CN117642084A - 负载尼古丁组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含尼古丁和/或尼古丁盐和硅酸钙的组合物，其中所述组合物置于小袋中，其中所述小袋用于放在口腔中。

Description

负载尼古丁组合物
技术领域
本发明涉及包含尼古丁和硅酸钙的特定组合物，特别地，涉及提供尼古丁的负载组合物及其用途。
背景技术
存在对尼古丁产品的需求，主要用于替代烟草。为此，必须确定尼古丁的合适制剂，在这方面，理想情况下应满足几个标准。首先，尼古丁应当以特定的曲线释放，并且在用于口服施用或吸入蒸汽的产品的情况下，应当尽可能提供最佳的使用者体验感。通常，这将包括尼古丁从制剂中的快速释放，以提供即时的愉悦“冲击(hit)”，然后持续释放一段时间以延长体验感。此外，尼古丁本身是一种油状液体，难以处理、储存和配制，因此通常需要一些稀释剂或载体，以便将组合物物理上容纳到用于其施用的载体中。此外，尼古丁易于氧化降解，因此负载形式应呈现改善的稳定性。此外，所述组合物应该能够容纳有利于其使用的其他材料；例如掺入某些调味剂(flavour)成分。
上述性质可以通过尼古丁的载体材料来满足，其许多实例在本领域中是已知的。例如，负载在离子交换树脂(Polacrilex)上的尼古丁是一种用于树胶和硬锭剂中的商业产品，用于尼古丁的口腔递送。使用微晶纤维素和/或可压制的糖醇颗粒来为释放尼古丁的口崩咀嚼片剂提供载体在以前也有描述。或者，固体脂质颗粒可用作尼古丁粉末组合物中的载体。此外，先前已经公开了一种无机矿物填充材料，其作为基于天然或沉淀碳酸钙的载体，以提供用于受控释放的含尼古丁的口香糖或颗粒材料。然而，通常，现有技术中描述的载体仅适用于口服施用产品。制造商通常以各种形式提供他们的尼古丁替代产品，因此，制造商必须为他们的各种产品使用不同的尼古丁粉末组合物，从而增加了生产成本。
一种已知的尼古丁制剂，例如用于小袋或锭剂中的尼古丁制剂，由酒石酸盐或尼古丁的其它盐和碱(例如碳酸氢钠)的混合物组成，该尼古丁制剂与水反应时释放出游离尼古丁。然而，这会不期望地产生咸味和导致摄入大量钠盐，这会对使用者的血压产生影响。
因此，本发明的目的是寻求缓解上述问题。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了包含尼古丁和/或尼古丁盐和硅酸钙的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了包含尼古丁和/或尼古丁盐和硅酸钙的组合物，其中所述组合物置于小袋中，其中所述小袋用于放在口腔中。
根据本发明的另一方面，提供了预混组合物，其包含约5wt％至约70wt％的硅酸钙和约5wt％至约70wt％的尼古丁，其中尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
根据本发明的另一方面，提供了包含本文所述预混物的制剂，其中所述制剂包含约0.05wt％至约5wt％的尼古丁，其中尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
根据本发明的另一方面，提供了包含本文所述预混物的制剂，其中所述制剂包含约0.07wt％至约15wt％的预混组合物，优选约0.1wt％至约10wt％。
根据本发明的另一方面，提供了锭剂，其包含本文所述的本发明的组合物、预混组合物或制剂。
根据本发明的另一方面，提供了口香糖，其包含根据本文所述的本发明的组合物、预混组合物或制剂。
根据本发明的另一方面，提供了片剂，其包含本文所述的本发明的组合物、预混组合物或制剂。
根据本发明的另一方面，提供了加热不燃烧的(heat-not-burn)产品，其包含根据本文所述的本发明的组合物、预混组合物或制剂。
根据本发明的另一方面，提供了小袋，其包含本文所述的本发明的组合物、预混组合物或制剂。
根据本发明的另一方面，提供了制备根据本发明的组合物、预混组合物或制剂的方法，所述方法包括将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合。
根据本发明的另一方面，提供了制备组合物、预混组合物或制剂的方法，所述方法包括在将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合之前，用二氧化碳预处理硅酸钙。
根据本发明的另一方面，提供了制备组合物、预混组合物或制剂的方法，所述方法包括将硅酸钙、水和尼古丁和/或尼古丁盐混合。
根据本发明的另一方面，提供了制备组合物、预混组合物或制剂的方法，所述方法包括将硅酸钙与二氧化碳和尼古丁和/或尼古丁盐混合。
具体实施方式
本发明首先涉及包含尼古丁和/或尼古丁盐和硅酸钙的组合物，其中所述组合物置于小袋中，其中所述小袋用于放在口腔中。
已经发现硅酸钙为尼古丁提供了有用的载体，适用于口服施用的组合物和用于吸入装置。所述载体是有效的，既能将尼古丁从油中带入易于处理的固体粉末制剂中，又能提供尼古丁易于从中释放给使用者的介质。
此外，使用硅酸钙作为载体允许组合物和额外的成分一起使用，例如，增强使用者体验感所需的调味剂和其他成分。
此外，不需要额外的碱(例如碳酸氢钠)，因此在摄入尼古丁时不会摄入大量的钠盐。
现有技术中已经描述了包含硅酸钙和尼古丁的组合物。然而，现有技术制剂中硅酸钙的目的不是负载尼古丁，而是改善所得组合物的物理性能，例如改善流动性能。对于现有技术中使用的目的，硅酸钙通常以低百分比使用，但是为了提供尼古丁的负载形式，硅酸钙以较高的百分比使用。此外，在现有技术中，还没有将硅酸钙用于尼古丁的小袋制剂中。同样，在现有技术中，尼古丁在组合物中以低百分比存在，而在本发明中，为了提供尼古丁的负载形式，特别是提供预混物，尼古丁以较高的百分比存在。
R.C.Fuisz的专利申请US2018/0084820涉及烟草含量为1-70％的完全可溶解的无丝熔纺组合物。考虑到烟草中的尼古丁含量通常在1％左右，它们的成分通常低于1％的尼古丁含量。尽管它们的组合物含有硅酸钙，但其目的是提高组成混合物的流动性以均匀加工，并且它们的应用仅规定至多10％，优选3-5％。实施例显示硅酸钙在2-4％的范围内。除了存在相对低比例的尼古丁和硅酸钙之外，它们的组合物被设计成在口腔中不借助唾液完全溶解，因此与本发明的小袋组合物明显不同。
类似地，R.C.Fuisz的澳大利亚专利AU2014/202362B2涉及一种包含热塑性聚合物的片状非水性可挤出组合物，以通过与使用者的粘膜接触来递送生物活性产品，例如尼古丁。其涉及烟草总量为75mg的组合物。假定烟草含有约1％的尼古丁，这表明这些组合物含有约0.75mg尼古丁。另外，专利中的典型实施例包含25％的烟草；这意味着包含约0.25％的尼古丁。尽管组合物中的某些成分包括硅酸钙，但其目的是作为流动剂来促进流动性和成品的均匀性和一致性。同样地，它仅以相对少的含量使用，实施例中为2-6％的范围内。虽然该专利没有明确描述含有尼古丁和硅酸钙的组合物，但该专利描述了含有尼古丁和淀粉的组合物，并指出硅酸盐可以代替淀粉。尽管如此，除了其组合物中相对低比例的尼古丁和硅酸钙之外，其组合物被设计成通过与使用者的口腔粘膜接触而直接溶解。该专利不使用可以放在口腔中的小袋来容纳制剂；事实上，这将阻止其组合物与其所需要的口腔粘膜直接接触。虽然该专利中提到组合物可以在小袋中，但它们仅指可以用作包装实施方案的小袋，组合物由使用者从小袋中取出使用；这种小袋不是唾液可渗透的，并且不用于放在口腔中。值得注意的是，该专利中其产品与其他产品的鼻烟型产品进行比较，值得注意的是，与含有2mg尼古丁的鼻烟型产品相比，该专利中含有75mg烟草的组合物产生了更高的血浆尼古丁含量，因此性能更优越。其他公司的鼻烟型产品使用唾液渗透袋。假定他们声称他们的产品性能更优越，则实际上教导了远离在唾液可渗透的小袋中使用其可挤出组合物的概念。
R.G.Bayless等人的专利申请GB2016897A涉及一种可燃烟草替代吸烟材料，其包含包封在可燃多糖材料中的尼古丁，然后可与颗粒状有机填料混合。一个实例表明约2.2份约20％尼古丁的微囊化尼古丁柠檬酸盐在约75g其它成分(例如填充剂)中。显然，尼古丁在整个组合物中的比例小于1％，这与烟草相似。作为可能的填充材料，他们列出了14种阳离子中的任何一种与9种阴离子的可能组合，其中优选6种阳离子(其中一种是“钙”)和8种阴离子(其中一种是“硅酸根”)；然而，硅酸根不是三种最优选的阴离子之一。此外，他们列举的具体填充材料包括硅酸钠、铝酸钙和碳酸钙，并且可以推定他们没有具体研究硅酸钙，因此不知道硅酸钙会对其所得组合物产生什么样的特殊性能。此外，其组合物的设计是将尼古丁包封在多糖内，从而使填充剂与尼古丁保持分离，并且相当于只有尼古丁和多糖的预混物，根据其描述，该预混物随后与填充材料混合。此外，给出的组合物仅仅是为了作为吸烟的可燃烟草替代品；无法知道无机材料在用于尼古丁施用的其他类型的制剂中的作用，例如用于放在口腔中的小袋。
L Daehne等人的美国专利申请2014/0246033描述了一种加热不燃烧的系统，其中装置包含贮库，其中尼古丁被吸附在诸如玻璃、硅酸盐或硅酸铝的材料的纳米颗粒内，并且该贮库具有允许空气流过的大孔结构，因此当贮库区域被加热时，蒸发的尼古丁被释放至空气流中供使用者吸入。然而，尽管说明书提到了“硅酸盐”，但该专利并没有举例说明硅酸钙的任何用途。该专利主要关注三硅酸铝。此外，该专利仅涉及作为产生含有尼古丁的蒸汽流的构件的加热不燃烧的装置。该专利没有提供可以转化为其他形式的尼古丁递送的效用的信息，特别地，该专利没有任何暗示硅酸盐在被摄入口腔的组合物中的任何效用，以及由于唾液的进入而不是加热固体引起尼古丁释放的有效性。该专利中的一点论述是存在于纳米多孔颗粒中的尼古丁更稳定；然而，我们对硅酸钙的观察表明，如此吸附的尼古丁对氧化降解不太稳定，为了提高其稳定性，应加入其他稳定剂，例如水、甘油、二氧化碳或乙醇，如下所述。这可能反映了他们的发明中涉及的硅酸盐类型与本发明中使用的硅酸钙之间的行为差异。此外，关于用于放置在口腔中的小袋的制剂，例如那些可渗透唾液的制剂，需要非常不同的性质。由于毒性，不希望将硅酸铝用作放入口腔中的组合物。
适用于本发明的硅酸钙的实例是(i)富田制药株式会社的PS-200(PS-200of Tomita Pharmaceutical Co Ltd)，德岛，日本，(ii)R，也是富田制药株式会社，(iii)Evonik Resource Efficiency GmbH的250沉淀硅酸钙NF(250Precipitated Calcium Silicate NF)，沃尔夫冈(Hanau-Wolfgang)，德国；和(iv)MLAIndustries的“水合硅酸钙BP/USP”，坎普尔，印度。
用于本发明的硅酸钙的优选形式是由Tomita Pharmaceutical以商品名销售的合成硅酸钙。与其他已知的硅酸钙相比，具有相对开放的结构，这能够吸附大量的尼古丁/尼古丁盐。然而，为了本发明的目的，可以使用任何形式的硅酸钙。
优选地，小袋是唾液可渗透的小袋。这有助于尼古丁从小袋中释放，因为尼古丁是水溶性的。
优选地，小袋是可热封的小袋，优选是可热封非织造的小袋。这种小袋允许唾液通过小袋快速到达尼古丁处，因为小袋不需要溶解尼古丁就能进入口腔中。
优选地，小袋的宽度在约8mm至约20mm的范围内，优选地，约10mm至约16mm，例如约14mm。优选地，小袋的长度在约20mm至约40mm的范围内。优选地，约25mm至约35mm，例如约30mm。这种尺寸有利于将小袋放在口腔中，例如在脸颊和牙龈之间或在嘴唇和牙龈之间。
优选地，小袋用于放置在口腔中脸颊和牙龈之间和/或嘴唇和牙龈之间，优选地在脸颊和牙龈之间。这是将尼古丁从小袋中吸收至体内的合适位置。
优选地，小袋中的组合物包含约0.5wt％至约4wt％的硅酸钙和约0.5wt％至约2wt％的尼古丁，其中尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。这是通过硅酸钙稳定尼古丁和尼古丁被口腔吸收的合适含量。
优选地，小袋包含约100mg至约500mg的组合物，优选地，其中小袋包含约200mg至约400mg的组合物。这种含量意味着小袋和组合物具有合适的尺寸以将尼古丁递送至使用者的口腔中。
优选地，组合物用于烟草替代产品中。本发明的组合物和预混组合物允许尼古丁用于任何烟草替代产品中(例如，加热不燃烧的装置、锭剂、片剂、小袋和/或口香糖)，在该烟草替代产品中，可以使用粉末。
优选地，尼古丁选自合成尼古丁或从烟草中提取的尼古丁。优选地，尼古丁盐由合成尼古丁或从烟草中提取的尼古丁形成。合成尼古丁比从烟草中提取的尼古丁纯度更高，但两者都可用于本发明的组合物中。本发明的组合物可以只含有合成尼古丁、只含有从烟草中提取的尼古丁或含有两者的混合物。
优选地，尼古丁/尼古丁盐与硅酸钙的重量比在约5％：约95％至约75％：约25％的范围内。术语“尼古丁/尼古丁盐”是指尼古丁和/或尼古丁盐。
优选地，尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
优选地，尼古丁/尼古丁盐与硅酸钙的重量比在约10％：约90％至约70％：约30％的范围内。
优选地，尼古丁/尼古丁盐与硅酸钙的重量比在约25％：约75％至约60％：约40％的范围内。
为避免疑问，本文提及的范围是用于生产最终产品的原材料的范围。例如，用于小袋应用的最终混合物制剂可能仅含有约0.75重量％和约1.5重量％的尼古丁。
此外，当计算本文的范围时，在考虑比例时，除了那些命名的成分之外的成分应该被忽略。例如，组合物可以包含尼古丁、硅酸钙和调味剂。然而，当考虑尼古丁与硅酸钙的比例时，应该忽略存在的调味剂的含量。
优选地，组合物用于稳定所述组合物中的尼古丁。已经发现，本发明的组合物稳定了尼古丁，因此可以为含有所述组合物的任何产品提供延长的保质期。
本文使用的术语“稳定的(stable)”、“稳定的(stabilised)”、“稳定(stabilization)”或单词“稳定的(stable)”的任何派生词是指组合物中的尼古丁比不含导致稳定的成分的组合物中的尼古丁显示出更少的分解。例如，本文中的“稳定”可能意味着组合物在超过2个月的时间内显示出最小的分解迹象(例如，小于10％范围尼古丁氧化)，而并非如此指的组合物在同一时期可能显示出超过10％的尼古丁氧化。这种尼古丁氧化会产生诸如麦斯明(myosmine)、尼古丁-N-氧化物和可替宁(cotinine)的分解产物。
优选地，组合物进一步包含酸、乙醇、二氧化碳、甘油或其任意组合。
在本发明的组合物中使用这些成分中的一种改善了尼古丁的稳定性，但对于相关应用保持了尼古丁的良好释放。
优选地，酸选自丙酮酸、苯甲酸、乙酰丙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、核糖酸、阿拉伯糖酸或半乳糖酸。
优选地，酸是羟基酸，例如糖酸(诸如葡萄糖酸)、葡萄糖醛酸、核糖酸、阿拉伯糖酸和半乳糖酸。优选地，酸是柠檬酸或葡萄糖酸。
优选地，酸与尼古丁反应形成尼古丁盐。尼古丁盐的形成可以提高尼古丁的稳定性。
优选地，组合物包含约5重量％至约70重量％的尼古丁/尼古丁盐、约5重量％至约70重量％的硅酸钙和约5重量％至约90重量％的酸。
优选地，组合物包含约5重量％至约65重量％的尼古丁/尼古丁盐、约10重量％至约60重量％的硅酸钙和约10重量％至约80重量％的酸。
优选地，组合物包含约10重量％至约55重量％的尼古丁/尼古丁盐、约14重量％至约50重量％的硅酸钙和约15重量％至约72重量％的酸。
优选地，当尼古丁以约1wt％至20wt％的浓度负载在硅酸钙上，葡萄糖酸以约5wt％至75wt％的含量存在(基于50％的水基)。优选地，当尼古丁与柠檬酸一起负载在硅酸钙上时，柠檬酸的浓度至多约50wt％。
优选地，组合物包含约5重量％至约70重量％的尼古丁/尼古丁盐、约5重量％至约70重量％的硅酸钙和约5重量％至约90重量％的乙醇。
优选地，组合物包含约5重量％至约65重量％的尼古丁/尼古丁盐、约10重量％至约60重量％的硅酸钙和约10重量％至约80重量％的乙醇。
优选地，组合物包含约10重量％至约55重量％的尼古丁/尼古丁盐、约14重量％至约50重量％的硅酸钙和约15重量％至约72重量％的乙醇。
优选地，组合物包含约5重量％至约80重量％的尼古丁/尼古丁盐、约5重量％至约50重量％的硅酸钙和约5重量％至约50重量％的甘油。
优选地，组合物包含约20重量％至约65重量％的尼古丁/尼古丁盐、约10重量％至约40重量％的硅酸钙和约10重量％至约35重量％的甘油。
优选地，组合物包含约30重量％至约60重量％的尼古丁/尼古丁盐、约10重量％至约35重量％的硅酸钙和约15重量％至约25重量％的甘油。
使用甘油制备的组合物可以赋予产品光滑的味道/感觉，这是使用者可以优选的。
优选地，尼古丁/尼古丁盐与二氧化碳的重量比在约90％：10％至约50％：50％的范围内。本文中表示的二氧化碳的含量是用于生产组合物的含量，而不是可能产生的二氧化碳分子的含量，例如当生产本发明的组合物时，二氧化碳可能与硅酸钙反应形成碳酸钙和二氧化硅，CO2原子仍然存在，但不是作为二氧化碳。如实施例所示，二氧化碳的使用降低了尼古丁中杂质的含量。
优选地，组合物包含二氧化碳和甘油。甘油增加了二氧化碳的溶解度。
优选地，组合物包含粉末组分和颗粒组分，其中所述组合物为粉末组分和/或颗粒组分的形式，优选为粉末组分和颗粒组分的形式。优选地，粉末组分比颗粒组分更快地释放尼古丁。优选地，粉末是自由流动的粉末。这具有提供快速初始尼古丁释放，随后尼古丁持续释放的优点。本发明的优点是可以配制组合物以给出所需的释放曲线。
本发明涉及预混组合物，其包含约5wt％至约70wt％的硅酸钙和约5wt％至约70wt％的尼古丁，其中尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。这种组合物有助于尼古丁的稳定，并有助于尼古丁释放至体内。其优点是所述预混物可用于本文公开的多种尼古丁产品中。
优选地，预混组合物包含约20wt％至约60wt％的硅酸钙和约10wt％至约60wt％的尼古丁，其中尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
优选地，预混组合物还包含二氧化碳。使用二氧化碳已经被证明可以增加尼古丁的稳定性。
优选地，预混组合物还包含水，优选约5wt％至约30wt％的水，优选约10wt％至约25wt％的水。使用水已经被证明可以增加尼古丁的稳定性。
本发明涉及包含本文所述预混物的制剂，其中所述制剂包含约0.05wt％至约5wt％的尼古丁，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示，优选约0.2wt％至约3wt％的尼古丁。这表明预混物可用于制备最终使用者应用的制剂。其优点是相同的预混物可以用于制备不同的制剂。
本发明涉及包含本文所述预混物的制剂，其中所述制剂包含约0.07wt％至约15wt％的预混组合物，优选约0.1wt％至约10wt％。
本文所述组合物的特征优选还涉及预混物和制剂。
使用乙醇制备的预混组合物优选用于生产口香糖和锭剂的制剂。这种组合物也可用于加热不燃烧的装置。如果存在的话，乙醇味道可以是令人满意的，和/或它可以通过部分溶解一些赋形剂以将组合物融合在一起而有助于制剂的制备。如果需要，在制备最终制剂时，可以通过蒸发除去乙醇。
优选地，预混组合物用于加热不燃烧的产品。与其他电子尼古丁释放系统不同，加热不燃烧的产品需要加热固体组合物，尼古丁被释放以提供蒸汽流。因此，本发明组合物以粉末形式用于加热不燃烧的装置。为此，有用的是，在加热时，组合物的组分不会分解而在蒸汽中形成可能有害或损害使用者体验感的杂质。在这方面，通过使用无机材料作为载体，即硅酸钙或碳酸钙，有机杂质不会释放至蒸汽中。
本发明的组合物、预混组合物或制剂可用于加热不燃烧的装置中，作为加热时释放尼古丁蒸汽供使用者吸入的构件。
优选地，组合物、预混组合物或制剂用于贴剂、小袋、锭剂、片剂或口香糖中。
发现本发明的组合物、预混组合物和制剂不会随时间明显变色。现有技术的一些组合物的问题在于，当它们变色时，会透过小袋的织物显示出来，这阻碍了使用。这个问题促使人们开发了彩色小袋，将组合物隐藏在其中。但是对于本发明的组合物，可以使用白色半透明的小袋。
贴剂、小袋、锭剂、片剂或口香糖可以包含自由流动粉末和/或颗粒形式的根据本发明的组合物、预混组合物或制剂。如果自由流动的粉末和颗粒形式都存在，那么自由流动的粉末将提供最初的尼古丁冲击，此后，尼古丁从颗粒中缓慢释放。
颗粒形式可以通过本领域技术人员已知的任何方法生产。这种方法的实例是将通过本发明方法生产的自由流动粉末与微晶纤维素和羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素混合。制造这种颗粒形式可以根据需要改变尼古丁的释放曲线。
本发明涉及包含根据本文所述的本发明的组合物、预混组合物或制剂的贴剂、小袋、锭剂、口香糖和/或片剂。
本发明的组合物或预混组合物可用于多种产品，这意味着制造商只需生产单一制剂作为原料产品，这可降低生产成本。
本文所述的口香糖优选进一步包含胶基、稀释剂、助流剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、粘合剂、增塑剂、溶剂、糖衣、着色剂、表面抛光剂或其两种或多种的组合，优选胶基颗粒、山梨醇、胶体二氧化硅、调味剂、甜味剂、安赛蜜、HPMC、三氯蔗糖、聚山梨醇酯80、木糖醇、阿拉伯树胶、二氧化钛、巴西棕榈蜡或其两种或多种的组合。
通常在脸颊和牙龈之间放置小袋，释放的尼古丁通过口腔粘膜吸收，一旦尼古丁释放出来，就提供了进入血液的直接途径。锭剂和树胶可以类似地放置在口腔周围或在口腔周围移动。本发明的组合物、预混组合物和制剂为小袋、锭剂、片剂和口香糖提供了有利的释放曲线，因为它们提供了尼古丁的立即释放，然后是持续释放。
本发明涉及包含根据本文所述的本发明的组合物、预混组合物或制剂的加热不燃烧的产品。提供尼古丁作为烟草替代品的另一种方法是借助来自合适装置的含有尼古丁的蒸汽。本发明的组合物、预混组合物或制剂可用于任何合适的装置，包括电子烟和加热不燃烧的产品。通常加热不燃烧的产品含有烟草，但是通过使用本发明的组合物，加热不燃烧的技术可以在不使用烟草的情况下向使用者递送尼古丁。
在本说明书中，已经以能够撰写清楚和简明的说明书的方式描述了实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的情况下，实施方案可以被不同地组合或分离。
在本说明书中，术语“约”表示正负20％，更优选正负10％，甚至更优选正负5％，最优选正负2％。
组合物还可以包含常规添加剂，例如稳定剂、湿润剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。
液体制剂可以通过将活性物质溶解或悬浮在水或其他合适的载体中来制备。片剂和颗粒剂可以用常规方式包衣。
对于口服施用，组合物可以是软明胶胶囊或片剂的形式，并且通常包括惰性稀释剂或可食用载体。相容的粘合剂和/或辅助材料可以作为组合物的一部分。片剂、锭剂、丸剂、胶囊、含片(troches)、小袋等可以含有任何下列成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖、麦芽糖醇、阿拉伯树胶；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖、糖精或安赛蜜甜味剂；或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙子味调味剂。此外或可选地，所述组合物可包含甘油以调节在口腔中的平稳释放，和/或对以其他方式获得的粉末进行粘合或包衣以改善物理性质、尼古丁的释放曲线或所含尼古丁的稳定性。
含有适当配制的化合物的组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
根据本发明的另一方面，提供了制备本文所述组合物或预混组合物的方法，所述方法包括将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合。优选地，所述方法用于制备稳定的尼古丁。
优选地，所述方法还包括在将溶液与硅酸钙混合之前，将尼古丁和/或尼古丁盐与酸、乙醇、二氧化碳、甘油或其组合混合以形成溶液。
优选地，当所述方法使用乙醇时，所述方法还包括在混合步骤后蒸发乙醇的步骤。
优选地，所述溶液在与硅酸钙混合之前是均质的。
优选地，溶液被递增地引入硅酸钙中。或者，硅酸钙可以递增地引入至溶液中。
优选地，继续混合，直至制备得到自由流动的粉末。
自由流动的粉末可用于各种应用/装置/产品。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法将自由流动的粉末制成颗粒形式。这种方法的实例是将通过本发明的方法生产的自由流动的粉末与微晶纤维素和羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素混合。
根据本发明的另一方面，提供了制备尼古丁组合物的方法，所述方法包括在将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合之前，用二氧化碳预处理硅酸钙。
根据本发明的另一方面，提供了制备组合物、预混组合物或制剂的方法，所述方法包括混合硅酸钙、水和尼古丁和/或尼古丁盐，优选地，其中组合物、预混组合物或制剂包含约5wt％至约30wt％的水，优选约10wt％至约25wt％的水。优选地，硅酸钙在与尼古丁和/或尼古丁盐混合之前用过氧化氢预处理。
优选地，所述方法包括在将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合之前，用水和二氧化碳预处理硅酸钙，优选地，其中组合物、预混组合物或制剂包含约5wt％至约30wt％的水，优选约10wt％至约25wt％的水。
根据本发明的另一方面，提供了制备尼古丁组合物的方法，所述方法包括将硅酸钙与二氧化碳和尼古丁和/或尼古丁盐混合。
二氧化碳可以在制备制剂时与尼古丁一起引入，或者可以在引入尼古丁之前和单独引入尼古丁之前用二氧化碳预处理硅酸钙以降低其碱性。二氧化碳被认为在硅酸钙载体的表面上反应形成碳酸钙，从而形成稳定的尼古丁组合物。在这方面，加热不燃烧应用特别有价值的是通过引入二氧化碳来调节硅酸钙的碱度。在加热不燃烧应用使用期间，二氧化碳也可用作来自载体的尼古丁的推进剂。甘油和/或乙醇的使用也可用于加热不燃烧应用，因为它们提供了热稳定的组合物。
应当理解，对于本领域技术人员来说，对本文描述的当前优选实施方案的各种改变和修改将是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围并且不减少其附带优点的情况下进行这些改变和修改。因此，这种变化和修改旨在被所附权利要求覆盖。
现在将描述本发明的示例实施方案。应当理解，下面包括尼古丁和酸(例如葡萄糖酸或柠檬酸)的实施例优选导致尼古丁盐的原位形成。
实施例1.尼古丁和葡萄糖酸负载于硅酸钙上
通过将PS-200级(50g)与尼古丁(25g)和50％葡萄糖酸水溶液(125g)混合得到自由流动的粉末，其代表12.5重量％的尼古丁。首先使用天平上的1升宽颈容器称量葡萄糖酸，加入尼古丁并混合。然后在旋转容器的同时分批加入Florite粉末。最后，给容器盖上盖子，剧烈摇动混合物。
按类似的方法，制备含有PS-200级(25g)、尼古丁(25g)和50％葡萄糖酸水溶液(125g)的混合物，其代表14.3重量％的尼古丁，但是该混合物具有糊状特征。
实施例2.尼古丁负载于硅酸钙(不含和含葡萄糖酸)上的稳定性
在PS-200级和R级上制备10重量％、20重量％和50重量％尼古丁的混合物。
在PS-200或R级上的由0.25g尼古丁、1.21g 50％葡萄糖酸水溶液和1.04g Florite制备的尼古丁和50％葡萄糖酸水溶液(2当量)的具有10重量％的尼古丁的混合物，在2个月后和4个月后没有显示尼古丁的分解。相比之下，在没有葡萄糖酸的情况下，三个月后，20％尼古丁样品的HPLC分析表明PS-200级样品分解了10％，R-级样品分解了18％，并且样品变得明显发黄。
这些实验中使用的尼古丁的杂质麦斯明的初始含量为0.14％。5个月后，葡萄糖酸与PS-200和R-级Florite合用时，麦斯明的含量分别为0.20％和0.32％；没有发现其他杂质。6个月后，当使用PS-200和R级Florite时，麦斯明的含量分别为0.22％和0.49％，可替宁的含量分别为0.03％和0.04％，而两个样品都显示0.02％的尼古丁-N-氧化物。
实施例3.尼古丁与葡萄糖酸负载于硅酸钙上的味觉测试
用来自实施例2的含有葡萄糖酸的样品进行的味觉测试显示尼古丁从组合物中快速释放。这与溶解研究一致(见实施例7)。
实施例4.尼古丁与柠檬酸负载于硅酸钙上的稳定性
在Florite(PS-200或R级)上的组合物由25％w/w尼古丁和0.5当量柠檬酸组成；将4.8g无水柠檬酸与7.1g水混合，加入8.1g尼古丁。加入12.4g Florite，将混合物充分混合，得到自由流动的粉末。杂质麦斯明的起始含量为0.14％。2周后，两种等级的Florite的麦斯明含量降低至0.04％，并且没有观察到杂质。5周后，没有观察到任一样品的降解。
实施例5.尼古丁与葡萄糖酸负载于硅酸钙的制备规模合成。
通过混合以下物质制备组合物：
A：(S)-尼古丁(合成尼古丁)(31.25g，0.192mol)、葡萄糖酸(50％水溶液，156.25g，0.398mol)和硅酸钙(62.5g，PS200-级)；和
B：(S)-尼古丁(50.0g，0.308mol)，葡萄糖酸(50％水溶液，125.0g，0.319mol)和硅酸钙(75.0g；PS200-级)。
这些组合物A和B分别代表12.5重量％和20.0重量％的尼古丁。将尼古丁和葡萄糖酸混合，直至它们形成均匀的溶液，然后在5分钟内通过行星式混合器缓慢混合引入至硅酸钙粉末中，此后继续混合15分钟，得到自由流动的粉末，将其收集至密封的塑料袋中。储存15天后，所得粉末没有变色。通过在900mL pH为7.4的磷酸盐缓冲液中搅拌样品进行溶解研究。根据配方A的组合物在2分钟后释放93.0％和92.6％的尼古丁，在4分钟后释放94.1％和94.3％的尼古丁，在8分钟后释放98.1％和99.3％的尼古丁。根据配方B的组合物在2分钟后释放89.8％的尼古丁，在4分钟后释放93.6％的尼古丁，在8分钟后释放99.2％的尼古丁。
实施例6.使用纤维素负载尼古丁/葡萄糖酸制备颗粒制剂。
预混物是来自实施例5的组合物A(12.5重量％的尼古丁)。
颗粒制剂由以下组分制成：
(i)预混物(32.0g)、微晶纤维素PH102(210.5g)、羟丙基纤维素(Klucel-LF，7.5g)；
(ii)预混物(16.0g)、微晶纤维素PH102(226.5g)、羟丙基纤维素(HPC；Klucel-LF，7.5g)；
(iii)预混物(32.0g)，微晶纤维素PH102(209.5g)，羟丙基甲基纤维素(HPMC；低粘度，8.75g)；
(iv)预混物(24.0g)，微晶纤维素PH102(340.0g)，羟丙基甲基纤维素(低粘度，11.25g)；
(v)预混物(48.0g)，微晶纤维素PH102(319.5g)，羟丙基甲基纤维素(低粘度，7.5g)；
(vi)预混物(24.0g)，微晶纤维素PH102(343.5g)，羟丙基甲基纤维素(低粘度，7.5g)。
这些颗粒组合物含有1.6重量％的尼古丁(i、iii、v)或0.8重量％的尼古丁(ii、iv、vi)。在制备过程中，使用纯化水将粘合剂(HPC或HPMC)制成5％w/w的溶液，并充分混合以获得无结块的半透明溶液。分别地，将一定量的尼古丁预混物和微晶纤维素用行星式混合器以中速混合。然后通过蠕动泵以每分钟3至4克的速度引入粘合剂溶液，继续混合直至获得一致的颗粒。然后将颗粒过筛以除去任何团块，并放在托盘上，在50℃下干燥过夜，包装在双层塑料袋中。
实施例7.含有在硅酸钙上的尼古丁和葡萄糖酸的小袋制剂
根据表1中的含量，将实施例6的颗粒与实施例5的预混物一起用于制备小袋制剂的组合物：
表1
调味剂在表中用星号标出，呈液体形式的调味剂首先通过混合与预混物共加工。将赋形剂(麦芽糖醇、阿拉伯树胶和安赛蜜甜味剂)各自通过20目筛筛选，然后根据上表，将尼古丁预混物、颗粒、稀释剂、粘合剂和甜味剂在锥形混合机中中速混合15分钟。然后加入含有调味剂的预混物并混合15分钟，然后包装最终共混物。通过在900mL pH为7.4的磷酸盐缓冲液中搅拌最终共混物并进行HPLC分析来进行溶解研究。样品在2分钟后释放出89.0％-94.3％的尼古丁，在4分钟后释放出92.6％-94.8％的尼古丁，在8分钟后释放出95.4％-98.3％的尼古丁。最终的共混物用定量装置、小袋填充和密封机器最终填充至可热封的非织造小袋(3.5cm×1.5cm)中，每个小袋的目标填充重量为400mg(±5％)最终共混物。
实施例8.尼古丁与柠檬酸负载于硅酸钙的制备规模合成
通过混合以下组分制备组合物：
A：尼古丁(63.1g，0.39mol)、无水柠檬酸(37.4g，0.195mol)、水(55.3g)和硅酸钙(94.2g，PS200级)和
B：尼古丁(100.0g，0.62mol)，无水柠檬酸(30.0g，0.156mol)，水(30.0g)，硅酸钙(60.0g)。
这些混合物分别含有25重量％(A)和45重量％(B)的尼古丁。使用与实施例5相同的方法进行混合，并将产品储存在密封的塑料袋中。15天后，没有观察到变色。通过在900mLpH为7.4的磷酸盐缓冲液中搅拌样品进行溶解研究。根据配方A的组合物在2分钟后释放96.1％的尼古丁，在4分钟后释放100％的尼古丁。
实施例9.使用纤维素负载尼古丁/柠檬酸制备颗粒制剂。
预混物是来自实施例8的组合物A(25重量％的尼古丁)。
颗粒制剂由以下组分制成：
(i)预混物(24.0g)，微晶纤维素PH102(337.9g)，羟丙基甲基纤维素(低粘度，13.1g)；
(ii)预混物(12.0g)，微晶纤维素PH102(351.75g)，羟丙基甲基纤维素(低粘度，11.25g)。
得到的尼古丁含量分别为(i)1.6重量％和(ii)0.8重量％。混合方法与实施例6相同。
实施例10.含有在硅酸钙上的尼古丁和柠檬酸的小袋制剂
根据表2中的含量，将来自实施例9的颗粒(或者(i)400mg小袋混合物中的6mg尼古丁，或者(ii)3mg)与来自实施例8的预混物(A)一起用于制备用于小袋制剂的组合物。
表2
方法与实施例7相同。在pH为7.4磷酸盐缓冲液(900mL)中搅拌2分钟后，通过HPLC用C-18柱测定，小袋中所含物质的溶出度释放超过85％。
实施例11.对含有在硅酸钙上的尼古丁和柠檬酸的制剂的小袋的尼古丁释放进行评价
使用包含400mg来自实施例10的共混物的5个原型样品小袋进行评价，该共混物具有3mg尼古丁并具有鹿蹄草调味剂(实施例10中表的第一数据栏)，仅记录尼古丁递送感觉。
表3给出了“积极吮吸并轻微咀嚼”后达到所示事件的时间间隔(秒)。这种感觉是有利的，具有足够早的初始递送和尼古丁释放持续时间。
表3(时间单位为s)
实施例12.尼古丁与甘油负载于硅酸钙的制备规模合成
通过混合以下组分制备组合物：
A：尼古丁(18.0g，0.11mol)、甘油(9.0g，0.10mol)、硅酸钙(9.0g；R级)；
B：尼古丁(24.0g，0.15mol)，甘油(6.0g，0.065mol)，硅酸钙(10.0g)；
C：尼古丁(90.0g，0.55mol)，甘油(45.0g，49mol)，硅酸钙(45.0g)。
这些混合物分别含有A：50重量％的尼古丁、B：60重量％的尼古丁和C：50重量％的尼古丁。使用与实施例5相同的方法进行混合，并将产品储存在密封的塑料袋中。15天后，没有观察到变色。通过在900mL pH为7.4的磷酸盐缓冲液中搅拌样品进行溶解研究。根据配方C的组合物在2分钟后释放93.0％的尼古丁。通过HPLC分析，4分钟后释放95.0％的尼古丁，8分钟后释放99.4％的尼古丁。
实施例13.使用纤维素负载尼古丁/甘油制备颗粒制剂。
预混物是来自实施例12的组合物C(50重量％尼古丁)。颗粒制剂由以下组分制成：
(i)预混物(12.0g)，微晶纤维素PH102(349.9g)，羟丙基甲基纤维素(低粘度，13.1g)；
(ii)预混物(12.0g)，微晶纤维素PH102(355.5g)，羟丙基甲基纤维素(低粘度，7.5g)。
(i)和(ii)的颗粒制剂的尼古丁含量均为1.6重量％。混合方法与实施例6相同。
实施例14.含有在硅酸钙上的尼古丁和甘油的小袋制剂
根据表4中的含量，将实施例13的颗粒用于制备小袋制剂的组合物：
表4
方法与实施例7相同。在pH为7.4的磷酸盐缓冲液(900mL)中搅拌2分钟后，小袋中所含物质的溶出度释放超过85％。
使用者更喜欢6mg的柑橘调味剂。
实施例15.尼古丁与乙醇负载于硅酸钙的制备规模合成
通过混合尼古丁(18.0g，0.11mol)、乙醇(200.0g)和硅酸钙(72.0g；R级)制备组合物。组合物包含6.0重量％的尼古丁。将硅酸钙装入行星式混合器中，缓慢搅拌，同时通过蠕动泵以每分钟4克的速度引入尼古丁的乙醇溶液。再搅拌15分钟后，获得均匀的粉末，并收集至密封的塑料袋中。该组合物在储存15天后没有变色。通过在900mL pH为7.4的磷酸盐缓冲液中搅拌样品进行溶解研究。它在2分钟后释放了93.9％的尼古丁。4分钟后释放了97.9％的尼古丁，8分钟后释放了98.4％的尼古丁。
设想这种组合物用于口香糖和锭剂制剂中，也用于加热不燃烧的装置中，其中通常可以通过蒸发除去乙醇，作为形成最终制剂的一部分。
实施例16.尼古丁小袋共混物的特性
尼古丁小袋共混物的组成如下表5所示。
表5
尼古丁预混物包含分别与葡萄糖酸或柠檬酸负载在硅酸钙上的尼古丁。
通过将HPMC与纯净水混合并在100RPM下搅拌以形成无结块的半透明溶液来制备粘合剂组合物。将称量的微晶纤维素装入行星式混合器中，中速混合15分钟。使用蠕动泵以每分钟3至4克的额外速率将半透明溶液加入行星式混合器中，并以中速造粒。造粒后，将组合物过筛并放在托盘上，在50℃干燥过夜。将干燥的颗粒过筛并包装在双层塑料袋中。
通过将所有赋形剂(山梨醇、阿拉伯树胶和甜味剂)分别过20目筛，并将它们分别收集至双层塑料袋中，制成尼古丁最终共混物。将安慰剂颗粒(仅适用于批次A和C)、尼古丁预混物、过筛的赋形剂放入双锥搅拌机中，中速混合15分钟。将香料混合物加入搅拌机中，中速混合15分钟。将最终的共混物装入双层塑料袋中。
将最终的共混物填充至可热封的非织造小袋中，并使用合适的计量装置适当密封。每袋的目标填充重量为250mg±10％。
表6显示了尼古丁小袋共混物的特征。ND表示未检测到，BQL表示低于可量化水平，LOD表示干燥损失。数据显示尼古丁降解物的含量要么无法检测出来，要么低于可量化的含量。这表明尼古丁以稳定的形式存在。
表6
实施例17：采用直接共混法制备的可溶的、不可溶的和具有稀释剂组合的尼古丁小袋的评估：
尼古丁小袋共混物的组成如下表7所示。
表7
尼古丁预混物包含分别与葡萄糖酸或柠檬酸负载在硅酸钙(Florite)上的尼古丁。
通过将所有赋形剂(山梨醇、阿拉伯树胶和甜味剂)分别过20目筛，并将它们分别收集至双层塑料袋中，制成尼古丁最终共混物。将尼古丁预混物和过筛的赋形剂放入双锥混合器中，中速混合15分钟。将香料混合物加入搅拌机中，中速混合15分钟。将最终的共混物装入双层塑料袋中。
将最终的共混物填充至可热封的非织造小袋中，并使用合适的计量装置适当密封。每袋的目标填充重量为250mg±10％。
表8显示了尼古丁小袋共混物的特征。数据显示尼古丁降解物的含量要么无法检测出来，要么低于可量化的含量。这表明尼古丁以稳定的形式存在。
表8
实施例18：尼古丁小袋共混物稳定性结果
将小袋中的尼古丁共混组合物与实施例16和实施例17中描述的组合物在25℃下储存4个月。然后分析它们的尼古丁降解物，结果如表9所示。结果显示尼古丁降解物的含量非常低。
表9
实施例19：尼古丁小袋中尼古丁释放特性(体内)：
用三个小袋对每批次产品的尼古丁释放特性进行了评估。使用者被指示将小袋放在他们的牙龈和嘴唇之间至多30分钟或1小时。表10显示了组合物的灵活性，因为它们可以被定制以提供所需的尼古丁释放曲线。Zyn和On是市售产品。一些硅酸钙组合物的释放曲线类似于市售产品Zyn的释放曲线(即缓慢)，但是一些硅酸钙组合物的释放曲线类似于市售产品On的释放曲线(即较快)。此外，用CO2处理的组合物给出了非常快的释放曲线。NA表示样品中的尼古丁消耗过快，未达到测量窗口。本发明的组合物具有提供定制释放曲线的优点。他们在不需要可溶性缓冲剂来调节尼古丁释放的情况下实现了这一点。市售产品Zyn和On的缺点是它们含有可溶性缓冲剂，并且缓冲剂会带来不希望的咸味。
表10
表10A显示了Y1配方详情。表13显示了AA4和AA6配方详情。
表10A
4mg颗粒 mg/单位
尼古丁预混物(S2柠檬酸)4mg当量 16.00
微晶纤维素102 229
羟丙基甲基纤维素(低粘度)； 5.00
造粒阶段重量 250.00
8mg最终共混物–批次076 mg/单位
颗粒(4mg当量，来自ZNP/SYN/021) 250.00
预混物中的额外尼古丁-4mg当量 16.00
山梨醇 56.50
阿拉伯树胶 5.00
甜味剂 2.50
柑橘薄荷(香料混合物) 20.00
最终颗粒重量 350.00
实施例20：提取数据
使用水或人工唾液来分析尼古丁从非织造小袋中的释放。将20g水或人工唾液放入培养皿中，并将滤纸放在上面。将小袋放在滤纸上面，放置5分钟。然后除去小袋，测量水或人工唾液中尼古丁的浓度，以计算溶解的尼古丁含量。观察到，当使用人工唾液时，尼古丁的释放量更大。自由流动的粉末组合物G1显示出比颗粒组合物C1更高的释放。这表明组合物可以配制成快速或缓慢释放尼古丁。
表11
实施例21：不同储存条件下，三种策略的尼古丁预混物稳定性结果
表12中的数据表明，随着时间推移，与甘油相比，当使用柠檬酸或葡萄糖酸时，尼古丁具有更高的稳定性。预计这是由于当使用葡萄糖酸或柠檬酸时形成了尼古丁盐。
表12
实施例22：用二氧化碳处理和不用二氧化碳处理的组合物的稳定性数据
下表13显示了组合物。将根据表13的初始组合物AA1-AA6在通过加入干冰产生的4-5巴二氧化碳压力下保持过夜，释放压力。在实验中，在AA1-AA4和AA6中，初始组合物中没有尼古丁，而是在二氧化碳处理后添加。组合物AA18-AA23未进行任何二氧化碳处理。对于所有实验，硅酸钙(TomitaPS-200级)和尼古丁的含量各为20克。4-5天后，观察所得组合物的颜色并测试尼古丁降解物含量，作为氧化降解的量度。某些组合物还包括水、乙醇或甘油。
几天后，测试所得组合物的颜色和作为尼古丁氧化降解物含量代表的尼古丁-N-氧化物含量。表现最好的样品是当组合物用二氧化碳预处理并另外包括水、乙醇或甘油中的其中一种时，以及当在二氧化碳处理后加入尼古丁时。
数据进一步显示了低含量的尼古丁降解物，这表明尼古丁被组合物稳定。批次AA1为黄色，批次AA2至AA6为白色。这表明在批次中使用水、乙醇或甘油的优点是尼古丁降解较少。
表13
表14
表14显示了尼古丁降解物，并比较了用二氧化碳处理和不用二氧化碳处理的预混组合物。数据显示，用二氧化碳处理降低了尼古丁降解物的总体含量，这表明尼古丁已经稳定。此外，预混组合物中包含水进一步稳定了尼古丁。
实施例23.负载于各种硅酸钙上的尼古丁氧化降解的进一步测量
由负载于硅酸钙上的尼古丁的氧化降解产生的杂质的测量结果如表15所示。这表明不同形式的硅酸钙均可用于本发明中。对负载在各种硅酸钙材料上的通过柠檬酸或葡萄糖酸进行稳定的尼古丁的氧化降解产生的杂质进行了测量。硅酸钙材料是Tomita-PS-200、Tomite-R级、Evonik250和MLA Industries水合硅酸钙(MLAIndustries Hydrated Calcium Silicate)。在制备组合物后的长达6个月内，只有几个样品显示可替宁相对于尼古丁的含量为0.02％。令人惊讶的是，在尼古丁中测得的麦斯明杂质在几个样品中从初始的0.14％降至0.04-0.12％。
表15
实施例24.加热不燃烧的组合物
通过混合S-尼古丁(合成)(1.0g)、50％葡萄糖酸水溶液(5.0g)、硅酸钙(PS-200级，3.0g)、甘油和烟草调味剂(0.1g)来制备组合物。将含有10-12mg尼古丁的250-300mg样品放入PODA蒸发器加热不燃烧的装置(podalifestyle.com)的槽中并进行测试。在中等温度下吸入时，尼古丁会产生强烈的体验感。
实施例25：通过直接混合和压制工艺制备的尼古丁锭剂的组合物
表16显示了所用的尼古丁预混组合物。
表16
尼古丁预混柠檬酸 组合物％ 6mg 4mg 2mg
尼古丁 25 6 4 2
柠檬酸 15 4 2 1
水 22 5 4 2
Florite PS 200 38 9 6 3
100 24 16 8
尼古丁锭剂制备程序：
步骤1(筛选)：通过20目筛分别筛选所有赋形剂，并将其收集至双层塑料袋中。
步骤2混合1：将过筛的甘露醇200SD、山梨醇、黄原胶、HPMC和尼古丁预混物25％装入双锥混合器中，中速混合15分钟。
步骤2混合2：将过筛的胶体二氧化硅、阿斯巴甜、掩味剂和香料添加入上述步骤中，并与步骤2的材料一起在八角形混合器中以12RPM混合20分钟。
步骤3润滑：将润滑剂添加入上述步骤，中速混合5分钟。将最终共混物装入双层塑料袋中。
步骤4压制：使用各自的冲头压制润滑后的共混物。
表17显示了所用的配方。
表17
实施例26通过使用湿法制粒、共混和压制工艺制备的尼古丁锭剂的组合物
表16显示了所用的尼古丁预混组合物。
尼古丁锭剂制备程序：
粘合剂制备
步骤1：将称量的纯净水转移至玻璃容器中，置于玻璃容器中心的搅拌器中，并以最佳转速(RPM)搅拌。向上述步骤中逐渐加入称量的粘合剂，并充分混合，直至获得不含结块的半透明溶液。
造粒
步骤2：将称量的尼古丁预混物、甘露醇、黄原胶和HPMC干粘合剂装入行星式混合器中，并以中速混合15分钟。
步骤3：使用蠕动泵以每分钟2至4克的额外速率将步骤1造粒溶液逐渐添加至步骤2中，并以中速造粒。继续混合，直至达到造粒终点。
步骤4：达到造粒终点后，将颗粒过筛并置于托盘上进行干燥处理。使用流化空气在50℃干燥颗粒，目标LOD NMT为3.0％。
步骤5：通过#20目筛筛选干燥的颗粒，并收集#20残留物用于研磨。使用配有1.5mm筛网的多磨机研磨滞留颗粒，并通过#20目筛网筛分研磨后的颗粒。
共混和润滑
步骤1(筛选)：通过20目筛分别筛选所有赋形剂，并将其收集至双层塑料袋中。
步骤2(混合1)：将步骤1的药物颗粒、过筛的赋形剂(二氧化硅、安赛蜜、掩味剂和香料)装入双锥混合器中，以12RPM混合30分钟。
步骤3(混合2)：将润滑剂硬脂酸镁混合物添加入上述步骤中，并在12RPM下混合5分钟。将最终共混物装入双层塑料袋中。
压制：使用各自的冲头压制润滑的共混物。表18显示了所用的配方。
表18
实施例27包含尼古丁预混物的口香糖的制备表16显示了所用的尼古丁预混组合物。尼古丁口香糖制备程序：
步骤1(筛选)：通过20目筛分别筛选所有赋形剂，并将其收集至双层塑料袋中。
步骤2混合1：将过筛的胶基颗粒、香料预混物、山梨醇、甜味剂和尼古丁预混物25装入双锥混合器中，中速混合15分钟。
步骤2混合2：将过筛的胶体二氧化硅添加入上述步骤中，并与步骤2的材料一起在八角形混合器中以12RPM混合10分钟。
步骤3润滑：将润滑剂装入上述步骤，中速混合5分钟。将最终共混物装入双层塑料袋中。
压制：使用14.5mm×13.5mm的矩形冲头压制润滑后的胶基颗粒。
表19显示了所用的配方。
表19
实施例28尼古丁口香糖(包括核心口香糖、底层包衣和松脆的糖包衣)的制备方法
表16显示了所用的尼古丁预混组合物。
方法：核心口香糖制备方法与实施例QB相同，底层包衣和糖包衣的制备方法按照标准糖包衣程序。
表20显示了所用的配方。
表20

Claims (45)

1.一种包含尼古丁和/或尼古丁盐和硅酸钙的组合物，其中所述组合物置于小袋中，其中所述小袋用于放在口腔中。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述小袋是唾液可渗透的小袋。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述小袋为可热封的小袋，优选是可热封非织造的小袋。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述小袋用于放在口腔中的脸颊和牙龈之间和/或嘴唇和牙龈之间，优选脸颊和牙龈之间。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述小袋中的组合物包含约0.5wt％至约4wt％的硅酸钙和约0.5wt％至约2wt％的尼古丁，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述小袋包含约100mg至约500mg所述组合物，优选地，其中所述小袋包含约200mg至约400mg所述组合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于烟草替代产品中。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述尼古丁选自合成尼古丁或从烟草中提取的尼古丁。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述尼古丁盐由合成尼古丁或从烟草中提取的尼古丁形成。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中合成尼古丁、从烟草中提取的尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙的重量比在约5％：95％至约75％：25％的范围内，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含酸、乙醇、二氧化碳、甘油或其任何组合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，用于稳定所述组合物中的尼古丁和/或尼古丁盐，优选地，其中所述组合物包含酸、乙醇、二氧化碳、甘油或其任意组合，优选地，包含酸。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的组合物，其中所述酸选自丙酮酸、苯甲酸、乙酰丙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、核糖酸、阿拉伯糖酸或半乳糖酸。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述酸是羟基酸。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述酸是柠檬酸或葡萄糖酸。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％至约70重量％的尼古丁/尼古丁盐、约5重量％至约70重量％的硅酸钙和约5重量％至约90重量％的酸，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
17.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％至约70重量％的尼古丁/尼古丁盐、约5重量％至约70重量％的硅酸钙和约5重量％至约90重量％的乙醇，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
18.根据权利要求11所述的组合物，其中尼古丁/尼古丁盐与二氧化碳的重量比在约90％：10％至约50％：50％的范围内，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
19.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％至约80重量％的尼古丁/尼古丁盐、约5重量％至约50重量％的硅酸钙和约5重量％至约50重量％的甘油，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
20.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含二氧化碳和甘油。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含粉末组分和颗粒组分，其中所述组合物呈粉末组分和/或颗粒组分的形式，优选地，呈粉末组分和颗粒组分的形式。
22.一种预混组合物，其包含约5wt％至约70wt％的硅酸钙和约5wt％至约70wt％的尼古丁，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
23.根据权利要求22所述的预混组合物，其中所述预混组合物包含约20wt％至约60wt％的硅酸钙和约10wt％至约60wt％的尼古丁，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示。
24.根据权利要求22或23所述的预混组合物，其中所述预混组合物还包含权利要求7至21中任一项所述的组合物的特征。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的预混组合物，其中所述预混组合物还包含二氧化碳。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的预混组合物，其中所述预混组合物还包含水，优选约5wt％至约30wt％的水，优选约10wt％至约25wt％的水。
27.一种制剂，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混物，其中所述制剂包含约0.05wt％至约5wt％的尼古丁，其中所述尼古丁的含量以尼古丁和/或以尼古丁盐形式提供的等量尼古丁表示，优选约0.2wt％至约3wt％的尼古丁。
28.一种制剂，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混物，其中所述制剂包含约0.07wt％至约15wt％的预混物组合物，优选约0.1wt％至约10wt％。
29.根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂，其用于加热不燃烧的产品中。
30.根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂，其用于小袋、锭剂、片剂或口香糖中。
31.一种锭剂，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂。
32.一种口香糖，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂。
33.一种片剂，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂。
34.一种加热不燃烧的产品，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂。
35.一种小袋，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂。
36.一种贴片，其包含根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或28所述的制剂。
37.一种制备根据权利要求1至21中任一项所述的组合物或根据权利要求22至26中任一项所述的预混组合物或根据权利要求27或权利要求28所述的制剂的方法，所述方法包括将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法还包括在将溶液与硅酸钙混合之前，将尼古丁和/或尼古丁盐与酸、乙醇或甘油混合以形成溶液。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述溶液在与硅酸钙混合之前是均质的。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中将所述溶液递增地引入至硅酸钙中。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中继续混合直至制备得到自由流动的粉末。
42.一种制备尼古丁组合物的方法，所述方法包括在将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合之前，用二氧化碳预处理硅酸钙。
43.一种制备尼古丁组合物的方法，所述方法包括将硅酸钙与二氧化碳和尼古丁和/或尼古丁盐混合。
44.一种制备尼古丁组合物的方法，所述方法包括将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合之前加入二氧化物，优选地，其中所述组合物、预混组合物或制剂包含约5wt％至约30wt％的水，优选地，约10wt％至约25wt％的水。
45.根据权利要求44所述的方法，其包括在将尼古丁和/或尼古丁盐与硅酸钙混合之前用水和二氧化碳预处理硅酸钙，优选地，其中所述组合物、预混组合物或制剂包含约5wt％至约30wt％的水，优选地，约10wt％至约25wt％的水。
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