KR20240001702A - 지지된 니코틴 조성물 - Google Patents

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비노드 쿠마르 레디 본두
레이몬드 맥카그
윌리엄 잭슨
조지 카셀스-스미스
아쇼크 스리니바산 나라시만
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자노프리마 라이프사이언시스 리미티드
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Abstract

본 발명은 니코틴 및/또는 니코틴 염, 및 칼슘 실리케이트를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 조성물은 파우치 내에 있고, 파우치는 입에 넣도록 의도된다.

Description

지지된 니코틴 조성물
본 발명은 특히 니코틴이 지지된(supported) 조성물을 제공하기 위해 니코틴 및 칼슘 실리케이트를 포함하는 특정한 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
주로 담배 대체용으로 니코틴 제품에 대한 수요가 있다. 이를 위해서는 니코틴의 적합한 제제(formulation)가 식별되어야 하며, 이와 관련하여 몇 가지 기준을 이상적으로 충족해야 한다. 첫째, 니코틴은 특정 프로파일로 방출되어야 하며, 경구 투여 또는 증기 흡입용 제품의 경우, 가능한 최상의 사용자 경험을 제공해야 한다. 전형적으로, 이는 즉시 즐거운 '히트(hit)'를 제공하기 위해 제제에서 니코틴을 빠르게 방출한 다음 경험을 연장하기 위해 지속적인 전달 기간을 포함한다. 또한, 니코틴 자체는 취급, 저장 및 제제화가 어려운 유성 액체이므로 일반적으로 투여에 사용되는 운반체(vehicle)에 조성물을 물리적으로 수용하기 위해 일부 희석제 또는 지지체(support)가 필요하다. 또한, 니코틴은 산화성 분해(oxidative degradation)되기 쉽기 때문에, 지지된 형태(supported form)는 향상된 안정성을 보여야 한다. 또한, 조성물은 그의 용도에 유익한 다른 재료를 수용할 수 있어야 하며; 예를 들어 특정 향미제 성분을 혼입(incorporation)할 수 있어야 한다.
상기 언급된 특성은 니코틴용 지지 재료(support material)에 의해 충족될 수 있으며, 이에 대한 많은 예가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 이온 교환 수지(Polacrilex)에 지지된 니코틴은 니코틴의 구강(buccal) 전달을 위해 검(gum) 및 단단한 로젠지(lozenge)에 사용되는 상업용 제품이다. 니코틴을 방출하는 츄어블 구강 붕해 정제(disintegrating tablet)에 대한 지지체를 제공하기 위한 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스 및/또는 압축성 당-알코올 입자의 사용도 이전에 설명되었다. 대안적으로, 고체 지질 입자는 니코틴 분말 조성물에서 지지체로 사용될 수 있다. 또한, 제어 방출을 위한 니코틴 함유 츄잉검 또는 미립자 재료를 제공하기 위해 천연 또는 침강성(precipitated) 칼슘 카보네이트를 기반으로 하는 지지체 역할을 하는 무기 미네랄 충전제(inorganic mineral filler)가 이전에 개시되었다. 그러나, 일반적으로, 선행 기술에 설명된 지지체는 경구 투여 제품에만 적합하다. 종종 제조업체는 다양한 형태로 니코틴 대체 제품을 제공하며, 따라서 제조업체는 다양한 제품에 대해 다른 니코틴 분말 조성물을 사용해야 하므로 제조 비용이 증가한다.
예를 들어, 파우치 또는 로젠지에 사용하기 위한 공지된 니코틴 제제는 니코틴의 타르트레이트 또는 이러한 기타 염 및 소디움 하이드로젼 카보네이트와 같은 염기의 혼합물로 구성되며, 이는 물과 반응하여 유리(free) 니코틴을 방출한다. 그러나, 이로 인해 짠맛이 나고 다량의 소디움 염을 섭취하게 되어 사용자의 혈압에 영향을 미칠 수 있는 바람직하지 않은 결과를 초래할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 상기 확인된 문제를 완화시키는 것을 추구하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 니코틴 및/또는 니코틴 염 및 칼슘 실리케이트를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 니코틴 및/또는 니코틴 염, 및 칼슘 실리케이트를 포함하는 조성물이 제공되며, 조성물은 파우치 내에 있고, 파우치는 입에 넣도록 의도된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 칼슘 실리케이트 및 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 니코틴을 포함하는 프리믹스 조성물이 제공되며, 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량(equivalent amount)의 니코틴으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 프리믹스를 포함하는 제제(formulation)가 제공되며, 여기서 제제는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 니코틴을 포함하고, 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기재된 바와 같은 프리믹스를 포함하는 제제가 제공되며, 여기서 제제는 프리믹스 조성물을 약 0.07 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 포함하는 로젠지가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 포함하는 츄잉검이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 포함하는 정제(tablet)가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 포함하는 가열하지만 태우지 않는 제품(heat-not-burn product)이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 포함하는 파우치가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 니코틴 및/또는 니코틴 염을 칼슘 실리케이트와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하기 전에 칼슘 실리케이트를 이산화탄소로 전처리하는 단계(pre-treating)를 포함하는, 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 칼슘 실리케이트, 물, 및 니코틴 및/또는 니코틴 염을 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 칼슘 실리케이트와 이산화탄소 및 니코틴 및/또는 니코틴 염을 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명은 먼저 니코틴 및/또는 니코틴 염 및 칼슘 실리케이트를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 조성물은 파우치 내에 있고, 파우치는 입에 넣도록 의도된다.
칼슘 실리케이트는 경구 투여용 조성물 및 흡입 장치에 사용하기에 위한 조성물 둘 모두에 적합한 니코틴에 대한 유용한 지지체를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 지지체는 니코틴을 오일로부터 쉽게 취급할 수 있는 고체 분말 제제가 되도록 하고 니코틴이 사용자에게 쉽게 방출되는 매체(medium)을 제공하도록 하는 둘 모두에 효과적이다.
또한, 칼슘 실리케이트를 지지체로 사용하면 추가 성분(예를 들어, 사용자 경험을 향상시키는 데 필요한 향미제 및 기타 성분)을 조성물과 함께 사용할 수 있다.
또한, 소디움 하이드로젼 카보네이트와 같은 추가적인 염기가 필요하지 않으므로, 니코틴을 섭취하는 동안 다량의 소디움 염을 섭취하는 일이 없다.
칼슘 실리케이트 및 니코틴을 모두 함유하는 조성물은 선행 기술에 기재되어 있다. 그러나, 선행 기술 제제에서 칼슘 실리케이트의 목적은 니코틴을 지지하는 것이 아니라 오히려 유동 특성을 개선하는 것과 같이 결과물인 조성물의 물리적 특성을 개선하는 것이었다. 종래 기술에서 사용된 목적을 위해, 칼슘 실리케이트는 일반적으로 낮은 백분율(percentage)로 사용되었지만, 니코틴의 지지된 형태를 제공할 목적에서, 칼슘 실리케이트는 더 높은 백분율로 사용된다. 더욱이, 종래 기술에서 칼슘 실리케이트는 니코틴용 파우치 제제에 사용되지 않았다. 마찬가지로, 선행 기술의 목적에서, 니코틴은 낮은 백분율로 조성물에 존재하는 반면, 본 발명에 있어서, 지지된 형태의 니코틴을 제공할 목적, 그리고 특히 프리믹스를 제공할 목적에 대하여, 니코틴은 더 높은 백분율로 존재한다.
R.C. Fuisz의 특허 출원 US2018/0084820은 담배(tobacco) 함량이 1-70%인 완전히 용해 가능한 침이 없는 용융-방사 조성물(dissolvable spitless melt-spun composition)에 관한 것이다. 담배의 니코틴 함량이 전형적으로 대략 1%인 점을 고려하면, 이의 조성물은 일반적으로 니코틴 함량이 1% 미만이다. 이들의 조성물이 칼슘 실리케이트를 함유하지만, 그 목적은 균일한 가공을 위해 조성물 블렌드의 유동성(flowability)을 촉진하는 것이며, 이들의 적용은 이를 단지 최대 10%, 바람직하게는 3-5%인 것으로 명시한다. 그들의 실시예는 2-4% 범위의 칼슘 실리케이트를 나타낸다. 상대적으로 낮은 비율의 니코틴과 칼슘 실리케이트가 존재한다는 점 이외에, 이들의 조성물은 침(spit) 없이 입안에서 완전히 용해되도록 설계되어 본 발명의 파우치 조성물과 뚜렷이 다르다.
마찬가지로 R.C. Fuisz, 호주 특허 AU2014/202362B2는 사용자의 점막과 접촉하여 니코틴과 같은 생리 활성(bioactive) 제품을 전달하는 열가소성 중합체를 함유하는 시트 비수성 압출성 조성물에 관한 것이다. 이들은 총 담배 함량이 75mg인 조성물을 언급한다. 담배에 약 1%의 니코틴이 포함되어 있다는 점을 고려하면, 이러한 조성물에는 약 0.75mg의 니코틴이 포함되어 있는 것으로 제시된다. 이와 별도로, 특허의 전형적인 실시예에는 25%의 담배를 함유하며; 이는 약 0.25%의 니코틴을 의미한다. 이들의 특정 조성물은 칼슘 실리케이트를 포함하지만, 그 목적은 유동성을 촉진하여 최종 제품의 균등성과 균일성을 촉진하는 유동제로서 이다. 이와 같이 이는 예를 들어 2-6% 범위의 상대적으로 적은 양으로만 사용된다. 이는 니코틴과 칼슘 실리케이트를 모두 포함하는 조성물을 명시적으로 설명하지는 않지만, 실리케이트가 전분(starch)을 대체할 수 있다는 표시와 함께 니코틴과 전분을 포함하는 조성물을 설명한다. 그럼에도 불구하고, 이들의 조성물 중 니코틴과 칼슘 실리케이트의 비율이 상대적으로 낮다는 점이외에, 이들 조성물은 사용자의 구강 점막과 접촉하여 직접 용해되도록 설계된다. 그들은 제제를 함유하여 입에 넣는 파우치를 사용하지 않으며; 실제로 이는 그들이 필요로 하는 그들의 조성물이 필요한 구강 점막과 직접 접촉하는 것을 방지할 것이다. 그들은 그들의 조성물이 파우치 내에 있을 수 있다고 언급했지만, 그들은 포장 구현예로 사용되는 파우치 만을 언급하며, 사용을 위해 사용자가 파우치에서 조성물을 제거해야 하며; 이러한 파우치는 타액-투과성(saliva-permeable)이 없으며 입에 넣도록 의도되지 않는다. 특히 그들은 자사 제품을 타사의 스누스(Snus) 유형 제품과 비교하는데, 이는 특히 75mg 담배를 함유하는 그들의 조성물이 니코틴 2mg을 함유한 스누스(Snus) 유형 제품보다 혈장 니코틴 함량이 더 높기 때문에 우수하다는 것이다. 타사의 스누스 유형 제품은 타액 투과성 파우치를 사용한다. 그들이 자신들의 제품이 우수하다고 주장하는 것은, 사실상 타액 투과성 파우치 내에 그들의 압출성형(extrudable) 조성물을 사용하는 개념과 상반된(teach away) 것이다.
R.G. Bayless 등의 특허 출원 GB2016897A는 가연성 다당류 재료로 캡슐화된 니코틴을 포함하고 이후 미립자 유기 충전제와 조합될 수 있는 가연성 담배 대체 흡연 재료에 관한 것이다. 일 실시예는 충전제와 같은 기타 성분 약 75g 내에 니코틴이 약 20%인 마이크로캡슐화된 니코틴 시트레이트 약 2.2부(parts)를 나타낸다. 전체 조성물 중 니코틴의 비율이 1% 미만이라는 것은 명백할 것이며, 이는 담배와 관련하여 유사하다는 것이다. 가능한 충전제 재료로서 그들은 9개의 음이온과 14개의 양이온 중 임의의 가능한 조합을 나열하고, 그 중에서 6개의 양이온(그 중 하나는 '칼슘'임)과 8개의 음이온(그 중 하나는 '실리케이트'임)이 바람직한 것으로 나열하고 있으나; 실리케이트는 가장 바람직한 3가지 음이온 중 하나가 아니다. 또한 특정 충전제 재료 목록에는 소디움 실리케이트, 칼슘 알루미네이트 및 칼슘 카보네이트가 포함되어 있으며, 그들은 칼슘 실리케이트를 구체적으로 검토하지 않았으며, 따라서 결과 조성물에 부여할 수 있는 이의 특정 특성을 알지 못한 것으로 추정할 수 있다. 더욱이, 그들 조성물의 설계는 니코틴을 다당류 내에 캡슐화하며 따라서 충전제가 니코틴과 분리되어 유지되도록 하는 것이며, 니코틴과 다당류만의 프리믹스의 어떤 양이 있으며 나중에 설명에 따라 충전제 재료와 혼합된다. 또한, 제공된 조성물은 흡연을 위한 가연성 담배 대체품의 목적만을 위한 것이며; 입에 넣도록 의도된 파우치와 같은 니코틴 투여를 위한 다른 유형의 제제에서 무기 재료가 어떻게 작용할 수 있는지 알 수 있는 방법이 없다.
L Daehne 등의 미국 특허 출원 2014/0246033은 장치가 니코틴이 유리, 실리케이트 또는 알루미늄 실리케이트와 같은 재료의 나노입자 내에 흡착되는 데포(depot)를 포함하고 데포는 이를 통한 공기 흐름을 허용하는 거대 다공성(microporous) 구조로 인해 데포의 일 영역이 가열되면, 기화된 니코틴이 공기 흐름으로 방출되어 사용자가 흡입할 수 있는 거대 다공성 구조를 갖는 가열하지만 태우지 않는 시스템(heat-not-burn system)을 기술한다. 그러나 설명에는 '실리케이트'가 언급되어 있지만 칼슘 실리케이트의 어떠한 사용을 예시하지는 않는다. 그들의 초점은 알루미늄 트리실리케이트에 맞춰져 있다. 더욱이, 이들의 적용은 니코틴을 함유하는 증기 스트림을 형성하는 수단으로서 가열하지만 태우지 않는 장치에만 관련된다. 이는 다른 형태의 니코틴 전달의 유용성으로 해석될 수 있는 정보를 제공하지 않으며, 특히 입으로 섭취되는 조성물에서 실리케이트의 임의의 유용성과 고체를 가열하는 것과 달리 타액의 유입으로 인해 니코틴 방출이 야기되는 효과를 제시하는 적용이 없다. 그들의 적용에 대한 한 가지 의견은 나노다공성 입자에 존재하는 니코틴이 더 안정적이지만; 칼슘 실리케이트에 대한 우리의 관찰에 따르면 이렇게 흡착된 니코틴은 산화성 분해에 대해 그다지 안정적이지 않으며 이의 안정성을 향상시키기 위해서는, 아래에 설명된 바와 같이, 물, 글리세롤, 이산화탄소 또는 에탄올과 같은 다른 안정화제를 첨가해야 함을 제안한다. 이는 본 발명에 사용된 칼슘 실리케이트와 그들 발명에 언급된 실리케이트 유형 사이의 거동 차이를 반영할 수 있다. 또한, 입에 넣는 것으로 의도된 파우치용 제제에 대하여, 타액 투과성과 같은, 전혀 다른 특성이 요구된다. 독성으로 인해 입에 넣는 조성물에 알루미늄 실리케이트를 사용하는 것은 바람직하지 않다.
본 발명에 사용하기에 적합한 칼슘 실리케이트의 예는 (i) 일본 도쿠시마 소재, Tomita Pharmaceutical Co Ltd의 Florite® PS-200, (ii) 또한 Tomita의 Florite® R, (iii) 독일, 하나우-볼프강 소재, Evonik Resource Efficiency GmbH의 Zeofree® 250 Precipitated Calcium Silicate NF 및 (iv) 인도, 칸푸르 소재, MLA Industries의 '수화 칼슘 실리케이트(Hydrated Calcium Silicate) BP/USP'이다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 칼슘 실리케이트 형태는 Tomita Pharmaceutical에서 상표명 Florite®로 시판하는 합성 칼슘 실리케이트이다. Florite®는, 다른 알려진 칼슘 실리케이트에 비해, 상당한 양의 니코틴/니코틴 염을 흡착할 수 있는 상대적으로 개방된 구조를 가지고 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 임의의 형태의 칼슘 실리케이트가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 파우치는 타액-투과성 파우치이다. 니코틴은 수용성이므로, 이는 파우치에서 니코틴이 방출되는 것을 돕는다.
바람직하게는, 파우치는 열-밀봉성 파우치, 바람직하게는 열-밀봉성 부직포 파우치(heat-sealable non-woven pouch)이다. 니코틴이 입안에 접근하기 위해 파우치가 용해될 필요가 없기 때문에, 이러한 파우치는 타액이 파우치를 통해 니코틴으로 빠르게 전달되도록 한다.
바람직하게는, 파우치는 약 8mm 내지 약 20mm, 바람직하게는 약 10mm 내지 약 16mm 범위, 예컨대 약 14mm의 폭을 갖는다. 바람직하게는, 파우치는 약 20mm 내지 약 40mm, 바람직하게는 약 25mm 내지 약 35mm 범위, 예를 들어 약 30mm의 길이를 갖는다. 이러한 크기는 파우치를 입안, 예컨대 볼과 잇몸 사이 또는 입술과 잇몸 사이에 위치시키는 데 유리하다.
바람직하게는, 파우치는 볼과 잇몸 사이 및/또는 입술과 잇몸 사이, 바람직하게는 볼과 잇몸 사이에서 입에 위치하도록 의도된다. 이는 파우치로부터 니코틴이 체내로 흡수되기에 적합한 위치이다.
바람직하게는, 파우치 내의 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량% 범위의 칼슘 실리케이트 및 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 니코틴을 포함하며, 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재한다. 이는 칼슘 실리케이트에 의한 니코틴의 안정화 및 니코틴의 입안으로의 흡수에 적합한 양이다.
바람직하게는, 파우치는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 조성물을 포함하고, 바람직하게는 파우치는 약 200 mg 내지 약 400 mg의 조성물을 포함한다. 이러한 양은 파우치와 조성물이 니코틴을 사용자의 입으로 전달하기에 적합한 크기를 가짐을 의미한다.
바람직하게는 조성물은 담배 대체 제품에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물 및 프리믹스 조성물은 분말을 사용할 수 있는 임의의 담배 대체 제품, 예를 들어 가열하지만 태우지 않는 장치, 로젠지, 정제, 파우치 및/또는 츄잉검에 니코틴을 사용할 수 있게 한다.
바람직하게는 니코틴은 합성 니코틴 또는 담배에서 추출된 니코틴에서 선택된다. 바람직하게는 니코틴 염은 합성 니코틴 또는 담배에서 추출된 니코틴으로부터 형성된다. 합성 니코틴은 담배에서 추출된 니코틴보다 더 순수하지만 둘 모두 본 조성물에 사용될 수 있다. 본 조성물은 합성 니코틴만을 함유할 수도 있고, 담배에서 추출된 니코틴만을 함유할 수도 있고, 또는 이 둘 모두의 혼합물을 함유할 수도 있다.
바람직하게는 니코틴/니코틴 염 대 칼슘 실리케이트의 중량비는 약 5% 대 약 95% 내지 약 75%: 대 약 25% 범위이다. 용어, "니코틴/니코틴 염"은 니코틴 및/또는 니코틴 염을 의미한다.
바람직하게는, 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재한다.
바람직하게는, 니코틴/니코틴 염 대 칼슘 실리케이트의 중량비는 약 10% 대 약 90% 내지 약 70% 대 약 30% 범위이다.
바람직하게는, 니코틴/니코틴 염 대 칼슘 실리케이트의 중량비는 약 25% 대 약 75% 내지 약 60% 대 약 40% 범위이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본원에서 언급된 범위는 최종 제품의 생산에 사용된 원료에 사용되는 범위이다. 예를 들어, 파우치 적용을 위한 최종 블렌드 제제는 약 0.75중량% 및 약 1.5중량%의 니코틴만을 함유할 수 있다.
또한, 본원에서 범위를 계산할 때 언급된 성분 이외의 성분은 비율을 고려할 때 무시되어야 한다. 예를 들어, 조성물은 니코틴, 칼슘 실리케이트 및 향미제를 포함할 수 있다. 그러나 니코틴 대 칼슘 실리케이트의 비율을 고려할 때, 존재하는 향미제의 양은 무시되어야 한다.
바람직하게는 조성물은 상기 조성물에서 니코틴의 안정화를 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 니코틴을 안정화시키고, 따라서 조성물을 함유하는 임의의 제품에 대해 연장된 저장 수명(shelf-life)을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본원에 사용된 용어 "안정한", "안정화된", "안정화" 또는 "안정한"이라는 단어의 임의의 파생어는 안정화를 유도하는 성분을 갖지 않는 조성물에서의 니코틴보다 분해가 덜 나타나는 조성물에서의 니코틴을 의미한다. 예를 들어, 이 문맥에서 '안정한'은 2개월 넘게 최소한의 분해 징후(예를 들어, 10% 니코틴 산화의 영역의 미만)를 나타내는 조성물을 의미할 수 있는 반면, 그렇게 언급되지 않은 조성물은 같은 기간에 니코틴 산화(oxidation)가 10% 초과이다. 이러한 니코틴 산화는 미오스민, 니코틴-N-산화물 및 코티닌과 같은 분해 생성물을 생성할 것이다.
바람직하게는 조성물은 산, 에탄올, 이산화탄소, 글리세롤 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명의 조성물에 이들 성분 중 하나를 사용하면 니코틴의 안정성이 향상되지만 관련 적용을 위해 니코틴의 우수한 방출이 유지된다.
바람직하게는 산은 피루브산, 벤조산, 레불린산, 시트르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 리본산(ribonic acid), 아라비논산 또는 갈락톤산으로부터 선택된다.
바람직하게는 산은 하이드록시산, 예를 들어 당산(sugar acid) 예컨대 글루콘산, 글루쿠론산, 리본산, 아라비논산 및 갈락톤산이다. 바람직하게는, 산은 시트르산 또는 글루콘산이다.
바람직하게는 산은 니코틴과 반응하여 니코틴 염을 형성한다. 니코틴 염의 형성은 니코틴의 안정성을 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 약 70 중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 5 내지 약 70 중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 5 내지 약 90 중량%의 산을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 약 65중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 10 내지 약 60중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 10 내지 약 80중량%의 산을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 약 10 내지 약 55중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 14 내지 약 50 중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 15 내지 약 72 중량%의 산을 포함한다.
바람직하게는 니코틴이 칼슘 실리케이트에 약 1 내지 20 중량%의 농도로 로딩(load)되고 글루콘산이 (50% 수성 기준으로) 약 5 내지 75 중량%로 존재하는 경우이다. 바람직하게는 니코틴이 시트르산과 함께 칼슘 실리케이트에 로딩(load)되는 경우, 시트르산은 최대 약 50 중량%의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 약 70 중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 5 내지 약 70중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 5 내지 약 90 중량%의 에탄올을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 약 65중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 10 내지 약 60중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 10 내지 약 80중량%의 에탄올을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 약 10 내지 약 55중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 14 내지 약 50중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 15 내지 약 72중량%의 에탄올을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 약 80중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 5 내지 약 50중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 5 내지 약 50중량%의 글리세롤을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 약 20 내지 약 65중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 10 내지 약 40중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 10 내지 약 35중량%의 글리세롤을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 약 30 내지 약 60중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 10 내지 약 35중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 15 내지 약 25중량%의 글리세롤을 포함한다.
글리세롤을 사용하여 제조된 조성물은 제품에 부드러운 맛(taste)/느낌(feel)을 부여할 수 있으며, 이는 사용자가 선호할 수 있다.
바람직하게는 니코틴/니코틴 염 대 이산화탄소의 중량비는 약 90%:10% 내지 약 50%:50% 범위이다. 본원에서 표현된 이산화탄소의 양은 조성물을 생성하는데 사용된 양이며, 예를 들어 본 발명의 조성물을 제조하는 경우 결과물일 수 있는 이산화탄소 분자의 양이 아니며, 이산화탄소가 칼슘 실리케이트와 반응하여 칼슘 카보네이트 및 실리카를 형성할 수 있고, CO2 원자는 여전히 존재하지만 이산화탄소로서는 아니다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 이산화탄소를 사용하면 니코틴의 불순물 수준이 감소한다.
바람직하게는, 조성물은 이산화탄소와 글리세롤을 포함한다. 글리세롤은 이산화탄소의 용해도를 증가시킨다.
바람직하게는, 조성물은 분말 성분 및 과립(granule) 성분을 포함하며, 조성물은 분말 성분 및/또는 과립 성분의 형태, 바람직하게는 분말 성분 및 과립 성분의 형태이다. 바람직하게는, 분말 성분은 과립 성분보다 니코틴을 더 빨리 방출한다. 바람직하게는, 분말은 자유-유동(free-flowing) 분말이다. 이는 빠른 초기 니코틴 방출을 제공하고 이어서 니코틴의 지속적인 방출을 제공한다는 장점이 있다. 요구되는 방출 프로파일을 제공하도록 조성물을 제제화할 수 있다는 것이 본 발명의 장점이다.
본 발명은 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 칼슘 실리케이트 및 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 니코틴을 포함하는 프리믹스 조성물에 관한 것이며, 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재한다. 이러한 조성물은 니코틴의 안정화를 돕고 니코틴이 체내로 방출되는 것을 도울 수 있다. 프리믹스가 본원에 개시된 광범위한 니코틴 제품에 사용될 수 있다는 것이 장점이다.
바람직하게는, 프리믹스 조성물은 약 20 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 칼슘 실리케이트 및 약 10 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 니코틴을 포함하며, 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재한다.
바람직하게는, 프리믹스 조성물은 이산화탄소를 추가로 포함한다. 이산화탄소를 사용하면 니코틴의 안정성이 증가하는 것으로 나타났다.
바람직하게는, 프리믹스 조성물은 물, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 물, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 물을 추가로 포함한다. 물을 사용하면 니코틴의 안정성이 증가하는 것으로 나타났다.
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 프리믹스를 포함하는 제제에 관한 것으로, 제제는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 니코틴, 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 3 중량% 니코틴을 포함하며, 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재한다. 이는 프리믹스를 사용하여 최종 사용자 적용용 제제를 제조할 수 있다는 것을 나타낸다. 동일한 프리믹스를 사용하여 다양한 제제를 만들 수 있다는 것이 장점이다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 프리믹스를 포함하는 제제에 관한 것이며, 여기서 제제는 프리믹스 조성물을 약 0.07 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 포함한다.
본원에 기술된 조성물의 특징은 바람직하게는 또한 프리믹스 및 제제에 관한 것이다.
에탄올을 사용하여 제조된 프리믹스 조성물이 츄잉검 및 로젠지용 제제의 제조에 바람직하다. 이러한 조성물은 또한 가열하지만 태우지 않는 장치에도 유용하다. 존재하는 경우, 에탄올 맛은 만족스러울 수 있고/있거나 일부 부형제를 부분적으로 용해하여 조성물을 함께 혼합(meld)함으로써 제제 제조에 도움이 될 수 있다. 필요한 경우, 최종 제제를 제조하는 경우 증발을 통해 에탄올을 제거할 수 있다.
바람직하게는, 프리믹스 조성물은 가열하지만 태우지 않는 제품에 사용된다. 다른 전자 니코틴 전달 시스템과 달리, 가열하지만 태우지 않는 제품은 가열되고 니코틴이 방출되어 증기 스트림을 제공하는 고체 조성물을 필요로 한다. 따라서, 본 조성물은 분말 포맷 그대로 가열하지만 태우지 않는 장치에 유용하다. 이러한 목적을 위해, 가열 시, 조성물의 성분이 분해되어 유해하거나 사용자 경험을 손상시킬 수 있는 불순물을 증기에 형성하지 않는 것이 유용하다. 이와 관련하여, 지지체로서 무기 재료, 즉 칼슘 실리케이트 또는 칼슘 카보네이트를 사용하면 유기 불순물이 증기로 방출되지 않는다.
본 발명의 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제는 가열 시 니코틴 증기를 방출하여 사용자가 흡입하는 수단으로서 가열하지만 태우지 않는 장치에 유용하다.
바람직하게는 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제는 패치, 파우치, 로젠지, 정제 또는 츄잉검에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물, 프리믹스 조성물 및 제제는 시간이 지나도 눈에 띄게 변색되지 않는 것으로 밝혀졌다. 선행 기술의 일부 조성물의 문제점은 조성물이 변색될 때, 파우치의 직물을 통해 드러나서 사용 의욕을 꺾는다는 점이다. 이 문제로 인해 조성물을 파우치 내에 숨기는 컬러 파우치가 개발되었다. 그러나 본 발명의 조성물을 사용하면 백색 반투명 파우치가 사용될 수 있다.
패치, 파우치, 로젠지, 정제 또는 츄잉검은 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 자유-유동 분말 및/또는 과립 형태로 포함할 수 있다. 자유-유동 분말과 과립화된 형태 모두가 존재하는 경우 자유-유동 분말은 초기 니코틴 히트(hit)를 제공하고 그 후 과립에서 니코틴이 서서히 방출된다.
과립화된 형태는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다. 이러한 방법의 예는 본 발명의 방법에 의해 생성된 자유-유동 분말을 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 혼합하는 것이다. 이러한 과립화된 형태를 제조하면 필요에 따라 니코틴의 방출 프로파일을 변경할 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 포함하는 패치, 파우치, 로젠지, 츄잉검 및/또는 정제에 관한 것이다.
본 조성물 또는 프리믹스 조성물은 다양한 제품에 사용될 수 있으며, 이는 제조업체가, 원료 제품(raw product)으로 단일 제제만 생산하면 된다는 것을 의미하며, 이는 제조 비용을 절감할 수 있다.
본원에 기술된 츄잉검은 바람직하게는 검 베이스(gum base), 희석제, 활택제(glidant), 향미제, 감미제, 윤활제, 결합제, 가소제, 용매, 당 코팅제, 착색제, 표면 광택제 또는 이들의 둘 이상의 조합, 바람직하게는 검 베이스 과립, 소르비톨, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 향미제, 감미제, 아세설팜 포타슘, HPMC, 수크랄로스, 폴리소르베이트 80, 자일리톨, 아라비카 검, 티타늄 디옥사이드, 카르나우바 왁스, 또는 이의 둘 이상의 조합을 추가로 포함한다.
파우치는 전형적으로 볼과 잇몸 사이에 위치하며 방출된 니코틴은 구강 점막을 통해 흡수되어 니코틴이 방출되면 혈류로 직접 경로를 제공한다. 로젠지 및 검(gum)도 비슷하게 위치되거나 입 주위를 이동할 수 있다. 본 발명의 조성물, 프리믹스 조성물 및 제제는 니코틴의 즉시 방출에 이어 지속 방출을 제공하므로 파우치, 로젠지, 정제 및 츄잉검에 유리한 방출 프로파일을 제공한다.
본 발명은 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 포함하는 가열하지만 태우지 않는 제품에 관한 것이다. 담배 대체품으로 니코틴을 제공하는 또 다른 수단은 적절한 장치에서 니코틴을 함유하는 증기에 의한 것이다. 본 발명의 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제는 전자 담배 및 가열하지만 태우지 않는 제품을 포함하는 임의의 적합한 장치에 사용될 수 있다. 일반적으로 가열하지만 태우지 않는 제품은 담배를 포함하지만, 본 조성물을 사용하면, 가열하지만 태우지 않는 기술은 담배를 사용하지 않고 사용자에게 니코틴을 전달할 수 있다.
본 명세서 내에서 구현예는 명세서를 명확하고 간결하게 기재할 수 있는 방식으로 기술되었지만, 구현예는 본 발명으로부터 벗어나지 않고 다양하게 조합 또는 분리될 수 있음이 의도되고 이해될 것이다.
본 명세서 내에서, 용어 "약"은 플러스 또는 마이너스 20%, 보다 바람직하게는 플러스 또는 마이너스 10%, 보다 더 바람직하게는 플러스 또는 마이너스 5%, 가장 바람직하게는 플러스 또는 마이너스 2%를 의미한다.
조성물은 또한 안정화제, 습윤제, 유화제, 향미제, 버퍼(buffer) 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
액체 제제는 활성 물질을 물이나 다른 적합한 비히클에 용해 또는 현탁(suspending)시켜서 제조할 수 있다. 정제 및 과립은 통상적인 방식으로 코팅될 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 연질 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태일 수 있으며 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체(carrier)를 포함한다. 적합한 결합제 및/또는 보조 재료가 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 로젠지, 알약, 캡슐, 트로키(troche), 파우치 등은 다음 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 젤라틴 또는 트라가칸스 검; 부형제, 예컨대 전분, 락토스, 말티톨, 아라비카 검; 붕해제(disintegrating agent), 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린, 또는 아세설팜 포타슘 감미제; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제. 추가적으로 또는 대안적으로, 조성물은 입안에서의 순조로운(smooth) 방출을 조절하기 위한 글리세롤 및/또는 물리적 특성, 니코틴의 방출 프로파일 또는 함유된 니코틴의 안정성을 개선하기 위해 달리 얻어진 분말에 대한 결합(binding) 또는 코팅을 포함할 수 있다.
적절하게 제제화된 화합물을 함유하는 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 니코틴 및/또는 니코틴 염을 칼슘 실리케이트와 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 프리믹스 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 이 방법은 안정화된 니코틴을 제조하기 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 방법은 니코틴 및/또는 니코틴 염을 산, 에탄올, 이산화탄소, 글리세롤 또는 이들의 조합과 혼합하여 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하며, 용액을 형성하는 단계는 용액을 칼슘 실리케이트와 혼합하기 전에 수행된다.
바람직하게는, 상기 방법이 에탄올을 사용하는 경우, 상기 방법은 혼합 단계 후에 에탄올을 증발시키는 단계를 추가로 포함한다.
바람직하게는 용액은 칼슘 실리케이트와 혼합되기 전에 균질하다.
바람직하게는 상기 용액은 칼슘 실리케이트에 점증적으로(incrementally) 도입된다. 대안적으로, 칼슘 실리케이트를 상기 용액에 점증적으로 도입할 수 있다.
바람직하게는 자유 유동 분말이 제조될 때까지 혼합을 계속한다.
자유 유동 분말은 다양한 응용 분야/장치/제품에 사용될 수 있다.
자유 유동 분말은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 과립 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법의 예는 본 발명의 방법에 의해 생성된 자유-유동 분말을 미정질 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 혼합하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 니코틴 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하기 전에 칼슘 실리케이트를 이산화탄소로 전처리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 칼슘 실리케이트, 물, 및 니코틴 및/또는 니코틴 염을 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제를 제조하는 방법이 제공되며, 바람직하게는 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 물, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 물을 포함한다. 바람직하게는, 칼슘 실리케이트는 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하기 전에 물 디옥사이드(water dioxide)로 전처리된다.
바람직하게는, 상기 방법은 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하기 전에 칼슘 실리케이트를 물 및 이산화탄소로 전처리하는 단계를 포함하며, 바람직하게는 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 물, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 칼슘 실리케이트를 이산화탄소 및 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하는 단계를 포함하는, 니코틴 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
제제 제조 시 니코틴과 함께 이산화탄소가 도입될 수 있거나, 니코틴 도입 전에 그리고 별도로 칼슘 실리케이트를 이산화탄소로 전처리하여 알칼리도를 감소시킬 수 있다. 이산화탄소는 칼슘 실리케이트 지지체의 표면에 반응하여 칼슘 카보네이트를 형성하여 안정화된 니코틴 조성물을 형성하는 것으로 추정된다. 이와 관련하여, 가열하지만 태우지 않는 적용에 대한 특별한 가치는 이산화탄소 도입에 의한 칼슘 실리케이트의 알칼리도 조절이다. 이산화탄소는 또한 가열하지만 태우지 않는 응용 분야에서 사용하는 동안 지지체로부터의 니코틴을 위한 추진제로 사용될 수 있다. 글리세롤 및/또는 에탄올의 사용은 이들이 열적으로 안정한 조성물을 제공하므로 가열하지만 태우지 않는 응용 분야에도 유용할 수 있다.
본원에 기술된 현재의 바람직한 구현예에 대한 다양한 변경 및 수정이 당업자에게 명백할 것이라는 것이 이해되어야 한다. 이러한 변경 및 수정은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 그에 수반되는 이점을 감소시키지 않고 이루어질 수 있다. 따라서 그러한 변경 및 수정은 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
이제 본 발명의 예시적인 구현예가 설명될 것이다. 니코틴 및 산, 예컨대 글루콘산 또는 시트르산을 포함하는 하기 실시예는 바람직하게는 니코틴 염의 원위치(in situ) 형성을 초래한다는 것이 이해될 것이다.
실시예 1. 글루콘산과 함께 칼슘 실리케이트(Florite®)에 대한 니코틴 로딩
Florite® PS-200 등급(50g)을 니코틴(25g) 및 50% 수성 글루콘산(125g)과 혼합하여 자유 유동 분말을 제공하였으며, 이는 12.5중량% 니코틴에 해당한다. 저울에서 1리터 목이 넓은 용기를 사용하여 먼저 글루콘산의 무게를 측정하고 니코틴을 첨가하고 혼합하였다. 그런 다음 용기를 휘젓으면서 Florite 분말을 조금씩(in portion) 첨가하였다. 마지막으로, 용기의 뚜껑을 닫고 혼합물을 세게 흔들어 완성하였다.
마찬가지로, Florite® PS-200 등급(25g), 니코틴(25g) 및 50% 수성 글루콘산(125g)을 함유하는 혼합물(니코틴 14.3중량%에 해당한다)이 생성되었지만 이 혼합물은 반죽(pasty) 같은 특성을 가졌다.
실시예 2. 글루콘산이 함유하거나 함유하지 않는 칼슘 실리케이트(Florite®)에 로딩된 니코틴의 안정성
혼합물은 Florite ® PS-200 등급 및 Florite ® R 등급에 10 중량%, 20 중량% 및 50 중량%의 니코틴으로 제조되었다.
니코틴이 10중량%인 니코틴 0.25g, 50% 수성 글루콘산 1.21g, Florite ® PS-200 또는 Florite ® R-등급의 Florite 1.04g으로부터 제조된 니코틴과 50% 수성 글루콘산(2당량(equivs))의 혼합물은 2개월 후 및 4 개월 후에 니코틴의 분해를 나타내지 않았다. 이에 비해, 글루콘산이 없는 경우, 20% 니코틴 샘플을 사용한 HPLC 분석에서는 3개월 후 PS-200 등급에서 10% 분해, R 등급에서 18% 분해가 나타났으며 샘플이 눈에 띄게 노란색으로 변했다.
이 실험에 사용된 니코틴은 불순물 미오스민의 시작 수준이 0.14%이었다. 5개월 후, PS-200 및 R등급 Florite와 함께 글루콘산을 사용한 경우 미오스민 수준은 각각 0.20% 및 0.32%이었으며; 다른 불순물은 발견되지 않았다. 6개월 후, 미오스민의 수준은 PS-200과 R등급 Florite를 사용한 경우 각각 0.22% 및 0.49%, 그리고 코티닌은 각각 0.03% 및 0.04%이었으며, 두 샘플 모두 니코틴-N-옥사이드는 0.02%를 나타냈다.
실시예 3. 글루콘산과 함께 칼슘 실리케이트(Florite®)에 로딩된 니코틴의 맛 테스트
실시예 2의 글루콘산 함유 샘플을 사용한 맛 테스트에서는 조성물로부터 니코틴이 빠르게 방출되는 것으로 나타났다. 이는 용해 연구와 일치한다(실시예 7 참조).
실시예 4. 시트르산을 함유하는 칼슘 실리케이트(Florite®)에 로딩된 니코틴의 안정성
조성물은 0.5 당량(equivalent)의 시트르산을 함유하는 Florite(PS-200 또는 R 등급)에 25% w/w 니코틴으로 제조되었으며; 무수 시트르산 4.8g을 물 7.1g과 혼합하고 니코틴 8.1g을 첨가하였다. 12.4g의 Florite를 첨가하고 혼합물을 완전히 혼합하여 자유-유동 분말을 얻었다. 미오스민 불순물의 시작 수준은 0.14%이었다. 2주 후에는 두 등급의 Florite 모두 미오스민 함량이 0.04%로 감소했고 불순물이 보이지 않았다. 5주 후에는 두 샘플 모두 분해가 관찰되지 않았다.
실시예 5. 글루콘산을 함유하는 칼슘 실리케이트에 로딩된 니코틴의 예비 규모(preparative scale) 합성.
다음을 혼합하여 조성물을 제조하였다:
A: (S)-니코틴(합성 니코틴)(31.25g, 0.192mol), 글루콘산(50% 수성, 156.25g, 0.398mol) 및 칼슘 실리케이트(62.5g, Florite® PS200 등급); 및
B: (S)-니코틴(50.0g, 0.308 mol), 글루콘산(50% 수성, 125.0g, 0.319 mol) 및 칼슘 실리케이트(75.0g; Florite® PS200 등급).
이들 조성물 A 및 B는 각각 니코틴 12.5중량% 및 20.0중량%를 나타낸다. 니코틴과 글루콘산을 이들이 균질한 용액이 형성될 때까지 혼합한 후 플라네터리 혼합기를 사용하여 천천히 혼합하면서 5분에 걸쳐 칼슘 실리케이트 분말에 도입한 후, 15분 동안 계속 혼합하여 자유-유동 분말을 생성하고 이를 밀봉된 폴리백에 수집하였다. 결과물인 분말은 15일 동안 보관한 후에도 변색이 나타나지 않았다. 용해 연구는 900ml pH 7.4 포스페이트 버퍼(buffer)에서 샘플을 교반하여 수행되었다. 포뮬러 A에 따른 조성물은 니코틴을 2분 후에 93.0% 및 92.6%, 4분 후에 94.1% 및 94.3%, 8분 후에 98.1% 및 99.3% 방출하였다. 포뮬러 B에 따른 조성물은 니코틴을 2분 후에 89.8%, 4분 후에 93.6%, 8분 후에 99.2% 방출하였다.
실시예 6. 셀룰로오스와 함께 지지된 니코틴/글루콘산을 사용하는 과립 제제의 제조
프리믹스는 실시예 5의 조성물 A(니코틴 12.5중량%)이었다.
과립 제제는 다음과 같이 제조되었다:
(i) 프리믹스(32.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(210.5g), 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel-LF, 7.5g);
(ii) 프리믹스(16.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(226.5g), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC; Klucel-LF, 7.5g);
(iii) 프리믹스(32.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(209.5g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC; 저점도, 8.75g);
(iv) 프리믹스(24.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(340.0g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(저점도, 11.25g);
(v) 프리믹스(48.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(319.5g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(저점도, 7.5g);
(vi) 프리믹스(24.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(343.5g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(저점도, 7.5g).
이러한 과립형 조성물은 니코틴 1.6중량%(i, iii, v) 또는 니코틴 0.8중량% (ii, iv, vi)이다. 제조 과정에서, 결합제(HPC 또는 HPMC)를 정제수에 5% w/w 용액으로 만들고 잘 혼합하여 덩어리가 없는 반투명 용액을 얻는다. 별도로, 일정량의 니코틴 프리믹스와 미정질 셀룰로오스를 플라네터리 혼합기를 사용하여 중간 속도로 합하였다. 그 후, 연동 펌프(peristaltic pump)를 사용하여 결합제 용액을 분당 3 내지 4 그램의 레이트(rate)로 도입하고, 일관된 과립이 얻어질 때까지 혼합을 계속하였다. 그런 다음 과립을 체로 쳐서 모든 덩어리를 제거하고 트레이에 놓고 밤새 50°C에서 건조시킨 후 이중-라이닝된(double-lined) 폴리백에 포장하였다.
실시예 7. 칼슘 실리케이트에 니코틴 및 글루콘산을 함유하는 파우치 제제
실시예 6의 과립과 실시예 5의 프리믹스를 사용하여 표 1의 양에 따라 파우치 제제용 조성물을 제조하였다:
표 1
향미제는 표에 별표로 표시되어 있으며 액체 형태이므로 먼저 혼합하여 프리믹스와 공동-처리하였다. 부형제(excipient)(말티톨, 아라비카 검(gum Arabica) 및 아세설팜 포타슘 감미제)를 각각 20메쉬 체로 체로 치고, 그 후, 상기 표에 따른 니코틴 프리믹스, 과립, 희석제, 결합제 및 감미제를 콘 블렌더에서 합하고 중간 속도에서 15분간 혼합하였다. 그런 다음 향미제를 함유하는 프리믹스를 첨가하고 15분 동안 혼합한 후 최종 블렌드를 포장한다. 용해 연구는 900ml pH 7.4 포스페이트 버퍼에서 최종 블렌드를 교반하고 HPLC 분석을 통해 이루어졌다. 샘플은 니코틴을 2분 후에 89.0%-94.3%, 4분 후에 92.6%-94.8%, 그리고 8분 후에 95.4-98.3%를 유리시켰다. 최종 블렌드는, 최종 블렌드 400mg의 5% 이내인 파우치당 목표 충전 중량으로 투여 유닛(dosing unit), 파우치 충전 및 밀봉 기계를 사용하여 열-밀봉성 부직포 파우치(3.5cm x 1.5cm)에 최종 충전되었다.
실시예 8. 시트르산과 함께 칼슘 실리케이트에 로딩된 니코틴의 예비 규모 합성
다음을 혼합하여 조성물을 제조하였다:
A: 니코틴(63.1g, 0.39mol), 무수 시트르산(37.4g, 0.195mol), 물(55.3g) 및 칼슘 실리케이트(94.2g, Florite® PS 200 등급) 및
B: 니코틴(100.0g, 0.62mol), 무수 시트르산(30.0g, 0.156mol), 물(30.0g) 및 칼슘 실리케이트(60.0g).
이들 혼합물은 각각 A: 25중량% 및 B: 45중량%의 니코틴이다. 실시예 5와 동일한 방법으로 혼합하고, 제품을 밀봉된 폴리백에 보관하였다. 15일 후에 변색은 관찰되지 않았다. 용해 연구는 900ml pH 7.4 포스페이트 버퍼에서 샘플을 교반하여 수행되었다. 포뮬러 A에 따른 조성물은 2분 후에 니코틴의 96.1%를 방출하고 4분 후에 니코틴의 100%를 방출하였다.
실시예 9. 셀룰로오스를 함유하는 지지된 니코틴/시트르산을 사용한 과립 제제의 제조
프리믹스는 실시예 8의 조성물 A(니코틴 25중량%)이었다.
과립 제제는 다음과 같이 제조되었다:
(i) 프리믹스(24.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(337.9g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(저점도, 13.1g);
(ii) 프리믹스(12.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(351.75g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(저점도, 11.25g).
결과물인 니코틴 중량 함량은 각각 (i) 1.6% 및 (ii) 0.8%이었다. 혼합방법은 실시예 6과 동일하였다.
실시예 10. 칼슘 실리케이트에 니코틴 및 시트르산을 함유한 파우치 제제
실시예 9의 과립((i) 400mg 파우치 블렌드 중 6mg 니코틴 또는 (ii) 3mg)을 실시예 8의 프리믹스(A)와 함께 사용하여 표 2의 양에 따라 파우치 제제용 조성물을 제조하였다.
표 2
방법은 실시예 7과 동일하였다. pH 7.4 포스페이트 버퍼(900ml)에서 교반한 후 2분 간격 후에 파우치로부터 함유된 물질의 용해 방출을 C-18 컬럼을 사용하여 HPLC로 측정한 결과 85%를 초과하였다.
실시예 11. 칼슘 실리케이트에 시트르산과 니코틴을 함유하는 제제를 함유하는 파우치의 니코틴 방출에 대한 평가
니코틴 함량이 3mg이고 윈터그린 향미제를 함유한 실시예 10의 블렌드(실시예 10 표의 첫 번째 데이터 컬럼) 400mg을 함유하는 5개의 프로토타입 샘플 파우치를 사용하여 평가를 수행하였으며, 니코틴 전달 감각만을 나타낸다.
표 3은 '약간의 저작을 동반한 공격적인 빨기' 이후 표시된 이벤트에 도달할 때까지의 시간 간격을 초(second)로 제공한다. 충분한 빠른 초기 전달 및 니코틴 방출 기간으로 인식이 양호하였다.
표 3 (시간, 초)
실시예 12. 글리세롤과 함께 칼슘 실리케이트에 로딩된 니코틴의 예비 규모 합성
다음을 혼합하여 조성물을 제조하였다:
A: 니코틴(18.0g, 0.11 mol), 글리세롤(9.0g, 0.10 mol) 및 칼슘 실리케이트(9.0g; Florite® R 등급);
B: 니코틴(24.0g, 0.15mol), 글리세롤(6.0g, 0.065mol) 및 칼슘 실리케이트(10.0g);
C: 니코틴(90.0g, 0.55mol), 글리세롤(45.0g, 49mol) 및 칼슘 실리케이트(45.0g).
이들 혼합물은 각각 A: 50중량%, B: 60중량%, C: 50중량%의 니코틴이다. 실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 혼합하고, 제품을 밀봉된 폴리백에 보관하였다. 15일 후에 변색은 관찰되지 않았다. 용해 연구는 900ml pH 7.4 포스페이트 버퍼에서 샘플을 교반하여 수행되었다. HPLC에 의하면, 포뮬러 C에 따른 조성물은 니코틴을 2분 후에 93.0%, 4분 후에 95.0중량%, 8분 후에 니코틴을 99.4중량% 방출하였다.
실시예 13. 셀룰로오스와 함께 지지된 니코틴/글리세롤을 사용하는 과립 제제의 제조
프리믹스는 실시예 12의 조성물 C(니코틴 50중량%)이었다. 과립 제제는 다음과 같이 제조되었다:
(i) 프리믹스(12.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(349.9g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(저점도, 13.1g);
(ii) 프리믹스(12.0g), 미정질 셀룰로오스 PH102(355.5g), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(저점도, 7.5g).
과립 제제의 니코틴 함량은 (i) 및 (ii) 모두 1.6중량%이었다. 혼합방법은 실시예 6과 동일하였다.
실시예 14. 칼슘 실리케이트에 니코틴 및 글리세롤을 함유한 파우치 제제
실시예 13의 과립을 사용하여 표 4의 양에 따라 파우치 제제용 조성물을 제조하였다:
표 4
방법은 실시예 7과 동일하였다. pH 7.4 포스페이트 버퍼(900ml)에서 교반한 후, 2분 간격 후에 파우치에 함유되어 있는 물질의 용해 방출은 85%를 초과하였다.
사용자는 6mg 시트러스 풍미제(flavour)를 선호하였다.
실시예 15. 에탄올을 사용한 칼슘 실리케이트에 로딩된 니코틴의 예비 규모 합성
니코틴(18.0g, 0.11 mol), 에탄올(200.0g) 및 칼슘 실리케이트(72.0g; Florite® R 등급)를 혼합하여 조성물을 제조하였다. 이는 니코틴 6.0중량%이었다. 칼슘 실리케이트를 플라네터리 혼합기에 로딩하고 천천히 교반하면서 에탄올 중의 니코틴 용액을 연동 펌프를 사용하여 분당 4 그램의 레이트로 도입하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후 균질한 분말을 얻었고 밀봉된 폴리백에 수집하였다. 이 조성물은 보관 15일 후에 변색이 나타나지 않았다. 900ml pH 7.4 포스페이트 버퍼에서 샘플을 교반하여 용해 연구를 수행하였다. 니코틴이 2분 후에 93.9%, 4분 후에 97.9%, 니코틴이 8분 후에 98.4% 방출되었다.
이 조성물은 츄잉검 및 로젠지 제제, 그리고 또한 일반적으로 최종 제제 생성의 일부로서 에탄올이 증발에 의해 제거될 수 있는 가열하지만 태우지 않는 장치에 사용되는 것으로 예상된다.
실시예 16. 니코틴 파우치 블렌드의 특성 분석
니코틴 파우치 블렌드의 조성은 하기 표 5에 나타낸다.
표 5
니코틴 프리믹스는 칼슘 실리케이트(Florite®)에 각각 글루콘산 또는 시트르산과 함께 로딩된 니코틴을 포함한다.
HPMC를 정제수를 혼합하고 100RPM으로 교반하여 덩어리가 없는 반투명 용액을 형성함으로써 결합제 조성물을 제조하였다. 칭량된 양의 미정질 셀룰로오스를 플라네터리 혼합기에 로딩하고 중간 속도로 15분 동안 혼합하였다. 반투명 용액을 연동 펌프를 사용하여 분당 3 내지 4 그램의 추가 레이트로 플라네터리 혼합기에 첨가하고 중간 속도로 과립화하였다. 과립화 후, 조성물을 체로 치고 트레이에 놓고 밤새 50℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 체로 치고 이중-라이닝?? 폴리백에 포장하였다.
모든 부형제(소르비톨, 아라비카 검 및 감미제)를 20 메쉬를 통해 별도로 체로 치고 이를 이중-라이닝된 폴리백에 별도로 수집하여 니코틴 최종 블렌드를 제조하였다. 플라세보 과립(배치 A 및 C에만 해당), 니코틴 프리믹스, 체로 쳐진 부형제를 더블 콘 블렌더에 넣고, 중간 속도로 15분간 혼합하였다. 향미제 믹스를 블렌더에 첨가하고 중간 속도로 15분 동안 혼합하였다. 최종 블렌드를 이중-라이딩된 폴리백에 넣었다.
최종 블렌드를 열-밀봉성 부직포 파우치에 채우고 적합한 투여 유닛을 사용하여 적절하게 밀봉하였다. 파우치당 목표 충전 중량은 250mg ± 10%이다.
표 6은 니코틴 파우치 블렌드의 특성을 나타낸다. ND는 검출되지 않음(None Detected)을 의미하고, BQL은 정량화 가능한 수준 미만(Below Quantifiable Level)을 의미하며, LOD는 건조 손실(loss on drying)을 의미한다. 데이터는 니코틴 분해물의 수준이 검출할 수 없거나 정량화 가능한 수준 미만임을 나타낸다. 이는 니코틴이 안정화된 형태로 존재한다는 것을 나타낸다.
표 6
실시예 17: 다이렉트 블렌딩 공정을 통한 가용성, 불용성 및 희석제 조합을 함유하는 니코틴 파우치의 평가:
니코틴 파우치 블렌드의 조성을 하기 표 7에 나타내었다.
표 7
니코틴 프리믹스는 칼슘 실리케이트(Florite®)에 각각 글루콘산 또는 시트르산과 함께 로딩된 니코틴을 포함한다.
모든 부형제(소르비톨, 아라비카 검 및 감미제)를 20 메쉬를 통해 별도로 체로 치고 이를 이중-라이닝된 폴리백에 별도로 수집하여 니코틴 최종 블렌드를 제조하였다. 니코틴 프리믹스와 체로 쳐진 부형제를 더블 콘 블렌더에 넣고 중간 속도로 15분간 혼합하였다. 향미제 믹스를 블렌더에 첨가하고 중간 속도로 15분 동안 혼합하였다. 최종 블렌드를 이중-라이딩된 폴리백에 넣었다.
최종 블렌드를 열 밀봉성 부직포 파우치에 채우고 적합한 투여 유닛을 사용하여 적절하게 밀봉하였다. 파우치당 목표 충전 중량은 250mg ± 10%이다.
표 8은 니코틴 파우치 블렌드의 특성을 나타낸다. 데이터는 니코틴 분해물의 수준은 검출할 수 없거나 정량화 가능한 수준 미만임을 나타낸다. 이는 니코틴이 안정화된 형태로 존재한다는 것을 나타낸다.
표 8
실시예 18: 니코틴 파우치 블렌드 안정성 결과
실시예 16 및 17에 기술된 바와 같은 조성물을 갖는 파우치 내의 니코틴 블렌드 조성물을 4개월 동안 25℃에서 보관하였다. 그런 다음 니코틴 분해물에 대해 분석했으며 그 결과는 표 9에 나타낸다. 결과는 매우 낮은 수준의 니코틴 분해를 나타낸다.
표 9
실시예 19: 니코틴 파우치로부터의 니코틴 방출의 특성 평가(생체내):
각 배치는 3개의 파우치로 니코틴 방출 특성을 평가하였다. 사용자는 잇몸과 입술 사이에 파우치를 최대 30분 또는 1시간 동안 놓아두도록 지시되었다. 표 10은 필요한 니코틴 방출 프로파일을 제공하도록 맞춤화 될 수 있는 조성물의 유연성을 나타낸다. Zyn과 On은 시판되는 제품이다. 칼슘 실리케이트 조성물 중 일부는 시판 제품 Zyn과 유사한 방출 프로파일(즉, 느림)을 제공하지만, 일부는 다른 시판 제품 On과 유사한 방출 프로파일(즉, 더 빠른)을 제공한다. 또한, CO2로 처리된 조성물은 매우 빠른 방출 프로필을 제공한다. NA는 샘플의 니코틴이 너무 빨리 소모되어 측정 윈도우(window)에 도달하지 못했음을 의미한다. 본 발명의 조성물은 맞춤형 방출 프로파일을 제공하는 이점을 갖는다. 본 발명의 조성물은 니코틴 방출을 조절하기 위해 용해성 버퍼를 요구하지 않고 이를 달성한다. 시판 제품인 Zyn과 On의 단점은 수용성 버퍼를 함유하고 있으며 버퍼가 바람직하지 않은 짠맛을 부여한다는 것이다.
표 10
표 10A는 Y1 제제의 상세를 나타낸다. 표 13은 AA4 및 AA6 제제의 상세를 나타낸다.
표 10A
실시예 20: 추출 데이터
부직포 파우치로부터의 니코틴 방출은 물 또는 인공 타액을 사용하여 분석되었다. 페트리 접시에 물 또는 인공 타액 20g을 놓고 그 위에 여과지를 놓았다. 파우치를 여과지 위에 놓고 5분간 방치하였다. 이후 파우치를 꺼내어 물이나 인공 타액 중의 니코틴 농도를 측정하여 용해된 니코틴의 양을 계산하였다. 인공 타액을 사용했을 때 더 큰 니코틴 방출을 나타냈다. 자유-유동 분말 조성물 G1은 과립화된 조성물 C1보다 더 높은 방출을 나타내었다. 이는 니코틴의 빠른 방출 또는 느린 방출을 제공하도록 조성물이 제제화될 수 있음을 나타낸다.
표 11
실시예 21: 서로 다른 저장 조건에서 세 가지 전략을 사용한 니코틴 프리믹스 안정성 결과
표 12의 데이터는 니코틴이 시트르산이나 글루콘산을 사용할 때, 글리세롤과 비교하여 시간이 지남에 따라 더 큰 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다. 이는 글루콘산이나 시트르산을 사용할 때 니코틴 염이 형성되기 때문일 것으로 예상된다.
표 12
실시예 22: 이산화탄소 처리 유무에 따른 조성물의 안정성 데이터
하기 표 13은 그 조성을 나타낸다. 표 13에 따른 초기 조성물 AA1-AA6을 드라이아이스의 첨가를 통해 생성된 이산화탄소의 4-5 bar 압력 하에 밤새 유지시킨 후 압력을 해제시켰다. 실험에서 AA1-AA4 및 AA6에서는 니코틴이 초기 조성물에 없었고 대신에 이산화탄소 처리 후에 첨가되었다. 조성물 AA18-AA23에는 이산화탄소 처리가 전혀 없었다. 모든 실험에서 칼슘 실리케이트(Tomita Florite® PS-200 등급) 및 니코틴의 양은 각각 20 그램이었다. 4-5일 후, 결과물인 조성물의 색상을 관찰하고 산화성 분해(oxidative degradation)의 측정으로서 니코틴 분해물 수준을 테스트하였다. 특정 조성물은 물, 에탄올 또는 글리세롤을 또한 포함하였다.
결과물인 조성물을 며칠 후 색상 및 니코틴의 산화성 분해량을 대표하는 니코틴-N-산화물 수준에 대해 테스트하였다. 가장 성능이 좋은 샘플은 조성물을 이산화탄소로 전처리하고 물, 에탄올 또는 글리세롤 중 하나를 추가로 포함하는 경우, 및 이산화탄소 처리 후에 니코틴을 첨가한 경우였다.
데이터는 니코틴이 조성물에 의해 안정화된다는 것을 나타내는 낮은 수준의 니코틴 분해물을 추가로 나타낸다. 배치 AA1은 노란색이었고 배치 AA2 내지 AA6은 흰색이었다. 이는 배치에 물, 에탄올 또는 글리세롤을 사용하는 경우 니코틴 분해가 적다는 장점이 있음을 나타낸다.
표 14
표 14는 니코틴 분해물을 나타내고 이산화탄소로 처리한 프리믹스 조성물과 이산화탄소로 처리하지 않은 프리믹스 조성물을 비교한다. 데이터에 따르면 이산화탄소로 처리하면 니코틴 분해물의 전체 수준이 감소하며 이는 니코틴이 안정화되었음을 나타낸다. 나아가, 프리믹스 조성물에 물을 포함시키면 니코틴이 더욱 안정화된다.
실시예 23. 다양한 칼슘 실리케이트에 지지된 니코틴의 산화성 분해(oxidative degradation)에 대한 추가 측정
칼슘 실리케이트에 지지된 니코틴의 산화성 분해로 인한 불순물 측정을 표 15에 나타낸다. 이는 다양한 형태의 칼슘 실리케이트가 본 발명에 사용될 수 있음을 나타낸다. 시트르산이나 글루콘산에 의해 안정화된 다양한 칼슘 실리케이트 재료에 지지된(supported, 담지된) 니코틴의 산화성 분해로 인한 불순물을 측정하였다. 칼슘 실리케이트 재료는 Tomita Florite®-PS-200, Tomite Florite®-R 등급, Evonik Zeofree® 250 및 MLA Industries Hydrated Calcium Silicate이었다. 조성물 제조 후 최대 6개월까지, 단 두 개의 샘플에서만 니코틴에 비해 0.02%로 존재하는 코티닌을 나타내었다. 놀랍게도 니코틴에서 측정된 미오스민 불순물은 여러 샘플에서 초기 0.14%에서 0.04-0.12% 범위로 감소하였다.
표 15
실시예 24. 가열되지만 타지 않는 조성물(Heat-Not-Burn Composition)
S-니코틴(합성)(1.0g), 50% 수성 글루콘산(5.0g), 칼슘 실리케이트(Florite® PS-200 등급, 3.0g), 글리세롤 및 담배 향미제(0.1g)를 혼합하여 조성물을 제조하였다. 10-12mg의 니코틴을 함유하는 250-300mg의 샘플을 PODA 기화기 가열하지만 태우지 않는 장치(podalifestyle.com)의 포드(pod)에 넣고 테스트하였다. 중간 온도로 설정하여 흡입하면, 니코틴으로 인한 강한 감각이 경험되었다.
실시예 25 다이렉트 블렌딩 및 압축 공정에 의한 니코틴 로젠지의 조성물
표 16은 사용된 니코틴 프리믹스 조성물을 나타낸다.
표 16
니코틴 로젠지 준비 절차:
단계 1 (체질): 모든 부형제를 20메쉬를 통해 별도로 체로 쳐서 이중-라이닝된 폴리백에 수집하였다.
단계 2 블렌딩 1: 체로 쳐진 만니톨 200 SD, 소르비톨, 잔탄검, HPMC, 및 니코틴 프리믹스 25%를 더블 콘 블렌더에 로딩하고 중간 속도로 15분간 혼합하였다.
단계 2 블렌딩 2: 상기 단계에 체로 쳐진 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 아스파르탐, 맛-차폐제(taste-masking agent), 및 향미제를 로딩하고 단계 2 재료와 함께 팔각형 블렌더에 12RPM으로 20분간 혼합하였다.
단계 3 윤활(Lubrication): 상기 단계에 윤활제를 로딩하고 중간 속도로 5분간 혼합하였다. 최종 블렌드를 이중-라이닝된 폴리백에 넣었다.
단계 4 압축(Compression): 각각의 펀치를 사용하여 윤활된 블렌드를 압축하였다.
표 17은 사용된 제제를 나타낸다.
표 17
실시예 26 습식 과립화, 블렌딩 및 압축 공정을 이용한 니코틴 로젠지의 조성물
표 16은 사용된 니코틴 프리믹스 조성물을 나타낸다.
니코틴 로젠지 준비 절차:
결합제 준비
단계 1: 칭량된 양의 정제수를 유리 용기에 옮기고 유리 용기의 중앙에 교반기를 놓고 최적의 RPM으로 교반하였다. 상기 단계에 칭량된 양의 결합제를 점차적으로 첨가하고 덩어리가 없는 반투명 용액이 될 때까지 잘 혼합하였다.
과립화
단계 2: 칭량된 양의 니코틴 프리믹스, 만니톨, 잔탄검 및 HPMC Dry 결합제를 플라네터리 혼합기에 로딩하고 중간 속도로 15분간 혼합하였다.
단계 3: 연동 펌프를 사용하여 분당 2 내지 4 그램의 추가 레이트로 단계 1 과립화 용액을 단계 2에 점차적으로 첨가하고 중간 속도로 과립화하였다. 과립화 종말점에 도달할 때까지 계속 혼합한다.
단계 4: 과립화 종말점에 도달한 후, 과립화를 체로 치고 건조 공정을 위해 트레이 위에 놓았다. 과립을 유동화 공기(fluidized air)를 사용하여 50
Figure pct00019
에서 건조시키고 목표 LOD NMT 3.0%를 설정하였다.
단계 5: #20 메쉬 스크린을 통해 건조된 과립을 스크리닝하고 밀링을 위해 #20 잔류물(retentions)을 수집하였다. 1.5mm 스크린이 장착된 Multi 밀을 사용하여 잔류물 과립을 밀링하고 #20 메쉬 스크린을 통해 밀링된 과립을 체로 친다.
블렌딩 및 윤활
단계 1 (체질): 모든 부형제를 20메쉬를 통해 별도로 체로 쳐서 이중-라이닝된 폴리백에 수집하였다.
단계 2 (블렌딩 1): 단계 1의 약물 과립, 체로 쳐진 부형제(실리콘 디옥사이드, 아세설팜 포타슘, 맛-차폐제 및 향미제)를 더블 콘 블렌더에 로딩하고 12 RPM에서 30분 동안 혼합하였다.
단계 3 (블렌딩 2): 윤활제 마그네슘 스테아레이트 믹스를 상기 단계에 로딩하고 12RPM에서 5분간 혼합하였다. 최종 블렌드를 이중-라이닝된 폴리백에 넣었다.
압축: 각각의 펀치를 사용하여 윤활된 블렌드를 압축하였다.
표 18은 사용된 제제를 나타낸다.
표 18
실시예 27: 니코틴 프리믹스를 포함하는 츄잉검의 제조
표 16은 사용된 니코틴 프리믹스 조성물을 나타낸다.
니코틴 츄잉검 준비 절차:
1단계 (체질): 모든 부형제를 20메쉬를 통해 별도로 체로 쳐서 이중-라이닝된 폴리백에 수집하였다.
단계 2 블렌딩 1: 체로 쳐진 검 베이스 과립 향미제 프리믹스, 소르비톨, 감미제 및 니코틴 프리믹스 25를 더블 콘 블렌더에 로딩하고 중간 속도로 15분간 혼합하였다.
단계 2 블렌딩 2: 체로 쳐진 콜로이달 실리콘 디옥사이드를 상기 단계에 로딩하고 팔각형 블렌더에서 단계 2 재료와 함께 12 RPM으로 10분간 혼합하였다.
단계 3 윤활: 상기 단계에 윤활제를 로딩하고 중간 속도로 5분간 혼합하였다. 최종 블렌드를 이중-라이닝된 폴리백에 넣었다.
압축: 14.5mm x 13.5mm 직사각형 펀치를 사용하여 윤활된 검 베이스 과립을 압축하였다.
표 19는 사용된 제제를 나타낸다.
표 19
실시예 28 코어검(core gum), 서브 코팅(sub coating), 크런치 당 코팅(crunchy sugar coating)을 포함하는 니코틴 츄잉검 제조 공정
표 16은 사용된 니코틴 프리믹스 조성물을 나타낸다.
공정: 실시예 QB와 동일한 코어 츄잉검 제조 공정 및 표준 당 코팅 절차에 따른 서브 코팅 및 당 코팅 공정.
표 20은 사용된 제제를 나타낸다.
표 20

Claims (45)

  1. 니코틴 및/또는 니코틴 염, 및 칼슘 실리케이트를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 파우치 내에 있고, 상기 파우치가 입에 넣도록 의도된 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 파우치가 타액-투과성 파우치인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 파우치가 열-밀봉성 파우치, 바람직하게는 열-밀봉성 부직포 파우치인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파우치가 입에서 볼과 잇몸 사이 및/또는 입술과 잇몸 사이, 바람직하게는 볼과 잇몸 사이에 위치되도록 의도된 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파우치 내의 상기 조성물이 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량% 범위의 칼슘 실리케이트 및 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 니코틴을 포함하고, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파우치가 약 100 mg 내지 약 500 mg의 상기 조성물을 포함하고, 바람직하게는 상기 파우치가 약 200 mg 내지 약 400 mg의 상기 조성물을 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 담배 대체 제품에 사용하기 위한 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴이 합성 니코틴 또는 담배에서 추출된 니코틴으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 염이 합성 니코틴 또는 담배에서 추출된 니코틴으로부터 형성되는 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 합성 니코틴, 담배에서 추출된 니코틴 및/또는 니코틴 염 대 칼슘 실리케이트의 중량비가 약 5%:95% 내지 약 75%:25% 범위이며, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 산, 에탄올, 이산화탄소, 글리세롤 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물에서 니코틴 및/또는 니코틴 염의 안정화를 위한 조성물로서, 바람직하게는 상기 조성물이 산, 에탄올, 이산화탄소, 글리세롤 또는 이들의 임의의 조합, 바람직하게는 산을 포함하는 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 산이 피루브산, 벤조산, 레불린산, 시트르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 리본산, 아라비논산 또는 갈락톤산으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 산이 하이드록시산인 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 산이 시트르산 또는 글루콘산인 조성물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 5 내지 약 70중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 5 내지 약 70중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 5 내지 약 90중량%의 산을 포함하고, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 약 5 내지 약 70중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 5 내지 약 70중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 5 내지 약 90중량%의 에탄올을 포함하며, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 조성물.
  18. 제11항에 있어서, 니코틴/니코틴 염 대 이산화탄소의 중량비는 약 90%:10% 내지 약 50%:50% 범위이고, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 조성물.
  19. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 약 5 내지 약 80중량%의 니코틴/니코틴 염, 약 5 내지 약 50중량%의 칼슘 실리케이트 및 약 5 내지 약 50중량%의 글리세롤을 포함하며, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 조성물.
  20. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 이산화탄소 및 글리세롤을 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 분말 성분 및 과립 성분을 포함하고, 상기 조성물이 상기 분말 성분 및/또는 상기 과립 성분의 형태, 바람직하게는 상기 분말 성분 및 상기 과립 성분의 형태인 조성물.
  22. 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 칼슘 실리케이트 및 약 5 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 니코틴을 포함하며, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 프리믹스 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 프리믹스 조성물은 약 20 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 칼슘 실리케이트 및 약 10 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 니코틴을 포함하며, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 프리믹스 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물의 특징을 추가로 포함하는 프리믹스 조성물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프리믹스 조성물이 이산화탄소를 추가로 포함하는 프리믹스 조성물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프리믹스 조성물이 물, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 물, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 물을 추가로 포함하는 프리믹스 조성물.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스를 포함하는 제제로서, 상기 제제는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 니코틴, 바람직하게는 0.2 중량% 내지 3 중량%의 니코틴을 포함하며, 상기 니코틴의 양은 니코틴 및/또는 니코틴 염으로 제공되는 등가량의 니코틴으로 존재하는 제제.
  28. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스를 포함하는 제제로서, 상기 제제는 프리믹스 조성물을 약 0.07 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 포함하는 제제.
  29. 가열하지만 태우지 않는 제품(heat-not-burn product)에 사용하기 위한, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제.
  30. 파우치, 로젠지, 정제 또는 츄잉검에 사용하기 위한, 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제.
  31. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제를 포함하는 로젠지.
  32. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제를 포함하는 츄잉검.
  33. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제를 포함하는 정제.
  34. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제를 포함하는 가열하지만 태우지 않는 제품.
  35. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제를 포함하는 파우치.
  36. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제를 포함하는 패치.
  37. 니코틴 및/또는 니코틴 염을 칼슘 실리케이트와 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 프리믹스 조성물, 또는 제27항 또는 제28항에 따른 제제의 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 니코틴 및/또는 니코틴 염을 산, 에탄올 또는 글리세롤과 혼합하여 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 용액을 형성하는 단계는 상기 용액을 칼슘 실리케이트와 혼합하기 전에 수행되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 용액이 칼슘 실리케이트와 혼합되기 전에 균질한 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 용액이 칼슘 실리케이트에 점증적으로 도입되는 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합을 자유 유동 분말이 제조될 때까지 계속하는 방법.
  42. 니코틴 조성물의 제조 방법으로서, 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하기 전에 칼슘 실리케이트를 이산화탄소로 전처리하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  43. 칼슘 실리케이트를 이산화탄소 및 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하는 단계를 포함하는 니코틴 조성물의 제조 방법.
  44. 니코틴 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하기 전에 이산화물을 포함하며, 바람직하게는 상기 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제가 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 물, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%의 물을 포함하는 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서, 니코틴 및/또는 니코틴 염과 혼합하기 전에 칼슘 실리케이트를 물 및 이산화탄소로 전처리하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 상기 조성물, 프리믹스 조성물 또는 제제가 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 물, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량% 물을 포함하는 제조 방법.
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