MXPA03006625A - Proceso para preparar composiciones no higroscopica de valproato de sodio. - Google Patents

Abstract

La invencion esta dirigida a composiciones farmaceuticas orales no higroscopicas de una sal de acido valproico y procesos para preparar las composiciones. Las composiciones farmaceuticas no higroscopicas se preparan mezclando una sal higroscopica de acido valproico, carbomero y un aditivo no higroscopico.

Description

PROCESO PARA PREPARAR COMPOSICION NO HIGROSCOPICA DE VALPROATO DE SODIO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a composiciones farmacéuticas (incluyendo formas de dosificación) de una sai de ácido valpróico que (a pesar de la higroscopicidad del ingrediente activo) resisten absorber la humedad del ambiente y por ende permanecen estables durante un periodo prolongado de tiempo. La invención abarca las composiciones, procesos para producir las composiciones y métodos para tratar condiciones médicas usando las composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El ácido valpróico y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar varias formas de epilepsia así como también ciertos otros desórdenes. El ácido valpróico es considerado una terapia de primera línea para tratar crisis monoclonica de pequeño mal, crisis motora generalizada y parcial, espasmos de ausencia e infantil. Recientemente, el ácido valpróico se aprobó también para el tratamiento de epilepsia parcial, desórdenes bipolares (desórdenes sicóticos) y migraña. Las concentraciones del fármaco en sangre efectivas fluctúan generalmente desde 50 hasta 100 mg/ml. Debido a que las sales de valproato, tal como valproato de sodio, tiene una corta vida media biológica, el fármaco necesita usualmente ser administrado más de una vez (por ejemplo, tres veces al día) para mantener una concentración efectiva en sangre. Puesto que tal intervalo corto de dosis reduce el seguimiento del paciente, han habido muchos esfuerzos para desarrollar preparaciones de liberación sostenida de valproato de sodio. Aunque el ácido valproico o sus sales tienen utilidad conocida como anti-convulsivos, un número de problemas está asociado al formularlos en una forma sólida. De acuerdo con el Indice Merck, el ácido valproico es un líquido y por lo tanto padece de las dificultades que conlleva cualquier formulación líquida; es decir, es inconveniente para usar ya que el volumen preciso necesario para resultar en la administración de la dosis apropiada debe ser medido para cada administración, y es menos fácilmente portátil que las formas de dosificación sólidas. Se han hecho esfuerzos para dirigir los problemas de administrar ácido valproico convirtiéndolo a sus formas de sal, que son sólidas. Sin embargo, como se describe en la Patente de E. U. , No. 4,301 , 176, la sal de sodio del ácido valproico es higroscópica. La higroscopicidad interfiere con y, de hecho, tiene producción descartada de una formulación de tableta comprimida y así es una desventaja seria. Se han hecho varios intentos para formular formulaciones sólidas de ácido valproico y sales de ácido valproico estables a la humedad. La Patente de E. U. , No. 5,049,586 describe formulaciones convencionales (liberación inmediata) de ácido valproico que contiene cargas, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes. Se dice que el granulado lubricado descrito en la presente es una mezcla seca, no higroscópica que se dice que es adecuada para uso en la formación de tabletas comprimidas o para llenar cápsulas. Se afirma que la formulación es estable a la humedad y que no necesita recubrimiento protector. Sin embargo, la producción de las tabletas descrita en la patente '586 es desventajosa porque la producción requiere un paso de granulación en húmedo y es más complicada en comparación con el procedimiento descrito en la presente invención. Las Patentes de E. U ., Nos. 5,017,613 y 5, 185, 159 describen una composición farmacéutica con base en ácido valproico y una de las sales farmacéuticamente aceptables en la ausencia de cualquier aglutinante. De acuerdo con las patentes '613 y ? 59, los gránulos para compresión se forman directamente mezclando simplemente con un solvente para granulación adecuado. El ácido valproico se agrega lentamente, ya sea directamente o por rocío, a la sal de ácido valproico, ocurriendo la aglomeración granular de manera automática en unos pocos minutos. Los gránulos así obtenidos se pasan a través de una malla para calibración. Esta operación podría llevarse a cabo en una atmósfera de 55-60% de humedad relativa, sin riesgo de ninguna toma de humedad. Se encontró que la compresibilidad de estos gránulos es muy buena y, además, el ácido valproico actuó como un lubricante.

De manera similar, la EP O 133 110 describe una composición farmacéutica en tableta oral de aproximadamente 25-35% en peso de ácido valpróico y aproximadamente 65-75% en peso de vaiproato de sodio. Los gránulos para compresión se forman directamente mezclando proporciones adecuadas de ácido valpróico y una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la ausencia de cualquier aglutinante o solvente para granulación. Las Patentes de E. U., Nos. 4,988,731 y 5,212, 326 describen una entidad sólida, no higroscópica, altamente estable preparada a partir de ácido valpróico y sus sales, la cual es una entidad cristalina sencilla que consiste de una molécula de cada uno ácido valpróico o ácido dietilacético y sal de vaiproato de sodio. Se mostró que el compuesto cristalino tiene iguales o mejores propiedades fisiológicas que cualquiera ácido valpróico o vaiproato de sodio. Puesto que el compuesto cristalino tiene características muy superiores que cualquier monómero del que está hecho, facilita grandemente la preparación de formas sólidas de dosificación farmacéuticas. Los métodos descritos en las Patentes de E. U., Nos. 5,017,613 , 5, 185, 159 , 4,988,371 , 5,212, 326 y EP 0 133 1 10 son desventajosos ya que estos métodos requieren reacción entre el ácido valpróico y su sal para producir una nueva entidad. Además, la producción de la nueva entidad, de acuerdo con las Patentes de E. U. , Nos. 4,988,731 y 5,212, 326, incluye pasos que involucran enfriamiento y filtración los cuales complican la producción de la nueva entidad formada . La producción de ios gránulos de acuerdo con las Patentes de E. U . , Nos. 5, 01 7 ,61 3, 5 , 1 85, 1 59 y EP 0 1 33 1 1 0 es desventajosa. Puesto que el ácido valpróico es un líquido viscoso que es difícil de manejar y los gránulos para compresión se forman en la ausencia de un solvente para granulación, esto puede conducir a una dificultad tecnológica para formar una mezcla homogénea de ácido valpróico y sal de ácido valpróico. Hasegawa y colaboradores, [HASEGAWA, A. y colaboradores, YAKUZAIGAKU, 47 : 86-92, 1987] describe una dispersión sólida de portadores insolubles en agua y valproato de sodio. Esta composición inhibe la absorción de humedad cuando se emplea un ácido graso satu rado tal como ácido esteárico u otros ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido succínico o ácido tartárico. Aunque se mostró que estas dispersiones sólidas inhiben la toma de humedad, tales composiciones son desventajosas ya que se requieren concentraciones relativamente altas de los ácidos (aproximadamente 20% en peso de valproato de sodio). Además, parte de estas reacciones (especialmente las reacciones con ácido cítrico) son exotérmicas y requieren de enfriamiento de la mezcla. En particular, la reacción de valproato de sodio con ácido cítrico es altamente exotérmica y conduce al fundido de la mezcla, lo cual es una seria desventaja. Se han hecho otros intentos para desarrollar composiciones farmacéuticas de liberación controlada de ácido valpróico y sus sales y otros derivados. La Patente de E. U. , No. 4,913,906 describe una forma de dosificación de liberación controlada de ácido valpróico, valproato de sodio, valproamida y otros derivados de valor terapéutico. La forma de dosificación oral de liberación controlada comprende una mezcla homogénea de un ingrediente activo y un polímero o proteína nativa fisiológicamente aceptable. Aunque se encontró que las formulaciones descritas proporcionan acción de liberación sostenida, la producción de las tabletas requiere que tal forma de dosificación debe ser realizada en un gabinete con atmósfera seca, a menos de 30% de Humedad Relativa (HR) lo que es una seria desventaja, especialmente para productos a escala comercial. Ninguna de estas referencias de la técnica anterior describe un proceso para preparar una composición no higroscópica de una sal de ácido valpróico que pueda ser producida bajo una variedad de condiciones de humedad relativa (incluyendo H R sustancialmente mayor que 30%) combinando una sal higroscópica de ácido valpróico con un agénte polimérico y un aditivo no higroscópico. Existe una necesidad ampliamente reconocida de una formulación efectiva que contenga un derivado sólido del ácido valpróico, que sea no higroscópica, simple de producir, inferior en costo y todavía adecuada para tratamiento de epilepsia, desórdenes sicóticos y dolores de cabeza por migraña como se describe en la presente invención. Hay una necesidad aguda de tal formulación que sea una formulación de liberación sostenida y/o recubierta entérica.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a procesos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden como un ingrediente activo una sal higroscópica de ácido valpróico en una cantidad efectiva que comprende el paso de mezclar íntimamente (i) dicha sal higroscópica; (ii) un carbómero y (iii) un aditivo no higroscópico para formar una mezcla homogénea; en donde las cantidades de dicho carbómero y dicho aditivo no higroscópico son suficientes con relación a la cantidad de dicha sal higroscópica a producir, dicha mezcla que tiene la siguiente propiedad: cuando se comprime en tabletas, dichas tabletas no absorben más de 5% de agua en peso después de haber sido almacenadas durante tres meses a 75% de humedad relativa. La invención está dirigida también a composiciones farmacéuticas orales no higroscópicas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal higroscópica de ácido valpróico, un carbómero y un aditivo no higroscópico en donde la cantidad de dicho carbómero y dicho aditivo no higroscópico es suficiente con relación a la cantidad de dicha sal higroscópica a producir, dichas composiciones que tienen la siguiente propiedad: no absorben más de 5% de agua en peso después de haber sido almacenadas durante tres meses a 75% de humedad relativa.

La invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas orales no higroscópicas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal higroscópica de ácido valpróico, un carbómero y un aditivo no higroscópico, en donde las cantidades de dicho carbómero y dicho aditivo no higroscópico son suficientes con relación a la cantidad de dicha sal higroscópica a producir, dichas composiciones que tienen la siguiente propiedad: cuando se comprimen en tabletas, dichas tabletas no absorben más de 5% de agua en peso después de haber sido almacenadas durante tres meses a 75% de humedad relativa. La invención incluye también un método para tratar una condición médica en un paciente humano, el método que comprende el paso de administrar oralmente composiciones farmacéuticas no higroscópicas altamente estables para liberar una sal de ácido valpróico al torrente sanguíneo a un nivel fisiológicamente efectivo, en donde dichas composiciones comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal higroscópica de ácido valpróico, un portador, un aditivo no higroscópico y en donde la proporción en peso del carbómero a la sal higroscópica de ácido valpróico es desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 10 y la proporción en peso del aditivo no higroscópico a la sal higroscópica del ácido valpróico es desde aproximadamente 1 :6 hasta aproximadamente 1 :2.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un material "higroscópico" es un material que absorbe agua rápidamente (usualmente de la atmósfera) . Una composición "no higroscópica" quiere decir una composición que absorbe menos de 5% de humedad y de preferencia menos de 2% de su peso. Es una práctica usual probar la higroscopicidad a una humedad relativa de 75% exponiendo el material a ser probado a estas condiciones de humedad relativa durante tres meses. El ingrediente activo de la presente invención es una sal de ácido valpróico. Aunque la sal preferida es valproato de sodio , se puede usar cualquiera otra sal higroscópica o derivado de ácido valpróico que sea adecuado para administración oral, o mezclas de sales y derivados de ácido valpróico. Los procesos para preparar una composición farmacéutica oral no higroscópica de una sal de ácido valpróico incluyen el paso de mezclar íntimamente el ingrediente activo, es decir, una sal higroscópica de ácido valpróico, un carbómero y un aditivo no higroscópico para formar una mezcla homogénea. Las cantidades del carbómero y el aditivo no higroscópico son suficientes con relación a la cantidad de la sal hig roscópica de manera que la composición misma (o tabletas hechas a partir de ésta) no absorben más de 5% de agua después de haber sido almacenadas durante tres meses a 75% de humedad relativa. La homogeneidad de la mezcla se determina por cualquier medio conocido para ese propósito, que incluye probar la uniformidad de disolución de varias tabletas hechas a partir de esta mezcla, o mediante ensayo de la cantidad de ingrediente activo contenido en las tabletas, o ambos. De manera sorprendente, la mezcla homogénea puede prepararse en humedades relativas de más de 30%. La composición resultante, cuando se comprime en tabletas, no absorbe más de 5% de agua después de haber sido almacenada durante tres meses a 75% de humedad relativa. Alternativamente, la mezcla puede ser probada en la misma manera como polvo o granulado sin tabletear y encontrarse que absorbe no más de 5% de agua después de haber sido almacenada durante tres meses. Una "cantidad suficiente" es esa cantidad necesaria para obtener el resultado deseado, es decir, una mezcla, la cual por sí misma o cuando se comprime en tabletas, es no higroscópica. En una modalidad de la invención, la proporción de peso del carbómero a la sal higroscópica de ácido valpróico (C/V) es desde aproximadamente 1 : 3 a aproximadamente 1 : 100, de preferencia desde aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :10 y la proporción en peso del aditivo no higroscópico a la sal higroscópica de ácido valpróico (A/V) es desde aproximadamente 1 :6 hasta aproximadamente 1 :2. Las propiedades de liberación sostenida se logran en formulaciones que contienen una proporción de carbómero a ingrediente activo de por lo menos 1 :6 y de preferencia por lo menos 1 : 10 dentro del amplio rango antes mencionado. Una modalidad preferida del proceso incluye un paso adicional de agregar por lo menos un excipiente a la mezcla que contiene la sal higroscópica de ácido valpróico, carbómero y aditivo no higroscópico. Una modalidad más del proceso incluye comprimir además los ingredientes en una forma de dosificación sólida después del paso de mezclar íntimamente (por ejemplo, mediante mezclado) para formar una mezcla homogénea. El tiempo de mezclado depende de varios factores, incluyendo las proporciones de (C/V) y (A/V), y la cantidad de carbómero. Generalmente, las composiciones presentes pueden mezclarse en mezclas homogéneas mediante el mezclado durante unos pocos minutos debido a la cantidad relativamente alta del ingrediente activo. Si está presente cualquier ingrediente en una cantidad muy pequeña, el tiempo de mezclado sería más largo con el fin de asegurar la homogeneidad con respecto al ingrediente en baja cantidad, puesto que se prefiere la homogeneidad con respecto a todos los ingredientes. En cualquier caso, el mezclado debe ocurrir durante un periodo de tiempo que sea suficiente para obtener una mezcla homogénea. En algunas modalidades, el tiempo de mezclado puede ser de aproximadamente cinco minutos o menos. Para propósitos de esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, la frase "condiciones cerradas" indica que el experimento se hizo en un contenedor cerrado tal como una botella. La composición farmacéutica permanece no higroscópica bajo humedad relativa desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% a 40° C en condiciones cerradas y más preferiblemente desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 60% a 25° C en condiciones cerradas, cuando está presente el carbómero en una cantidad tal que la proporción de peso de carbómero a valproato de sodio está en el rango desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 100, de preferencia aproximadamente de 1 :3 a aproximadamente 1 : 10 y la proporción de peso de aditivo no higroscópico a valproato de sodio está en el rango desde aproximadamente 1 :6 hasta aproximadamente 1 :2. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar como formas de dosificación sólidas tales como polvos a granel, tabletas, comprimidos, gránulos, cápsulas, pastillas, granza y cualquier otra forma de dosificación adecuada para administración oral. Para propósitos de esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, el término "tableta" se refiere igualmente a una tableta, un comprimido de forma ovalada o cualquier otra forma de dosificación sólida que sea adecuada para administración oral. De preferencia, la forma de dosificación sólida contiene desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1200 mg de una sal de ácido vaipróico o derivado, y más preferiblemente, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 650 mg. De preferencia, el derivado de ácido vaipróico está presente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 99% del peso de la composición final, más preferiblemente desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, y lo más preferible desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 65% del peso de la composición final . Siempre que la composición contenga tanto como por lo menos 1 /100 de carbómero como el ingrediente activo, la p ropiedad no higroscópica será observada siempre que la cantidad de aditivo se incremente de manera conmensurada con el fin de h acer una composición que no tenga una cantidad desproporcionada de i ngred iente activo. Por ejemplo, si la composición contiene 1 g ramo de carbómero y 1 00 gramos de valproato, debe contener aproximadamente 90 g ramos de aditivo. De prefere ncia , s in embargo, la cantidad de carbómero no será tan baja como en este ejemplo. Ver el rango de proporción preferida de C/V anterior. U n carbómero es un polímero de ácido acrílico sintético de alto peso molecu lar entrelazado. Los carbó meros son polímeros vinílicos hidroxilados aludidos como "interpolímeros" que se preparan entrelazand o un monómero monoolefínico de ácido acríl ico con u n éter polialquílico de sacarosa. Se puede usar cualquier carbómero que sea farmacéuticame nte aceptable para administración oral. Los pol ímeros preferidos son carboxipolimetilenos entrelazados altamente disponibles d e Carbopol™ 961 P y Carbopol™ 71 G de B. F . Goodrich Chemical Company de Charlotte, Carolina del N orte. En contraste con las expectativas, es la combinación de "tres modos" de carbómero con un aditivo n o higroscópico lo q ue evita la licuefacción de sales de ácido valpróico debido a la absorción de humedad o agua. La combinación de carbomero sólo con el ingred iente activo no es suficiente para evitar la licuefa cción del ingrediente activo y además no forma una composición aceptable para comprimir en una tableta. Sin embargo, la co mbi nación de tres modos de carbomero y un aditivo no h igroscópico con el ingrediente activo produce una co mposición terminada que no absorbe cantidades significativas de agua. Sin estar sujeto a una teoría particular, los inventores creen que e l aditivo no higroscópico y el carbomero hacen sinergia para lograr este efecto. Adicionalmente, el aditivo im parte buenas propiedades de flujo a la composición las cuales son necesarias para la compresión en tabletas. No es necesario el aj uste de p H , mediante la ad ición de ácid os o bases, para estabilizar la composición. Es de especial interés que desde el punto de vista de lograr prop ied ades no higroscópicas, una pequeña cantidad de carbomero es efectiva, siempre que se use en la combi nación de tres modos, co mo se describe en la presente. El carbomero sirve también como un agente retardador de disolución de la composición , permitiendo por esto la formación d e una composición no higroscópica del ingrediente activo . El carbomero puede mezclarse con el ing rediente activo en cantidades reguladas para alcanzar las características deseadas de liberación de fármaco. El término "liberación sostenida" se usa en su sentido convencional para al udir a una form ulació n de fármaco q ue proporciona liberación gradual de un fármaco en un periodo d e tiempo extendido, sustancialmente excediendo la vida media del ingrediente activo si se administra en una formulación de liberación no sostenida (es decir, instantánea). De preferencia, aunque no necesariamente, la administración con liberación sostenida resulta sustancialmente en niveles constantes en sangre de un fármaco en un periodo de tiempo extendido. De preferencia, una sola dosis de la forma de dosificación sólida contiene desde aproximadamente 6 mg hasta aproximadamente 400 mg de carbómero y más preferiblemente desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 250 mg de carbómero. De preferencia, el carbómero está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 30% del peso de la composición final y más preferiblemente desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 20% del peso de la composición final. La cantidad de carbómero presente en una forma de liberación sostenida de la composición fluctúa desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15% del peso de la composición final, y más preferiblemente desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10% del peso de la composición final. Debe entenderse que la "composición final" puede incluir ingredientes adicionales opcionales. También se entiende que las proporciones de los tres ingredientes claves deben estar por lo menos dentro de los amplios rangos de C/V y A/V dados anteriormente. De preferencia, el carbómero está presente en una cantidad tal que la proporción en peso de carbómero a ingrediente activo está en el rango desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 100, de preferencia desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 :10. El aditivo no higroscópico se usa en la presente invención para aumentar las propiedades no higroscópicas de la composición. El aditivo no higroscópico es cualquier material que ayuda a evitar la absorción de humedad de la sal del ácido valpróico y retiene las propiedades no higroscópicas de la composición. Se cree que el aditivo no higroscópico ayuda a retrasar y evitar que el agua alcance ai ingrediente activo de la composición mientras le da a la composición propiedades de flujo óptimas. La proporción preferida de aditivo no higroscópico a ingrediente activo está dentro del rango de 1 :6 a 1 :2. Los aditivos no higroscópicos incluyen, pero no están limitados a, fosfato dibásico de calcio anhidro, silicato de calcio, celulosa microcristalina o mezclas de ios mismos. De preferencia, una sola dosis de la forma de dosificación sólida contiene desde aproximadamente 90 mg hasta aproximadamente 400 mg de aditivo no higroscópico. El aditivo no higroscópico está presente en una cantidad desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% del peso de la composición final y más preferiblemente desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 35% del peso de la composición final. Otra vez, se debe apegar a los rangos de proporciones dados anteriormente.

Un aditivo no higroscópico preferido es el fosfato dibásico de calcio anhidro. El fosfato dibásico de calcio anhidro es un ingrediente no higroscópico que no recoge humedad significativa en un amplio rang o de humedades relativas. El fosfato dibásico de calcio anhidro sirve también como un agente directo de compresión cuando el polvo a granel se procesa posteriormente en tabletas por compresión. El silicato de calcio es el más preferido. Las mezclas de acuerdo con la invención son altamente compresibles, resultando por eso en tabletas con excelentes propiedades físicas. De preferencia, el aditivo no higroscópico está presente en una cantidad tal que la proporción en peso del aditivo no higroscópico al carbómero está en el rango desde aproximadamente 2: 1 hasta aproximadamente 35: 1 . Los aspectos de una tableta comprimida de la invención incluyen el ingrediente activo, un carbómero, un aditivo no higroscópico y opcionalmente por lo menos un excipiente adicional. Los excipientes adicionales incluyen lubricantes farmacéuticos, aglutinantes, desintegrantes, absorbentes y mezclas de los mismos. Los excipientes dan el flujo deseado de los granulos, evitan la adhesión de material a las perforaciones y dados, modifican el perfil de disolución, mejoran las propiedades no higroscópicas de las tabletas y proporcionan las propiedades de compresibilidad deseadas de la composición. De preferencia se incluye un recubrimiento de barrera contra la humedad en lugar de o además de cualesquier otros recubrimientos de la forma de dosificación en tableta. Los aglutinantes son agentes usados para impartir cualidades de cohesión al material en polvo. Los aglutinantes imparten una calidad de cohesión a la formulación de tableta que asegura que la tableta permanezca intacta después de compresión y mejora las cualidades de flujo libre mediante la formulación de gránulos de dureza y tamaño deseados. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, por ejemplo , acacia, tragacanto, alginato de sodio, celulosas y Veegum, y polímeros sintéticos tales como polimetacrilatos y polivinilpirrolidona. Los lubricantes tienen un número de funciones en la fabricación de la tableta. Evitan la adhesión del material de la tableta a la superficie de los dados y perforaciones, reducen la fricción entre partículas, facilitan la expulsión de las tabletas de la cavidad del molde y pueden mejorar el régimen de flujo de la granulación de la tableta. Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, talco, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, polietilenglicol o mezclas de los mismos. U n lubricante preferido en la presente es estearato de magnesio. De preferencia, el lubricante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 5% del peso de la composición final y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1 .5% del peso de la composición final. Un desintegrante es una sustancia, o mezcla de sustancias, agregada a la tableta para facilitar su ruptura o desintegración después de la administración. Los materiales que sirven como desintegrantes han sido clasificados químicamente como almidones, arcilla, celulosas, alineaciones, gomas y polímeros entrelazados. Ejemplos de desintegrantes incluyen, pero no están limitados a, croscarmeiosa de sodio, almidón giicolato de sodio, almidón, silicato de magnesio y aluminio, dióxido de silicio coloidal, metílcelulosa, agar, bentonita, ácido algínico, goma de guar, pulpa de cítrico, carboximetit celulosa, celulosa microcristalina, o mezclas de los mismos. Un desintegrante preferido es almidón giicolato de sodio. De preferencia, el desintegrante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 25% del peso de la composición final y más preferiblemente desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 15% del peso de la composición final. Los deslizantes son sustancias que mejoran las características de flujo de una mezcla de polvos. Ejemplos de deslizantes incluyen, pero no están limitados a, dióxido de silicio coloidal, talco o sus mezclas. De preferencia, el deslizante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 10% dei peso de la composición final y más preferiblemente desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% dei peso de la composición final. El absorbente puede ser, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, silicato de calcio o mezclas de los mismos. De preferencia, el absorbente está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 42% del peso de la composición final y más preferiblemente desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 37% del peso de la composición fina!. Si se desea pueden incluirse otros ingredientes tales como estabilizadores y antiadherentes, los cuales se usan convencionalmente para formulaciones farmacéuticas, en las formulaciones presentes. Los ingredientes opcionales incluyen agentes colorantes y saborizantes que son bien conocidos en la técnica. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica de entrega oralmente no higroscópica que contiene como un ingrediente activo una sal de ácido valpróico u otro derivado sólido del mismo en una cantidad efectiva, (es decir, una cantidad que resulta en la liberación al torrente sanguíneo de niveles efectivos de ácido valpróico), la composición que incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de un derivado higroscópico del ácido valpróico , un carbómero, u n aditivo no higroscópico y por lo menos un excipiente. Aunque la sal preferida es valproato de sodio, se puede usar otra sal o derivado del ácido valpróico q ue sea ad ecu ado para administración oral, o mezclas de sales y derivados de ácid o valpró ico . Se puede usar cualquier carbómero que sea aceptable farmacéuticamente para administración oral . U n pol ímero particularmente preferido es un carboxipolimetileno ligeramente entrelazado como Carbopol™ 971 y Carbopol™ 71 G de B . F . Goodrich Chemical Company de Charlotte, North Carolina. De preferencia, el carbómero está presente en una cantidad desd e aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 30% del peso de la composición final y más preferiblemente desde ap roxi madamente 0.2% hasta aproximadamente 20% del peso de la composición final. La cantidad del carbómero presente en una forma de liberació n sostenida de la composición fluctúa desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 1 5% de l peso de la compos ición final y más preferiblemente desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 1 0% d el peso de la composición fin al. El aditivo no h igroscópico puede ser, de preferencia, fosfato dibásico de calcio anhidro, silicato de calcio, celu losa microcristalina o mezclas de los mismos y más preferiblemente fosfato dibásico de calcio anh idro o silicato de calcio. E l aditivo n o higroscópico está presente en una cantidad que fluctúa desd e aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% y de preferencia desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 35%. La presente invención proporciona además un método para tratar una condición médica en un paciente humano, el método que incluye el paso de administrar oralmente una composición farmacéutica no higroscópica altamente estable para liberar una sal de ácido valpróico al torrente sanguíneo en un nivel fisiológicamente efectivo, en donde la composición incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal higroscópica de ácido valpróico, un portador, un aditivo no higroscópico y por lo menos un excipiente. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente activo como se proporciona en la presente se define como una cantidad del agente por lo menos suficiente para proporcionar el efecto terapéutico deseado. (De preferencia, se emplearán niveles no tóxicos del agente activo, si es posible). La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad, condición general del sujeto, la severidad de la condición a ser tratada y el agente activo administrado en particular, y similares. La condición médica tratada con la presente formulación puede ser, por ejemplo, epilepsia, un desorden sicótico o un dolor de cabeza por migraña. La composición farmacéutica descrita en la presente invención está formulada para liberar ingrediente activo en una manera de liberación sostenida o de una liberación inmediata. El perfil de liberación de fármaco in vitro e in vivo depende principalmente del carbómero. Las composiciones de liberación sostenida se pueden formular de manera que, in vitro, de preferencia se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% del ingrediente activo después de 2 horas, de preferencia se libera de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del ingrediente activo después de 6 horas, aproximadamente de alrededor de 30 % a alrededor de 90% se libera después de 8 horas y aproximadamente de alrededor de 50% a alrededor de 1 00% se libera en 12 a 1 4 horas. Se pueden formular composiciones de liberación inmediata de manera que in vitro se libera aproximadamente 70% del fármaco en una hora. La composiciones entéricas recubiertas se recubren con un recubrimiento que resiste las condiciones de pH bajo del tracto gástrico intestinal, pero se disuelve en los intestinos. La composición entérica recubierta puede ser composiciones liberada o liberación sostenida (después de la disolución del recubrimiento). La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, en forma de una tableta, un comprimido, una cápsula, un gránulo, una tableta que se desintegra en gránulos, una pildora, un polvo o bolsita. De preferencia, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta o un comprimido, más preferiblemente el comprimido es de forma ovalada. La cápsula puede contener un polvo, un polvo comprimido o un granulo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran oralmente. La composición farmacéutica puede recubrirse además con una película de barrera contra la humedad, para mejorar adicionalmente las propiedades no higroscópicas de la composición. Los recubrimientos de barrera contra la humedad adecuados comprenden soluciones acuosas de alcohol polivinílico. De hecho, es un tributo a la presente composición que protege tan bien el ingrediente activo de que absorba humedad que las tabletas pueden ser recubiertas con una solución acuosa. Se pueden usar también otros recubrimientos de barrera contra la humedad, por ejemplo, ácido esteárico, cera, etc. El proceso para preparar una composición no higroscópica, altamente estable a la humedad de valproato de sodio no necesita llevarse a cabo en una "habitación seca" sino puede practicarse en una humedad relativa desde aproximadamente más de 30% y hasta aproximadamente 75%. Sin embargo, se prefiere que la HR sea controlada, pero solamente de manera que no exceda aproximadamente 50%. La cantidad de valproato de sodio en la formulación varía dependiendo de la dosis deseada para la entrega eficiente de fármaco. La cantidad real del fármaco usado depende de la edad, peso, sexo, enfermedad del paciente, y de cualquier otro criterio médico, y se determina de acuerdo con el uso médico pretendido mediante técnicas conocidas en la técnica. Las formas farmacéuticas de dosificación de la invención pueden ser administradas una vez o más veces por día, según lo determine el médico responsable y como lo garantiza el perfil de l iberación de la composición. Típicamente, para tratar desórdenes de ataque, el valproato de sodio se formula en una tableta u otra forma de dosificación en cantidades de 1 0-40 mg/kg de peso corporal por d ía, de preferencia 1 5-30 mg/kg de peso corporal por d ía . Para ad ultos, la dosis diaria es típicamente de 20 mg/kg de peso corporal por d ía. Para niños e i nfantes , la dosis diaria es típicamente de 25 mg/kg de pes o corporal por día. Cuando se va a administrar una forma de dosificación de liberación sostenida , la dosificación d iaria de valp roato de sodio u otro derivado sólido de ácido valpróico se formula en una composición d e l iberación sostenida para ser deliberad a lentamente para mantener los niveles terapéuticos de valproato de sod io en la sangre de los pacientes entre aproximadamente 50 a aproximadamente 100 µgJm\. Por arriba de esta concentración , los pacientes pueden experimentar efectos perjud iciales . La dosis diaria puede formularse en u na sola tableta, o más de una tableta, d ependiendo de la dosis d iaria de la sal de valproato, el peso final de la composición y el número de veces que se va a ad ministrar la formulación . Se entiende que la invención no está limitada en su aplicación a los detalles de construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción. La invención incluye otras modalidades y puede ser practicada o implementada de diferentes modos. También se entiende que la fraseología y terminología empleadas en la presente es con el propósito de descripción solamente y no deben tomarse como limitantes.

DEFINICIONES Para propósitos de esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, el término "Cab-O-Sil®" se refiere a dióxido de silicio coloidal o aerosil disponible de Cabot Corporation de Boston, Massachussets. Para propósitos de esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, el término "A-tab®" se refiere a fosfato dibásico de calcio anhidro o fosfato dibásico de calcio disponible de Rhone-Poulenc, Monmouth Junction, New Jersey. Para propósitos de esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, el término "Explotab®" se refiere a glicolato de almidón de sodio disponible de Edward Mendell Co., de Carmel, Nueva York. Para propósitos de esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, el término "Avicel®" se refiere a celulosa microcristalina disponible de FMC Corporation de Filadelfia, Pennsylvania. Para propósitos de esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, el término "Ac-Di-Sol®" se refiere a croscarmelosa de sodio disponible de FMC Corporation de Filadelfia, Pennsylvania.

EJ EMPLOS Ahora se hace referencia a los siguientes Ejemplos que, junto con las descripciones anteriores, ilustran la invención en un modo no limitativo. Generalmente, la nomenclatura usada en la presente y los procedimientos de laboratorio en la tecnología farmacéutica descritos más adelante son aquellos bien conocidos y empleados comúnmente en la técnica. Se usan técn icas normales para la preparación de tableta y medición de liberación de fármaco. Generalmente, la preparación de tableta se realiza usando el método de compresión directa. La medición de liberación de fármaco de la tableta se realiza usando el método 1 de canasta USP. Estas técnicas y varias otras técnicas se realizan generalmente de acuerdo con The United States Pharmacopoeia XXI , pp. 1243-1244, 1985; A. Osol (Ed.) Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a. Edición , Tabletas, Cápsulas y P ildoras, pp. 1 553-1584, 1 980. Se prepararon varias formulaciones de valproato de sodio de acuerdo con la presente invención como se especifica en los ejemplos dados a continuación. La formulación de los siguientes ejemplos se preparó usando el siguiente método. (a) Se juntaron y mezclaron en un mezcladora V durante aproximadamente 5 min utos, valproato de sodio, carbómero CARBOPOL® 971 y aditivos no higroscópicos; (b) La mezcla del paso (a) se trituró a través de una malla de 6.35 mm; (c) La mezcla del paso (b) se pasó a través de una criba vibratoria de malla 20; (d) El material tamizado del paso (c) se mezcla en una mezcladora V durante un adicional de 1 5 minutos; (e) Se pasa estearato de magnesio a través de una criba de malla 50; (f) El estearato de magnesio tamizado del paso (e) se agrega al granulado resultante del paso (d) y se mezcla durante 5 minutos; y (g) la mezcla del paso (f) se comprime en comprimidos.

Ejemplo 1 Se prepararon tabletas de valproato de sodio (576 mg) usando varias combinaciones de materiales adicionales como se describió antes en la presente y detallados en las Tablas I , I I , I II, IV y V. los valores en paréntesis presentan el porcentaje del ingrediente con base en el peso total del comprimido (% p/p).

Tabla I Tabla I I Ingrediente RD-0315 RD-316 RD-0331 RD-0332 RD-0334 RD-0335 mg/tableta mg/tableta mg/tableta mg/tableta mg/tableta mg/tableta (% p/p) (% P/P) (% P/P) (% p/p) (% P/P) (% P/P) Valproato 576 576 576 576 576 576 de sodio (64.00%) (62.61%) (55.85%) (56.14%) (55.82%) (58.78%) Cab-O-Sil 20 (2.22%) 9.6 (4.30%) 20 (1.94%) 20 (1.95%) 10 (0.97%) 10 (1.02%) A-tab 241 240 358 337.9 338 92.9 (26.78%) (26.09%) (34.71%) (32.93%) (32.75%) (29.89%) Carbómero 54 55.2 62 82.1 82.4 78.4 971 P (6.00%) (6.00%) (6.01%) (8.00%) (7.99%) (8.00%) Talco - - - - 10 (0.98%) 8 (0.81%) Estearato 9 (0.97%) 9.2 (0.97%) 15.4(0.97%) 10 (0.97%) 15.5(0.98%) 14.7(0.98%) de Mg Tabla 111 Ingrediente RD-0336 RD-0340 RD-0341 RD-0342 RD-0343 mg/tableta mg/tableta mg/tableta mg/tableta mg/tableta (% P/P) (% p/p) (% p p) (% P/P) (% P/P) Valproato 576 576 576 576 576 de sodio (58.78%) (58.78%) (58.78%) (58.78%) (58.78%) Carbómero 78.4 68.6 58.8 93.1 8.8 971 P (8.00%) (7.00%) (6.00%) (9.50%) (6.00%) Cab-O-Sil 0 (1.02%) 0 (1.02%) 0 (1.02%) 0 (1.02%) 0 (1.02%) Talco (0.81%) (0.81%) (0.81%) (0.81%) (0.81%) A-tab 292.9 302.7 312.5 278.2 273.3 (29.89%) (30.89%) (31.89%) (28.39%) (27.89%) Expfofab - - - - 39.2 (4.00%) Estearato 14.7 14.7 14.7 14.7 14.7 de Mg (1.50%) (1.50%) (1.50%) (1.50%) (1.50%) Tabla IV Ingrediente RD-0419 RD-376 RD-0393 mg/tableta mg/tableta mg/tableta (% p/p) (% P/P) (% p/p) Valproato 576 576 576 de sodio (57.27%) (52.36%) (56.47%) Carbómero 2 20 5 971 P (0.20%) (1.82%) (0.49%) Avicel PHI 187 - - 12 (1.02%) A-tab - 169 164 (15.36%) (16.Q8%) Silicato de 80 200 160 calcio (7.95%) (18.18%) (15.69%) Ac-Di-Sol 140 110 - (13.92%) (10.00%) Almidón 100 1500 (9.80%) (fuente) Talco - 10 - (fuente) (0.91%) Estearato 20.8 15 15 de g (2.07%) (1.37%) (1.47%) Tabla V Todas las formulaciones presentadas en la Tablas I -V pueden ser recubiertas opcionalmente usando el Método Pan con una barrera anti-humedad, por ejemplo, Opadry AMB acuoso (Colorcon, Inglaterra).

Las tabletas descritas en la Tabla V son representativas de las formulaciones presentadas en las Tablas l-IV. Las formulaciones no fueron higroscópicas durante todas las etapas de preparación de la tableta. La mezcla no recogió humedad bajo humedad relativa de 30-50%. Las tabletas finales tuvieron muy buenas propiedades físicas y exhibieron excelente dureza y capacidad de desmenuzamiento como se presenta en la Tabla VI.

Tabla VI : Propiedades físicas del producto terminado.

Las formulaciones presentadas en la Tabla V demuestran que la combinación de valproato de sodio, carbómero y fosfato dibásico de calcio anhidro evita la licuefacción del valproato de sodio y forman formas de dosificación no higroscópicas altamente estables.

Las formulaciones descritas en la Tabla V se empacaron en botellas blancas de H D PE de 200 mi conteniendo 100 tabletas cada una con Desecantes Sorb-lt-Can agregado a cada botella. Las botellas contenían una tapa de seguridad de polipropileno y un revestimiento de aluminio de sello de calor. Se empacaron también un kg de tabletas , hechas de acuerdo con las formulaciones descritas en la Tabla V, en bolsas dobles de polietileno con desecante entre las dos capas . Las bolsas de polietileno se colocaron después en un contenedor de plástico. El desecante se agregó de manera que las tabletas fueran colocadas bajo condiciones similares a productos que estarían colocados en los estantes de farmacias y surtidos a pacientes. Se midió la cantidad de humedad absorbida por las tabletas después de tres meses a temperatura ambiente. Se probaron también los lotes en intervalos de uno, dos y tres meses bajo condiciones aceleradas a 40° C y 75% de humedad relativa. Los resultados se muestran en la Tabla VI I.

Tabla VI I : Resultados de prueba de pérdida de estabilidad en secado para 100 tabletas/paquete y contenedores a granel(*). (a) Estabilidad acelerada (b) Contenedores a granel Los resultados presentados en la Tabla VI I muestran que el producto terminado (tabletas) es no higroscópico. Los productos finales tienen excelentes propiedades físicas como se indica por la pérdida en prueba de secado la cual no cambió durante el periodo de estabilidad.

(*) Especificaciones: Pérdida en secado: no más de 2%. Tipo de empaque para 100 tabletas: botella blanca de HDPE de 200 mi, tapa de seguridad de polipropileno, Revestimiento de Aluminio de Sello de Calor. Tipo de desecante: 3 Desecantes Sorb-lt-Can conteniendo 1 g cada uno. Tipo de empaque para 1 Kg de tabletas por empaque a granel: doble bolsa de polietileno con desecante entre las dos capas colocadas en un contenedor de plástico.

Ejemplo 3 Cinética liberada del valproato de sodio de formulaciones según ensayadas por Estudios de Disolución. Cuatro de las formulaciones descritas en la Tabla I I I, RD-0336, R D-0341 , RD-0340 y RD-0342, se probaron como sigue . La cinética de disolución de tabletas de las formulaciones fue supervisada usando un probador de disolución de tabletas disponible comercialmente (Vankel VK7000 con muestreador VK8000 disponible de Varían of Cary, Carolina del Norte). Se usó el método 1 de canasta USP [The United States Pharmacopoeia XXI, pp. 1243-1244, 1985]. La velocidad de rotación fue de 100 rpm. Se examinó el perfil de disolución en 900 mi de regulador de pH 2.0 USP durante 3 horas después de lo cual se cambió el medio a 900 mi de regulador de fosfato pH 6.8 durante un adicional de 5 horas. El medio de disolución se mantuvo a 37 í 0.5° C. Los estudios de disolución se realizaron usando 12 tabletas para cada composición probada. Los resultados de resumen en las Tablas VI H y IX. Se tomaron muestras en intervalos de tiempos especificados del medio de disolución y se supervisaron los niveles de valproato de sodio usando H PCL. Se usaron las siguientes condiciones para análisis de HPCL de valproato de sodio: Instrumento : Cromatógrafo adecuado con un detector de Uv de longitud de onda variable (BPI 100 o Waters Alliance) Columna Nombre del fabricante : Hypersil Elite Tipo : C 18 Dimensiones : 150 x 2.1 mm Tamaño de partícula : 5 pm Detección : UV a 220 nm Régimen de flujo : 0.3 mL/min Volumen de inyección : 20 pL Tiempo de corrida 6 minutos Fase móvil Regulador pH 3/AcetonitriIo 45:55 Tabla VI H : cinética liberada de valproato de sodio Los resultados resumidos en las Tablas VI I I y IX indican que el carbómero es capaz de retardar la liberación de valproato de sodio de las tabletas, proporcionando propiedades de liberación sostenida. Por lo tanto, la cinética de liberación de valproato de sodio de las tabletas puede ser controlada cambiando la concentración del carbómero en ia composición de la tableta. Específicamente, incrementando la concentración de carbómero en las tabletas decrece el régimen de liberación de valproato de sodio. Aunque la invención se ha descrito en conjunción con modalidades específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. En consecuencia, se pretende abarcar todas tales alternativas, modificaciones y variaciones que caigan dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan a la presente en su totalidad por referencia a la especificación, hasta el mismo grado como si cada publicación, patente o solicitud de patente individual se indicara específica e individualmente para ser incorporada a la presente por referencia. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debe ser tomada como una admisión de que tal referencia está disponible como técnica anterior a la presente invención.

Claims (1)

1. RE IVI ND ICACION ES 1 . Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una sal higroscópica de ácido valpróico, que comprende el paso de mezclar íntimamente (i) dicha sal higroscópica; (ii) un carbómero y (iii) un aditivo no higroscópico para formar una mezcla homogénea; en donde la cantidad de dicho carbómero y dicho aditivo no higroscópico es suficiente co n relación a la cantidad de dicha sal higroscópica para producir dicha mezcla que tiene la siguiente propiedad: cuando se comprime en tabletas, dichas tabletas no absorben más de 5% de agua en peso después de haber sido almacenadas durante tres meses a 75% de humedad relativa. 2. El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicha sal higroscópica de ácido valpróico es valproato de sodio. 3. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la proporción en peso de carbómero a la sal higroscópica de ácido valpróico fluctúa desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 :100. 4. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la proporción en peso de carbómero a la sal higroscópica de ácido valpróico fluctúa desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 1 0. 5. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la proporción en peso de aditivo no h igroscópico a la sal higroscópica de ácido valpróico fluctúa desde aproximadamente 1 :6 hasta aproximadamente :2. 6. El proceso de la reivindicación 1 , que comprende además un paso de agregar por io menos un excipiente a la mezcla de dicha la sai higroscópica, dicho carbómero y dicho aditivo no higroscópico. 7. El proceso de la reivindicación 1 , que comprende además un paso de comprimir dicha composición no higroscópica en una forma de dosificación sólida. 8. El proceso de la reivindicación 7, en donde dicha forma de dosificación sólida contiene desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1200 mg de valproato de sodio. 9. El proceso de la reivindicación 8, en donde dicha forma de dosificación sólida contiene desde aproximadamente 6 mg hasta aproximadamente 400 mg de carbómero. 10. El proceso de la reivindicación 9, en donde dicha forma de dosificación sólida contiene desde aproximadamente 90 mg hasta aproximadamente 400 mg de aditivo no higroscópico. 1 1 . El proceso de la reivindicación 3, en donde dicho aditivo no higroscópico se selecciona del grupo que consiste de fosfato dibásico de calcio, silicato de calcio, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. 12. El proceso de la reivindicación 3, en donde dicho aditivo no higroscópico está presente en una cantidad tal que la proporción en peso de aditivo no higroscópico a la sal higroscópica de ácido valpróico está en el rango desde aproximadamente 1 :6 hasta 1 :2. 13. El proceso de la reivindicación 6, en donde dicho excipiente se selecciona del grupo que consiste de lubricantes, desintegradores, deslizantes, adsorbentes, y mezclas de los mismos. 14. El proceso de la reivindicación 13, en donde dicho lubricante se selecciona del grupo que consiste de ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio y mezclas de los mismos. 15. El proceso de la reivindicación 14, en donde dicho lubricante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 5% del peso de la composición final. 16. El proceso de la reivindicación 13, en donde dicho desintegrador se selecciona del grupo que consiste de croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, almidón, silicato de magnesio y aluminio, dióxido de silicio coloidal, carboximetil celulosa, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. 17. El proceso de la reivindicación 16, en donde dicho desintegrador está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 25% del peso de la composición final. 18. El proceso de la reivindicación 12, en donde dicho deslizante se selecciona del grupo que consiste de dióxido de silicio coloidal, talco y sus mezclas. 19. El proceso de la reivindicación 18, en donde dicho deslizante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 10% del peso de la composición final. 20. El proceso de la reivindicación 13, en donde dicho adsorbente se selecciona del grupo que consiste de dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, silicato de calcio y mezclas de los mismos. 21. El proceso de la reivindicación 20, en donde dicho adsorbente está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 42% del peso de la composición final. 22. El proceso de la reivindicación 7, en donde dicha forma de dosificación sólida se selecciona del grupo que consiste de una tableta, un comprimido, un gránulo, una cápsula, una tableta la cual se desintegra en gránulos y una pildora. 23. El proceso de la reivindicación 21 , en donde dicha tableta es una tableta entérica recubierta. 24. El proceso de la reivindicación 21 , en donde la tableta está recubierta con una barrera anti-humedad. 25. El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho mezclado se lleva a cabo en condiciones de humedad relativa de más de 30%. 26. Una composición farmacéutica oral no higroscópica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal higroscópica de ácido valpróico, un carbómero y un aditivo no higroscópico, en donde las cantidades de dicho carbómero y dicho aditivo no higroscópico son suficientes con relación a la cantidad de dicha sal higroscópica para producir dicha composición que tiene la siguiente propiedad: que no absorbe más de 5% en peso de agua después de haber sido almacenada durante tres meses a 75% d e humedad relativa. 27. Una composición farmacéutica oral no higroscópica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal higroscópica de ácido valpróico, un carbómero y un aditivo no higroscópico, en donde las cantidades de dicho carbómero y dich o aditivo no higroscópico son suficientes con relación a la cantidad de dicha sal higroscó pica para producir dicha composición que tiene la siguiente propiedad: cuando se comprime en tabletas, dichas tabletas no absorben más de 5% en peso de agua después de haber sido almacenadas durante tres meses a 75% de humedad relativa. 28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde dicha sal higroscópica de ácido valpróico es valproato de sodio. 29. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la proporción en peso de carbómero a la sal higroscópica de ácido valpróico fluctúa desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 1 00. 30. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la proporción en peso de carbómero a la sal higroscópica de ácido valpróico fluctúa desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 1 0. 31 . La composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde el aditivo no higroscópico está presente en una cantidad tal que la proporción en peso de aditivo no higroscópico a la sal higroscópica de ácido valpróico está en el rango desde aproximadamente 1 :6 hasta aproximadamente 1 :2. 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31 , en donde dicho aditivo no higroscópico está presente en una cantidad tal que la proporción en peso del aditivo no higroscópico al carbómero está en el rango desde aproximadamente 2: 1 hasta aproximadamente 35: 1 . 33. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, que comprende además por lo menos un excipiente. 34. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la composición contiene desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1200 mg de valproato de sodio. 35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en donde la composición contiene desde aproximadamente 6 mg hasta aproximadamente 400 mg de carbómero. 36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, en donde la composición contiene desde aproximadamente 90 mg hasta aproximadamente 400 mg de aditivo no higroscópico. 37. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde dicho aditivo no higroscópico se selecciona del grupo que consiste de fosfato dibásico de calcio anhidro, silicato de calcio, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. 38. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, que comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste de lubricantes, desintegradores, deslizantes, adsorbentes, y mezclas de los mismos. 39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde dicho lubricante se selecciona del grupo que consiste de ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio y mezclas de los mismos. 40. La composición farmacéutica de la reivindicación 39, en donde dicho lubricante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 5% del peso de la composición final. 41. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde dicho desintegrador se selecciona del grupo que consiste de croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, almidón, silicato de magnesio y aluminio, dióxido de silicio coloidal, carboximetil celulosa, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. 42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41 , en donde dicho desintegrador está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 25% del peso de la composición final. 43. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde dicho deslizante se selecciona del grupo que consiste de dióxido de silicio coloidal, talco y sus mezclas. 44. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde dicho deslizante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 10% del peso de la composición final. 45. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde dicho adsorbente se selecciona del grupo que consiste de dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, silicato de calcio y mezclas de los mismos. 46. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, en donde dicho adsorbente está presente en una cantidad . desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 42% del peso de la composición final. 47. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la composición farmacéutica oral no higroscópica es una tableta, un comprimido, un gránulo, una cápsula, una tableta la cual se desintegra en gránulos y una pildora. 48. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, en donde la tableta es una tableta entérica recubierta. 49. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde la tableta está recubierta con una barrera anti-humedad. 50. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde la composición farmacéutica oral no higroscópica es una tableta de liberación sostenida en donde la proporción en peso de carbómero a la sal higroscópica de ácido valproico fluctúa desde aproximadamente 1 :6 hasta aproximadamente 1 :20. 51 . La composición farmacéutica de la reivindicación 50, en donde la composición farmacéutica oral no higroscópica es una tableta de liberación sostenida. 52. Un método para tratar una condición médica en un paciente humano, el método que comprende el paso de administrar oralmente una composición farmacéutica no higroscópica para liberar una sal de ácido valproico al torrente sanguíneo en un nivel fisiológicamente efectivo, en donde dicha composición comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal higroscópica de ácido valproico, un portador y un aditivo no higroscópico, y en donde la proporción en peso del carbomero a la sal higroscópica de ácido valproico es desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 100 y la proporción en peso del aditivo no higroscópico a la sal higroscópica de ácido valproico es desde aproximadamente 1 :6 hasta aproximadamente 1 :2. 53. El método de la reivindicación 52, en donde dicha condición médica es epilepsia. 54. El método de la reivindicación 52, en donde dicha condición médica es un desorden sicótico. 55. El método de la reivindicación 52, en donde dicha ¦ condición médica es un dolor de cabeza de migraña.