilen tozu, 50 ila 2000 mg arasinda, örnegin 50 Toz keselere doldurulur' ve bir mühür` ile kesede muhafaza edilir. Ideal bir kese asagidaki karakteristiklere sahip olacaktir: kimyasal ve fiziksel olarak kararli, farmasötik olarak kabul edilebilir, suda çözünmez, toz ile doldurmasi ve mühürlemesi kolay olacak ve tozun keseyi terk etmesini önleyen, ancak tükürügün ve kese içindeki tozdan çözünmüs olan örnegin nikotin gibi bilesenlerin sözü edilen keseden serbestçe geçmesine izin veren yari geçirgen bir zar tabakasi temin edecektir.

Kese malzemesi, örnegin dokunmus veya dokunmamis kumas (örnegin, pamuk, keçe vb.), isiyla mühürlenebilen dokunmamis selüloz veya sentetik, yari sentetik veya dogal polimerik malzeme gibi baska polimerik malzemeler gibi uygun herhangi bir malzemeden olabilir. Uygun kese malzemesinin bir örnegi, kagit hamuru ve az miktarda islak mukavemet maddesinden yapilan kagittir.

Kese kullanici tarafindan agiz bosluguna yerlestirilir.

Tükürük, kese içine girer ve tükürükte çözünebilen nikotin ve diger bilesenler çözülmeye baslar ve tükürük ile nikotinin emildigi agiz bosluguna tasinir. Gereken nikotin dozuna bagli olarak, kullanici alternatif olarak keseyi nazikçe çigneyebilir veya keseyi agiz boslugundaki uygun bir yere birakabilir. Daha fazla nikotin gerektiginde, kullanici keseyi kisa bir süre için nazikçe çignemekte ve bu durum nikotin artisi ile sonuçlanmaktadir. Kullanici, çignemeden, keseden spontane nikotin salimindan memnun kaldiginda keseyi, örnegin, yanak ve dis eti arasinda birakabilir.

Kisa bir çigneme süresinden sonra, kesedeki sakiz bilesimi, sakiz kütlesine dahil edilen diger toz bilesenlerinin tamami veya bir çogu. ile birlikte bir sakiz kütlesine dönüsmüstür.

Geleneksel nikotin çigneme sakizlarinin aksine, çigneme sakizi kütlesi, kullanicinin çigneme etkisiyle agiz boslugunda, oldugu10 yerde olusur. Çigneme sakizi kütlesi olustugunda, nikotin salimi açisindan ürün, nikotin sakizi ürününe benzer davranacaktir. Çigneme, kesenin yirtilmasina neden oluyorsa, kese içindeki toz içerigin çogu bir sakiz kütlesine dahil edildiginden, kullanici, agzinda, hiç ya da çok sinirli miktarda toz malzeme alacaktir. Kullanimdan sonra ürün atilir. Ürün, gerekli nikotin teslimine bagli olarak farkli sekilde tasarlanabilir. Bir uygulamada tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotin, baslangiçta, kullanimdan önce, sakiz bilesimine gömülmemis haldedir, ancak sakiz bilesimi, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotin içermeyen parçaciklardan olusur. Bu düzenlemede, nikotin salimi baslangiçta sadece sakiz bilesiminin mevcudiyeti tarafindan marjinal olarak etkilenmektedir. Çignendiginde, nikotin baslangiçta kullaniciya çok hizli bir sekilde salinabilir. Buna karsilik, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotin, baslangiçta sakiz bilesimi içine gömülmüsse, daha yavas bir baslangiç nikotin salimi elde edilir (nikotin çigneme sakizlari ile karsilastiriniz).

Yöntem Bulus ayrica, açiklanan bulusa göre olan oral iletim nikotin ürününün üretilmesi için bir yönteme de iliskindir.

Bilesenler, tozu olusturmak üzere karistirildiginda, çesitli bilesimlerin ve karistirma varyasyonlarinin kullanilmasi mümkündür. Ürünler nikotin seviyesi ve nikotin salim hizi veya diger özelliklere göre tasarlanabilir. Üretim, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlari, bir sakiz bilesimi ve istege bagli olarak katki maddelerinden olusan gruptan seçilen, nikotin içeren bir tozun saglanmasi ve bahsedilen tozun, mühürlenmis keselere doldurulmasi asamalarini içermektedir.

Karistirma, geleneksel bir karistiricida gerçeklestirilebilir.

Karistirma homojenliginin gelistirilmesi için bir veya daha fazla eleme asamasi avantajli olabilir. Örnegin, bilesenlerden herhangi biri sivi ise, ek imalat asamalari gerekebilir. Nikotin bazi sividir. Tipik olarak, çesitli tatlandiricilar sivi veya sivi çözeltidir. Bu durumda, örnegin, bir emme/ adsorpsiyon asamasi veya bir kurutma asamasi gerekli olabilir.

TOZ veya tozun bir kismi (örnegin bir ilave karisim), granüle edilebilir. Granülasyon, tozun parçacik boyutunu arttirir ki bu tozun tozlulugunu azaltabilir veya toz akisini artirabilir.

Bir uygulamada, pH ayarlama ajani kapsüllenebilir veya örnegin bir polimer ile diger bilesenlerle karistirilmadan önce gömülebilir. Bu, pH ayarlama ajanina bir polimer çözeltisi ilave edilerek ve bir polimerle kapsüllenmis veya gömülü pH ayarlama ajanindan olusan bir toz olusturmak üzere çözücünün buharlastirilmasiyla gerçeklestirilebilir.

Böylesine basit ve kontrollü bir üretim süreci ile çekici ve etkili bir ürün elde etmek mümkündür.

Asagidaki örnekler açiklanan bulusu tasvir etmek için sunulmustur, ancak bunlarin kapsamini sinirlayici olarak yorumlanmamalidir. ÖRNEKLER Tütün ve sakiz bilesimi arasinda farkli oranlar içeren çignenmis nikotin keselerinin yani sira tozun farkli dolgu agirliklari da üretilmistir.

Ortalama parçacik büyüklügü yaklasik 300 um olan (elek analizine göre) toz haline getirilmis tütün kullanilmistir.

Tütün yaklasik %6 oraninda nikotin içermektedir (nikotin bazi olarak hesaplanir).

Gum Base Co. sirketinden PG NEW NUTRA TA, sakiz bilesimi olarak kullanilmistir.

Tütün ve PG NEW NUTRA TA elenmis ve bir toz karisimi olusturmak için karistirilmistir. Iki bilesen arasinda farkli oranlardaki üç toz karisimi üretilmistir (parti 1A, 1B ve lC). Parti boyutlari 50 grdir.

Tozlar, mühürlenmis keselere doldurulmustur. Keseler, kagit hamurundan ve az miktarda islak mukavemet maddesinden yapilmis kagittan imal edilmistir. Keselere farkli miktarlarda toz doldurulmustur.

Farkli partilerden keseler için pH belirlenmistir. Bir kese en az 30 dakika boyunca. 15 g saf su içinde karistirilmis veya çalkalanmistir. Daha sonra pH, geleneksel bir pH-metre ile belirlenmistir.

Tozlar içindeki tütün yüzdesi ve keselere doldurulmus olan tozlarin miktarlari asagidaki Tablo 1'de sunulmaktadir. Nikotin içerigi (nikotin bazi olarak hesaplanmistir) ve pH da bir kesedeki her iki bilesenin miktarlari ile birlikte sunulmustur.

Tablo 1. Örnek l'deki partilerin özellikleri.

Tozun parti numarasi 1A 1B 1C lC 1C agirligi (mg) Keselerin bilesimi (mg/ kese) (*) %6'sinin nikotin oldugu varsayilarak tütün miktarindan hesaplanmistir.

Tüm partiler için pH'in 6'nin üzerinde oldugu görülmüstür.

Keseler, gönüllüler tarafindan test edilmistir. Bir kese agiza yerlestirilmis ve nazikçe çignenmistir. Daha sonra kese disari çikarilmis ve incelenmistir. Tüm partiler için, kesedeki tozdan kati bir sakiz kütlesi olusmustur.

Tütün, çigneme sakizi bilesimi ve granüllü katki maddesi karisimi içeren çigneme nikotini keseleri üretilmistir.

Ortalama parçacik büyüklügü yaklasik 300 üm.olan (elek analizine göre) toz haline getirilmis tütün kullanilmistir. Tütün yaklasik hesaplanir). Çigneme sakizi bilesimi olarak Alsiano'dan Chewycoat Powder SF kullanilmistir- Granül bir katki karisimi asagidaki sekilde üretilmistir: 1040 g maltitol, 300 g sodyum bikarbonat ve 20.0 g Asesülfam.K elenmis ve bir toz karisimi olusturmak üzere karistirilmistir. 40.0 g Kollidon 25 (polivinilpirrolidon), bir granülasyon sivisi olusturmak üzere 60.0 9 etanol içerisinde çözündürülmüstür.

Granülasyon sivisi, karistirma altinda yavas yavas toz karisimina eklenmistir. Granülatin kurumasina izin verilmistir.

Bu katki karisimi BT-OOl'dir.

Tütün, Chewycoat Powder SF ve katki maddesi karisimi BT-OOl'in bir kismi, karistirilmistir. Parti boyutlari 100 g'dir ve asagidaki oranlar kullanilmistir: Tablo 2. Toz partiküllerinin bilesimleri (agirlikça %) Tozun parti numarasi 2A 2B 2C Chewycoat powder SF 50,0 50,0 50,0 Katki karisimi BT-OOl 37,7 31,5 25,3 Tozlar, mühürlenmis keselere doldurulmustur. Keseler, kagit hamurundan ve az miktarda islak mukavemet maddesinden yapilmis kagittan imal edilmistir. Bir kese yaklasik 270 mg veya 540 mg toz ile doldurulmustur.

Farkli partilerden keseler için pH belirlenmistir. Bir kese en az 30 dakika boyunca 15 g saf su içinde karistirilmis veya çalkalanmistir. Daha sonra pH, geleneksel bir pH-metre ile belirlenmistir.

Dolum agirligi, nikotin içerigi (nikotin bazi olarak hesaplanmistir) ve farkli partiler için pH, asagidaki Tablo 3'te sunulmustur. Bir kesedeki farkli bilesenlerin miktarlari da sunulmaktadir.

Tablo 3. Örnek 2'deki partilerin özellikleri.

Tozun parti numarasi 2A 28 2C 2A 2B 2G agirligi (mg) Nikotin (mg/ kese) (*) 2 3 4 4 6 8 Keselerin bilesimi (mg/ kese) (*) %6'sinin nikotin oldugu varsayilarak tütün miktarindan hesaplanmistir.

Tüm partiler için pH'in 6'nin üzerinde oldugu görülmüstür.

Nikotin polacrilex, çigneme sakizi bilesimi ve granüllü katki maddesi karisimi içeren çigneme nikotini keseleri üretilmistir.

Cambrex'ten nikotin polacrilex reçinesi kullanilmistir.

Nikotin Amberlite IRP64'e baglanir. Tütün %15 oraninda nikotin içermektedir (nikotin bazi olarak hesaplanir). Çigneme sakiz bilesimi olarak Alsiano'dan Chewycoat Powder SF kullanilmistir. Örnek 2'de tarif edilen katki maddesi karisimi BT-OOl kullanilmistir.

Nikotin polacrilex, Chewycoat Powder SF ve katki maddesi karisimi BT-OOl elenmis ve karistirilmistir. Parti boyutlari 100 g'dir ve asagidaki oranlar kullanilmistir: Tablo 4. Toz partiküllerinin bilesimleri (agirlikça %) Tozun parti numarasi 3A 3B 3C Chewycoat powder SF 50,0 50,0 50,0 Katki karisimi BT-OOl 45,1 42,6 40,1 Tozlar mühürlü keselere doldurulmustur. Keseler, kagit hamurundan ve az miktarda islak mukavemet maddesinden yapilmis kagittan imal edilmistir. Bir kese yaklasik 270 mg veya 540 mg toz ile doldurulmustur.

Farkli partilerden keseler için pH belirlenmistir. Bir kese en az 30 dakika boyunca. 15 g saf su içinde karistirilmis veya Çalkalanmistir. Daha sonra pH, geleneksel bir pH-metre ile belirlenmistir. sunulmustur. hesaplanmistir) sunulmaktadir.

Parti numarasi Tozun parti numarasi Keselerdeki agirligi (mg) Nikotin (mg/ kese) Keselerin bilesimi agirligi, nikotin Bir kesedeki içerigi (nikotin bazi olarak ve farkli partiler için pH, asagidaki Tablo 5'te farkli bilesenlerin miktarlari da Tablo 5. Örnek 3'teki partilerin özellikleri. 3A 3B 3C 3A 3B 3C Nikotin polacrilex Chewycoat powder 135,0 Maltitol Sodyum bikarbonat 26,1 Asesülfam K Kollidon 25 oldugu varsayilarak Nikotin polacrilex miktarindan hesaplanmistir.

Tüm partiler için pH'in 6'nin üzerinde oldugu görülmüstür. gönüllüler tarafindan test edilmistir. Bir kese agiza yerlestirilmis ve nazikçe çignenmistir. Daha sonra kese disari çikarilmis ve incelenmistir. Tüm partiler için, kesedeki tozdan kati bir sakiz kütlesi olusmustur.

Nikotin bitartrat dihidrat, çigneme sakizi bilesimi ve farkli katki maddesi karisimlari içeren çigneme nikotini keseleri üretilmistir.

Nicobrand, Londonderry, Kuzey Irlanda'dan nikotin bitartrat dihidrat kullanilmistir. Toz yaklasik %31 oraninda nikotin içermektedir (nikotin bazi olarak hesaplanir). Çigneme sakizi bilesimi olarak Alsiano'dan Chewycoat Powder SF kullanilmistir. Üç toz karisimi üretilmistir (4A, 4B ve 4C). Toz karisimlari farkli granüllü katki karisimlari içerir.

Granüllü katki karisimi BT-OO3, toz karisimi 4A'da kullanilmistir- Asagidaki sekilde üretilmistir: 550 g maltitol, 325 g sodyuni bikarbonat, 75.0 gr sodyum. karbonat ve 20.0 g Asesülfam K elenmis ve bir toz karisimi olusturmak üzere karistirilmistir. 30.0 g Kollidon 25 (polivinilpirrolidon), bir granülasyon sivisi olusturmak üzere 45.0 g etanol içerisinde çözündürülmüstür. Granülasyon sivisi, karistirma altinda yavas yavas toz karisimina eklenmistir. Granülatin kurumasina izin verilmistir.

Toz karisimi 4B'de "kapsüllenmis pH ayarlama ajani 1" kullanilmistir. Asagidaki sekilde üretilmistir: 495 gr sodyum bikarbonat ve 285 gr sodyum karbonat karistirilmistir. 60.0 g Eudragit LlOO (metakrilik asit ve metil metakrilat bazli anyonik kopolimer) 340 g etanol içerisinde çözündürülmüstür. Granülasyon çözeltisi, bir planet mikserde karistirilarak yavas yavas toz karisimina eklenmistir. Nemli granülat elenmis ve bir tepsi üzerine yerlestirilmistir. Toz, gece boyunca ortam kosullarinda kurutulmus ve daha sonra da elenmistir.

Toz karisimi 4C'de "Kapsüllenmis pH ayarlama ajani 2" kullanilmistir. pH ayarlama ajanlarinin baska miktarlarinin kullanilmasi haricinde "Kapsüllenmis pH ayarlama ajani 1" ile ayni sekilde üretilmistir: 345 gr sodyum bikarbonat ve 435 gr sodyum karbonat.

Nikotin bitartrat dihidrat içeren çigneme nikotini keseleri, asagidaki sekilde üretilmistir: Nikotin bitartrat dihidrat, Chewycoat Powder SF ve granüllü katki maddesi karisimi, karistirilmis ve elenmistir. Parti boyutlari 25 9 ila 50 gdir.Tozlar, mühürlenmis keselere doldurulmustur. Keseler, kagit hamurundan ve az miktarda islak mukavemet maddesinden yapilmis kagittan imal edilmistir. Keseler yaklasik 200 mg toz ile doldurulmustur.

Nikotin içerigi (nikotin bazi olarak hesaplanmistir) ve farkli partiler için pH, asagidaki Tablo 6'da sunulmustur. Bir kesedeki farkli bilesenlerin miktarlari da sunulmaktadir.

Tablo 6. Örnek 4'teki partilerin özellikleri.

Parti numarasi 4A1 4Bl 4C1 Tozun parti numarasi 4A 4B 4C Nikotin (mg/ kese) (*) l 3 5 PH 8,6 8,4 9,4 Keselerin bilesimi (mg/ kese) Parti numarasi 4A1 4B1 4C1 Nikotin bitartrat dihidrat 3,1 9,2 15,3 Maltitol 35,8 - - Sodyum bikarbonat 21,1 16,5 11,5 Sodyum karbonat 4,9 9,5 14,5 Asesülfam K 1,3 - - Kollidon 25 2,0 - - Eudragit L100 2,0 2,0 (*) %31'inin nikotin oldugu varsayilarak Nikotin bitartrat dihidrat'tan hesaplanmistir.

Tüm partiler için pH'in 6'nin üzerinde oldugu görülmüstür.

Yukaridaki Örnekler 2 - 4'te tarif edilen 2Bl, 3B1 ve 4B1 partilerinin üretimi, yalnizca Gum Base Co.,, Italya'dan PG NEW NUTRA TA'nin, Alsiano'dan Chewycoat Powder SF yerine çigneme sakizi bilesimi olarak kullanilmasi farki ile tekrarlanmistir.

Asagidaki sonuçlar elde edilmistir: Tablo 7, Örnek 5'deki keselerin pH'i Parti numarasi 5A1 5B1 5C1 Chewycoat Powder SF ile karsilik gelen 2B1 3B1 4B1 parti numarasi pH 7,8 8,7 8,7 Tüm partiler için pH'in 6'nin üzerinde oldugu görülmüstür.

Keseler, gönüllüler tarafindan test edilmistir. Bir kese agiza yerlestirilmis ve nazikçe çignenmistir. Daha sonra kese disari çikarilmis ve incelenmistir. Tüm partiler için, kesedeki tozdan kati bir sakiz kütlesi olusmustur. Çigneme nikotini keseleri, ayni miktarda tütün ile fakat farkli miktarlarda sakiz bilesimi ve katki maddesi ile üretilmistir.

Ortalama parçacik büyüklügü 300 um olan (elek analizine göre) toz haline getirilmis tütün kullanilmistir. Tütün yaklasik %6 oraninda nikotin içermektedir (nikotin bazi olarak hesaplanir). Çigneme sakizi bilesimi olarak Alsiano'dan Chewycoat Powder SF kullanilmistir. Örnek 2'de tarif edilen granüllü katki maddesi karisimi BT-OOl kullanilmistir.

Tütün, Chewycoat Powder SF ve katki maddesi karisimi BT-OOl karistirilmis ve bir toz karisimi olusturmak için elenmistir.

Parti boyutlari lOO grdir.

Tablo 8. Toz partiküllerinin bilesimi (agirlikça %) Toz partileri 6A GB Chewycoat powder SF 30,0 70,0 Katki karisimi BT-OOl 51,5 11,5 Tozlar, mühürlenmis keselere doldurulmustur. Keseler, kagit hamurundan ve az miktarda islak mukavemet maddesinden yapilmis kagittan imal edilmistir. Dolum agirligi 270 mgdir.

Nikotin içerigi (nikotin bazi olarak hesaplanmistir) ve tüm partiler için pH, asagidaki Tablo 9'da sunulmustur. Bir kesedeki farkli bilesenlerin miktarlari da sunulmaktadir.

Tablo 9. Örnek 6'teki partilerin özellikleri.

Parti numarasi 6A1 6B1 Tozun parti numarasi 6A 6B Nikotin (mg/ kese) (*) 3 3 pH 8,2 8,0 Keselerin bilesimi (mg/ kese) Maltitol 103,3 23,0 Sodyum bikarbonat 29,8 6,6 Parti numarasi 6A1 651 Asesülfam K 2,0 0,4 Kollidon 25 4,0 0,9 (*) %6'sinin nikotin oldugu varsayilarak tütün miktarindan hesaplanmistir.

Tüm partiler için pH'in 6'nin üzerinde oldugu görülmüstür.

Claims

ISTEMLER

l. Suda çözünmeyen bir kese içine kapatilmis bir tozu içeren bir nikotin, oral iletini ürünü. olup, özelligi; burada sözü geçen kesenin tükürüge ve tozun, bunun içindeki çözünmüs kisimlarina karsi geçirgen olmasi, burada bahsedilen tozun en azindan a) tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin nikotin baz formunda O.l ila 20 mg nikotine karsilik gelen karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotini ve b) bir sakiz bilesimini içeriyor olmasidir.
2. Istem l'e göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen nikotinin bir tütün veya nikotin tuzu ve bunlarin karisimi olmasidir.
3. Istem Z'ye göre ürün olup, özelligi; burada adi geçen nikotin tuzunun nikotin hidroklorür, nikotin dihidroklorur, nikotin monotartrat, nikotin bitartrat, nikotin bitartrat dihidrat, nikotin sülfat, nikotin çinko klorür monohidrat ve nikotin salisilat ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçiliyor olmasidir.
4. Istem 3'e göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen nikotin tuzunun bir nikotin bitartrat dihidrat olmasidir.
5. Istem l'e göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen nikotinin nikotin bazi olmasidir.
6. Istem. l'e göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen nikotinin stabilize edilmis nikotin olmasidir.
7. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre ürün olup, özelligi; burada adi geçen ürünün, nikotin bazi formundaki nikotin olarak hesaplanan, ürün basina 0,1 ila 10 mg miktarda tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotini içeriyor olmasidir.
8. Isteni 7'ye göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen ürünün, nikotin bazi formundaki nikotin olarak hesaplanan, ürün nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotini içeriyor olmasidir.
9. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre ürün olup, özelligi; burada sözü edilen sakiz bilesiminin, tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotini içermeyen parçaciklardan olusuyor olmasidir.
10. Önceki istemlerden herhangi birine göre ürün olup, özelligi; burada bahsedilen ürünün, bir` pH ayarlama ajani, bir dolgu maddesi, bir tatlandirici veya bir lezzet verici madde gibi en az bir katki maddesi içeriyor olmasidir.
11. Istem 10'a göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen pH ayarlama ajaninin monokarbonat, bikarbonat ve seskikarbonat dahil karbonatlar, alkali metallerin veya amonyumun asetatlari, glisinatlari, glukonatlari, boratlari, gliserofosfatlari veya sitratlari, monohidrojenfosfat, dihidrojenfosfat ve trihidrojenfosfat dahil olmak üzere fosfat sistemleri, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit gibi metal hidroksitler ve bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçiliyor olmasidir.
12. Istem 11'e göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen pH ayarlama ajaninin sodyum bikarbonat veya sodyum karbonat veya bunlarin bir karisimi olmasidir.
13. Istemler 11-12'ye göre ürün olup, özelligi; burada adi geçen pH ayarlama ajaninin, pH ayarlama ajanini fiziksel olarak tütün, nikotin tuzlari, nikotin baz, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen nikotinden ayiran bir polimer ile kapsüllenmis veya gömülmüs oldugu sekilde kapsüllenmis veya gömülmüs olmasidir.
14. Istem lO'a göre ürün olup, özelligi; burada adi geçen dolgu maddesinin, polisakaritler, polioller, sekerler, dogal lifler, mikrokristal selüloz, selüloz ve selüloz türevleri ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçiliyor olmasidir.
15. Istem lO'a göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen tatlandiricinin mono- di- ve polisakkaritler, mannitol ve maltitol gibi polioller, sakaroz, glukoz, dekstroz, maltoz, fruktoz, sakarin, aspartam, asesülfam, sükraloz, sakarin ve siklamatlar gibi dogal ve sentetik tatlandiricilar ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
16. Istem lO'a göre ürün olup, özelligi; burada adi geçen lezzet vericinin, bergamot, okaliptüs, portakal, mandalina, narenciye, limon, nane, nane sekeri, mentol, meyankökü, keklik üzümü, tütün, kahve, vanilya, misket limonu, elma, seftali ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçiliyor olmasidir.
17. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre ürün olup, özelligi; burada sözü geçen kesenin farmasötik olarak kabul edilebilir zar materyallerinden olusan gruptan seçilen materyalden imal ediliyor olmasidir.
18. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre ürün olup, özelligi; burada bahsi geçen ürünün 50mg ila ZOOOmg oraninda ilgili tozu, örnegin 50mg ila lOOOmg oraninda ilgili tozu veya örnegin 200mg ila 600mg oraninda ilgili tozu içeriyor olmasidir.
19. Isteni 18'e göre ürün olup, özelligi; bahsi geçen ürünün
20. Bir ürünün yapimi için bir yöntem olup, özelligi; a) tütün, nikotin tuzlari, nikotin bazi, stabilize edilmis nikotin ve bunlarin nikotin baz formunda 0.1 ila 20 mg nikotine karsilik gelen karisimlarindan olusan gruptan seçilen en azindan bir nikotini içeren bir toz saglanmasi, b) bahsi geçen tozun bir keseye kapatilmasi ve o) istemler 1-19'dan herhangi birine göre bir ürünün elde edilmesi asamalarini içermesidir.