CN109675057B - 一种含有链霉蛋白酶的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有链霉蛋白酶的药物组合物，该组合物可用于制备口服固体制剂，患者可直接服用，极大的方便了患者的临床用药。本发明所述的链霉蛋白酶组合物含有5%‑20%的活性成分链霉蛋白酶，40%‑80%的碱源物质，5%‑50%的填充剂，1%‑20%的崩解剂以及0.1%‑10%的润滑剂，同时，在本发明中加入润滑剂微粉硅胶能有效减少酶效价的降低，提高了药物的稳定性，保证了制剂的临床药效。

Description

一种含有链霉蛋白酶的固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种含有链霉蛋白酶的固体制剂及其制备方法。

背景技术

胃镜检查是诊断上消化道疾病的重要方法，由于胃内含有黏液，且患者在进行胃镜检查的过程中有唾液口水，检查过程中内镜容易被食管、胃内的泡沫样黏液干扰，降低视野清晰度，不利于微小病灶的检出，从而增加疾病漏诊、误诊率，延长检查时间。所以检查前口服有效的消泡剂可提高胃镜检查质量，缩短检查时间。目前常用的消泡剂有利多卡因胶浆、达克罗宁、以及链霉蛋白酶颗粒。其中，链霉蛋白酶可切断胃黏液蛋白肽键而有效溶解胃黏液，提高胃镜检查可见度，因其在pH 值7 ～ 10的环境下才稳定并显示活性，所以要同时服用碳酸氢钠作为胃酸中和剂，它和传统消泡剂的作用机制完全不同，能真正溶解去除胃黏液，给胃镜检查带来更清晰的视野，提高胃镜对于微小病变，尤其是早期胃癌的检出率。因此，越来越多的人倾向使用链霉蛋白酶颗粒来进行胃镜检查。

目前市售的链霉蛋白酶为颗粒剂，需要在胃镜检查前的15-30min，将20000单位的链霉蛋白酶（1袋）和1克碳酸氢钠加入到50-80ml饮用水（20-40℃）中，振摇溶解后，口服，该用法比较麻烦，不利于患者用药。因此，临床上急需开发一种链霉蛋白酶新剂型，改善用药方法，提高患者的顺应性。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种含有链霉蛋白酶药物组合物，该组合物可用于制备口服固体制剂，患者可直接服用，极大的方便了患者的临床用药。本发明的目的可通过如下技术方案实现：

链霉蛋白酶组合物中含有药物活性成分、碱源物质、填充剂、崩解剂及润滑剂，其中在该化合物中含有碱源物质，为链霉蛋白酶提供碱性环境，保证了酶活力的有效发挥。

链霉蛋白酶组合物中各组分的含量如下：

链霉蛋白酶（比重） 5.00% ~ 20.00%；

碱源物质（比重） 40.00% ~ 80.00%；

填充剂（比重） 5.00-50.00%；

崩解剂（比重） 1.00-20.00%；

润滑剂 （比重） 0.10% ~ 10.00%；

本发明所述组合物中碱源物质选自碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碱性氨基酸中的一种或几种混合物，其中碱性氨基酸可以是赖氨酸、精氨酸或者组氨酸，优选碳酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、碱性氨基酸、碳酸钠，其用量可进一步优化为50.00% ~ 75.00%。

在某些实施例中碱源物质为碳酸氢钠。

本发明所述的组合物中填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、聚乙二醇、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维、羧甲基纤维素钠、糊精或者糖粉等，其中乳糖包括无水乳糖和喷雾干燥乳糖，其用量为5.00% ~ 35.00%。

某些实施例中所用的填充节为喷雾干燥乳糖或者喷雾干燥甘露醇。

本发明所述的组合物中粘合剂可选自羟丙甲纤维素水溶液、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）乙醇和/或水溶液、烯酸树脂水溶液、淀粉浆、乙醇、乙醇水溶液、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯共聚物、异丙醇、聚乙二醇（12000-20000）的异丙醇溶液、聚乙二醇（12000-20000）的乙醇溶液或者低分子量的聚乙二醇（4000-6000）。

在某些实施例中使用聚乙烯吡咯烷酮水溶液或者乙醇水溶液作为粘合剂。

本发明所述的组合物中崩解剂可选自低取代羟丙纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钙、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

本发明所述的组合物中润滑剂选自水溶性润滑剂、水不溶性润滑剂或者二者 的混合物，水溶性润滑剂可以是聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸，优选聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，其中水不溶性润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸富马酸钠或者气相二氧化硅中的一种或几种，其中优选滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、气相二氧化硅，进一步优选滑石粉、硬质酸镁、微粉硅胶，其用量进一步优选0.5%-5.0%。

在该发明的研究中意外发现，润滑剂的加入有助于提高链霉蛋白酶的稳定性，尤其是微粉硅胶的加入，使链霉蛋白酶能够保持高的酶效价，其中链霉蛋白酶与微粉硅胶的用量比为1:0.01-1:2，进一步优选为1:0.05-1:1，严格控制链霉蛋白酶与微粉硅胶的比例，能有效提高本发明制剂的稳定性。

本发明所述的组合物还可以加入适量的矫味剂、甜味剂、香精或者色素，用于改善口感，增强患者的顺应性，矫味剂可以选自薄荷醇、薄荷油、人造香草、肉桂及各种果味，甜味剂还可以是阿司帕甜、蜜糖、果糖、安赛蜜等，还可以加入各种口味的香精，例如柠檬味、橘子味等，其中矫味剂、甜味剂、香精或者色素等添加剂的总用量不超过3%。

本发明所制备的组合物，其剂型为固体制剂，可以是片剂、颗粒剂或者胶囊剂，其中优选片剂，例如可溶片、咀嚼片、分散片、口崩片等。

本发明可以采用干法制粒工艺、湿法制粒、或者直接压片工艺进行制备链霉蛋白酶固体制剂，优选干法制粒工艺或者直接压片工艺进行链霉蛋白酶制剂的制备，并且由于链霉蛋白酶对水极其敏感，因此本发明所制备的组合物含水量低于3%。

本发明能够产生以下有益的技术效果：

1.目前市售品链霉蛋白酶颗粒主要用于胃镜检查，消除胃部粘膜对检查结果的干扰，临床应用时患者需同时将链霉蛋白酶颗粒剂和碳酸氢钠的溶解后再服用，同时在服用后30min内，效果最佳，使用及其不方便，本发明将碱源物质直接加入到含有链霉蛋白酶的组合物中，制备出可直接用于口服的固体制剂，极大的方便了患者用药。

2.链霉蛋白酶活性的发挥需要在一定的碱性条件下，患者单独加入外部碱源物质，因对药物不了解，其操作存在缺陷，极可能导致在使用过程中加入的碱性物质过多或过少，影响药物药效的发挥，使其无法达到预期的效果，本发明将碱性物质直接加入到制剂中，患者可直接服用，进一步保证了药物药效的发挥。

3.本发明通过对链霉蛋白酶药物性质的研究，开发了其可直接用于口服的固体制剂，其配方中选用特定的辅料及用量进一步保证了链霉蛋白酶药物的稳定性，本发明制剂处方保证了药物活性，稳定了酶效价，从而保证了药物的能够充分发挥其药效，同时，也有利于药物的长期贮存。

4.本发明制剂中加入了特定比例的润滑剂，有效提高了链酶蛋白酶的稳定性，含有该辅料的药物制剂中，在保持链霉蛋白酶高效价及药物高活性的同时，提高了药物的稳定性，延长了药物的保质期。

5. 为了进一步提高药物的稳定性，本发明对药物的包装也进行了研究，研究发现，如果在包装中充入氮气，会对制剂的稳定有益，经稳定性实验考查，相比于未充氮气的酶的效价要高。

具体实施方式

实施例1 相容性试验

原辅料相容性试验，是药物制剂处方前研究工作的一项重要内容，通过研究药物和辅料之间的相互作用，可以为处方中辅料的选择提供有益的信息和参考，早期剔除不适宜的辅料，降低风险。通过本实验，筛选出与原料相容性好的辅料，确定处方辅料组成。

根据 《化学药物制剂研究基本技术指导原则》 ，结合处方中主药所占比例确定混合比例。

其中，NaHCO₃作为碱源使用，在处方中用量最大，以下均为重量比，按主药：NaHCO₃=1：10的比例混合。甘露醇、微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、聚乙二醇、微分硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、羟丙纤维素，在处方中用量均较小，按主药： 辅料=1：0.1的比例混合。

取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温（40℃）的条件下放置10天，检查酶效价放置前后有无变化，同时观察性状、外观等药物性状的变化，为了判断是否原料药本身的变化，原料药做平行对照实验，其结果如表1所述：

表1.相容性实验结果

从上表中数据可知，链霉蛋白酶和链霉蛋白酶与辅料混合的样品均出现了酶效价的降低，且除了加入微粉硅胶的样品酶效价降低的程度相对小很多外，其余样品均下降明显，可能因为API是个酶制剂，对外界环境比较敏感有关，上述结果说明加入微分硅胶对于API效价有稳定作用。

实施例2 链霉蛋白酶与微粉硅胶的比例考察

进一步考察链霉蛋白酶与微粉硅胶的比例，筛选出适合的微粉硅胶用量，其比例分别为1:0.05、1:0. 25、1：0.5、1:1。

取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温（40℃）的条件下放置10天，检查酶效价放置前后有无变化，同时观察性状、外观等药物性状的变化，为了判断是否原料药本身的变化，原料药做平行对照实验，其结果如表2所示：

表2.链霉蛋白酶与微粉硅胶比例的考察结果

由上述结果可知，加入与链霉蛋白酶不同比例的微粉硅胶后，10天后酶效价均出现不同程度的降低，未加入微分硅胶的链霉蛋白酶，酶效价降低最明显。当链霉蛋白酶：微分硅胶为1：0.25时，酶效价降低最少，其次为1:0.5和1:0.1。可见微分硅胶的加入有助于链酶蛋白酶的稳定，使酶效价降低的不是很多。

实施例3 链霉蛋白酶可溶片

处方3-1

制备方法：先将处方量的链霉蛋白酶和喷雾干燥乳糖混合均匀，再与碳酸氢钠等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、羧甲淀粉钠、硬脂酸富马酸钠置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

处方3-2

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶和喷雾干燥甘露醇混合均匀，再与碳酸氢钠等量递加混合均匀，加入处方量的羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸富马酸钠置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例4 链霉蛋白酶分散片

处方4-1

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶和微晶纤维素混合均匀，再与碳酸氢钠等量递加混合均匀，加入处方量的羟丙纤维素、交联聚维酮、甜菊苷、苹果香精、硬脂酸镁置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

处方4-2

制备方法：将处方量的链霉蛋白酶和微晶纤维素混合均匀，再与碳酸氢钠等量递加混合均匀，加入处方量的预胶化淀粉、聚乙二醇、交联聚维酮、硬脂酸镁置于自封袋中，混合均匀，直接压片。

实施例5 链霉蛋白酶咀嚼片

处方5-1

制备方法：将处方量的木糖醇、甘露醇、甜橙香精、阿斯巴甜在自封袋中混合均匀后，用2%PVP K30乙醇溶液制软材，18目筛整粒，干燥，20目筛整粒；将链酶蛋白酶和碳酸氢钠等量递加混匀后，加入制备好的颗粒中，混合均匀；最后加入硬脂酸镁，置于自封袋中，混合均匀，压片。

处方5-2

制备方法：将处方量的链酶蛋白酶先和甘露醇混合均匀后，再加入处方中其余辅料。过30目筛，混合均匀。压片。

实施例6 链霉蛋白酶口崩片

处方6-1

制备方法：将处方量的链酶蛋白酶先和甘露醇混合均匀后，再加入处方中其余辅料。过30目筛，混合均匀。压片。

处方6-2

制备方法：将处方量的链酶蛋白酶先和甘露醇混合均匀后再与碳酸氢钠等量递加混合均匀。将微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、微分硅胶及交联聚维酮加入15%乙醇水溶液制软材，过24目筛整粒，于60℃干燥，20目筛整粒。加入之前的主药混合物及羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例7评价试验

对实施例3-6所制备的样品进行考察，考察所制备样品的溶液状态、硬度、口感、崩解时限、含量均匀度及硬脆度，其结果如表1所示：

表3.样品评价试验

由表3结果可知，本发明所制备的样品符合固体制剂的用药标准。

实施例8 稳定性试验1

实验条件：温度40±2℃ 湿度75±5%

包装：铝箔袋

时间：1个月、2个月、3个月、6个月

仪器 ：恒温恒湿培养箱 型号：VP1300 生产厂家：德国Votsch

实验方案：

在温度40±2℃、 湿度75±5%的条件下放置1个月、2个月、3个月和6个月，分别按时取样检查酶效价放置前后有无变化。颗粒剂为市售品，产品名链霉蛋白酶颗粒，厂家：北京泰德制药股份有限公司，其结果如表4所示：

表4.稳定性试验结果

考察结果分析：通过稳定性实验结果可知，加入微分硅胶的处方酶效价相对降低的少，且与市售制剂相比稳定性均有所提高。

实施例9 稳定性试验2

实验条件：温度40±2℃ 湿度75±5%

包装：铝箔袋（充氮气）

时间：1个月、2个月、3个月、6个月

仪器 ：恒温恒湿培养箱 型号：VP1300 生产厂家：德国Votsch

表5

通过稳定性实验结果可知，如果在包装中充入N2，酶的稳定性有所提高。

Claims (4)

1.一种含有链霉蛋白酶的药物组合物，该组合物为口崩片，且组合物中含有药物活性物质链霉蛋白酶、碱源物质、填充剂、崩解剂及润滑剂；

各组分含量按重量份计如下：

链霉蛋白酶 5.00% - 20.00%；

碳酸氢钠 40.00% - 80.00%；

填充剂 5.00 - 50.00%，且填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、聚乙二醇、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维、羧甲基纤维素钠、或者糊精中的一种或几种；

崩解剂 1.00 - 20.00%，且崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钙、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；

润滑剂 0.50 - 5.00%，且润滑剂选自微粉硅胶或者微粉硅胶和硬脂酸镁的混合物，链霉蛋白酶与微粉硅胶的比例为1:0.5、1:0.25或者1:0.1。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物中含有粘合剂。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素水溶液、聚乙烯吡咯烷酮乙醇和/或水溶液、烯酸树脂水溶液、淀粉浆、乙醇、乙醇水溶液、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯共聚物、异丙醇、分子量为12000-20000的聚乙二醇的异丙醇溶液、分子量为12000-20000的聚乙二醇的乙醇溶液或者分子量为4000-6000的聚乙二醇。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物中含有矫味剂、香精或者色素。