ES2693327T3 - Un producto de administración oral de nicotina que contiene un polvo cerrado en una bolsa insoluble en agua, donde dicho polvo comprende nicotina y una composición de chicle - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a un producto de administración oral de nicotina que contiene un polvo encerrado en una bolsa insoluble en agua, en el que dicha bolsa es permeable a la saliva y en ella se disuelven partes del polvo, en donde dicho polvo comprende al menos a) nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas que corresponden a 0,1 a 20 mg de nicotina en forma de base de nicotina y b) una composición de chicle.

Description

DESCRIPCION
Un producto de administracion oral de nicotina que contiene un polvo cerrado en una bolsa insoluble en agua, donde dicho polvo comprende nicotina y una composicion de chicle 5
CAMPO DE LA INVENCION
La invencion se refiere a un producto de administracion oral de nicotina que contiene un polvo encerrado en una bolsa insoluble en agua, en el que dicha bolsa es permeable a la saliva y en ella se disuelven partes del polvo, donde dicho 10 polvo comprende al menos
a) nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas que corresponden a 0,1 a 20 mg de nicotina en forma de base de nicotina y
b) una composicion de chicle
15 y un procedimiento para producir dicho producto de administracion oral de nicotina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los productos para fumar (por ejemplo, cigarrillos y cigarros) estan hechos de tabaco. La administracion de nicotina 20 del tabaco al fumar puede proporcionar satisfaccion. Sin embargo, fumar esta asociado con peligros para la salud que no estan necesariamente relacionados con la administracion de la nicotina en si. Los factores de riesgo importantes son las sustancias que se forman o liberan durante la combustion del tabaco, como las nitrosaminas cancerfgenas, el monoxido de carbono y los productos del alquitran. La nicotina es una sustancia muy adictiva y generalmente se acepta que la dificultad para dejar de fumar se debe a la dependencia de la nicotina.
25
Como fumar tabaco tiene graves riesgos para la salud, es conveniente contar con medios alternativos, menos daninos, para administrar la nicotina de manera placentera como alternativa al habito de fumar, o para facilitar la reduccion o el abandono del habito de fumar. En todo el mundo, una serie de productos de tabaco sin humo y otros productos que contienen nicotina estan disponibles. Las formas de administracion de tabaco sin humo incluyen tabaco de mascar, 30 rape, tabaco soluble, chicle de tabaco y varios tipos de tabaco de mascar. Las formas de administracion de nicotina sin tabaco utilizadas para la terapia de reemplazo de la nicotina (TRN), un proceso para dejar de fumar, incluyen el chicle, la pastilla para chupar, el aerosol y la bolsa oral.
La tasa de liberacion de nicotina y la dosis de nicotina son caracterfsticas importantes de un producto de nicotina. 35 Cuando se fuma un cigarrillo, la nicotina se absorbe casi inmediatamente y llega rapidamente al cerebro. La rapida absorcion le da al fumador una rapida satisfaccion. Por lo tanto, para el reemplazo de fumar, es deseable una rapida absorcion inicial de una dosis suficientemente alta de nicotina. Ademas, tambien es deseable una absorcion sostenida de la nicotina si mantiene el nivel de nicotina en el plasma sangufneo lo suficientemente alto como para aliviar el deseo durante un periodo de tiempo. Por lo tanto, es deseable proporcionar productos de nicotina para no fumadores con 40 una liberacion rapida inicial de una dosis suficientemente alta de nicotina seguida de una liberacion sostenida de nicotina durante un periodo de tiempo. En concreto, es deseable proporcionar productos de nicotina para no fumadores donde el propio usuario pueda controlar la liberacion de nicotina.
El tabaco de mascar o rape es una mezcla de tabaco de la cual el usuario toma una porcion y la coloca en la cavidad 45 bucal, generalmente debajo del labio superior o inferior. Alternativamente, la mezcla de tabaco ya esta repartida en bolsas. El uso de tabaco de mascar normalmente resulta en niveles de nicotina en el plasma sangufneo con una concentracion de nicotina en equilibrio bastante alta. Sin embargo, no proporciona los niveles maximos rapidos de nicotina que se obtienen al fumar, ya que la nicotina se libera bastante lentamente del tabaco de mascar. El usuario de tabaco de mascar tiene posibilidades bastante limitadas para aumentar la liberacion de nicotina si lo desea.
50
De manera similar, los usuarios de tabaco soluble o pastillas TRN, aerosoles y bolsas orales tienen posibilidades bastante limitadas de controlar la tasa de liberacion de nicotina de los productos.
Ciertos productos de nicotina estan previstos para ser masticados por el usuario. Estos incluyen el tabaco de mascar, 55 el chicle de tabaco y el chicle de nicotina sin tabaco.
El tabaco para mascar esta hecho de tabaco que no esta molido ni picado. El tabaco debe triturarse mecanicamente con los dientes para liberar la nicotina. Se encuentran disponibles diferentes formulaciones de tabaco para masticar, como el tabaco en hojas sueltas, el tabaco prensado, el tabaco en ristas y el tabaco en bocados. Un usuario de tabaco 60 de mascar mastica el producto hasta que produce un efecto de nicotina satisfactorio. El producto luego se deja, por
ejemplo, entre la mejilla y las encfas. Cuando el usuario desea nicotina adicional, se mastica nuevamente y luego se deja nuevamente. Estos pasos se repiten hasta que se agota la nicotina del tabaco de mascar o se disipa el deseo. El uso de tabaco de mascar resulta en una excrecion excesiva de saliva que se escupe o ingiere. Por lo tanto, a menudo se considera que masticar tabaco es algo desagradable y puede que no sea la primera opcion para los fumadores que 5 deseen reemplazar el habito de fumar con un sistema alternativo de suministro de nicotina.
Los chicles sin tabaco con nicotina se utilizan en la TRN. Un ejemplo es el chicle Nicorette®, que consiste en un complejo de nicotina con un intercambiador de cation insoluble (polacrilex) que se dispersa en una composicion de chicle. Las chicles sin tabaco con nicotina se usan mas o menos de la misma forma que el tabaco de mascar, es decir, 10 se mastican hasta que producen un efecto de nicotina satisfactorio y luego se dejan. Las chicles sin tabaco con nicotina generalmente sufren una liberacion lenta de nicotina del producto. Se pueden necesitar aproximadamente 5 minutos de masticacion antes de que se note por primera vez el efecto de la nicotina. Esto no le da al usuario la misma satisfaccion que fumar, con una absorcion inicial rapida de nicotina.
15 Los chicles de tabaco, es decir, los chicles que contienen tabaco en polvo fino, estan disponibles en ciertos mercados. Como el tabaco se integra en una masa compacta de chicle, es probable que estos productos tambien sufran una liberacion inicial lenta de nicotina.
Es conveniente proporcionar un producto de nicotina no fumable mejorado como alternativa a los productos para 20 fumar. El producto debera ser atractivo para el consumidor. La liberacion de nicotina debera ser controlada por el usuario. El producto debera poder proporcionar una dosis inicial rapida y suficientemente alta de nicotina seguida de una liberacion sostenida de nicotina. Esto proporcionara una satisfaccion gracias a la nicotina similar a fumar, seguida de un periodo de alivio del deseo. Por ejemplo US2012/039981 describe bolsas de nicotina o chicles de nicotina. RESUMEN DE LA INVENCION 25
La invencion se refiere a un producto de administracion oral de nicotina que contiene un polvo encerrado en una bolsa insoluble en agua, en el que dicha bolsa es permeable a la saliva y en ella se disuelven partes del polvo, en donde dicho polvo comprende al menos
a) nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina 30 estabilizada y mezclas de las mismas que corresponden a 0,1 a 20 mg de nicotina en forma de base de nicotina
y
b) una composicion de chicle.
Mediante el nuevo producto de administracion oral de nicotina inventado, se resuelven los problemas identificados 35 anteriormente con los productos existentes y, por lo tanto, se obtiene un producto mejorado.
En un segundo aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para fabricar un producto que comprende las etapas de
a) proporcionar un polvo que comprende al menos nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales 40 de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas que corresponden a 0,1 a 20 mg de
nicotina en forma de base de nicotina y una composicion de chicle,
b) encerrar dicho polvo en una bolsa y
c) obtener un producto tal como se define anteriormente, asf como en la descripcion de la invencion.
45 El usuario del producto de la invencion puede controlar la liberacion de nicotina del producto, ya que es masticable. Si el usuario inicialmente mastica suavemente la bolsa de masticacion de nicotina por un corto periodo de tiempo y luego la deja, el producto le dara una dosis inicial de nicotina rapida y suficientemente alta, seguida de una liberacion sostenida de nicotina. El usuario puede masticar suavemente el producto nuevamente cuando se requiera un aumento adicional de nicotina. De este modo, el usuario puede controlar la liberacion de nicotina del producto.
50
Despues de un corto periodo en el que se mastica una bolsa masticable de con nicotina, la composicion del chicle en la bolsa se ha transformado en una masa de chicle coherente. En este proceso, los otros componentes del polvo se incrustan total o parcialmente en la masa del chicle.
55 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Definiciones
El termino "nicotina estabilizada" pretende significar nicotina unida a, adsorbida, absorbida, encerrada o formando 60 un complejo o cualquier otro enlace no covalente con otro componente o componentes. Varias combinaciones de
nicotina estabilizada son bien conocidas en la tecnica anterior.
El termino "composicion de chicle" pretende significar todas las composiciones de chicle que se transforman en una masa de chicle cuando se mastica.
5
El termino "sustancia de ajuste del pH" pretende significar una o mas sustancias que ajustan y controlan el pH de un lfquido acuoso, como la saliva, cuando el producto que contiene la sustancia de ajuste del pH se disuelve o dispersa en dicho lfquido acuoso.
10 El termino "sustancia de ajuste del pH encapsulada" pretende significar una sustancia de ajuste del pH que ha sido encapsulada o incrustada en otro componente, como un polfmero, para separarla ffsicamente de la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de la misma en el producto.
15 El termino "soluble en saliva" pretende significar un componente que tiene una solubilidad en saliva que es adecuada para su uso previsto.
El termino "farmaceuticamente aceptable" pretende significar compuestos o materiales no toxicos que son biocompatibles y fisiologicamente aceptables, y no disminuyen la eficacia de la actividad biologica del principio activo, 20 es decir, la nicotina. Tales compuestos o materiales farmaceuticamente aceptables son bien conocidos en la tecnica (ver, por ejemplo , Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) y Manual de excipientes farmaceuticos, 3a edicion, A. Kibbe, Ed., Prensa farmaceutica (2000).
Producto
25
La invencion se refiere a un producto de administracion oral de nicotina que contiene un polvo encerrado en una bolsa insoluble en agua, en el que dicha bolsa es permeable a la saliva y en ella se disuelven partes del polvo, en donde dicho polvo comprende al menos
a) nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina 30 estabilizada y mezclas de las mismas que corresponden a 0,1 a 20 mg de nicotina en forma de base de nicotina
y
b) una composicion de chicle.
La nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y 35 mezclas de las mismas incluye tabaco.
El tabaco incluye cualquier parte, por ejemplo, hojas, flores, tallos, de cualquier miembro del genero Nicotians y material reconstituido de los mismos.
40 En una forma, la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas puede ser una sal de nicotina. La sal de nicotina sera soluble en saliva. Los ejemplos de sales de nicotina incluyen clorhidrato de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, bitartrato de nicotina dihidrato, sulfato de nicotina, cloruro de zinc nicotina monohidrato, salicilato de nicotina y mezclas de los mismos.
45
En otra forma, la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas puede ser nicotina estabilizada, lo que significa que esta unida a, adsorbida, absorbida, encerrada o formando un complejo o cualquier otro enlace no covalente con otro componente o componentes. Varias combinaciones de nicotina estabilizada son bien conocidas en la tecnica anterior. Los ejemplos 50 incluyen nicotina unida a una resina de intercambio cationico como Amberlite IRP 64 (Amberlite IRP 64 se deriva de un copolfmero de acido metacrflico y divinilbenceno), zeolitas, celulosa y derivados de la celulosa, asf como microesferas de almidon y complejos de inclusion de beta-ciclodextrina.
La cantidad de nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina 55 estabilizada y mezclas de las mismas en el producto puede ser de 0,1 mg a 20 mg de nicotina, calculada como base de nicotina (C10H14N2, CAS n.° 54-11-5), preferiblemente de 0,1 a 10 mg de nicotina como 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5 , 9,0 o 9,5 mg de nicotina.
La composicion de chicle de acuerdo con la invencion es una composicion de chicle en polvo, y tales composiciones 60 estan disponibles comercialmente para otras aplicaciones distintas a las descritas aquf. Las tabletas de chicle pueden
fabricarse comprimiendo una composicion de chicle en polvo en una maquina de tabletas. Los chicles tambien se pueden fabricar a partir de composiciones de chicle en polvo mediante el recubrimiento de nucleos en un equipo de cribado convencional. Ejemplos de composiciones adecuadas de chicle en polvo son PG NEW NUTRA TA de Gum Base Co., Italia y Chewycoat en polvo SF de Alsiano, Dinamarca.
5
La composicion de chicle de acuerdo con la invencion reivindicada contiene hasta el 100 por ciento de una base de chicle, pero la composicion de chicle tambien puede contener aditivos. La base de chicle puede ser insoluble en agua y no digerible, es decir, no se disuelve durante la masticacion. Las bases de chicle normalmente comprenden sustancias hidrofobas y elasticas que le permiten ser masticados durante mucho tiempo sin experimentar cambios 10 sustanciales. La base de chicle puede ser de cualquier tipo siempre que la composicion del chicle se transforme en una masa de chicle y luego se mastique.
Los aditivos se agregan a menudo para dar mejores propiedades de procesamiento y producto a la composicion del chicle. Tales aditivos incluyen agentes reguladores de la textura, agentes que mejoran el flujo, agentes 15 antiaglomerantes, rellenos y similares. Ejemplos de tales aditivos son estearato de magnesio, dioxido de silicio, talco, maltitol e isomalt.
Opcionalmente, se pueden agregar aditivos al producto de administracion oral de nicotina para darle al producto propiedades mejoradas en cuanto a la experiencia y el efecto del producto en el usuario. Estos aditivos pueden 20 agregarse al polvo o incorporarse a la composicion del chicle o a la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas, o cualquier combinacion de las mismas. El tipo de aditivos, la cantidad de aditivos y la distribucion de aditivos en el producto se eligen de acuerdo con las propiedades deseadas del producto final. Los ejemplos de dichos aditivos pueden seleccionarse del grupo que consiste en sustancias de ajuste del pH, edulcorantes, sabores, rellenos y mezclas de los mismos. Por 25 ejemplo, proporcionaran un pH adecuado cuando se use el producto, un sabor atractivo o un tamano adecuado del producto.
La absorcion de nicotina desde la cavidad oral, es decir, la captacion transmucosa, a la circulacion sistemica depende del pH local de la saliva. El pH local es el pH en el interior y en estrecha proximidad al producto. La nicotina se 30 absorbera predominantemente a traves de la mucosa en la forma no protonada. Por lo tanto, es conveniente un pH local que resulte en una fraccion alta de la nicotina no protonada. El pKa de la nicotina es aproximadamente 7,8, lo que significa, por ejemplo, que a un pH de aproximadamente 8,8, aproximadamente el 90 % de la nicotina esta en forma no protonada. Al ajustar el pH, se puede aumentar el pH local de la saliva y, por lo tanto, la absorcion de nicotina aumenta en comparacion con si no se realizo el ajuste del pH.
35
Un sustancia de ajuste del pH debe ser farmaceuticamente aceptable y puede proporcionar un pH de 6 o mas cuando el polvo en el producto se disuelve o dispersa en agua purificada. Los ejemplos de dichas sustancias de ajuste del pH son carbonatos que incluyen monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato, acetatos, glicinatos, gluconatos, boratos, glicerofosfatos o citratos de metales alcalinos o amonio, sistemas de fosfato que incluyen 40 monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y trihidrofosfato, hidroxidos de metales, como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y mezclas de los mismos. Las sustancias de ajuste del pH preferidas son bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, podrfa ser que la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, 45 base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas y la sustancia de ajuste del pH deban separarse en el producto durante el almacenamiento. Un ejemplo es cuando la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas es una sal de nicotina acida. Un pH alto puede tener un efecto negativo en la estabilidad de un componente de nicotina estable. En estos casos, la sustancia de ajuste del pH se puede encapsular o incrustar, por ejemplo, con un polfmero antes de mezclarlo con los 50 otros componentes. Tal encapsulacion o incrustacion protegera el componente de nicotina contra los componentes alcalinos en la sustancia de ajuste del pH. El componente de nicotina y la sustancia de ajuste del pH se mezclaran directamente solo, durante el uso, cuando la saliva se disuelva y libere los componentes en la cavidad oral.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen mono- di-tri- y polisacaridos, polioles como manitol y maltitol, edulcorantes 55 naturales y sinteticos como sacarosa, glucosa, dextrosa, maltosa, fructosa, sacarina, aspartamo, acesulfamo, sucralosa, sacarosa y ciclamatos, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de sabores incluyen bergamota, eucalipto, naranja, mandarina, cftricos, limon, caramelo de menta, menta, mentol, regaliz, gaulteria, tabaco, cafe, vainilla, lima, manzana, melocoton y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de relleno incluyen polisacaridos, polioles, azucares, fibras naturales, celulosa microcristalina, celulosa y derivados de celulosa, y mezclas de los mismos. Un relleno tambien puede tener una funcion secundaria, por ejemplo, como edulcorante.
5 Opcionalmente, la mezcla de polvo, o parte de la mezcla de polvo, puede ser granulada. La granulacion aumenta el tamano de partfcula del polvo, lo que puede, por ejemplo, disminuir la tendencia del polvo a ser transportado por el aire o mejorar el flujo del polvo.
Los ejemplos de agentes de granulacion adecuados son polivinilpirrolidona (como Kollidon 25) o copolfmeros anionicos 10 a base de metacrilato acido y metacrilato de metilo (como Eudragit L100).
El producto puede comprender de 50 a 2000 mg de dicho polvo, tal como 50 a 1000 mg, tal como 200 a 600 mg, tal como 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600. , 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850 , 1900 o 1950 mg.
15
El polvo se introduce en bolsas y se mantiene en la bolsa mediante un sellado. Una bolsa ideal debe tener las siguientes caracterfsticas: debe ser qufmica y ffsicamente estable, ser farmaceuticamente aceptable, ser insoluble en agua, ser facil de llenar con polvo y sellar y debe proporcionar una capa de membrana semipermeable que evite que el polvo salga de la bolsa, pero que permita que la saliva y los componentes disueltos del polvo en la bolsa, como la 20 nicotina, pasen libremente a traves de dicha bolsa.
El material de la bolsa puede ser de cualquier material adecuado, por ejemplo, tela tejida o no tejida (por ejemplo, algodon, lana, etc.), celulosa no tejida termosellable u otro material polimerico tal como material sintetico, semisintetico o polimerico natural. Un ejemplo de material de bolsa adecuado es el papel hecho de pulpa y una pequena cantidad 25 de sustancia de resistencia en humedo.
La bolsa es colocada en la cavidad oral por parte del usuario. La saliva entra en la bolsa, y la nicotina y otros componentes que son solubles en la saliva comienzan a disolverse y se transportan con la saliva fuera de la bolsa hacia la cavidad oral donde se absorbe la nicotina. En base a la dosis de nicotina requerida, el usuario puede masticar 30 la bolsa con suavidad o dejar la bolsa en un lugar adecuado en la cavidad oral. Cuando se requiera mas nicotina, el usuario mastica suavemente la bolsa durante un corto periodo de tiempo, lo que resulta en un aumento de la nicotina. Cuando el usuario este satisfecho con la liberacion espontanea de nicotina desde la bolsa, sin masticarla, la bolsa se puede dejar, por ejemplo, entre la mejilla y las encfas.
35 Despues de un corto periodo de masticacion, la composicion del chicle en la bolsa se transforma en una masa de chicle con todos o la mayorfa de los otros componentes en polvo incorporados a la masa del chicle. Al contrario de los chicles de nicotina convencionales, se forma la masa del chicle in situ en la cavidad oral por la accion masticadora del usuario. Cuando se haya formado la masa de chicle, el producto se comportara de forma similar a un producto de chicle con nicotina con respecto a la liberacion de nicotina.
40
Si la masticacion provoca una ruptura de la bolsa, el usuario no recibira o recibira una cantidad muy limitada de material en polvo en la boca, ya que la mayor parte del contenido en polvo de la bolsa se ha incorporado a una masa de chicle. Despues de su uso, el producto se desecha.
45 El producto puede ser disenado de manera distinta en base a la administracion necesaria de nicotina. En una forma de realizacion, la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y sus mezclas no esta inicialmente, antes del uso, incluida en la composicion del chicle, pero la composicion del chicle comprende partfculas libres de la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y sus mezclas. En esta forma de realizacion, la liberacion de nicotina 50 esta inicialmente solo marginalmente influenciada por la presencia de la composicion de chicle. Cuando se mastica, la nicotina puede liberarse inicialmente muy rapidamente al usuario. Por el contrario, si la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas se incluye inicialmente en la composicion de chicle, se obtiene una liberacion inicial de nicotina algo mas lenta (veanse chicles de nicotina).
55
Procedimiento
La invencion tambien se refiere a un procedimiento para fabricar el producto de administracion oral de nicotina de acuerdo con la invencion descrita.
Cuando los componentes se mezclan para formar el polvo, es posible emplear una variedad de composiciones y variaciones de mezcla. Los productos pueden disenarse con respecto al nivel de nicotina y la tasa de liberacion de nicotina u otras caracterfsticas.
5 La fabricacion comprende las etapas de proporcionar un polvo que consiste en nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas, una composicion de chicle y opcionalmente aditivos, y utilizar dicho polvo para rellenar bolsas que estan selladas.
La mezcla se puede realizar en un mezclador convencional. Una o mas etapas de tamizado pueden ser ventajosas 10 para mejorar la homogeneidad de la mezcla. Se pueden necesitar pasos de fabricacion adicionales, por ejemplo, si alguno de los componentes es un lfquido. La base de nicotina es lfquida. Normalmente, algunos sabores son lfquidos o soluciones lfquidas. En ese caso, por ejemplo, puede ser necesaria una etapa de absorcion/adsorcion o una etapa de secado.
15 El polvo, o parte del polvo (por ejemplo, una mezcla de aditivos), puede ser granulado. La granulacion aumenta el tamano de partfcula del polvo, lo que puede, por ejemplo, disminuir la tendencia del polvo a ser transportado por el aire o mejorar el flujo del polvo.
En una forma de realizacion, una sustancia de ajuste del pH puede encapsularse o incluirse en, por ejemplo, un 20 polfmero antes de mezclarlo con los otros componentes. Esto se puede realizar agregando una solucion de polfmero a la sustancia de ajuste del pH y evaporando el solvente para formar un polvo que consiste en la sustancia de ajuste del pH encapsulada o incluida en un polfmero.
Mediante un proceso de fabricacion tan simple y controlado, es posible obtener un producto atractivo y efectivo.
25
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invencion descrita, pero no deben interpretarse como limitantes de su alcance.
EJEMPLOS
30
Ejemplo 1.
Se han fabricado bolsas de nicotina masticables que contienen diferentes proporciones entre el tabaco y la composicion del chicle, asf como diferentes pesos de relleno de polvo.
35
Se utilizo tabaco en polvo con un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 pm (de acuerdo con el analisis de tamiz). El tabaco contiene aproximadamente un 6 % de nicotina (calculada como base de nicotina).
PG NEW NUTRA TA de Gum Base Co., Italia, se uso como composicion de chicle.
40
El tabaco y el PG NEW NUTRA TA se tamizaron y mezclaron para formar una mezcla en polvo. Se fabricaron tres mezclas de polvo con diferentes proporciones entre los dos componentes (lotes 1A, 1B y 1C). Los tamanos de los lotes fueron 50 g.
45 Los polvos se utilizaron para rellenar bolsas que fueron selladas. Las bolsas se fabricaron a partir de papel hecho de pasta y una pequena cantidad de sustancia de resistencia en humedo. Diferentes cantidades de polvo se utilizaron para llenar las bolsas.
Se determino el pH para las bolsas de los diferentes lotes. Se mezclo o agito una bolsa en 15 g de agua purificada 50 durante al menos 30 minutos. A continuacion, se determino el pH con un medidor de pH convencional.
El porcentaje de tabaco en los polvos y las cantidades de polvos utilizados para rellenar las bolsas se presentan en la Tabla 1 a continuacion. Tambien se presentan el contenido de nicotina (calculado como base de nicotina) y el pH, asf como las cantidades de ambos componentes en una bolsa.
55
Tabla 1. Propiedades de los lotes en el Ejemplo 1.
Numero de lote
1A1 1B1 1C1 1C2 1C3
Numero de lote de polvo
1A 1B 1C 1C 1C
Numero de lote
1A1 1B1 1C1 1C2 1C3
Tabaco en el lote de polvo (%)
3,33 20,0 33,3 33,3 33,3
Peso del relleno de polvo en las bolsas (mg)
50 167 250 500 1000
Nicotina (mg/bolsa)(*)
0,1 2,0 5,0 10 20
pH
6,8 7,6 7,9 7,8 8,1
Composicion de las bolsas (mg/bolsa)
Tabaco
1,7 33,4 83,3 167,7 333,3
PG NEW NUTRA TA
48,3 133,6 166,7 333,3 666,7
(*) Calculado a partir de la cantidad de tabaco que supone un 6 % de nicotina.
Se ve que el pH esta por encima de 6 para todos los lotes.
5 Las bolsas fueron probadas por voluntarios. Se coloco una bolsa en la boca y se mastico suavemente. Despues de eso, la bolsa se saco e inspecciono. Para todos los lotes, se formo una masa solida de chicle a partir del polvo en la bolsa.
Ejemplo 2.
10
Se han fabricado bolsas de nicotina masticables que contienen tabaco, composicion de chicle y una mezcla de aditivos granulados.
Se utilizo tabaco en polvo con un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 pm (de acuerdo con el 15 analisis de tamiz). El tabaco contiene aproximadamente un 6 % de nicotina (calculada como base de nicotina).
Se utilizo polvo de Chewycoat SF de Alsiano como composicion de chicle.
Se fabrico una mezcla de aditivos granulados de la siguiente manera: se tamizaron 1040 g de maltitol, 300 g de bicarbonato de sodio y 20,0 g de acesulfamo-K y se mezclaron para formar una mezcla en polvo. Se disolvieron 40,0 20 g de Kollidon 25 (polivinilpirrolidona) en 60,0 g de etanol para formar un lfquido de granulacion. El lfquido de granulacion se anadio lentamente a la mezcla en polvo con agitacion. El granulado se dejo secar. Esta es la mezcla aditiva BT-001.
Se mezclaron tabaco, Chewycoat polvo SF y parte de la mezcla de aditivos BT-001. Los tamanos de lote fueron 100 25 g y se utilizaron las siguientes proporciones:
Tabla 2. Composiciones de los lotes de polvo (% en peso)
Numero de lote de polvo
2A 2B 2C
Tabaco
12,3 18,5 24,7
Chewycoat polvo SF
50,0 50,0 50,0
Mezcla aditiva BT-001
37,7 31,5 25,3
Los polvos se utilizaron para rellenar bolsas que fueron selladas. Las bolsas se fabricaron a partir de papel hecho de 30 pasta y una pequena cantidad de sustancia de resistencia en humedo. Se lleno una bolsa con aproximadamente 270 mg o 540 mg de polvo.
Se determino el pH para las bolsas de los diferentes lotes. Se mezclo o agito una bolsa en 15 g de agua purificada durante al menos 30 minutos. A continuacion, se determino el pH con un medidor de pH convencional.
35
El peso del relleno, el contenido de nicotina (calculado como base de nicotina) y el pH para los diferentes lotes se presentan en la Tabla 3 a continuacion. Tambien se presentan las cantidades de los distintos componentes en una bolsa.
40 Tabla 3. Propiedades de los lotes en el Ejemplo 2.
Numero de lote
2A1 2B1 2C1 2A2 2B2 2C2
Numero de lote de polvo
2A 2B 2C 2A 2B 2C
Peso del relleno de polvo en las bolsas (mg)
270 270 270 540 540 540
Nicotina (mg/bolsa)(*)
2 3 4 4 6 8
pH
8,1 8,1 8,0 8,2 8,1 7,9
Composicion de las bolsas (mg/bolsa)
Tabaco
33,3 50,0 66,7 66,7 100,0 133,4
Chewycoat polvo SF
135,0 135,0 135,0 270,0 270,0 270,0
Maltitol
75,5 63,2 50,7 151,0 126,4 101,4
Bicarbonato de sodio
21,8 18,2 14,6 43,6 36,4 29,2
Acesulfamo-K
1,5 1,2 1,0 3,0 2,4 2,0
Kollidon 25
2,9 2,4 2,0 5,8 4,8 4,0
(*) Calculado a partir de la cantidad de tabaco que supone un 6 % de nicotina.
Se ve que el pH esta por encima de 6 para todos los lotes.
5 Las bolsas fueron probadas por voluntarios. Se coloco una bolsa en la boca y se mastico suavemente. Despues de eso, la bolsa se saco e inspecciono. Para todos los lotes, se formo una masa solida de chicle a partir del polvo en la bolsa.
Ejemplo 3.
10
Se han fabricado bolsas de nicotina masticables que contienen nicotina Polacrilex, composicion de chicle y una mezcla de aditivos granulados.
Se uso resina de nicotina Polacrilex de Cambrex. La nicotina esta unida a Amberlite IRP64. El polvo contiene 15 % de 15 nicotina (calculada como base de nicotina).
Se utilizo Chewycoat polvo SF de Alsiano como composicion de chicle. Se utilizo la mezcla de aditivos BT-001, descrita en el Ejemplo 2.
20 La nicotina de Polacrilex, el Chewycoat polvo SF y la mezcla de aditivos BT-001 se tamizaron y mezclaron. Los tamanos de lote fueron 100 g y se utilizaron las siguientes proporciones:
Tabla 4. Composiciones de los lotes de polvo (% en peso)
Numero de lote de polvo
3A 3B 3C
Nicotina Polacrilex
4,9 7,4 9,9
Chewycoat polvo SF
50,0 50,0 50,0
Mezcla aditiva BT-001
45,1 42,6 40,1
25 Los polvos se utilizaron para rellenar bolsas que fueron selladas. Las bolsas se fabricaron a partir de papel hecho de pasta y una pequena cantidad de sustancia de resistencia en humedo. Se lleno una bolsa con aproximadamente 270 mg o 540 mg de polvo.
Se determino el pH para las bolsas de los diferentes lotes. Se mezclo o agito una bolsa en 15 g de agua purificada 30 durante al menos 30 minutos. A continuacion, se determino el pH con un medidor de pH convencional.
El peso del relleno, el contenido de nicotina (calculado como base de nicotina) y el pH para los diferentes lotes se presentan en la Tabla 5 a continuacion. Tambien se presentan las cantidades de los distintos componentes en una bolsa.
Tabla 5. Propiedades de los lotes en el Ejemplo 3.
Numero de lote
3A1 3B1 3C1 3A2 3B2 3B2
Numero de lote de polvo
3A 3B 3C 3A 3B 3C
Peso del relleno de polvo en las bolsas (mg)
270 270 270 540 540 540
Nicotina (mg/bolsa)(*)
2 3 4 4 6 8
pH
7,5 7,3 7,2 7,5 7,3 7,3
Composicion de las bolsas (mg/bolsa)
Nicotina Polacrilex
13,3 20,0 26,7 26,6 40,0 53,4
Chewycoat polvo SF
135,0 135,0 135,0 270,0 270,0 270,0
Maltitol
90,4 85,4 80,5 180,8 170,8 161,0
Bicarbonato de sodio
26,1 24,6 23,2 52,2 49,2 46,4
Acesulfamo-K
1,7 1,6 1,5 3,4 3,2 3,0
Kollidon 25
3,5 3,3 3,1 7,0 6,6 6,2
(*) Calculado a partir de la cantidad de nicotina Polacrilex suponiendo un 15 % de nicotina
5 Se ve que el pH esta por encima de 6 para todos los lotes.
Las bolsas fueron probadas por voluntarios. Se coloco una bolsa en la boca y se mastico suavemente. Despues de eso, la bolsa se saco e inspecciono. Para todos los lotes, se formo una masa solida de chicle a partir del polvo en la bolsa.
10
Ejemplo 4.
Se han fabricado bolsas de nicotina masticables que contienen bitartrato de y distintas mezclas de aditivos.
15
Se utilizo bitartrato de nicotina dihidrato de Nicobrand, Londonderry, aproximadamente 31 % de nicotina (calculada como base de nicotina).
Se utilizo Chewycoat polov SF de Alsiano como composicion de chicle.
20
Se han fabricado tres mezclas de polvos (4A, 4B y 4C). Las mezclas de polvo contienen distintas mezclas de aditivos granulados.
La mezcla de aditivos granulados BT-003 se uso en la mezcla de polvo 4A. Se fabrico de la siguiente manera: se 25 tamizaron 550 g de maltitol, 325 g de bicarbonato de sodio, 75,0 g de carbonato de sodio y 20,0 g de acesulfamo-K y se mezclaron para formar una mezcla en polvo. Se disolvieron 30,0 g de Kollidon 25 (polivinilpirrolidona) en 45,0 g de etanol para formar un lfquido de granulacion. El lfquido de granulacion se anadio lentamente a la mezcla en polvo con agitacion. El granulado se dejo secar.
30 La "sustancia de ajuste del pH encapsulada 1" se uso en la mezcla de polvo 4B. Se fabrico de la siguiente manera: se mezclaron 495 g de bicarbonato de sodio y 285 g de carbonato de sodio. Se disolvieron 60,0 g de Eudragit L100 (copolfmero anionico basado en metacrilato y metacrilato de metilo) en 340 g de etanol. La solucion de granulacion se anadio lentamente a la mezcla en polvo con agitacion en un mezclador planetario. El granulado humedo se tamizo y se coloco en una bandeja. El polvo se seco en condiciones ambientales durante la noche y despues se tamizo.
35
Se utilizo la "sustancia de ajuste del pH encapsulada 2" en la mezcla de polvo 4C. Se fabrico de la misma manera que la "sustancia de ajuste del pH encapsulada 1" con la unica diferencia de que se usaron otras cantidades de sustancia de ajuste del pH: 345 g de bicarbonato de sodio y 435 g de carbonato de sodio.
40 Se fabricaron bolsas de nicotina masticables que contenfan bitartrato de nicotina dihidrato de la siguiente manera: Se
nicotina dihidrato, composicion de chicle Irlanda del Norte. El polvo contiene
mezclaron y tamizaron la mezcla de aditivos granulados con bitartrato de nicotina, Chewycoat polvo SF y la mezcla de aditivos granulados. Los tamanos de los lotes fueron de 25 a 50 g. Los polvos se utilizaron para rellenar bolsas que fueron selladas. Las bolsas se fabricaron a partir de papel hecho de pasta y una pequena cantidad de sustancia de resistencia en humedo. Las bolsas se llenaron con aproximadamente 200 mg de polvo.
5
Se determino el pH para las bolsas de los diferentes lotes. Se mezclo o agito una bolsa en 15 g de agua purificada durante al menos 30 minutos. A continuacion, se determino el pH con un medidor de pH convencional.
El peso del relleno, el contenido de nicotina (calculado como base de nicotina) y el pH para los diferentes lotes se 10 presentan en la Tabla 6 a continuacion. Tambien se presentan las cantidades de los distintos componentes en una bolsa.
Tabla 6. Propiedades de los lotes en el Ejemplo 4.
Numero de lote
4A1 4B1 4C1
Numero de lote de polvo
4A 4B 4C
Nicotina (mg/bolsa)(*)
1 3 5
pH
8,6 8,4 9,4
Composicion de las bolsas (mg/bolsa)
Bitartrato de nicotina dihidrato
3,1 9,2 15,3
Chewycoat polvo SF
131,9 162,8 156,7
Maltitol
35,8 - -
Bicarbonato de sodio
21,1 16,5 11,5
Carbonato de sodio
4,9 9,5 14,5
Acesulfamo-K
1,3 - -
Kollidon 25
2,0 - -
Eudragit L100
2,0 2,0
(*) Calculado a partir de bitartrato de nicotina dihidrato suponiendo un 31 % de nicotina
15
Se ve que el pH esta por encima de 6 para todos los lotes.
Las bolsas fueron probadas por voluntarios. Se coloco una bolsa en la boca y se mastico suavemente. Despues de eso, la bolsa se saco e inspecciono. Para todos los lotes, se formo una masa solida de chicle a partir del polvo en la 20 bolsa.
Ejemplo 5.
La fabricacion de los lotes 2B1, 3B1 y 4B1, descritos en los Ejemplos 2 a 4 anteriores, se repitio con la unica diferencia 25 de que PG NEW NUTRA TA de Gum Base Co., Italia, se utilizo como composicion de chicle en lugar de Chewycoat polvo SF de Alsiano .
Se determino el pH para las bolsas de los distintos lotes. Se mezclo o agito una bolsa en 15 g de agua purificada durante al menos 30 minutos. A continuacion, se determino el pH con un medidor de pH convencional.
30
Fueron obtenidos los resultados siguientes:
Tabla 7. pH para las bolsas en el Ejemplo 5
Numero de lote
5A1 5B1 5C1
Numero de lote correspondiente con Chewycoat polvo SF
2B1 3B1 4B1
pH
7,8 8,7 8,7
Se ve que el pH esta por encima de 6 para todos los lotes.
Las bolsas fueron probadas por voluntarios. Se coloco una bolsa en la boca y se mastico suavemente. Despues de eso, la bolsa se saco e inspecciono. Para todos los lotes, se formo una masa solida de chicle a partir del polvo en la 5 bolsa.
Ejemplo 6.
Se han fabricado bolsas de nicotina masticables con la misma cantidad de tabaco pero con cantidades distintas de 10 composicion de chicle y aditivos.
Se utilizo tabaco en polvo con un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 pm (de acuerdo con el analisis de tamiz). El tabaco contiene aproximadamente un 6 % de nicotina (calculada como base de nicotina).
Se utilizo polvo de Chewycoat SF de Alsiano como composicion de chicle. Se uso la mezcla de aditivos granulados 15 BT-001, descrita en el Ejemplo 2.
Tabaco, Chewycoat polvo SF y la mezcla de aditivos BT-001 se mezclaron y tamizaron para formar una mezcla de polvo. Los tamanos de los lotes fueron 100 g.
20 Tabla 8. Composicion de los lotes de polvo (% en peso)
Lotes de polvo
6A 6B
Tabaco
18,5 18,5
Chewycoat polvo SF
30,0 70,0
Mezcla aditiva BT-001
51,5 11,5
Los polvos se utilizaron para rellenar bolsas que fueron selladas. Las bolsas se fabricaron a partir de papel hecho de pasta y una pequena cantidad de sustancia de resistencia en humedo. El peso del relleno fue de 270 mg.
25 Se determino el pH para las bolsas de los distintos lotes. Se mezclo o agito una bolsa en 15 g de agua purificada durante al menos 30 minutos. A continuacion, se determino el pH con un medidor de pH convencional.
El peso del relleno, el contenido de nicotina (calculado como base de nicotina) y el pH para los diferentes lotes se presentan en la Tabla 9 a continuacion. Tambien se presentan las cantidades de los distintos componentes en una 30 bolsa.
Tabla 9. Propiedades de los lotes en el Ejemplo 6.
Numero de lote
6A1 6B1
Numero de lote de polvo
6A 6B
Nicotina (mg/bolsa)(*)
3 3
pH
8,2 8,0
Composicion de las bolsas (mg/bolsa)
Tabaco
50,0 50,0
Chewycoat polvo SF
81,0 189,0
Maltitol
103,3 23,0
Bicarbonato de sodio
29,8 6,6
Acesulfamo-K
2,0 0,4
Kollidon 25
4,0 0,9
(*) Calculado a partir de la cantidad de tabaco que supone un 6 % de nicotina.
35 Se ve que el pH esta por encima de 6 para todos los lotes.
Las bolsas fueron probadas por voluntaries. Se coloco una bolsa en la boca y se mastico suavemente. Despues de eso, la bolsa se saco e inspecciono. Para todos los lotes, se formo una masa solida de chicle a partir del polvo en la bolsa.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. La invencion se refiere a un producto de administracion oral de nicotina que contiene un polvo encerrado 5 en una bolsa insoluble en agua, en el que dicha bolsa es permeable a la saliva y en ella se disuelven partes del polvo,
    en donde dicho polvo comprende al menos
    a) nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas que corresponden a 0,1 a 20 mg de nicotina en forma de base de nicotina y
    10 b) una composicion de chicle.
  2. 2. El producto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha nicotina es sal de tabaco o nicotina, y mezclas de las mismas.
    15 3. El producto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha sal de nicotina se selecciona del grupo
    que consiste en clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, bitartrato de nicotina dihidrato, sulfato de nicotina, nicotina cloruro de zinc monohidrato y salicilato de nicotina y mezclas de los mismos.
    20 4. El producto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que dicha sal de nicotina es bitartrato de nicotina
    dihidrato.
  3. 5. El producto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha nicotina es una base de nicotina.
    25 6. El producto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha nicotina es nicotina estabilizada.
  4. 7. El producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho producto comprende nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas en una cantidad de 0,1 a 10 mg por producto calculado como nicotina en forma
    30 de base de nicotina.
  5. 8. El producto de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que dicho producto comprende nicotina
    seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de
    las mismas en una cantidad de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0 o 9,5
    35 mg por producto calculado como nicotina en forma de base de nicotina.
  6. 9. El producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha composicion de chicle consiste en partfculas sin nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas.
    40
  7. 10. El producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho producto comprende al menos un aditivo, tal como una sustancia de ajuste del pH, una carga, un edulcorante o un sabor.
  8. 11. El producto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que dicha sustancia de ajuste del pH se selecciona 45 del grupo que consiste en carbonatos que incluyen monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato, acetatos,
    glicinatos, gluconatos, boratos, glicerofosfatos o citratos de metales alcalinos o amonio, sistemas de fosfato que incluyen monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y trihidrogenofosfato, hidroxidos metalicos, tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y mezclas de los mismos.
    50 12. El producto de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicha sustancia de ajuste del pH es
    bicarbonato de sodio o carbonato de sodio, y mezclas de los mismos.
  9. 13. El producto de acuerdo con las reivindicaciones 11-12, en el que dicha sustancia de ajuste del pH esta encapsulada o incluida, tal como encapsulada o incluida en un polfmero que separa ffsicamente la sustancia de ajuste
    55 del pH de la nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco, sales de nicotina, base de nicotina , nicotina estabilizada, y mezclas de las mismas.
  10. 14. El producto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que dicha carga se selecciona del grupo que consiste en polisacaridos, polioles, azucares, fibras naturales, celulosa microcristalina, celulosa y derivados de
    60 celulosa, y mezclas de las mismas.
  11. 15. El producto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que dicho edulcorante se selecciona del grupo que consiste en mono- di-tri- y polisacaridos, polioles tales como manitol y maltitol, edulcorantes naturales y sinteticos tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, maltosa, fructosa, sacarina , aspartamo, acesulfamo, sucralosa, sacarina y
    5 ciclamatos, y mezclas de los mismos.
  12. 16. El producto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que dicho sabor se selecciona del grupo que consiste en bergamota, eucalipto, naranja, mandarina, cftricos, limon, caramelo de menta, menta, mentol, regaliz, gaulteria, tabaco, cafe, vainilla, lima, manzana, melocoton , y mezclas de los mismos.
    10
  13. 17. El producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha bolsa se fabrica a partir de material seleccionado del grupo que consiste en materiales de membrana farmaceuticamente aceptables.
    15 18. El producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho producto
    comprende de 50 mg a 2000 mg de dicho polvo, tal como 50 mg a 1000 mg de dicho polvo o tal como 200 mg a 600 mg de dicho polvo.
  14. 19. Producto de acuerdo con la reivindicacion 18, en el que dicho producto comprende 100, 150, 200, 250, 20 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300,
    1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 o 1950 mg de dicho polvo.
  15. 20. Un procedimiento para hacer un producto que comprende los pasos de
    a) proporcionar un polvo que comprende al menos nicotina seleccionada del grupo que consiste en tabaco,
    25 sales de nicotina, base de nicotina, nicotina estabilizada y mezclas de las mismas que corresponden a 0,1 a
    20 mg de nicotina en forma de base de nicotina y una composicion de chicle,
    b) encerrar dicho polvo en una bolsa y
    c) obtener un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
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