JPWO2007049626A1 - カベルゴリン含有経口固形製剤 - Google Patents
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Abstract
良好な保存安定性を有するカベルゴリン含有経口固形製剤であって、a)有効成分としてカベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を含有してなり、溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする経口固形製剤。本発明の経口固形製剤は、a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することにより製造することができる。
Description
本発明は、良好な保存安定性を有するカベルゴリン含有経口固形製剤、その製造方法および安定化方法に関する。
カベルゴリンは、優れたドパミンD2受容体刺激作用を有するエルゴリン誘導体であり、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の疾患の治療に使用されている。
カベルゴリンの用量は、成人1日当たり0.25mg〜4mgであり、経口投与によって投薬される。カベルゴリンを含有する経口固形製剤としては、即時放出性錠剤が市販されており、当該錠剤には、1錠当たり0.25mgまたは1.0mgのカベルゴリンが含有されている。
カベルゴリンは湿度に対して非常に不安定であることから、カベルゴリン製剤は防湿包装が必要とされ、PTP包装品を乾燥剤とともにアルミパックした包装形態の製剤が用いられている。また、アルミパックを開封後のPTP包装品は防湿性が低下するため、乾燥剤入りのアルミ袋に保管する措置が取られている。このようなことから、保存安定性の改善されたカベルゴリン製剤が要望されている。
カベルゴリンを有効成分として含有する医薬組成物として、次のような特許文献が知られている。
US2002/0123503には、カベルゴリンおよび賦形剤を含有してなり、非水系溶媒を用いた湿式造粒により調製されるカベルゴリン含有製剤およびその製造方法が開示されている(例えば、特許文献1参照)。この製造方法では、カベルゴリンが非水系溶媒に溶解された溶液が造粒液として用いられているが、このような湿式造粒により調製された製剤は、保存中に着色しやすいという欠点を有している。
US2002/0123503には、カベルゴリンおよび賦形剤を含有してなり、非水系溶媒を用いた湿式造粒により調製されるカベルゴリン含有製剤およびその製造方法が開示されている(例えば、特許文献1参照)。この製造方法では、カベルゴリンが非水系溶媒に溶解された溶液が造粒液として用いられているが、このような湿式造粒により調製された製剤は、保存中に着色しやすいという欠点を有している。
US6316027には、有効成分としてドパミンアゴニスト、ゼラチン、マンニトールおよび水の混合物からなり、当該混合物から水を凍結乾燥することにより調製される口腔内崩壊錠およびその製造方法が開示され、ドパミンアゴニストとして、カベルゴリンが適用可能であることが示唆されている(例えば、特許文献2参照)。しかしながら、この製造方法では、ドパミンアゴニストと大量に使用される水とが直接接触することから、カベルゴリンのように水の存在下で不安定な薬物の製剤化には適していない。
米国特許出願公開2002/0123503号明細書
米国特許第6316027号明細書
本発明の目的は、良好な保存安定性を有するカベルゴリン含有経口固形製剤、その製造方法および安定化方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、a)有効成分としてカベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を含有してなり、溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製される製剤が、極めて優れた保存安定性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔1〕 a)有効成分としてカベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)安定化剤として疎水性物質を含有してなる経口固形製剤;
〔2〕 疎水性物質が、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックスから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔3〕 胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも1種である、〔2〕記載の製剤;
〔4〕 水不溶性高分子が、エチルセルロースである、〔2〕記載の製剤;
〔5〕 ワックスが、高級アルコールまたは硬化油から選択される少なくとも1種である、〔2〕記載の製剤;
〔6〕 疎水性物質が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔7〕 糖が、乳糖、白糖、トレハロースまたはグルコースから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔8〕 糖アルコールが、D−マンニトール、ソルビトール、マルチトールまたはエリスリトールから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔9〕 さらに崩壊剤として、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも1種を含有する、〔1〕記載の製剤;
〔10〕 さらに滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはL−ロイシンから選択される少なくとも1種を含有する、〔1〕記載の製剤;
〔11〕 溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする、〔1〕記載の製剤;
〔12〕 (1)糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物と、(2)カベルゴリンとを含有することを特徴とする、〔1〕記載の製剤;
〔13〕 糖および/または糖アルコールの全重量に対する、糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物中に含有される糖および/または糖アルコールの割合が、5〜100重量%である、〔12〕記載の製剤;
〔14〕 糖および/または糖アルコールの含有量が、製剤全重量に対して、10〜99重量%である、〔1〕記載の製剤;
〔15〕 疎水性物質の含有量が、製剤全重量に対して、0.1〜50重量%である、〔1〕記載の製剤;
〔16〕 崩壊剤の含有量が、製剤全重量に対して、0.5〜30重量%である、〔9〕記載の製剤;
〔17〕 滑沢剤の含有量が、製剤全重量に対して、0.1〜5重量%である、〔10〕記載の製剤;
〔18〕 剤形が錠剤である、〔1〕記載の製剤;
〔19〕 第15改正日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)に従い、回転数50rpm、試験液として0.1 mol/L塩酸500mLを用いて溶出試験を行ったときに15分後の溶出率が80%以上である、〔1〕記載の製剤;
〔20〕 疎水性物質を配合することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の安定化方法;
〔21〕 カベルゴリンを含有してなる経口固形製剤用である、疎水性物質からなる安定化剤;
〔22〕 a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法;および
〔23〕 a)カベルゴリンと、b)疎水性物質を用いて造粒または被覆された糖および/または糖アルコールとを、乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法、
に関する。
〔1〕 a)有効成分としてカベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)安定化剤として疎水性物質を含有してなる経口固形製剤;
〔2〕 疎水性物質が、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックスから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔3〕 胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも1種である、〔2〕記載の製剤;
〔4〕 水不溶性高分子が、エチルセルロースである、〔2〕記載の製剤;
〔5〕 ワックスが、高級アルコールまたは硬化油から選択される少なくとも1種である、〔2〕記載の製剤;
〔6〕 疎水性物質が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔7〕 糖が、乳糖、白糖、トレハロースまたはグルコースから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔8〕 糖アルコールが、D−マンニトール、ソルビトール、マルチトールまたはエリスリトールから選択される少なくとも1種である、〔1〕記載の製剤;
〔9〕 さらに崩壊剤として、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも1種を含有する、〔1〕記載の製剤;
〔10〕 さらに滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはL−ロイシンから選択される少なくとも1種を含有する、〔1〕記載の製剤;
〔11〕 溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする、〔1〕記載の製剤;
〔12〕 (1)糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物と、(2)カベルゴリンとを含有することを特徴とする、〔1〕記載の製剤;
〔13〕 糖および/または糖アルコールの全重量に対する、糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物中に含有される糖および/または糖アルコールの割合が、5〜100重量%である、〔12〕記載の製剤;
〔14〕 糖および/または糖アルコールの含有量が、製剤全重量に対して、10〜99重量%である、〔1〕記載の製剤;
〔15〕 疎水性物質の含有量が、製剤全重量に対して、0.1〜50重量%である、〔1〕記載の製剤;
〔16〕 崩壊剤の含有量が、製剤全重量に対して、0.5〜30重量%である、〔9〕記載の製剤;
〔17〕 滑沢剤の含有量が、製剤全重量に対して、0.1〜5重量%である、〔10〕記載の製剤;
〔18〕 剤形が錠剤である、〔1〕記載の製剤;
〔19〕 第15改正日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)に従い、回転数50rpm、試験液として0.1 mol/L塩酸500mLを用いて溶出試験を行ったときに15分後の溶出率が80%以上である、〔1〕記載の製剤;
〔20〕 疎水性物質を配合することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の安定化方法;
〔21〕 カベルゴリンを含有してなる経口固形製剤用である、疎水性物質からなる安定化剤;
〔22〕 a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法;および
〔23〕 a)カベルゴリンと、b)疎水性物質を用いて造粒または被覆された糖および/または糖アルコールとを、乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法、
に関する。
本発明の経口固形製剤に有効成分として含まれるカベルゴリンの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約0.05〜約10.0重量%であり、好ましくは約0.15〜約3.0重量%、さらに好ましくは約0.25〜約2.0重量%である。
本発明の経口固形製剤に用いられる糖としては、例えば、乳糖、白糖、トレハロース、グルコース等が挙げられ、好適には乳糖である。これらの糖は、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の経口固形製剤に用いられる糖アルコールとしては、例えば、D−マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール等が挙げられ、好適にはD−マンニトールである。これらの糖アルコールは、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
また、糖と糖アルコールとを、適宜、組み合わせて用いることもできる。
本発明の経口固形製剤に用いられる糖または糖アルコールの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約10〜約99重量%であり、好ましくは約20〜約95重量%、さらに好ましくは約30〜約90重量%、なおさらに好ましくは約50〜約90重量%である。
本発明の経口固形製剤において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖および糖アルコールの含有量は、製剤全重量に対して、通常、約10〜約99重量%であり、好ましくは約20〜約95重量%、さらに好ましくは約30〜約90重量%、なおさらに好ましくは約50〜約90重量%である。また、本発明の経口固形製剤において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖および糖アルコールの含有量は任意の比率で用いることができるが、好ましくは、糖:糖アルコールが、約200:約1〜約1:約9の範囲で用いられる。
本発明の経口固形製剤に安定化剤として用いられる疎水性物質としては、例えば、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックス等が挙げられる。このような胃溶性高分子としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(例えば、オイドラギットEPO,レーム社製;オイドラギットE100,レーム社製等)等のメタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(例えば、AEA,三共製)等の胃溶性ポリビニル誘導体等が挙げられる。水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース(例えば、エトセルSTD10FP,ダウ・ケミカル社製)等の水不溶性セルロースエーテル等が挙げられる。ワックス類としては、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の炭素数10〜22の不飽和結合を有してもよい高級アルコール;硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油等の硬化油等が挙げられる。これらの疎水性物質の中では、胃溶性高分子が、胃中において速やかに溶解する特性を有することから、製剤の安定化効果および溶出性の面で好適であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO,レーム社製)が、最も好適である。これらの疎水性物質は、必要に応じて、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
一般的に疎水性物質を固形製剤に添加した場合、製剤の崩壊、分散性が低下し、製剤からの薬物の溶出性が低下することが知られている。従って、疎水性物質の添加量は、製剤の安定化効果を図ると同時に、製剤からのカベルゴリンの溶出性に影響を与えない範囲で添加することが必要である。本発明の経口固形製剤において、このような製剤の安定化と、速やかな溶出性とを発揮するために用いられる疎水性物質の含有量は、製剤全重量に対して、通常、約0.1〜約50重量%であり、好ましくは約0.5〜約30重量%、さらに好ましくは約1〜約20重量%であり、なおさらに好ましくは約1〜約10重量%である。
本発明の経口固形製剤に崩壊剤を使用する場合、崩壊剤としては、例えば、部分アルファー化デンプン(例えば、PCS,旭化成社製;STARCH1500,日本カラコン社製等)、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、LH11,LH21,信越化学工業社製)等が用いられる。これらの崩壊剤の中では、部分アルファー化デンプンまたはトウモロコシデンプンが好適あり、部分アルファー化デンプン(特にPCS,旭化成社製)がさらに好適である。これらの崩壊剤は、適宜、2種以上を組み合わせて使用してもよい。崩壊剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常、約0.5〜約30重量%であり、好ましくは約1〜約20重量%、さらに好ましくは約1〜約15重量%である。
本発明の経口固形製剤に滑沢剤を使用する場合、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、L−ロイシン等が用いられ、中でもフマル酸ステアリルナトリウムが好適に使用される。滑沢剤の含有量は、製剤全重量に対し、通常、約0.1〜約5重量%であり、好ましくは約0.1〜約4重量%、さらに好ましくは約0.1〜約3重量%である。
また、本発明の経口固形製剤は、発明の効果に支障のない限り、製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含有してもよい。このような添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、酸味料、発泡剤、香料、着色剤等が挙げられる。また、崩壊剤および滑沢剤は、発明の効果に支障のない限り、上述した種類以外のものを配合してもよい。
このような賦形剤としては、例えば、バレイショデンプン、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、蔗糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム(登録商標)、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、アセサルファムKなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、L-アスパラギン酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、L-グルタミン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。香料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、メントール、および各種香料粉末などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カラメル色素などが挙げられる。
本発明における経口固形製剤の剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の様々な剤形が挙げられ、特に限定されないが、錠剤が好適である。
次に、本発明の経口固形製剤の製造方法について説明する。
本発明の経口固形製剤は、カベルゴリンと、糖および/または糖アルコールとともに疎水性物質を配合させ、乾式混合法(直接粉末圧縮法)または乾式造粒法により調製される。
例えば、散剤は、a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を混合した後、乾式造粒を行い、さらに粉砕、篩過などの方法により散剤の粒度範囲に整粒することにより製造することができる。
顆粒剤は、散剤と同様の手順に従って、a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を混合した後、乾式造粒を行い、顆粒剤の粒度範囲に整粒することにより製造することができる。
錠剤は、上記の散剤あるいは顆粒剤を圧縮成形するか、あるいは、a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質の混合物を直接圧縮成形することにより製造することができる。
カプセル剤は、上記の散剤あるいは顆粒剤をカプセルに充填するか、あるいは、a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質の混合物を直接カプセルに充填することにより製造することができる。
このように本発明の経口固形製剤では、カベルゴリンとともに疎水性物質を配合し、カベルゴリンと疎水性物質とを有効に接触させることにより、カベルゴリンの保存安定性が向上する。従って、用いられる疎水性物質は、比表面積の大きい、すなわち粒子径が微細なものを用いることが望ましいが、粒子径の微細な疎水性物質の添加量を多くすることは、混合末の流動性を低下させ、さらには製剤の含量均一性の低下を引き起こしやすい。
一方、本発明の経口固形製剤に有効成分として含有されるカベルゴリンは、単位投与製剤中の含有量が1.0mg以下と非常に低い含有量となる場合もあることから、製剤中の含量均一性を十分に確保することが重要である。
一方、本発明の経口固形製剤に有効成分として含有されるカベルゴリンは、単位投与製剤中の含有量が1.0mg以下と非常に低い含有量となる場合もあることから、製剤中の含量均一性を十分に確保することが重要である。
このような保存安定性と含量均一性の問題を同時に解決するためには、糖および/または糖アルコールは、その少なくとも一部を疎水性物質で造粒または被覆したものを用いるのが好ましい。このような製造方法に従う場合も、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の種々の剤形に適用が可能である。具体的には、例えば、錠剤は、好ましくは以下のようにして製造される。
製法1
糖および/または糖アルコールと、疎水性物質とを含有する混合物を、溶媒を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。
糖および/または糖アルコールと、疎水性物質とを含有する混合物を、溶媒を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。
製法2
糖および/または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。
糖および/または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を添加しながら造粒する。続いて造粒物を乾燥、整粒し、得られた造粒物とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。
製法3
糖および/または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を噴霧して被覆する。続いて被覆顆粒を乾燥、整粒し、得られた被覆顆粒とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。
糖および/または糖アルコールに、疎水性物質を溶解した結合液を噴霧して被覆する。続いて被覆顆粒を乾燥、整粒し、得られた被覆顆粒とカベルゴリンとの混合物を、乾式混合または乾式造粒し、圧縮成形することにより錠剤を製造することができる。
上記の製法1〜3では、糖および/または糖アルコールを湿式造粒する工程が取り入れられているが、造粒工程以降の製造工程では、カベルゴリンが溶媒に溶解するような工程は含まれない。このように本発明の経口固形製剤の製造方法では、カベルゴリンが溶媒に溶解するような工程は含まれず、カベルゴリンと溶媒とが実質的に接触しないのが特徴である。
さらに、上記の製法1〜3では、疎水性物質は、疎水性物質と糖および/または糖アルコールからなる造粒物中に含まれるか、あるいは糖および/糖アルコールの表面に被覆されていることから、疎水性物質の添加によって混合末の流動性が損なわれることはなく、製剤の含量均一性が良好である。さらに、カベルゴリンと溶媒とが実質的に接触しないため、保存安定性が良好である。疎水性物質は、糖および/または糖アルコールの造粒あるいは被覆工程において使用する以外に、混合末の流動性に支障のない限り、その他の工程においてさらに添加してもよい。
また、上記の製法1〜3では、発明の効果に支障の無い限り、必要に応じて、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、甘味料、発泡剤、酸味料、矯味剤、香料などの添加剤を適宜、配合してもよい。
上記の製法2〜3では、疎水性物質は結合液中に懸濁している状態でも製造することが可能であり、溶媒には水、非水系溶媒(例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトンなど)、またはこれらの混合液を用いることができる。
上記の製法3では、糖および/または糖アルコールの表面に疎水性物質を被覆するため、用いる糖および/または糖アルコールは粒子径が大きく、流動性に優れたグレードが好ましい。このような糖および/または糖アルコールとしては、例えば、タブレトーズ80(メグレ社製)、タブレトーズ70(メグレ社製)、フローラック100(メグレ社製)、グラニュラック70(メグレ社製)、サッシェラック80(メグレ社製)、プリズマラック40(メグレ社製)、ダイラクトーズR(フロイント産業社製)、ダイラクトーズS(フロイント産業社製)、ファーマトース50M(DMV社製)、ファーマトース80M(DMV社製)、ファーマトース90M(DMV社製)、DCL11(DMV社製)等の乳糖;DCL21(DMV社製)等の無水乳糖;パーテックM200(メルク社製)、パーテックM300(メルク社製)、パーリトールSD200(ロケット社製)等のマンニトール;トレハロースG(旭化成社製)等のトレハロース等が挙げられる。
本発明において、被覆とは、糖および/または糖アルコールの表面全体もしくは一部が被覆されている場合以外に、表面の一部に吸着あるいは吸収されている場合も含む。糖および/または糖アルコールを疎水性物質で造粒または被覆する方法としては、公知の方法、例えば、流動層造粒/コーティング法、転動造粒/コーティング法、転動流動層造粒/コーティング法、高速撹拌造粒法、押し出し造粒法等が挙げられ、好適には流動層造粒/コーティング法、転動流動層造粒/コーティング法が用いられる。
上記製法1〜3において、糖および/または糖アルコールの全重量に対する、疎水性物質により造粒または被覆されている糖および/または糖アルコールの割合は、任意の比率を使用できるが、保存安定性および混合末の流動性の面から、約5〜100重量%が好ましく、さらに好ましくは約20〜100重量%、なおさらに好ましくは約50〜100重量%の範囲で使用される。
このようにして製造される本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好である。さらに本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、速やかな溶出性を示すので、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の疾患の治療薬として極めて有用である。
本発明の経口固形製剤に含有されるカベルゴリンの投与量は、成人1日あたり約0.25mg〜約4mgであり、1単位投与形態に含有されるカベルゴリンの量は、好ましくは約0.25mg〜約1.0mgであり、より好ましくは約0.25mg、約0.50mgおよび約1.0mgである。
本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤の包装形態は、剤形の種類によっても異なるが、剤形が錠剤である場合、PTP包装、ストリップ包装、ボトル包装などが用いられ、好適には、PTP包装である。また、本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤にこれらのPTP包装、ストリップ包装などを施した後、さらにピロー包装を施してもよい。また、必要に応じて、ピロー包装の中に乾燥剤、脱酸素剤などを封入してもよい。
また、本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤の包装に遮光性の包装を施してもよい。このような遮光性の包装としては、一般的に使用されている遮光性の包装を制限無く用いることができる。具体的には、プラスチックやアルミニウムなどの遮光素材の袋、遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装やPTP包装、遮光性のプラスチックやガラスを用いたボトル包装などを用いることができる。
本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、即時放出性であることが好ましい。具体的には、第15改正日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)に従い、回転数50rpm、試験液として0.1mol/L塩酸500mLを用いて溶出試験を行ったときに、15分後のカベルゴリンの溶出率は、好適には80%以上であり、さらに好ましくは85%以上であり、なおさらに好ましくは90%以上である。
本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好であるので、常に一定の品質の製品を提供することができる。さらに本発明の経口固形製剤は、煩雑な製造方法や特殊な製造設備を使用することなく調製することができるので工業的生産に適している。
本発明の内容を以下の実施例、比較例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
実施例1
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
カベルゴリン1.5g、D−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)4.38gおよびフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.12gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-1)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gに、乳糖4.0g(タブレトーズ80、メグレ社製)およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.6gを加えて3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
カベルゴリン1.5g、D−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)4.38gおよびフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.12gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-1)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gに、乳糖4.0g(タブレトーズ80、メグレ社製)およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.6gを加えて3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例2
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
エチルセルロース 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gおよびエチルセルロース(エトセルSTD10FP、ダウ・ケミカル社製)0.6gを3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
エチルセルロース 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gおよびエチルセルロース(エトセルSTD10FP、ダウ・ケミカル社製)0.6gを3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2条件で錠剤を調製した。
実施例3
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
硬化油(硬化ヒマシ油) 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gおよび硬化ヒマシ油(ラブリワックス−101、フロイント産業社製)0.6gを3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
硬化油(硬化ヒマシ油) 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gおよび硬化ヒマシ油(ラブリワックス−101、フロイント産業社製)0.6gを3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例4
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
硬化油(硬化ナタネ油) 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gおよび硬化ナタネ油(ラブリワックス−103、フロイント産業社製)0.6gを3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 86.00mg
硬化油(硬化ナタネ油) 6.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gおよび硬化ナタネ油(ラブリワックス−103、フロイント産業社製)0.6gを3分間混合し、続いて乳糖4.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例5
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 90.00mg
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート 2.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA、三共社製)12gを99.5%エタノールに溶かして120mLの溶液を調製した。この溶液5mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)18.5gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してAEA造粒物(b-1)とした。
このAEA造粒物(b-1)4.0gおよび実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gを3分間混合し、続いてAEA造粒物(b-1)3.6g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 90.00mg
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート 2.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA、三共社製)12gを99.5%エタノールに溶かして120mLの溶液を調製した。この溶液5mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)18.5gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してAEA造粒物(b-1)とした。
このAEA造粒物(b-1)4.0gおよび実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gを3分間混合し、続いてAEA造粒物(b-1)3.6g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例6
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 91.00mg
ステアリルアルコール 1.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
ステアリルアルコール(花王社製)6gを99.5%エタノールに溶かして120mLの溶液を調製した。この溶液5mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)18.75gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してステアリルアルコール造粒物(c-1)とした。
このステアリルアルコール造粒物(c-1)4.0gおよび実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gを3分間混合し、続いてステアリルアルコール造粒物(c-1)3.6g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 91.00mg
ステアリルアルコール 1.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
ステアリルアルコール(花王社製)6gを99.5%エタノールに溶かして120mLの溶液を調製した。この溶液5mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)18.75gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してステアリルアルコール造粒物(c-1)とした。
このステアリルアルコール造粒物(c-1)4.0gおよび実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gを3分間混合し、続いてステアリルアルコール造粒物(c-1)3.6g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例7
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 90.5mg
部分アルファー化デンプン 3.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.3mg
(合計100.0mg/1錠)
カベルゴリン3.5gおよびD−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)10.5gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-2)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-2)2.4g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)14.88gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.72gを3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.18gを添加し、30秒間混合した。この混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量300mg、10φ平形、打錠圧25.5kN/cm2の条件で錠剤を製した後、この錠剤を乳鉢にて破砕し、さらに30号篩にて整粒して、乾式造粒物とした。この造粒物3.03g、乳糖6.57gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.3gを3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム0.1gを添加し、30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 90.5mg
部分アルファー化デンプン 3.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.3mg
(合計100.0mg/1錠)
カベルゴリン3.5gおよびD−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)10.5gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-2)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-2)2.4g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)14.88gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.72gを3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.18gを添加し、30秒間混合した。この混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量300mg、10φ平形、打錠圧25.5kN/cm2の条件で錠剤を製した後、この錠剤を乳鉢にて破砕し、さらに30号篩にて整粒して、乾式造粒物とした。この造粒物3.03g、乳糖6.57gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.3gを3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム0.1gを添加し、30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例8
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 87.8mg
部分アルファー化デンプン 5.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.0mg
(合計100.0mg/1錠)
実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)0.4g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)2.48gをおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.12gを3分間混合し、続いて乳糖6.3gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 87.8mg
部分アルファー化デンプン 5.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.0mg
(合計100.0mg/1錠)
実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)0.4g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)2.48gをおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.12gを3分間混合し、続いて乳糖6.3gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例9
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 87.8mg
部分アルファー化デンプン 5.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.0mg
(合計100.0mg/1錠)
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液(0.08g/mL)6mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)21.92gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(d-1)とした。
このアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(d-1)2.8gに、実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)0.2gを加えて3分間混合し、続いて乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.65gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.25gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを添加し、30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 87.8mg
部分アルファー化デンプン 5.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.0mg
(合計100.0mg/1錠)
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液(0.08g/mL)6mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)21.92gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(d-1)とした。
このアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(d-1)2.8gに、実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)0.2gを加えて3分間混合し、続いて乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.65gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.25gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを添加し、30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例10
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 4.8mg
乳糖 84.2mg
部分アルファー化デンプン 5.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.0mg
(合計100.0mg/1錠)
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液(0.32g/mL)10mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)34.14gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(e-1)とした。
このアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(e-1)2.8gに、実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)0.2gを加えて3分間混合し、続いて乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.65gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.25gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを添加し、30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 4.8mg
乳糖 84.2mg
部分アルファー化デンプン 5.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.0mg
(合計100.0mg/1錠)
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液(0.32g/mL)10mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)34.14gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(e-1)とした。
このアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(e-1)2.8gに、実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)0.2gを加えて3分間混合し、続いて乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1.65gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.25gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを添加し、30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、φ6mm8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例11
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 2.73mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 3.60mg
乳糖 61.80mg
トウモロコシデンプン 6.00mg
部分アルファー化デンプン 4.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.62mg
(合計80.00mg/1錠)
乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1478.4gを流動層造粒乾燥機(LAB−1、パウレック社製)に投入し、10重量%濃度のアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液336gをスプレーノズルで噴霧してコーティングを行った後、18号篩で篩過して、コーティング顆粒(f-1)を調製した。
別に、カベルゴリン10g、D−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)29.2gおよびフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.8gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-3)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-3)9g、コーティング顆粒(f-1)270g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)21.6gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE 21.6gをV型混合機(DV−1、ダルトン製)に投入し、30分間混合した後、コーティング顆粒(f-1)216g、乳糖81g、トウモロコシデンプン32.4gおよびD−マンニトール18gをさらに添加し、30分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)36gを投入し、10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム14.4gを投入して、2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(Correct 12HUK、菊水製作所製)を用いて、錠剤重量80mg、φ6mm平形円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧13.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 2.73mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 3.60mg
乳糖 61.80mg
トウモロコシデンプン 6.00mg
部分アルファー化デンプン 4.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.62mg
(合計80.00mg/1錠)
乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1478.4gを流動層造粒乾燥機(LAB−1、パウレック社製)に投入し、10重量%濃度のアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液336gをスプレーノズルで噴霧してコーティングを行った後、18号篩で篩過して、コーティング顆粒(f-1)を調製した。
別に、カベルゴリン10g、D−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)29.2gおよびフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.8gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-3)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-3)9g、コーティング顆粒(f-1)270g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)21.6gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE 21.6gをV型混合機(DV−1、ダルトン製)に投入し、30分間混合した後、コーティング顆粒(f-1)216g、乳糖81g、トウモロコシデンプン32.4gおよびD−マンニトール18gをさらに添加し、30分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)36gを投入し、10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム14.4gを投入して、2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(Correct 12HUK、菊水製作所製)を用いて、錠剤重量80mg、φ6mm平形円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧13.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例12
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 2.73mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 3.60mg
乳糖 61.80mg
トウモロコシデンプン 6.00mg
部分アルファー化デンプン 4.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.62mg
(合計80.00mg/1錠)
カベルゴリン2.5g、D−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)7.3gおよびフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-4)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-4)6g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)180g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)14.4gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)21.6gをV型混合機(DV−1、ダルトン製)に投入し、30分間混合した後、乳糖190.8g、トウモロコシデンプン21.6gおよびD−マンニトール12gをさらに添加し、30分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)24gを投入し、10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム9.6gを投入して、2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(Correct 12HUK、菊水製作所製)を用いて、錠剤重量80mg、φ6mm平形円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧13.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 2.73mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 3.60mg
乳糖 61.80mg
トウモロコシデンプン 6.00mg
部分アルファー化デンプン 4.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.62mg
(合計80.00mg/1錠)
カベルゴリン2.5g、D−マンニトール(マンニットP、東和化成工業社製)7.3gおよびフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.2gを乳鉢で混合した後、ジェットミル粉砕機(A−O JET MILL、セイシン企業社製)を用いて粉砕し、カベルゴリン粉砕品(a-4)を調製した。
このカベルゴリン粉砕品(a-4)6g、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)180g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)14.4gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)21.6gをV型混合機(DV−1、ダルトン製)に投入し、30分間混合した後、乳糖190.8g、トウモロコシデンプン21.6gおよびD−マンニトール12gをさらに添加し、30分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)24gを投入し、10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム9.6gを投入して、2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(Correct 12HUK、菊水製作所製)を用いて、錠剤重量80mg、φ6mm平形円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧13.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
実施例13
カベルゴリン 1.00mg
D−マンニトール 2.92mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 3.60mg
乳糖 60.80mg
トウモロコシデンプン 6.00mg
部分アルファー化デンプン 4.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.68mg
(合計80.00mg/1錠)
実施例11のカベルゴリン粉砕品(a-3)24g、実施例11のコーティング顆粒(f-1)180g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)14.4gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE 14.4gをV型混合機(DV−1、ダルトン製)に投入し、30分間混合した後、コーティング顆粒(f-1)144g、乳糖48gおよびトウモロコシデンプン21.6gをさらに添加し、30分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)24gを投入し、10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム9.6gを投入して、2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(Correct 12HUK、菊水製作所製)を用いて、錠剤重量80mg、φ6mm平形円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧13.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 1.00mg
D−マンニトール 2.92mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 3.60mg
乳糖 60.80mg
トウモロコシデンプン 6.00mg
部分アルファー化デンプン 4.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.68mg
(合計80.00mg/1錠)
実施例11のカベルゴリン粉砕品(a-3)24g、実施例11のコーティング顆粒(f-1)180g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)14.4gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE 14.4gをV型混合機(DV−1、ダルトン製)に投入し、30分間混合した後、コーティング顆粒(f-1)144g、乳糖48gおよびトウモロコシデンプン21.6gをさらに添加し、30分間混合した。続いて、部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)24gを投入し、10分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム9.6gを投入して、2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(Correct 12HUK、菊水製作所製)を用いて、錠剤重量80mg、φ6mm平形円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧13.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
比較例1
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 92.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gおよび乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gを3分間混合し、続いて乳糖5.2gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、6φ8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 0.25mg
D−マンニトール 0.73mg
乳糖 92.00mg
部分アルファー化デンプン 5.00mg
フマル酸ステアリルナトリウム 2.02mg
(合計100.00mg/1錠)
実施例1のカベルゴリン粉砕品(a-1)0.1gおよび乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)4.0gを3分間混合し、続いて乳糖5.2gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.5gを加えて3分間混合した後、さらにフマル酸ステアリルナトリウム0.2gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、6φ8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
比較例2
カベルゴリン 1.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 93.8mg
部分アルファー化デンプン 3.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.0mg
(合計100.0mg/1錠)
カベルゴリン0.67gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.8gに99.5%エタノールを加えて5mLの溶液を調製した。この溶液4.5mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)16.68gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(g-1)とした。
この造粒物(g-1)3gに、乳糖6.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.3gを加えて3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、6φ8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 1.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 93.8mg
部分アルファー化デンプン 3.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.0mg
(合計100.0mg/1錠)
カベルゴリン0.67gおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)0.8gに99.5%エタノールを加えて5mLの溶液を調製した。この溶液4.5mLを、乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)16.68gに徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(g-1)とした。
この造粒物(g-1)3gに、乳糖6.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.3gを加えて3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、6φ8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
比較例3
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 90.8mg
部分アルファー化デンプン 3.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.0mg
(合計100.0mg/1錠)
実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)2.4gおよび乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)14.88gを乳鉢で混合し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液(0.16g/mL)4.5mLを徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(h-1)とした。
この造粒物(h-1)3gに、乳糖6.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.3gを加えて3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、6φ8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
カベルゴリン 1.0mg
D−マンニトール 3.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.2mg
乳糖 90.8mg
部分アルファー化デンプン 3.0mg
フマル酸ステアリルナトリウム 1.0mg
(合計100.0mg/1錠)
実施例7のカベルゴリン粉砕品(a-2)2.4gおよび乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)14.88gを乳鉢で混合し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO、レーム社製)の99.5%エタノール溶液(0.16g/mL)4.5mLを徐々に添加しながら撹拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器(DN64、ヤマト科学社製)にて60℃、1時間乾燥した後、30号篩で篩過してアミノアルキルメタクリレートコポリマーE造粒物(h-1)とした。
この造粒物(h-1)3gに、乳糖6.6gおよび部分アルファー化デンプン(PCS、旭化成社製)0.3gを加えて3分間混合した後、フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV、JRSファーマ社製)0.1gを加えて30秒間混合した。この打錠用混合物を、単発打錠機(N−30E、岡田精工社製)を用いて、錠剤重量100mg、6φ8R円形、打錠圧23.9kN/cm2の条件で錠剤を調製した。
試験例1
安定性試験
1)保存安定性試験
実施例1〜5および7〜13、ならびに比較例1〜3で製造した錠剤を、温度40℃、相対湿度75%の条件下に保存し、3日後および7日後の類縁物質量を以下の方法に従って測定した。
安定性試験
1)保存安定性試験
実施例1〜5および7〜13、ならびに比較例1〜3で製造した錠剤を、温度40℃、相対湿度75%の条件下に保存し、3日後および7日後の類縁物質量を以下の方法に従って測定した。
カベルゴリンの含有量が0.25mgの場合、錠剤2錠をとり、0.01mol/Lの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊し、5mLとした後、ろ過して不溶物を除去した。また、カベルゴリンの含有量が1.0mgの場合、錠剤2錠をとり、0.01mol/Lの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊し、20mLとした後、ろ過して不溶物を除去した。得られたろ液を、それぞれの試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により試験を行った。試料溶液の溶媒ピークおよび賦形剤由来のピークを除いた、カベルゴリンおよび類縁物質の各ピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の総量(%)を求めた。結果を表1に示した。
2)外観試験
保存安定性試験における錠剤について、外観を目視で観察した。結果を表1に示した。
保存安定性試験における錠剤について、外観を目視で観察した。結果を表1に示した。
これらの試験の結果、疎水性物質を添加した製剤では、無添加の場合の製剤(比較例1)と比較して、類縁物質の生成量が抑制されることが示された。また、疎水性物質が添加されている製剤であっても、カベルゴリンが非水系の有機溶媒に接触あるいは溶解する製造方法による場合(比較例2および3)では外観の変化が認められたのに対し、溶媒を一切使用しないか、またはカベルゴリンと溶媒とが直接接触しない製造方法による場合では外観変化は認められなかった。
試験例2
含量均一性試験
実施例11および12で製造した錠剤の含量均一性を以下の方法に従って測定した。
含量均一性試験
実施例11および12で製造した錠剤の含量均一性を以下の方法に従って測定した。
錠剤10個とり、それぞれに0.01mol/Lの塩酸試液を加え、振とうして錠剤を崩壊した後、ろ過して不溶物を除去した。得られたろ液を試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により含有する薬物量を定量し、薬物量の平均含量(%)、標準偏差(%)および変動係数(CV値,%)を求めた。結果を表2に示した。
これらの試験の結果、糖および/または糖アルコールを疎水性物質で被覆した顆粒を含む製剤(実施例11)では、疎水性物質の全量を乾式混合した製剤(実施例12)と比較して、より良好な含量均一性が得られることが示された。
試験例3
溶出試験
実施例11および13で調製した錠剤を、第15改正日本薬局方・溶出試験法第2法(パドル法)に従い、パドル回転数50rpm、試験液として0.1mol/L塩酸500mLを用いて溶出試験を行った。開始後15分後における溶出液をろ過して試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により含有する薬物量を定量し、溶出率(%)を求めた。結果を表3に示した。
溶出試験
実施例11および13で調製した錠剤を、第15改正日本薬局方・溶出試験法第2法(パドル法)に従い、パドル回転数50rpm、試験液として0.1mol/L塩酸500mLを用いて溶出試験を行った。開始後15分後における溶出液をろ過して試料溶液とし、液体クロマトグラフ法により含有する薬物量を定量し、溶出率(%)を求めた。結果を表3に示した。
これらの試験の結果、本発明の経口固形製剤は、15分後の溶出率がいずれも80%以上であり、速やかな溶出性を有することが示された。
本発明の経口固形製剤は、優れた保存安定性を有し、含量均一性も良好である。さらに本発明のカベルゴリン含有経口固形製剤は、速やかな溶出性を示すので、パーキンソン病、高プロラクチン血性排卵障害、高プロラクチン血性下垂体腺種、乳汁漏出症、産褥性乳汁分泌抑制等の治療薬として有用である。
Claims (23)
- a)有効成分としてカベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)安定化剤として疎水性物質を含有してなる経口固形製剤。
- 疎水性物質が、胃溶性高分子、水不溶性高分子またはワックスから選択される少なくとも1種である、請求項1記載の製剤。
- 胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも1種である、請求項2記載の製剤。
- 水不溶性高分子が、エチルセルロースである、請求項2記載の製剤。
- ワックスが、高級アルコールまたは硬化油から選択される少なくとも1種である、請求項2記載の製剤。
- 疎水性物質が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも1種である、請求項1記載の製剤。
- 糖が、乳糖、白糖、トレハロースまたはグルコースから選択される少なくとも1種である、請求項1記載の製剤。
- 糖アルコールが、D−マンニトール、ソルビトール、マルチトールまたはエリスリトールから選択される少なくとも1種である、請求項1記載の製剤。
- さらに崩壊剤として、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも1種を含有する、請求項1記載の製剤。
- さらに滑沢剤として、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはL−ロイシンから選択される少なくとも1種を含有する、請求項1記載の製剤。
- 溶媒を使用しないか、または、溶媒とカベルゴリンとが実質的に接触することなく調製されることを特徴とする、請求項1記載の製剤。
- (1)糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物と、(2)カベルゴリンとを含有することを特徴とする、請求項1記載の製剤。
- 糖および/または糖アルコールの全重量に対する、糖および/または糖アルコールと疎水性物質からなる造粒物中に含有される糖および/または糖アルコールの割合が、5〜100重量%である、請求項12記載の製剤。
- 糖および/または糖アルコールの含有量が、製剤全重量に対して、10〜99重量%である、請求項1記載の製剤。
- 疎水性物質の含有量が、製剤全重量に対して、0.1〜50重量%である、請求項1記載の製剤。
- 崩壊剤の含有量が、製剤全重量に対して、0.5〜30重量%である、請求項9記載の製剤。
- 滑沢剤の含有量が、製剤全重量に対して、0.1〜5重量%である、請求項10記載の製剤。
- 剤形が錠剤である、請求項1記載の製剤。
- 第15改正日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)に従い、回転数50rpm、試験液として0.1 mol/L塩酸500mLを用いて溶出試験を行ったときに15分後の溶出率が80%以上である、請求項1記載の製剤。
- 疎水性物質を配合することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の安定化方法。
- カベルゴリンを含有してなる経口固形製剤用である、疎水性物質からなる安定化剤。
- a)カベルゴリン、b)糖および/または糖アルコール、およびc)疎水性物質を乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法。
- a)カベルゴリンと、b)疎水性物質を用いて造粒または被覆された糖および/または糖アルコールとを、乾式混合または乾式造粒することを特徴とする、カベルゴリン含有経口固形製剤の製造方法。
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