KR20080071557A - 고형 제제 및 제제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명의 목적은 신속하게 용출하고, 또한 무포장 상태로 보존하여도 용출율 변화가 일어나기 어려운, 안정적인 프란루카스트 수화물을 함유하는 고형 제제 및 제제 조성물을 제공하는 것에 있다. 본 발명은 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 0.02 내지 0.15중량부 및 유당, 백당 및 만니톨로부터 선택되는 1종류 이상의 부형제를 0.1 내지 0.6중량부 함유하는, 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 조립(造粒)물에 관한 것이다.

프란루카스트 수화물, 고형 제제, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 용출성, 조립물

Description

고형 제제 및 제제 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPOSITION}

본 발명은 프란루카스트 수화물, 셀룰로오스계 붕괴제 및 부형제를 함유하여 이루어진, 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 고형 제제에 적합한 조립(造粒)물 내지 제제 조성물에 관한 것이다.

프란루카스트{Pranlucast} 수화물은 류코트리엔 길항약으로서 알려져 있으며(일본국 특개소61-050977호 공보(특허청구의 범위) 참조), 프란루카스트 수화물을 유효성분으로서 함유하는 캅셀제(상품명: 오논 캅셀) 또는 드라이 시럽제(상품명: 오논 드라이 시럽)가 판매되고 있다. 프란루카스트 수화물 함유 제제는 기관지 천식이나 알레르기성 비염의 치료제로서 매우 유용한 제제이다.

한편, 오논 캅셀은 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 무포장 상태로 보존한 경우 1주일 사이에 용출변화가 일어나는 것이 보고되어 있다(정제·캅셀제의 무포장 상태에서의 안정성정보 개정 3판(사단법인 일본병원, 의약저널사, 제136페이지) 참조). 그것에 비하여 무포장 상태로 보존하여도 용출변화가 최소한으로 억제되는, 프란루카스트 수화물과 히드로겔 형성물질을 교반조립하여 얻어진 프란루카스트 함유 제제가 보고되어 있다. 그러나 해당 제제는 유효성분의 용출이 늦어, 예를 들면 용출시험 개시 후 120분에서의 용출율은 34.0%인 것이 기재되어 있다(일본국 특개2005-187406호 공보(특허청구의 범위, 실시예) 참조).

의약품에 있어서는 유효성분의 용출에 필요한 시간이 긴 것, 즉 용출이 늦은 것은 유효성분의 혈중농도나 생물학적 이용능에 악영향을 미치는 것이 알려져 있다. 따라서, 프란루카스트 수화물이 신속하게 용출하는 제제의 개발은 의약품으로서의 품질보증에 있어서 매우 중요하다.

용출성을 향상시키는 일반적이고 간편한 방법으로서는 붕괴제로서 셀룰로오스류를 첨가하는 것이 알려져 있다. 또한, 셀룰로오스류는 성형성이 높으므로(점성이 높다) 결합제로서도 사용된다. 한편, 프란루카스트 수화물은 매우 강한 부착성을 가진 것이 알려져 있다(일본국 제2958863호 공보(단락［0004］). 그러므로 용출성 향상을 위하여 프란루카스트 수화물과 셀룰로오스류를 조합하여 조립물을 조제하면 프란루카스트 수화물 및 셀룰로오스류의 물성 관련하여 조립용 분말(조립물)의 부착·응집성의 한층 더 증가(악화)가 염려되어, 용출성을 향상시킨 프란루카스트 수화물의 제제화는 매우 곤란하다고 생각되고 있었다.

[발명의 개시]

[발명이 해결하고자 하는 과제]

본 발명의 목적은 유효성분이 신속하게 용출하고, 또한 무포장 상태로 보존하여도 용출율 변화가 일어나기 어려운, 안정적인 프란루카스트 수화물을 함유하는 조립물 내지 제제 조성물을 제공하는 것에 있다.

[과제를 해결하기 위한 수단]

본 발명자들은 예의 검토를 한 결과 프란루카스트 수화물에 특정 셀룰로오스계 붕괴제와 부형제를 조합하여 조립물을 조제한 바 의외로 부착·응집성의 악화가 생기지 않는 것, 또한 조립물에 있어서 프란루카스트 수화물에 대한 해당 셀룰로오스계 붕괴제의 함량을 특정 값으로 함으로써 프란루카스트 수화물의 용출성을 특별히 향상시킬 수 있는 것을 찾아내었다. 또한, 본 발명자들은 상기에서 찾은 조립물 및 이것을 포함하는 제제 조성물은 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 것을 찾아내어 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은

1. 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 0.02 내지 0.15중량부 및 유당, 백당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상의 부형제를 0.1 내지 0.6중량부 함유하는, 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 조립물,

2.　제1항에 있어서, 결합제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조립물,

3.　제1항에 있어서, 평균인장파단력이 300 내지 600g인 것을 특징으로 하는 조립물,

4.　제1항에 있어서, 사익 조립물의 평균입자지름이 200 내지 450μm인 것을 특징으로 하는 조립물,

5.　제1항에 있어서, 하기 조건의 교반조립법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 조립물;

1) 교반날개의 회전수가 50 내지 500rpm이며,

2) 교반시간이 1 내지 10분간,

3) 첨가량을 100중량%로 한 경우의 첨가수분량이 20 내지 45중량%이다,

6. 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 0.02 내지 0.15중량부 및 유당, 백당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상의 부형제를 0.1 내지 0.6중량부 함유하는 조립물을 함유하는 캅셀제이고, 1캅셀에 포함되는 프란루카스트 수화물이 112.5mg이며, 용출시험에 있어서 시험개시 30분 후에 적어도 60% 이상의 용출율을 나타내며, 120분 후에 적어도 85% 이상의 용출율을 나타내며, 또한 무포장 상태로 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 2주간 보존 후와 보존 전의 용출율의 차이가 30% 이하인 캅셀제,

7.　제6항에 있어서, 상기 조립물이 결합제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 캅셀제,

8.　제6항에 있어서, 상기 조립물의 평균인장파단력이 300 내지 600g인 것을 특징으로 하는 캅셀제,

9.　제6항에 있어서, 상기 조립물의 평균입자지름이 200 내지 450μm인 것을 특징으로 하는 캅셀제,

10.　제6항에 있어서, 상기 조립물이 하기 조건의 교반조립법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 캅셀제;

1) 교반날개의 회전수가 50 내지 500rpm이며,

2) 교반시간이 1 내지 10분간,

3) 첨가량을 100중량%로 한 경우의 첨가수분량이 20 내지 45중량%이다,

11.　제7항에 있어서, 조립물과 활택제를 함유하는 것을 특징으로 하는 캅셀제,

12.　프란루카스트 수화물, 셀룰로오스계 붕괴제 및 부형제를 함유하여 이루어진, 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 제제 조성물,

13.　제12항에 있어서, 30분 후에 적어도 40% 이상의 용출율을 나타내며, 120분 후에 적어도 70% 이상의 용출율을 나타내며, 또한 무포장 상태로 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 2주간 보존 후와 보존 전의 용출율의 차이가 30% 이하인 것을 특징으로 하는 제제 조성물,

14.　제13항에 있어서, 30분 후에 적어도 40% 이상의 용출율을 나타내며, 90분 후에 적어도 80% 이상의 용출율을 나타내며, 또한 무포장 상태로 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 2주간 보존 후와 보존 전의 용출율의 차이가 30% 이하인 것을 특징으로 하는 제제 조성물,

15.　제12항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 붕괴제가 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상이며, 부형제가 유당, 백당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상인 것을 특징으로 하는 제제 조성물,

16.　제15항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이며, 부형제가 유당인 것을 특징으로 하는 제제 조성물,

17.　제12항에 있어서, 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 셀룰로오스계 붕괴제 0.02 내지 0.2중량부, 및 부형제 0.05 내지 0.6중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제 조성물,

18.　제12항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 붕괴제를 첨가하고 나서 조립하는 것을 특징으로 하는 제제 조성물,

19.　제12항 기재의 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제,

20.　제12항 기재의 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제, 및

21.　제12항 기재의 제제 조성물로 이루어진 과립제

에 관한 것이다.

[발명의 효과]

본 발명에서는 붕괴제로서 특정의 셀룰로오스류를 이용하여 조립함으로써 부착·응집성을 악화시키지 않고 유효성분인 프란루카스트 수화물의 용출성이 향상된 조립물을 제공할 수 있다. 그러므로 본 발명의 프란루카스트 수화물, 셀룰로오스계 붕괴제 및 부형제를 함유하는 조립물 내지 제제 조성물은 고형 제제의 제조에 적합하며, 해당 고형 제제(정제, 캅셀제 등)는 유효성분이 신속하게 용출하고, 또한 무포장 상태로 보존하여도 용출변화가 일어나기 어렵다. 따라서, 안정된 품질의 프란루카스트 수화물 함유 고형 제제를 제공하는 것이 가능하다.

도 1은 제제예 1 내지 3의 용출시험의 결과를 도시하는 그래프이다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명의 조립물은 프란루카스트 수화물과, 셀룰로오스계 붕괴제와, 부형제를 함유하여 이루어진 조립물이며, 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은, 예를 들면 분말, 과립 등의 조립물이다.

본 발명에 이용되는 프란루카스트 수화물은 식(A)

로 도시되는 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노］-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란　1/2 수화물이다. 프란루카스트 수화물의 제조는 예를 들면 특개소61-050977호 명세서에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

본 발명에서 이용되는 셀룰로오스계 붕괴제란 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 카르복시메틸셀룰로오스이며, 이들을 1종류 이상 적절히 배합하여 이용할 수 있다. 바람직하게는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카르멜로오스나트륨을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이다.

본 발명에서 이용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)는 통상의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와는 구별되며, 히드록시프로필셀룰로오스에 있어서 의 히드록시프로폭실기 함량이 약 5 내지 16중량부인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이며, 약 7 내지 13중량부인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하며, 약 7 내지 9.9중량부인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 특히 바람직하다. 구체적인 L-HPC로서는 히드록시프로필셀룰로오스에 있어서의 히드록시프로폭실기 함량이 약 7 내지 9.9중량부인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서 예를 들면 LH-22(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 40μm), LH-32(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 25μm)나 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 이들은 시판품으로서 입수 가능하다. 히드록시프로필셀룰로오스에 있어서의 히드록시프로폭실기 함량이 약 10.0 내지 12.9중량인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서 예를 들면 LH-21(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 40μm), LH-31(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 25μm), LH-11(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 50μm), LH-B1(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 50μm)이나 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 이들은 시판품으로서 입수 가능하다. 히드록시프로필셀룰로오스에 있어서의 히드록시프로폭실기 함량이 약 13.0 내지 16.0중량인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서 예를 들면 LH-20(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 40μm), LH-30(신에쓰가가쿠고교(주)제, 평균입자지름 약 25μm)이나 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 이들은 시판품으로서 입수 가능하다.

또한, 통상의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)란 히드록시프로필셀룰로오스에 있어서의 히드록시프로폭실기 함량이 약 53.4 내지 77.5중량부인 히드록시프로필셀룰로오스이다.

본 발명에서 이용되는 부형제로서는 예를 들면 당류, 전분류, 결정 셀룰로오스, 무수규산, 무수인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있으며, 이들을 1종류 이상 적절히 배합하여 이용할 수 있다. 바람직하게는 당류를 들 수 있다. 당류로서는 예를 들면 포도당, 과당, 맥아당, 유당, 백당, 이성화(異性化) 유당, 환원유당, 자당, 만니톨, 에리스리톨, 말티톨, 자일리톨, 팔라티노스, 트레할로스, 소르비톨 등을 들 수 있다. 바람직하게는 유당, 백당 또는 만니톨이며, 더욱 바람직하게는 유당이다. 전분류로서는 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분 등을 들 수 있다.

본 발명의 조립물을 제조하는 방법은 공지의 방법에 준하며, 예를 들면 프란루카스트 수화물, 셀룰로오스계 붕괴제, 부형제, 또한 필요에 따라 다른 첨가제를 혼합하거나 또는 공지의 조립법(예를 들면 압출조립법, 교반조립법, 혼합교반조립법, 고속혼합교반조립법, 혼련고속교반조립법, 유동층 조립법, 전동교반유동층 조립법, 전동조립법, 건식(압축) 조립법, 파쇄조립법, 분무건조조립법 등)에 의하여 조립하며, 필요에 따라 건조, 정립, 분급 등 실시함으로써 제조할 수 있다. 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 조립물 내지 제제 조성물을 제조하기 위해서는 상기의 셀룰로오스계 붕괴제를 첨가하여 조립하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조립물의 조립법으로서는 교반조립법(혼합교반조립법, 고속혼합교반조립법, 혼련고속교반조립법을 포함한다), 유동층 조립법, 전동교반유동층 조립법 또는 분무건조조립법이 바람직하며, 특히 교반조립법이 바람직하다.

본 발명의 조립물은 프란루카스트 수화물, 셀룰로오스계 붕괴제 및 부형제 외에　조립물 내지 제제 조성물을 제조할 때에 일반적으로 사용되는 첨가제(제제 기제)를 또한 포함하고 있어도 되며, 예를 들면 결합제, 활택제, 교미제, 교취제, 계면활성제, 향료, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기 방지제, 습윤제, 용출보조제, 유동화제 등을 1종류 이상 적절히 배합하여 이용할 수 있다. 또한, 상기한 셀룰로오스계 붕괴제 이외의 붕괴제를 포함하고 있어도 되며, 필요에 따라 그 1종류 이상을 적절히 배합하여 이용할 수 있다.

결합제로서는 예를 들면 수용성 셀룰로오스류, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 알긴산나트륨, 풀루란, 아라비아 고무 분말, 젤라틴 등을 들 수 있다. 수용성 셀룰로오스류란 셀룰로오스의 수산기의 수소원자의 일부를 메틸기, 에틸기, 프로필기, 히드록시프로필기 또는 히드록시에틸기 등으로 치환함으로써 수소결합을 소실시킨 수용성 고분자이다. 예를 들면 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트(HPMCAS) 등을 들 수 있으며, 이들을 1종류 이상 적절히 배합하여 이용할 수 있다. 수용성 셀룰로오스류로서는 어느 것도 바람직하나, 특히 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)이다.

교미제로서는 예를 들면 백당, D-소르비톨, 자일리톨, 구연산, 아스코르빈 산, 주석산, 사과산, 아스파테임, 아세설팜칼륨, 토마틴, 사카린나트륨, 글리시리진2칼륨, 글루타민산나트륨, 5＇-이노신산나트륨, 5＇-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는 예를 들면 폴리소르베이트(예를 들면 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80 등), 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 공중합물, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 향료로서는 예를 들면 레몬유, 오렌지유, 멘톨, 박하유 등을 들 수 있다.

활택제로서는 예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 자당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아린산, 활석, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

착색제로서는 예를 들면 산화티탄, 식용 황색 5호, 식용 청색 2호, 3이산화철, 황색 3이산화철 등을 들 수 있다. 항산화제로서는 예를 들면 아스코르빈산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민 E 등을 들 수 있다.

은폐제로서는 예를 들면 산화티탄 등을 들 수 있다.

정전기 방지제로서는 예를 들면 활석, 산화티탄 등을 들 수 있다.

습윤제로서는 예를 들면 폴리소르베이트 80, 라우릴산황산나트륨, 자당지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등을 들 수 있다.

용출보조제로서는 예를 들면 건조 메타크릴산코폴리머-LD, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등을 들 수 있다.

유동화제로서는 예를 들면 경질 무수규산, 활석, 함수 이산화규소 등을 들 수 있다.

상기한 셀룰로오스계 붕괴제 이외의 붕괴제로서는 아디핀산, 알긴산, 알긴산나트륨, 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 함수 이산화규소, 감초 분말, 한천 분말, 구아검(Guar Gum), 구연산칼슘, 글리세린지방산에스테르, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 밀 전분, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 디옥틸소듐술포석시네이트, 자당지방산에스테르, 수산화알루미나마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산폴리옥실 40, 정제 백당, 세스퀴올레인산소르비탄젤라틴, 소르비탄지방산에스테르, 활석, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 저치환도 카르복시메틸스타치나트륨, 덱스트린, 데히드로아세트산나트륨, 옥수수 전분, 트래거캔스 분말, 벌꿀, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 푸마르산1나트륨, 포비돈, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 60, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 매크로골 400, 매크로골 1500, 매크로골 4000, 매크로골 6000, 만니톨, 무수구연산, 메타규산알루민산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 모노스테아린산글리세린, 라우릴황산나트륨, 인산2수소칼슘 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 제제 조성물이란 프란루카스트 수화물과 셀룰로오스계 붕괴제와 부형제를 함유하여 이루어진 조성물을 의미한다. 따라서, 본 발명에 있어서의 제제 조성물은 상기의 조립물 그 자체여도 되며, 해당 조립물과 상기한 바와 같 은 다른 첨가제의 1종류 이상을 혼합하여 이루어진 조성물이어도 된다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물은 고형 제제의 제조에 알맞게 이용할 수 있다. 즉 상기 방법에 의하여 얻은 조립물 내지 제제 조성물을 공지의 방법에 따라 캅셀 충전 또는 타정함으로써 예를 들면 「조립물을 충전하여 이루어진 캅셀제」, 「조립물을 타정하여 이루어진 정제」 내지 「제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제」, 「제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제」를 제조할 수 있으며, 조립물 내지 제제 조성물을 그대로 과립제 또는 산제(散劑) 등으로서 이용할 수도 있다. 또한, 정제, 산제 또는 과립제를 복용시에 용액 또는 현탁액으로서 복용하는 용시용해(用時溶解)/현탁형 제제(예를 들면 드라이 시럽제 등)로서 이용할 수 있다.

「조립물을 충전하여 이루어진 캅셀제」, 「조립물을 타정하여 이루어진 정제」 내지 「제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제」, 「제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제」를 제조할 때에는 조립물을 필요에 따라 활택제 등의 다른 첨가제와 혼합하여, 타정 또는 캅셀 충전하여도 된다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물을 충전하는 캅셀의 기제로서는 통상 이용되는 기제이면 어떤 것이라도 되나, 예를 들면 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 배합 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 풀루란 등을 들 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 약학적으로 허용되며, 본 발명의 효과를 방해하지 않는, 필름 코팅 기제를 이용하여 피복되어도 관계없다.

드라이 시럽제로서는 상기 방법에 의하여 얻은 조립물을 그대로 드라이 시럽제로서 제공할 수도 있으며, 또한 필요에 따라 통상 이용되는 쓴맛 개선제(교미제) 를 첨가하며, 용시수(用時水)에 현탁하여 복용 가능한 드라이 시럽제를 제공할 수 있다.

본 발명에 있어서의 고형 제제로서는 본 발명의 조립물을 충전하여 이루어진 캅셀제 내지 본 발명의 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제, 또는 본 발명의 조립물을 타정하여 이루어진 정제 내지 본 발명의 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 조립물을 충전하여 이루어진 캅셀제 내지 본 발명의 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제이다.

조립물 내지 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제 또는 타정하여 이루어진 정제를 제조하는 과정에서 첨가하여도 되는 다른 첨가제로서는 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 교미제, 계면활성제, 향료, 활택제, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기 방지제, 습윤제, 교취제, 용출보조제 등을 들 수 있으며, 이들로부터 선택되는 1종류 이상을 적절히 배합하여 이용하여도 된다. 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 교미제, 계면활성제, 향료, 활택제, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기 방지제, 습윤제, 교취제, 용출보조제로서는 상기한 것을 들 수 있다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물에 있어서의 프란루카스트 수화물의 함유량으로서 바람직하게는 조립물 내지 제제 조성물을 100중량부로 한 경우 약 50 내지 약 98중량부가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 60 내지 약 90중량부이며, 특히 바람직하게는 약 60 내지 약 80중량부이다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물에 있어서 프란루카스트 수화물 1중량부에 대한 셀룰로오스계 붕괴제의 중량비로서 바람직하게는 약 0.02 내지 0.2중량부 이며, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.15중량부며, 특히 바람직하게는 약 0.07 내지 약 0.15중량부이며, 특히 바람직하게는 약 0.07 내지 약 0.13중량부이다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물에 있어서 프란루카스트 수화물 1중량부에 대한 부형제의 중량비로서 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.8중량부이며, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.6중량부이며, 특별히 바람직하게는 약 0.15 내지 약 0.35중량부이다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물에 있어서 프란루카스트 수화물 1중량부에 대한 결합제의 중량비로서 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.3중량부이며, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.1이며, 특별히 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.04중량부이다.

본 발명의 고형 제제 중의 프란루카스트 수화물 함량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 처리시간, 제형 등에 따라 다르나, 본 발명의 원하는 효과가 얻어지도록 설정하는 것이 바람직하다. 성인 1일당의 프란루카스트 수화물의 투여량으로서 바람직하게는 약 25 내지 2500mg, 보다 바람직하게는 약 112.5 내지 450mg이다. 구체적으로는 약 50mg, 약 70mg, 약 100mg, 약 112.5mg, 약 140mg, 약 200mg, 약 225mg, 약 280mg 또는 약 450mg가 바람직하다. 예를 들면 조립물 또는 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제 또는 타정하여 이루어진 정제일 경우 1캅셀 속 또는 1정 속의 프란루카스트 수화물 함유량으로서 바람직하게는 약 112.5mg 또는 약 225mg, 더욱 바람직하게는 약 112.5mg이다.

또한, 본 발명의 조립물 내지 제제 조성물을 소아에 대하여 투여하기 위해서는 산제, 과립제 또는 드라이 시럽제로서 이용하는 것이 바람직하다. 소아 환자의 체중 1kg당의 1일당의 프란루카스트 수화물의 투여량으로서는 약 2mg 내지 약 10mg이 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 5mg 내지 약 8mg이며, 더욱 바람직하게는 약 7mg이다. 또한, 체중 12kg 이상 18kg 미만의 소아 환자에 대해서는 프란루카스트 수화물을 1일당 약 50mg 내지 약 100mg 투여하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 50mg 또는 약 100mg이다. 체중 18kg 이상 25kg 미만의 소아 환자에 대해서는 프란루카스트 수화물을 1일당 약 70mg 내지 약 140mg 투여하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 70mg 또는 약 140mg이다. 체중 25kg 이상 35kg 미만의 소아 환자에 대해서는 프란루카스트 수화물을 1일당 약 100mg 내지 약 200mg 투여하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 100mg 또는 약 200mg이다. 체중 35kg 이상 45kg 미만의 소아 환자에 대해서는 프란루카스트 수화물을 1일당 약 140mg 내지 약 280mg 투여하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 140mg 또는 약 280mg이다.

본 발명에 있어서 용출율은 제14 개정 일본약국방 일반시험법 용출시험법 제2법(패들법: 50rpm)에 준하며, 용출시험을 하여 산출되는 프란루카스트 수화물의 용출율로 한다. 즉 시험액으로서 1.0% 폴리소르베이트 80 함유 붕괴시험 제2액(pH6.8, 900mL)을 선택하여 싱커를 이용하여 용출시험을 하고, 얻어진 샘플액을 흡광도법(측정파장 350nm)으로 측정하여 프란루카스트 수화물의 용출율을 산출할 수 있다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물에 있어서 「신속하게 용출한다」란 본 발명의 조립물 내지 제제 조성물, 해당 조립물 혹은 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제 또는 해당 조립물 혹은 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제에 포함되는 프란루카스트 수화물이 신속하게 용출하는 것을 가리키며, 예를 들면 상기 용출시험에 있어서 시험개시 30분 후의 용출율이 40% 이상인 것을 지표로 한다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물에 있어서 「안정적인 용출성을 나타낸다」하고 하는 것은 예를 들면 본 발명의 조립물 내지 제제 조성물, 해당 조립물 혹은 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제 또는 해당 조립물 혹은 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제가 똑같은 용출성을 나타내는 것을 가리킨다. 예를 들면 상기 용출시험에 있어서 본 발명의 조립물 내지 제제 조성물, 해당 조립물 혹은 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제 또는 해당 조립물 혹은 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제의 시험개시 30분 후의 용출율이 40% 이상이며, 또한 시험개시 120분 후의 용출율이 70% 이상, 바람직하게는 시험개시 90분 후의 용출율이 80% 이상인 것을 지표로 한다. 「안정적인 용출성을 나타낸다」로서 바람직하게는 시험개시 30분 후의 용출율이 60% 이상이며, 또한 시험개시 120분 후의 용출율이 85% 이상이다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물에 있어서 「경시적인 용출율 변화가 적다」란 본 발명의 조립물 내지 제제 조성물, 해당 조립물 내지 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제 또는 해당 조립물 내지 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제를 가온 및/또는 가습 조건하에서 일정기간 보존 후에도 용출율이 변화하지 않는 또는 용출율의 변화가 적은 것을 가리킨다. 예를 들면 무포장 상태로 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 2주간 보존한 본 발명의 조립물 내지 제제 조성물, 해당 조립물 내지 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제 또는 해당 조립물 내지 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제에 대하여 상기 용출시험을 하고, 보존 전과 비교하여 용출율의 차이가 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하인 것을 지표로 한다. 또한, 용출율의 차이란 보존 전에 소정의 측정시간에 측정된 용출율을 C₀(%), 2주간 보존 후에 같은 측정시간에 측정된 용출율을 C₂(%)로 한 때의, C₀(%)와 C₂(%)와의 차이를 의미한다. 따라서, 「경시적인 용출율 변화가 적다」란 C₀-C₂의 절대치가 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하인 것을 지표로 한다.

본 발명에 있어서는 조립물의 부착·응집성을 크게 악화시키지 않고 용해성을 향상시킨다는 목적을 달성하나, 그렇게 하여 목적을 달성하기 위한 하나의 지표로서 조립물의 평균인장파단력을 채용할 수 있다. 본 발명의 조립물의 평균인장파단력으로서 바람직하게는 약 300 내지 약 600g이며, 보다 바람직하게는 약 300 내지 약 450g이며, 특별히 바람직하게는 약 350 내지 약 450이다. 조립물의 평균인장파단력이 300g 미만에서는 부착·응집성이 작은 반면 용출성이 저하하는 경향에 있으므로 바람직하지 않다. 한편, 600g을 넘으면 부착·응집성이 커져 조립물의 제조나 사용상 문제가 되는 경우가 있으므로 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서 평균인장파단력은 압축특성·부착특성 측정장치(상품명: 아구 로봇, 호소카와 미크론 가부시키가이샤제)에 의하여 산출한다.

입자간의 부착·응집은 다음과 같은 힘에 의하여 생기는 것이 예로부터 알려져 있다. 1) 고체 입자간의 분자간 힘, 2) 입자 표면에 있어서의 결합력, 3) 정전하력, 4) 입자간 액체 가교에 의한 표면장력·모세관 부압에 의한 결합력, 5) 결합제에 의한 결합력, 6) 고온·고압 하에 있어서의 입자의 융해에 의한 결합 등이 있다. 이들의 파라미터를 종합적으로 측정하는 방법으로서 저압밀·2분할 셀을 이용한 비교적 작은 부착 응집성을 측정하는 장치는 여러 개 알려져 있다. 그러나 저압밀·2분할 셀을 이용한 방법에서는 측정 레인지가 부족하여 안정된 측정이 곤란하다. 아구 로봇(상품명)은 기존의 장치에서는 측정이 곤란하였던 분체의 혼합, 조립조작에서 취급하는 고압밀 영역에서의 안정측정이 가능한 장치이다.

분체층의 인장파단력(σ(Ftb,g))은 Rumpf의 식

으로 표시되도록 입자지름(Xp)과 분체층의 구조(공간율(ε), 배위수(k)), 및 입자간 부착력(H)에 의하여 규정되는 것이며, 부착성을 나타내는 지표의 하나이다.

본 발명의 조립물의 평균입자지름으로서는 약 200 내지 약 450μm이며, 보다 바람직하게는 약 250 내지 약 370μm이며, 특별히 바람직하게는 약 300 내지 370μm이다.

또한, 본 발명에 있어서 조립물의 평균입자지름이란 분체 입자의 누적 50% 평균입자지름(중량기준 평균지름)을 의미한다. 본 발명에 있어서의 평균입자지름은 예를 들면 건식의 체 거름 측정기인 음파진동식 전자동 체 거름 입도분포 측정기(로봇 시프터, 세이신 기교제)를 이용하며, 설정단수가 6단으로, 24, 32, 60, 100, 150, 200 사이즈의 체를 이용함으로써 측정할 수 있다.

본 발명의 조립물의 부피밀도로서는 약 0.4 내지 약 0.65g/mL가 바람직하며, 보다 바람직하게는 약 0.53 내지 약 0.59g/mL이다.

또한, 본 발명에 있어서 「조립물의 부피밀도」란 「조립물의 중량」을 「조립물을 용기에 넣었을 때의 체적」으로 제거한 값(루스 부피밀도)을 의미하며, 예를 들면 약 30g의 시료를 정밀하게 측정하고, 건조시킨 메스실린더에 압밀(壓密)하지 않고 넣어 눈금의 최소단위까지 읽어 조립물의 중량을 조립물의 최종 부피체적으로 나눈 것을 부피밀도로 하는 방법에 의하여 측정할 수 있다.

본 발명의 목적을 달성하기 위해서는 하기 조건의 교반조립(습식 고전단조립법(高剪斷造粒法))으로 조립하는 것도 바람직하다.

1) 교반날개의 회전수는 50 내지 500rpm이 바람직하며, 보다 바람직하게는 100 내지 350rpm이며, 특별히 바람직하게는 250 내지 350rpm이다.

2) 교반시간은 1 내지 10분간이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 내지 5분간이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 3분간이다. 또한, 본 발명에 있어서의 교반시간이란 조립용 분말에 조립액을 첨가하여, 조립용 분말을 습식상태로 교반하고 있는 시간이다. 조립액으로서는 물(정제수), 함수 에탄올, 무수에탄올, 또는 이들의 혼합물 등을 이용할 수 있으며, 또는 이들에 결합제 등을 용해 또는 현탁하여 이용할 수도 있다.

3) 첨가량을 100중량%로 한 경우의 첨가수분량으로서 바람직하게는 약 20 내지 약 45중량%이며, 바람직하게는 약 20 내지 약 35중량%이며, 더욱 바람직하게는 약 24 내지 약 30중량%이다. 또한, 첨가량이란 교반을 개시하기 전의 프란루카스트 수화물, 셀룰로오스계 붕괴제, 부형제, 또한 필요에 따라 첨가한 다른 첨가제의 합계중량을 의미한다.

교반조립장치로서는 버티컬 그래뉼레이터((주)파우렉제), 혼련고속교반조립기 SPG(탈톤제), 플로제트그래뉼레이터 FJG(오카와라세이사쿠쇼제), 스파르탄류자(탈톤제), 보레바규미터 VMA(고토부키고교제), 고속교반형 혼합조립기 NMG(나라기카이세이사쿠쇼제), 하이 스피드 믹서(후카에 파우텍제), 디오스나 교반혼합조립기(뮤츄얼제), 뉴 스피드 니더(오카다세이코제) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 버티컬 그래뉼레이터, 혼련고속교반조립기 SPG, 고속교반형 혼합조립기 NMG, 하이 스피드 믹서이다.

［의약품에의 적용］

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물은 프란루카스트 수화물을 유효성분으로서 함유하기 위하여 기관지 천식, 알레르기성 비염, 부비강염, COPD(만성 폐색성 폐질환) 등의 호흡기질환, 메니에르(Meniere)병, 삼출성 중이염, 편두통, 기침, 월경곤란증 등의 여러 가지 질환 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

［독성］

본 발명이 제공하는 프란루카스트 수화물을 함유하는 조립물 내지 제제 조성물은 저독성이며, 의약으로서 사용하기 위하여 충분히 안전하다.

이하, 실시예에 따라 본 발명을 상술하나, 본 발명을 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

［제제예 1］

교반조립기(FM-VG-10P형 버티컬 그래뉼레이터, (주)파우렉제)의 용기 내에 프란루카스트 수화물(787.5g), 유당(175.0g; LACTOSE　NEW　ZEALAND사제), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)(70.0g; 신에쓰가가쿠고교(주)제 「LH-22」), 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(22.4g; 신에쓰가가쿠고교(주)제 「TC-5EW」)를 투입하고, 약 1분간 혼합한 후 정제수(첨가량에 대하여 약 27.5중량%)를 혼합물에 대하여 적당량 첨가하여 프란루카스트 수화물의 습성품(濕性品)을 얻었다(브레이드 회전속도: 300rpm, 초퍼 회전속도: 2500rpm, 교반시간 약 2분간). 이 습성품을 유동층 조립기(STREA-1, (주)파우렉제)를 이용하여 급기(給氣)온도 85℃에서 배열온도가 40℃가 될 때까지 건조하였다. 이 건조품을 표준 체(간격: 1.00 mm)를 이용하 여 걸러 프란루카스트 수화물의 조립물(VG품, 평균입자지름 351.6μm, 루스 부피밀도 0.56g/mL)을 얻었다. 이 VG품(400.0g)에 스테아린산마그네슘(6.0g; 타이헤이가가쿠산교(주)제)을 첨가한 후 봉지혼합을 하여 캅셀 충전용 분말을 얻었다. 이 충전용 분말을 캅셀 충전기(LIQFILsuper 40, 쿠오리카프스(주)제)에 의하여 3호 캅셀에 충전을 하고, 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 셀룰로오스계 붕괴제를 약 0.089중량부 또한 부형제를 약 0.22중량부 함유하는, 하기 처방의 캅셀제 1을 제조하였다.

<캅셀제 1의 처방(1캅셀 중)>

조립물

프란루카스트 수화물 112.5mg

유당(부형제) 25.0mg

L-HPC(셀룰로오스계 붕괴제) 10.0mg

TC-5EW(결합제: 수용성 셀룰로오스류) 3.2mg

첨가제

스테아린산마그네슘 ( 활택제 ) 2.3 mg

합계 153.0 mg

［제제예 2］

첨가량에 대하여 정제수를 약 22중량% 이용하고, 또한 저치환도 히드록시프 로필셀룰로오스를 이용하지 않고, 또한 스테아린산마그네슘의 사용량을 바꾼 것 이외는 제조예 1과 동일한 조작을 함으로써 셀룰로오스계 붕괴제를 포함하지 않고, 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 부형제를 약 0.22중량부 함유하는, 하기 처방의 캅셀제 2를 제조하였다. 또한, 조립물의 평균입자지름은 380.6μm이며, 루스 부피밀도는 0.61g/mL였다.

<캅셀제 2의 처방(1캅셀 중)>

조립물

프란루카스트 수화물 112.5mg

유당(부형제) 25.0mg

TC-5EW(결합제: 수용성 셀룰로오스류) 3.0mg

첨가제

스테아린산마그네슘 ( 활택제 ) 2.1 mg

합계 142.6 mg

［제제예 3］

첨가량에 대하여 정제수를 약 36중량% 이용하고, 셀룰로오스계 붕괴제 그 외의 제제의 사용량을 적절히 바꾸어 제조예 1과 동일한 조작을 함으로써 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 셀룰로오스계 붕괴제를 약 0.22중량부 또한 당류를 약 0.22중량부 함유하는, 하기 처방의 캅셀제 3을 제조하였다. 또한, 조립물의 평균입 자지름은 263.3μm이며, 루스 부피밀도는 0.51g/mL였다.

<캅셀제 3의 처방(1캅셀 중)>

조립물

프란루카스트 수화물 112.5mg

유당(부형제) 25.0mg

L-HPC(셀룰로오스계 붕괴제) 25.0mg

TC-5EW(결합제: 수용성 셀룰로오스류) 3.5mg

첨가제

스테아린산마그네슘 ( 활택제 ) 2.5 mg

합계 168.5mg

［제제예 4］

첨가량에 대하여 정제수를 약 25중량% 이용하고, 부형제 그 외의 제제의 사용량을 적절히 바꾸어 제제예 1과 동일한 조작을 함으로써 프란르카스트 1중량부에 대하여 셀룰로오스계 붕괴제를 약 0.089중량부 또한 부형제를 약 0.089중량부 함유하는, 하기 처방의 캅셀제 4를 제조하였다. 또한, 조립물의 평균입자지름은 415.9μm이며, 루스 부피밀도는 0.38g/mL였다.

<캅셀제 4의 처방(1캅셀 중)>

조립물

프란루카스트 수화물 112.5mg

유당(부형제) 10.0mg

L-HPC(셀룰로오스계 붕괴제) 10.0mg

TC-5EW(결합제: 수용성 셀룰로오스류) 3.2mg

첨가제

스테아린산마그네슘 ( 활택제 ) 2.1 mg

합계 137.8mg

［제제예 5］

첨가량에 대하여 정제수를 약 26중량% 이용하고, 부형제 그 외의 제제의 사용량을 적절히 바꾸어 제제예 1과 동일한 조작을 함으로써 프란르카스트 1중량부에 대하여 셀룰로오스계 붕괴제를 약 0.089중량부 또한 당류를 약 0.31중량부 함유하는, 하기 처방의 캅셀제 5를 제조하였다. 또한, 조립물의 평균입자지름은 294.9μm이며, 루스 부피밀도는 0.57g/mL였다.

<캅셀제 5의 처방(1캅셀 중)>

조립물

프란루카스트 수화물 112.5mg

유당(부형제) 35.0mg

L-HPC(셀룰로오스계 붕괴제) 10.0mg

TC-5EW(결합제: 수용성 셀룰로오스류) 3.2mg

첨가제

스테아린산마그네슘 ( 활택제 ) 2.4 mg

합계 163.1mg

［인장파단력의 측정］

제조예 1 내지 3에서 제조한 캅셀제에 포함되는 조립물의 부착성을 평가하기 위하여 호소카와 미크론 가부시키가이샤제 아구 로봇(상품명: 형식 AGR-2)으로 인장파단력을 측정하였다. 아구 로봇의 측정 조건은 아래와 같다;

＜측정조건＞

·셀 내경(內徑): 25mm

·셀 온도: 25℃

·용수철선 지름: 1.2mm

·압축속도: 0.1mm/초

·최대 압축력: 150kgf

·압축 유지시간: 60초

·인장 샘플링 시간: 25초

측정은 각 조립물에 있어서 3회 실시하고, 그 평균치를 구한 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 또한, 표 1 중 L-HPC 중량부란 조립물 중에서 프란루카스트 수화물을 1중량부로 한 경우의 L-HPC의중량부를 의미한다.

제제예	2	1	3
L-HPC 중량부	0	0.089	0.22
평균인장파단력(g)	725.8	411	264

상기의 결과로부터 조립물에 포함되는 L-HPC량이 증가함으로써 인장파단력이 저하하는 것이 분명해졌다. 부착응집성이 강한 약물인 프란루카스트 수화물과 점성이 높은 셀룰로오스계 붕괴제인 L-HPC의 조합에 있어서 L-HPC량을 증가시킨 경우 프란루카스트 수화물의 부착성이 악화된다고 생각되었으나, 상기와 같은 예상과 상반되는 반대의 결과로 되었다.

［용출성 평가 1］

제제예 1 내지 3에서 제조한 캅셀제에 대하여 1.0% 폴리소르베이트 80 함유 붕괴시험 제2액(pH 6.8)에 있어서의 용출시험을 하였다. 시험은 제14 개정 일본약국방의 일반시험법 용출시험법 제2법(패들법: 50rpm)에 따라 싱커를 이용하였다. 시험액은 붕괴시험 제2액(pH 6.8)에 1.0%의 폴리소르베이트 80을 첨가한 액을 이용하였다. 샘플링한 액을 흡광도법(측정파장 350nm)으로 측정하여 용출율을 산출하였다. 결과를 표 2 및 도 1에 나타낸다.

		시간(분)
		0	5	10	15	30	45	60	90	120
용출율(%)	제제예 1	0	10.4	30.7	47.8	72.7	81.2	87.3	90.8	92.6
	제제예 2	0	1.6	9.5	22.6	47.1	60.2	66.1	73.2	76.5
	제제예 3	0	15.2	43.2	51.8	61.1	66.7	72.7	77.8	80.3

상기 결과로부터 명백한 바와 같이 제제예 1은 붕괴시험 개시 30분 후에 있어서 약 73%, 120분 후에 있어서 약 93%의 용출율을 나타내며, 제제예 2 및 제제예 3에 비하여 명백하게 용출속도의 향상을 볼 수 있었다.

이 용출시험의 결과를 상기의 인장파단력의 측정결과와 맞추어 생각한 경우 부착성이 상대적으로 낮으며, 또한 붕괴제의 함량이 많은 제제예 3이 용액 속에서의 붕괴성이 뛰어나다고 생각되었으나, 상기 결과는 그것과는 상반되는 결과로 되어 제제예 1에서 제조한 캅셀제 1이 가장 뛰어난 용출성을 나타내었다.

이것으로부터 프란루카스트 수화물과 셀룰로오스계 붕괴제의 조합에 있어서는 셀룰로오스계 붕괴제의 함량을 특정의 값(제제예 1)으로 함으로써 프란루카스트 수화물의 용출속도를 특별히 향상시킬 수 있는 것이 분명해졌다.

［용출성 평가 2(안정성 시험)］

제제예 1에서 제조한 캅셀제 1을 무포장으로 25℃, 상대습도 75% 조건하의 항온항습기 내에서 2주간 보존 후 상기 용출성 평가 1과 동일하게 용출율을 측정하였다. 보존 전의 용출율에 대한 차이(%)를 표 3에 나타낸다.

	시간(분)
	0	5	10	15	30	45	60	90	120
용출율의 차이(%)	0	1.4	4.7	9.1	19.1	21.5	23.2	22.6	21.4

상기로부터 제제예 1에서 제조한 캅셀제 1은 가습조건하에서 일정기간 무포장 상태로 보존 후에도 보존전과 비교한 용출율의 차이(저하)가 어느 측정 시간에 있어도 30% 이하이므로 경시적인 용출율 변화가 적은 제제인 것이 분명해졌다.

［용출성 평가 3］

상기 용출성 평가 1과 동일한 용출시험을 함으로써 제제예 1, 4 및 5에서 제조한 캅셀제에 있어서의 용출율을 산출하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.

		시간(분)
		0	5	10	15	30	45	60	90	120
용출율(%)	제제예 4	0	8.6	19	23.1	31.5	39.6	48.6	60.7	65.6
	제제예 1	0	10.4	30.7	47.8	72.7	81.2	87.3	90.8	92.6
	제제예 5	0	8.4	31	47.8	70.6	79.6	85.3	90.2	92.9

제제예 4, 1 및 5에 있어서 프란루카스트 수화물 1중량부에 대한 셀룰로오스계 붕괴제의 중량부는 일정한 데 대하여 부형제의 중량부(제제예 4: 0.089, 제제예 1: 0.22, 제제예 5: 0.31)는 다르다.

상기 결과로부터 제제예 4에서 제조한 캅셀제와 비교하여 제제예 1 및 제제예 5에서 제조한 캅셀제가 용출성이 뛰어난 것이 명백하므로 프란루카스트 수화물과 부형제의 조합에 있어서도 프란루카스트 수화물에 대한 부형제의 함량을 특정 값으로 함으로써 프란루카스트 수화물의 용출속도를 향상시킬 수 있는 것이 분명해졌다.

［제제예 6］

미리 결합제로서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(157.5g; 신에쓰가가쿠고교(주)제 「TC-5EW」)를 정제수(2092.5g)에 용해시켜 결합액으로 하였다. 교반조립기(FM-VG-10P형 버티컬 그래뉼레이터, 파우렉(주)제)의 용기 내에 프란루카스트 수화물(750.0g) 및 유당(166.7g; LACTOSE　NEW　ZEALAND사제)를 투입하여 1분간 혼합한 후 상기에서 조제한 결합액을 혼합물에 대하여 적당량 첨가하여 프란루카스트 수화물의 습성품을 얻었다(브레이드 회전 속도: 300rpm, 초퍼 회전속도: 2500rpm). 이 습성품을 유동층 조립기(STREA-1, (주) 파우렉제)를 이용하여 급기온도 85℃에서 배열온도가 40℃가 될 때까지 건조하였다. 이 건조품을 표준 체(간격: 1.00mm)를 이용하여 걸러 프란루카스트 수화물의 조립물(VG품)을 얻었다. 이 VG품(368.0g)에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)(26.0g; 신에쓰가가쿠고교(주)제 「LH-22」) 및 스테아린산마그네슘(6.0g: 타이헤이가가쿠산교(주)제)을 첨가한 후 봉지혼합을 하여 캅셀 충전용 분말을 얻었다. 이 충전용 분말을 캅셀 충전기(LIQFILsuper 40, 쿠오리카프스(주)제)에 의하여 3호 캅셀에 충전을 하고, 셀룰로오스계 붕괴제를 조립 후에 첨가하여 제조하는 캅셀제 6을 제조하였다.

<캅셀제 6의 처방(1캅셀 중)>

조립물

프란루카스트 수화물 112.5mg

유당(부형제) 25.0mg

TC-5EW(결합제: 수용성 셀룰로오스류) 2.4mg

첨가제

L-HPC(붕괴제) 10.0mg

스테아린산마그네슘 ( 활택제 ) 2.3 mg

합계 152.2 mg

［용출성 평가 4］

상기 용출성 평가 1과 동일한 용출시험을 함으로써 제제예 6에서 제조한 캅셀제에 있어서의 용출율을 산출하였다. 그 결과를 제제예 1 및 2에 대한 결과와 대비한 바 셀룰로오스계 붕괴제를 포함하지 않는 제제(제제예 2)나, 셀룰로오스계 붕괴제를 조립 후에 첨가하여 제조한 제제(제제예 6)에 대해서는 어느 측정시간에 있어서도 셀룰로오스계 붕괴제를 포함하는 본 발명의 조립물을 이용하여 제조한 제제(제제예 1)와 비교하여 프란루카스트 수화물의 용출이 늦었다. 이상으로부터 용출성을 향상시키기 위해서는 셀룰로오스계 붕괴제를 첨가하고 나서 조립하는 것이 바람직하다는 것도 분명해졌다.

본 발명의 조립물 내지 제제 조성물을 이용하여 제조한 고형 제제(정제, 캅셀제 등)는 유효성분이 신속하게 용출하고, 또한 안정적인 용출성을 나타내므로 혈중농도나 생물학적 이용능에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 생물학적으로 동등한 안정된 품질의 제제를 제공하는 것이 가능하다.

Claims (21)

1. 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 0.02 내지 0.15중량부 및 유당, 백당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상의 부형제를 0.1 내지 0.6중량부 함유하는, 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 조립(造粒)물.
2. 제1항에 있어서, 상기 조립물은 결합제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조립물.
3. 제1항에 있어서, 상기 조립물의 평균인장파단력이 300 내지 600g인 것을 특징으로 하는 조립물.
4. 제1항에 있어서, 상기 조립물의 평균입자지름이 200 내지 450μm인 것을 특징으로 하는 조립물.
5. 제1항에 있어서, 하기 조건의 교반조립법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 조립물; 1) 교반날개의 회전수가 50 내지 500rpm이며, 2) 교반시간이 1 내지 10분간, 3) 첨가량을 100중량%로 한 경우의 첨가수분량이 20 내지 45중량%이다.
6. 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 0.02 내지 0.15중량부 및 유당, 백당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상의 부형제를 0.1 내지 0.6중량부 함유하는 조립물을 함유하는 캅셀제이고, 1캅셀에 포함되는 프란루카스트 수화물이 112.5mg이며, 용출시험에 있어서, 시험개시 30분 후에 60% 이상의 용출율을 나타내며, 120분 후에 85% 이상의 용출율을 나타내며, 또한 무포장 상태에서 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 2주간 보존 후와 보존 전의 용출율의 차이가 30% 이하인 캅셀제.
7. 제6항에 있어서, 상기 조립물이 결합제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 캅셀제.
8. 제6항에 있어서, 상기 조립물의 평균인장파단력이 300 내지 600g인 것을 특징으로 하는 캅셀제.
9. 제6항에 있어서, 상기 조립물의 평균입자지름이 250 내지 370μm인 것을 특징으로 하는 캅셀제.
10. 제6항에 있어서, 상기 조립물이 하기 조건의 교반조립법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 캅셀제; 1) 교반날개의 회전수가 50 내지 500rpm이며, 2) 교반시간이 1 내지 10분간, 3) 첨가량을 100중량%로 한 경우의 첨가수분량이 20 내지 45중량%이다.
11. 제7항에 있어서, 상기 조립물과 활택제를 함유하는 것을 특징으로 하는 캅셀제.
12. 프란루카스트 수화물, 셀룰로오스계 붕괴제 및 부형제를 함유하여 이루어진, 신속하게 용출하고, 안정적인 용출성을 나타내며, 또한 경시적인 용출율 변화가 적은 제제 조성물.
13. 제12항에 있어서, 30분 후에 적어도 40% 이상의 용출율을 나타내고, 120분 후에 적어도 70% 이상의 용출율을 나타내고, 또한 무포장 상태로 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 2주간 보존 후와 보존 전의 용출율의 차이가 30% 이하인 것을 특징으로 하는 제제 조성물.
14. 제13항에 있어서, 30분 후에 적어도 40% 이상의 용출율을 나타내며, 90분 후에 적어도 80% 이상의 용출율을 나타내며, 또한 무포장 상태로 온도 25℃, 상대습도 75%에 있어서 2주간 보존 후와 보존 전의 용출율의 차이가 30% 이하인 것을 특징으로 하는 제제 조성물.
15. 제12항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 붕괴제가 결정 셀룰로오스, 카르멜로오 스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상이며, 부형제가 유당, 백당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종류 이상인 것을 특징으로 하는 제제 조성물.
16. 제15항에 있어서, 셀룰로오스계 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이며, 부형제가 유당인 것을 특징으로 하는 제제 조성물.
17. 제12항에 있어서, 프란루카스트 수화물 1중량부에 대하여 셀룰로오스계 붕괴제 0.02 내지 0.2중량부, 및 부형제 0.05 내지 0.6중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제 조성물.
18. 셀룰로오스계 붕괴제를 첨가하고 나서 조립(造粒)하는 것을 특징으로 하는 제12항 기재의 제제 조성물.
19. 제12항 기재의 제제 조성물을 충전하여 이루어진 캅셀제.
20. 제12항 기재의 제제 조성물을 타정하여 이루어진 정제.
21. 제12항 기재의 제제 조성물로 이루어진 과립제.

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