EA003217B1 - Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов - Google Patents

Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов Download PDF

Info

Publication number
EA003217B1
EA003217B1 EA200001030A EA200001030A EA003217B1 EA 003217 B1 EA003217 B1 EA 003217B1 EA 200001030 A EA200001030 A EA 200001030A EA 200001030 A EA200001030 A EA 200001030A EA 003217 B1 EA003217 B1 EA 003217B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amount
capsule
efavirenz
present
dosage form
Prior art date
Application number
EA200001030A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001030A1 (ru
Inventor
Уилльям Т. Макоой-Морхед
Джон Д. Бюхлер
Брайан Р. Лэндманн
Original Assignee
Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22160544&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003217(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дюпон Фармасьютикалз Компани filed Critical Дюпон Фармасьютикалз Компани
Publication of EA200001030A1 publication Critical patent/EA200001030A1/ru
Publication of EA003217B1 publication Critical patent/EA003217B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Данное изобретение предлагает улучшенные пероральные композиции дозированных форм эфавиренза, которые используются для ингибирования вируса иммунного дефицита (HIV; ВИЧ), предупреждения или лечения инфекции ВИЧ и для лечения возникшего в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS; СПИД). В частности, данное изобретение относится к прессованным таблеткам или капсулам, заключающим в себе эфавиренз, которые содержат один или более дезинтеграторов, для того, чтобы повысить скорость растворения эфавиренза в желудочно-кишечном тракте, увеличивая таким образом скорость и степень всасывания эфавиренза в организме. Данное изобретение также относится к способу создания таких таблеток или капсул.

Description

Данное изобретение обеспечивает улучшенные пероральные композиции дозированных форм эфавиренза, которые используются для ингибирования вируса иммунодефицита человека (Н1У; ВИЧ) , предупреждения или лечения инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и для лечения возникающего в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (ΑΙΌ8; СПИД). В частности, данное изобретение относится к прессованным таблеткам или капсулам, заключающим в себе эфавиренз, которые содержат один или больше дезинтеграторов, увеличивающих скорость растворения эфавиренза в желудочно-кишечном тракте, таким образом улучшая скорость и степень всасывания эфавиренза в организме. Данное изобретение также относится к способу создания таких таблеток или капсул.
Целью дозового титрования пациента является достижение и поддержание уровня лекарственного вещества в крови, который превышает минимальный эффективный уровень, необходимый для ответной реакции, но не превышает минимальный токсический уровень. Свойства композиции или способ ее производства могут влиять на абсорбцию лекарственного средства из такой пероральной дозированной формы, как таблетка или капсула. В частности, это оказывается истинным в случае, когда лекарственное средство характеризуется низкой растворимостью в воде, имеет гидрофобную природу и/или вводится в высоких терапевтических дозах. В таких случаях растворение лекарственного средства из дозированной формы в желудочно-кишечном тракте может оказаться лимитирующим фактором, который определяет скорость и степень всасывания лекарства в организме. Изменения в составе и/или в способе производства дозированной формы могут оказывать влияние на скорость растворения.
Сферой активного исследования является открытие новых способов изготовления лекарственного средства. Высвобождение лекарственного средства из твердой лекарственной формы можно увеличить добавлением веществ, называемых дезинтеграторами. Дезинтеграторы представляют собой вещества или смеси веществ, добавляемые в лекарственную композицию, чтобы способствовать распаду или дезинтеграции содержимого таблеток или капсул на более мелкие частицы, которые растворяются быстрее, чем в отсутствие дезинтеграторов (НапбЬоок οί РЕаттасеийса1 ΕχοίρίοηΚ А1п1еу \Уабе апб Раи1 1. ^е11ет ебк., 26 еб. 1994; ТЕе ТЕеоту апб Ртасйсе οί I пбы81г1а1 РЕаттасу, Ьеоп ЬасЕтап, НегЬей А.ЫеЬеттап, апб 1окерб Ь. Кашд ебк., 3гб еб. 1986; П1кш1едга!шд Адеп1к ш Нагб Се1айп Сарки1ек, 1оЕп Е. ВоЬоЫбк апб Ьатгу I. А1дкЬигдег, Эгид Оеуе1ортеп1 апб 1пбик1па1 РЕаттасу 14(1), 29-41 1988). Вещества, которые служат в качестве дезинтеграторов, включают в себя крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, смолы и поперечно-связанные полимеры. Группа дезинтеграторов, называемых «супердезинтеграторы», обычно используется в твердой дозированной форме при низких уровнях концентраций, обычно от 1 до 10% по весу относительно общего веса дозированной единицы. Примерами супердезинтеграторов являются кроскармелоза, кросповидон и натрийгликоляткрахмал, которые представляют собой примеры поперечно-связанной целлюлозы, поперечносвязанного полимера и поперечно-связанного крахмала, соответственно. В Европейском Патенте ЕР 0301006 описано применение супердезинтеграторов для повышения растворимости таблеточных или капсульных композиций, содержащих метилпреднизолон, глюкокортикоидный стероид.
Необходимо разработать технологии, где таблетка или капсула быстро дезинтегрирует, и фармацевтический агент легко растворяется. Это особенно важно, когда фармацевтический агент крайне плохо растворим и/или должен быть введен в лекарственные формы в высокой концентрации.
Это изобретение относится к новым твердым пероральным композициям лекарственных форм, содержащим лекарственное средство против ВИЧ - эфавиренз, которые повышают скорость растворения эфавиренза в желудочнокишечном тракте для того, чтобы увеличить скорость и степень всасывания в организме, улучшая таким образом терапевтический эффект.
Данное изобретение предусматривает обеспечение улучшенными твердыми лекарственными формами, содержащими ненуклеозидный ингибитор обратной ВИЧ-транскриптазы (ΝΝΚΤΓΐ-лекарственное средство эфавиренз, который быстро дезинтегрирует и растворяется, таким образом повышая терапевтические свойства композиции. Данное изобретение также предлагает способы производства композиций эфавиренза в капсулах и таблетках, которые допускают более высокую концентрацию эфавиренза, включенного в состав одной капсулы или таблетки.
Один из аспектов данного изобретения включает в себя композиции и способы получения таблеток и капсул, содержащих эфавиренз, с применением сильного измельчения, стадии мокрой грануляции, когда на стадии мокрой грануляции используют очень высокие уровни супердезинтегратора, такого как натрийгликоляткрахмал.
В другом варианте данного изобретения, в способе изготовления таблеток и капсул, содержащих эфавиренз, используют супердезинтегратор натрий-гликолят-крахмал как при мокрой грануляции, так и на стадии безводного смешивания. В предпочтительном варианте способа производства количество натрийгликоляткрахмала, используемого на стадии мокрой грануляции, колеблется приблизительно от 20 до 75% по весу от общего сухого веса веществ, которые гранулируются на стадии мокрой грануляции. Более предпочтительно, чтобы на стадии мокрой грануляции составная часть супердезинтегратора составляла диапазон приблизительно от 20 до 55% по весу от общего сухого веса веществ, которые гранулируются на стадии мокрой грануляции.
В следующем варианте данного изобретения на стадии мокрой грануляции количество эфавиренза может изменяться в диапазоне приблизительно от 25 до 80% по весу от общего сухого веса веществ, которые гранулируются на стадии мокрой грануляции. Более предпочтительно, когда содержание лекарственного вещества колеблется приблизительно от 45 до 80% по весу от общего сухого веса ингредиентов на стадии мокрой грануляции.
В данном изобретении поверхностноактивное вещество, такое как лаурилсульфат натрия, используют предпочтительно на стадии мокрой грануляции способа производства капсул или таблеток согласно изобретению. Предпочтительно лаурилсульфат натрия растворяется в жидкости мокрого гранулирования. Наиболее предпочтительно, когда содержание лаурилсульфата натрия колеблется приблизительно от 0,1 до 5% по весу от общего сухого веса веществ, гранулируемых на стадии мокрой грануляции.
Данное изобретение предусматривает улучшенные пероральные композиции лекарственных форм эфавиренза, которые используются для ингибирования вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), предупреждения и лечения инфицирования ВИЧ и для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). В частности, данное изобретение относится к прессованным таблеткам или капсулам, заключающим в себе эфавиренз, которые содержат один или более дезинтеграторов, увеличивающих скорость растворения эфавиренза в желудочнокишечном тракте, таким образом улучшая скорость и степень всасывания эфавиренза в организме. Данное изобретение также относится к способу создания таких таблеток и капсул.
Активным ингредиентом композиции согласно изобретению является ΝΝΚΤΙ-эфавиренз, который присутствует в терапевтически эффективном количестве. Способы получения эфавиренза описаны в патенте США 5519021. Описание патента США 5519021 во всей полноте упоминается в данной заявке. Эфавиренз представляет собой (8) 6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2Н-3,1 бензоксазин-2-он.
Кроме активного ингредиента, твердые лекарственные формы содержат ряд дополнительных ингредиентов, называемых наполнителями. Из числа других разбавителей эти наполнители включают в себя связующие вещества, смазоч ные масла, вещества, обеспечивающие скольжение, и дезинтеграторы. Чтобы создать объем композиции и сделать таблетку целесообразного размера для прессования, используют разбавители. Примерами разбавителей являются лактоза и целлюлоза. Связующие вещества представляют собой агенты, используемые для придания связующих свойств порошкообразному материалу, гарантируя целостность таблетки после прессования, а также для улучшения текучих свойств порошка. Примерами типичных связующих веществ являются лактоза, крахмал и различные сахара. Смазочные масла выполняют несколько функций, включая предотвращение приклеивания таблеток к прессующему оборудованию и улучшение процесса грануляции до прессования или капсулирования. В большинстве случаев смазочные масла представляют собой гидрофобные вещества. Излишнее использование смазочных масел может привести в результате к композиции со сниженной дезинтеграцией и/или с замедленным растворением лекарственного вещества. Скользящие компоненты представляют собой вещества, которые улучшают свойства текучести грануляционного материала. Примеры скользящих веществ включают в себя тальк и коллоидный диоксид кремния. Дезинтеграторы представляют собой вещества или смеси веществ, добавляемые в композицию, чтобы способствовать распаду или дезинтеграции твердой лекарственной формы после ведения. Вещества, которые могут служить в качестве дезинтеграторов, включают в себя крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди и поперечно-связанные полимеры. Дезинтеграторы, называемые «супердезинтеграторами», обычно используются в твердой лекарственной форме в низких количествах, обычно от 1 до 10% по весу относительно общего веса дозированной единицы. Кроскармеллоза, кросповидон и натрийгликоляткрахмал представляют собой примеры поперечно-связанной целлюлозы, поперечно-связанного полимера и поперечносвязанного крахмала, соответственно. Натрийгликоляткрахмал набухает от семи до двенадцати раз за период менее 30 с, эффективно дезинтегрируя грануляты, которые его содержат. Грануляция относится к способу смешивания, с помощью которого общий размер частиц композиции увеличивается посредством постоянной агрегации более мелких частиц. Мокрая грануляция относится к грануляции, которая осуществляется смачиванием более мелких частиц, так что они приклеиваются друг к другу. После высушивания вновь образованные более крупные частицы остаются неповрежденными. При сухой грануляции, более крупные частицы образуются в результате уплотнения сухих ингредиентов, за которым следует размалывание прессованного материала до частиц определенного размера.
Один из аспектов данного изобретения представляет собой композицию и способ получения таблеток или капсул с помощью сильного измельчения стадии мокрой грануляции, в которой используются очень большие количества супердезинтегратора, такого как натрийгликоляткрахмал, с последующей стадией сухого смешивания, на которой вводят дополнительные количества супердезинтегратора. В данном изобретении в процессе получения на стадии мокрой грануляции количество супердезинтегратора предпочтительно составляет диапазон приблизительно от 20 до 75% по весу от общего сухого веса веществ, используемых на стадии мокрой грануляции. Более предпочтительно, когда составная часть супердезинтегратора колеблется приблизительно от 20 до 55% по весу относительно общего сухого веса всех ингредиентов стадии мокрой грануляции. Вообще на стадии мокрой грануляции количество ингибитора обратной ВИЧ-транскриптазы может изменяться приблизительно от 25 до 80% по весу от общего сухого веса всех ингредиентов стадии мокрой грануляции. Более предпочтительно, когда составная часть лекарственного вещества колеблется приблизительно от 45 до 80% по весу от общего сухого веса всех ингредиентов на стадии мокрой грануляции. На стадии мокрой грануляции также используется поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия, или другое вещество, которое улучшает смачиваемость лекарственного средства. Предпочтительно, когда составная часть поверхностно-активного вещества колеблется приблизительно от 0,1 до 5% по весу от общего веса ингредиентов в композиции. После стадии мокрой грануляции материал высушивается, измельчается и подвергается сухому смешиванию с другими с другими ингредиентами, такими как разбавители, обеспечивающие скольжение вещества, дезинтеграторы и смазочные масла. Продукт стадии сухого смешивания затем заливают в каркасы желатиновых капсул или прессуют в таблетки. Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители используют для создания прессованных таблеток. Можно производить как капсулы, так и таблетки с длительным высвобождением продуктов, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение ряда часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой, чтобы замаскировать неприятный привкус и защитить от окружающей среды, или могут быть снабжены энтерическим покрытием для избирательной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Технология изготовления твердых дозированных форм, таких как капсулы или прессованные таблетки, в которой для этих целей используется общепринятое фармацевтическое оборудование, подробно описывается в К.етшд1оп'к Рйагтасеийса1 8е1епсек (Айопко К.. Сеппаго еб., сй. 89, 18‘ь еб. 1990).
В другом аспекте данного изобретения обнаружено, что гликолят-крахмал натрия действует как сильно набухающий носитель, к которому прикрепляется эфавиренз во время стадии мокрой грануляции при получении таблеток и капсул, содержащих эфавиренз. Грануляция относится к технологи обработки, при которой общий размер частиц композиции увеличивается в результате постоянной агрегации более мелких частиц. Мокрая грануляция означает грануляцию, которая осуществляется в результате смачивания более мелких частиц, с тем, чтобы они присоединялись друг к другу. После высушивания вновь образованные более крупные частицы остаются неповрежденными. На стадии сухого смешивания при производстве таблеток или капсул, содержащих эфавиренз, внегранулярные вещества добавляются к гранулятам, чтобы создать другие улучшенные свойства, такие как текучесть и маслянистость. Во всей смеси грануляты равномерно перемешиваются.
Сцепление частиц лекарственного эфавиренза с гидратированным дезинтегратором натрий-гликолят-крахмалом осуществляется посредством равномерного смешивания на стадии мокрой грануляции. В данном изобретении количество натрийгликоляткрахмала, используемое на стадии мокрой грануляции, значительно выше, чем обычно применяют. В данном изобретении важный гранулометричекий состав предпочтительно содержит натрий-гликоляткрахмал приблизительно от 20 до 75% по весу от общего сухого веса ингредиентов стадии мокрой грануляции, в противоположность 110%, которые используются обычно на стадии мокрой грануляции (НапбЬоок о£ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еп1к, Аш1еу №абе апб Раи1 1. №е11ег ебк., 2б еб. 1994; Тйе Ткеогу апб Ргасйсе о£ 1пбикйта1 Рйагтасу, Ьеоп Басктам. НегЬей А. ЫеЬегшап, апб 1окер11 Ь. Кашд ебк., 3гб еб. 1986; Оып1едгайпд Адепй ш Нагб Се1айп Сарки1ек, 1ойп Е. ВоЮхоЫбк апб Ьаггу Ь. АидкЬигдег, Эгид Эеуе1оршеп! апб 1пбиЧпа1 Рйагтасу 14(1), 29-41 1988). Во время мокрой грануляции частицы лекарственного вещества эфавиренза прикрепляются к поверхности частиц натрийгликоляткрахмала. Когда затем эти гранулы подвергаются действию жидкости в желудочно-кишечном тракте, после распада твердой лекарственной формы натрийгликоляткрахмал быстро набухает и представляет прикрепленные частицы лекарственного вещества эфавиренза жидкости, способствуя быстрому растворению эфавиренза.
Данное изобретение предусматривает фармацевтически дозированные формы капсул или прессованных таблеток, содержащих тера003217 певтически эффективное количество эфавиренза и содержащих один или более дезинтеграторов в количестве приблизительно более 10% по весу от общего веса содержимого капсулы или общего веса таблетки.
Используемый в данном изобретении дезинтегратор предпочтительно выбирается из группы, содержащей модифицированные крахмалы, кроскармеллозу натрия, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу и кросповидон.
В данном изобретении предпочтительный дезинтегратор представляет собой модифицированный крахмал.
Более предпочтительным дезинтегратором согласно изобретению является модифицированный крахмал, натрийгликоляткрахмал.
В данном изобретении капсульная композиция содержит эфавиренз, присутствующий в количестве приблизительно от 5 до 1000 мг на капсулу.
В данном изобретении капсульная композиция предпочтительно содержит приблизительно от 5 до 500 мг эфавиренза на капсулу.
В данном изобретении предпочтительно капсульная композиция содержит приблизительно от 500 до 1000 мг эфавиренза на капсулу.
Предпочтительно, в данном изобретении капсульная композиция содержит приблизительно от 25 до 350 мг эфавиренза на капсулу.
Предпочтительно, в данном изобретении капсульная композиция содержит приблизительно от 50 до 200 мг эфавиренза на капсулу.
Прессованная таблетка данного изобретения содержит эфавиренз в количестве приблизительно от 5 до 800 мг на таблетку.
Данное изобретение предусматривает фармацевтическую дозированную форму, содержащую:
(a) терапевтически эффективное количество эфавиренза;
(b) поверхностно-активное вещество;
(c) дезинтегратор;
(б) связующее вещество;
(е) разбавитель;
(I) смазку;
(д) вещество, обеспечивающее скольжение; и (II) возможно, дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители;
где дезинтегратор выбирается из модифицированных крахмалов, кроскармеллозы натрия, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы и кросповидона и присутствует в количестве приблизительно более 10% по весу от общего сухого веса содержимого капсулы или прессованной таблетки.
Другое направление данного изобретения обеспечивает способ производства твердой лекарственной формы, включающей в себя стадии
а) мокрой грануляции эфавиренза и внутригранулярного натрий-крахмала в сильно из мельчающем грануляторе с использованием водного раствора лаурилсульфата натрия;
(b) высушивания продукта стадии (а);
(c) измельчения продукта стадии (Ь);
(б) сухого смешивания продукта стадии (с) с внегранулярным натрийгликоляткрахмалом и дополнительными фармацевтически приемлемыми наполнителями; и (е) капсулирования или прессования в таблетки продукта стадии (б).
Используемые в описании следующие термины и выражения имеют указанные значения.
Натрийгликоляткрахмал относится к натрийкарбоксиметилкрахмалу.
«Эфавиренз» относится к фармакологически активному ингредиенту (8) 6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4(трифторметил)2Н-3,1-бензоксазин-2-ону. Способ синтеза этого соединения описывается в патенте США номер 5519021, который цитируется в описании.
«Терапевтически эффективное количество» подразумевает количество соединения, достаточное, чтобы вызвать требуемый фармакологический эффект.
Используемый в описании термин «модифицированный крахмал» означает любой из определенных водорастворимых полимеров, полученных из крахмала (кукурузного, картофельного, из тапиоки) ацетилированием, хлорированием, кислотным гидролизом и действием ферментов.
Примеры
В следующих аспектах данного изобретения смешивают перечисленные ниже количества лекарственного вещества и дополнительных компонентов, используя стандартные фармацевтические технологии производства. Полученные препараты применяются для заполнения каркасов желатиновых капсул или прессуются в таблетки с использованием стандартных фармацевтических методик изготовления.
Пример 1. Получаемая в результате мокрой грануляции 100 мг капсульная композиция.
Способ получения. Эфавиренз и внутригранулярный натрийгликоляткрахмал смешиваются, а затем после добавления водного раствора лаурилсульфата натрия подвергаются мокрой грануляции. Затем эта влажная масса может быть высушена в псевдоожиженном слое в полочной сушилке или в другой подходящей сушильной установке. Высушенная грануляция может быть измельчена до достижения подходящего профиля распределения частиц по размеру, а затем смешана с другими ингредиентами. Потом эту смесь заливают в составленные из двух частей каркасы твердых желатиновых капсул.
Ингредиент Количество на капсулу %
Эфавиренз 100 мг 39,06
Лаурилсульфат натрия 5 мг 1,95
Лактоза, водная 57 мг 22,26
Стеарат магния 4 мг 1,56
Натрийгликоляткрахмал
(внутригранулярный) 80 мг 31,25
Натрийгликоляткрахмал
(внегранулярный) 10 мг 3,91
Общий вес капсулы 256 мг.
Пример 2. Получаемая в результате мокрой грануляции 100 мг капсульная композиция.
Способ получения. Эфавиренз и внутригранулярный натрийгликоляткрахмал гранулируются с использованием водного раствора лаурилсульфата натрия. Затем эта влажная масса может быть высушена в псевдоожиженном слое в полочной сушилке или в другой подходящей для сушки установке. Высушенная грануляция может быть измельчена до получения соответствующего профиля распределения частиц по размеру и потом смешивается с другими ингредиентами.
Ингредиент Количество %
Эфавиренз на капсулу 100 мг 21,93
Лаурилсульфат натрия 5 мг 1,10
Натрийгликоляткрахмал (внутримолекулярный) 50 мг 10,96
Натрийгликоляткрахмал (внегранулярный) 10 мг 2,19
Лактоза, водная 277 мг 60,75
Тальк 8 мг 1,75
Коллоидный диоксид кремния 4 мг 0,88
Стеариновая кислота 2 мг 0,44
Общий вес капсулы 456 мг
Пример 3. Получаемая в результате мокрой грануляции 300 мг таблетированная композиция.
Способ получения. Эфавиренз, натрийгликолят-крахмал и микрокристаллическая целлюлоза гранулируются с использованием водного раствора лаурилсульфата натрия. Затем эта влажная масса может быть высушена в псевдоожиженном слое в полочной сушилке или в другой подходящей установке для сушки. Высушенная грануляция измельчается до достижения требуемого профиля распределения частиц по размеру. Эта смесь прессуется в таблетки. В случае необходимости эти таблетки могут быть покрыты.
Ингредиент Количество на капсулу %
Эфавиренз 300 мг 50,00
Лаурилсульфат натрия 12 мг 2,00
Микрокристаллическая
целлюлоза 120 мг 20,00
Натрийгликоляткрахмал 120 мг 20,00
Лактоза водная 42 мг 7,00
Стеарат магния 6 мг 1,00
Общий вес таблетки 600 мг.
Проведены анализы образцов капсул и таблеток, взятых во время описанных выше процессов производства. При анализе капсул и таблеток использовались процедуры, специально упоминаемые Фармакопеей США (И8Р). При исследовании растворения использовался Аппарат 2, методология Фармакопеи США (перемешивание лопастью при 50 оборотах в минуту, 900 мл 1% раствора лаурилсульфат натрия дистиллированная вода при 37°С).
Таблица 1. Исследование растворения капсульной композиции.
Капсульная композиция примера 1:
Время (мин)
45 60
Таблица 2. Исследование растворения таблеточной композиции.
% Растворенного
82,9
94,6
98.5
99,3
99.6
Таблеточная композиция примера 3:
Время (мин) % Растворенного
78,0
91,5
100,0
102,1
102,9
Для установления однородности лекарственной формы проводились исследования образцов капсул и таблеток, взятых во время вышеописанных процессов производства. Однородность содержимого капсул и таблеток исследовалась на основании инструкций Фармакопеи США (И8Р). Результаты представлены в табл. 3. Используемое сокращение «Κ.8Ό» означает от носительное стандартное отклонение и рассчитывается согласно руководству Фармакопеи США.
Таблица 3. Анализ однородности содер жимого.
Капсулы из примера 1:
Однородность содержимого 100,2 +/- 1,7% (среднее +/- Κ.8Ό)
Таблетки из примера 3:
Однородность содержимого 104,3 +/- 0,7% (среднее +/- Κ.8Ό).

Claims (18)

1. Фармацевтическая дозированная форма капсулы или прессованной таблетки, содержащая терапевтически эффективное количество эфавиренза и дезинтегратор приблизительно в количестве более 10 вес.% относительно общего сухого веса фармацевтической дозированной формы.
2. Капсула или прессованная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что дезинтегратор выбирается из модифицированных крахмалов, кроскармеллозы натрия, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы и кросповидона.
3. Капсула или прессованная таблетка по п.2, отличающаяся тем, что дезинтегратор выбирается из одного или более модифицированных крахмалов.
4. Капсула или прессованная таблетка по п.3, отличающаяся тем, что модифицированный крахмал представляет собой натрийгликоляткрахмал.
5. Капсула или прессованная таблетка по любому из предшествующих пунктов, которую получают, используя стадию мокрой грануляции, содержащая эфавиренз и один или более модифицированных крахмалов, отличающаяся тем, что на стадии мокрой грануляции модифицированный крахмал присутствует в количестве приблизительно от 10 до 75 вес.% относительно общего сухого веса компонентов стадии мокрой грануляции.
6. Капсула или прессованная таблетка по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что в процессе получения на стадии мокрой грануляции модифицированный крахмал присутствует в количестве приблизительно от 20 до 55 вес.% относительно общего сухого веса компонентов стадии мокрой грануляции.
7. Капсула по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эфавиренз присутствует в фармацевтической дозированной форме в количестве приблизительно от 5 до 1000 мг.
8. Капсула по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эфавиренз присутствует в фармацевтической дозированной форме в количестве приблизительно от 5 до 500 мг.
9. Капсула по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эфавиренз присутствует в фармацевтической дозированной форме в количестве приблизительно от 500 до 1000 мг.
10. Капсула по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эфавиренз присутствует в фармацевтической дозированной форме в количестве приблизительно от 25 до 350 мг.
11. Капсула по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эфавиренз присутствует в фармацевтической дозированной форме в количестве приблизительно от 50 до 200 мг.
12. Прессованная таблетка или капсула по пп.5-11, отличающаяся тем, что стадия мокрой грануляции проводится в присутствии лаурилсульфата натрия.
13. Прессованная таблетка или капсула по п. 12, отличающаяся тем, что лаурилсульфат натрия присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 5 вес.% относительно общего сухого веса компонентов стадии мокрой грануляции.
14. Прессованная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что эфавиренз присутствует в фарма цевтической дозированной форме в количестве приблизительно от 5 до 800 мг.
15. Фармацевтическая дозированная форма, содержащая:
(a) терапевтически эффективное количество эфавиренза;
(b) поверхностно-активное вещество;
(c) дезинтегратор;
(б) связующее вещество;
(е) разбавитель;
(I) смазку;
(д) вещество, обеспечивающее скольжение; и (II) возможно дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители;
в которой дезинтегратор выбирается из модифицированных крахмалов, кроскармеллозы натрия, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы и кросповидона, и такой дезинтегратор присутствует в количестве приблизительно более 10 вес.% от общего сухого веса содержимого капсулы или прессованной таблетки.
16. Способ получения фармацевтической дозированной формы капсулы или прессованной таблетки, содержащей терапевтически эффективное количество эфавиренза и натрийгликоляткрахмала в количестве приблизительно более 10 вес.% относительно общего сухого веса фармацевтической дозированной формы, включающий в себя:
(a) мокрую грануляцию эфавиренза и натрийгликоляткрахмала в присутствии водного раствора лаурилсульфата натрия;
(b) высушивание продукта стадии (а);
(c) измельчение продукта стадии (Ь);
(б) сухое смешивание продукта стадии (с) с натрийгликоляткрахмалом и дополнительными фармацевтически приемлемыми наполнителями; и (е) капсулирование или прессование в таблетки продукта стадии (б).
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что:
(ί) натрийгликоляткрахмал стадии (а) присутствует в количестве приблизительно от 20 до 75 вес.% относительно сухого веса всех компонентов стадии мокрой грануляции; и (й) натрийгликоляткрахмал стадии (б) присутствует в количестве приблизительно от 1 до 10 вес.% относительно общего сухого веса всех компонентов стадии сухого высушивания.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что:
(ί) натрийгликоляткрахмал стадии (а) присутствует в количестве приблизительно от 20 до 55 вес.% относительно общего сухого веса всех компонентов стадии мокрой грануляции; и (й) натрийгликоляткрахмал стадии (б) присутствует в количестве приблизительно от 2 до 4% сухого веса относительно общего веса всех компонентов стадии сухого смешивания.
EA200001030A 1998-04-07 1999-04-01 Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов EA003217B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8092598P 1998-04-07 1998-04-07
PCT/US1999/007228 WO1999051239A1 (en) 1998-04-07 1999-04-01 Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001030A1 EA200001030A1 (ru) 2001-04-23
EA003217B1 true EA003217B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=22160544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001030A EA003217B1 (ru) 1998-04-07 1999-04-01 Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6238695B1 (ru)
EP (1) EP1067936B1 (ru)
JP (1) JP2002510634A (ru)
KR (1) KR100634253B1 (ru)
CN (1) CN1146419C (ru)
AR (1) AR019031A1 (ru)
AT (1) ATE223719T1 (ru)
AU (1) AU756422B2 (ru)
BR (1) BR9908810A (ru)
CA (1) CA2321523C (ru)
CZ (1) CZ300850B6 (ru)
DE (1) DE69902893T2 (ru)
DK (1) DK1067936T3 (ru)
EA (1) EA003217B1 (ru)
EE (1) EE04391B1 (ru)
ES (1) ES2181417T3 (ru)
HU (1) HU228498B1 (ru)
IL (1) IL138078A (ru)
NO (1) NO325824B1 (ru)
NZ (1) NZ507566A (ru)
PL (1) PL194309B1 (ru)
PT (1) PT1067936E (ru)
SK (1) SK284655B6 (ru)
TW (1) TW576741B (ru)
UA (1) UA72207C2 (ru)
WO (1) WO1999051239A1 (ru)
ZA (1) ZA200004313B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72207C2 (ru) * 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтическая композиция эфавиренца в сочетании с ингредиентами, обеспечивающими распад таблеток, и способ изготовления быстрорастворимых таблеток и капсул эфавиренца
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
EP1332757B1 (en) * 1998-05-27 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efavirenz compressed tablet formulation
ES2277682T3 (es) * 1998-06-11 2007-07-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Formulacion de delavirdina en comprimido.
US7037524B2 (en) * 2001-10-03 2006-05-02 Herbalscience, Llc Oral delivery of a botanical
US20050069596A1 (en) * 2001-10-03 2005-03-31 Gow Robert T. Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds
US20050053678A1 (en) * 2001-10-03 2005-03-10 Gow Robert T. Methods and compositions for betel nut chewing gum
US7291352B2 (en) 2001-10-03 2007-11-06 Herbalscience Llc Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine
AU2002359518A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US20050037025A1 (en) * 2002-10-03 2005-02-17 Gow Robert T. Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine
DK1583542T3 (da) * 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
WO2006020962A2 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Gallipot, Inc. Palatable suspending vehicle for pharmaceutical ingredients
US20060099253A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-11 Wyeth Antibiotic product formulation
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP1909762A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-16 Isp Investments Inc. Amorphous efavirenz and the production thereof
WO2007013047A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
RU2008128424A (ru) * 2005-12-14 2010-01-20 Сипла Лимитед (In) Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы
US20080014228A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Olivia Darmuzey Solid form
MX2009002873A (es) * 2006-09-14 2009-05-19 Chemlink Lab Llc Metodo para preparar formas de dosis solida que forman una pasta, crema o gel cuando se diluyen para uso final.
US20080152717A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments, Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
WO2008080037A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Isp Investments Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
US10189957B2 (en) * 2007-01-26 2019-01-29 Isp Investments Llc Formulation process method to produce spray dried products
US20080181961A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
CA2697150A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
WO2010008719A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Schering Corporation Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists
WO2010125572A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Hetero Research Foundation Compressed tablets and capsules containing efavirenz
KR101883750B1 (ko) 2010-01-27 2018-07-31 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
AU2011244783B2 (en) * 2010-04-20 2015-11-12 Cipla Limited Pharmaceutical compositions
US20130115237A1 (en) 2010-06-09 2013-05-09 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment
CN102872019A (zh) * 2012-09-17 2013-01-16 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂
WO2015059466A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Cipla Limited Pharmaceutical compositions comprising efavirenz
PE20180690A1 (es) 2015-04-27 2018-04-23 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso
WO2017029226A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
CN114404377B (zh) * 2022-01-10 2023-07-25 安徽贝克生物制药有限公司 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0301006B1 (en) 1986-04-01 1992-05-06 The Upjohn Company Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition
IE69269B1 (en) * 1989-04-28 1996-08-21 Daiichi Seiyaku Co Use of fluorine containing pyridone carboxylic acid derivatives for preparing a medicament for the treatment of HIV infections
DK0577913T3 (da) * 1992-07-08 1998-01-26 Santen Oy Ophthalmisk præparat indeholdende timolol-hemihydrat
US5665720A (en) 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
AU1694295A (en) * 1994-01-28 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5663467A (en) * 1995-01-23 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of cyclopropylacetylene
IT1281502B1 (it) * 1995-06-13 1998-02-18 Sardinian Antiviral Research C Impiego di un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa in associazione con inibitori nucleosidici per il trattamento della
UA72207C2 (ru) * 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтическая композиция эфавиренца в сочетании с ингредиентами, обеспечивающими распад таблеток, и способ изготовления быстрорастворимых таблеток и капсул эфавиренца
CO5070643A1 (es) 1998-05-27 2001-08-28 Merck & Co Inc Formulacion en tabletas comprimidas

Also Published As

Publication number Publication date
TW576741B (en) 2004-02-21
NO325824B1 (no) 2008-07-21
US20010012518A1 (en) 2001-08-09
US6238695B1 (en) 2001-05-29
WO1999051239A1 (en) 1999-10-14
NO20005043L (no) 2000-10-06
NO20005043D0 (no) 2000-10-06
IL138078A (en) 2005-12-18
ES2181417T3 (es) 2003-02-16
HUP0101517A2 (hu) 2001-11-28
ZA200004313B (en) 2002-01-30
NZ507566A (en) 2002-11-26
EE200000589A (et) 2002-04-15
AU3463799A (en) 1999-10-25
DE69902893D1 (de) 2002-10-17
AU756422B2 (en) 2003-01-09
EP1067936B1 (en) 2002-09-11
DK1067936T3 (da) 2003-02-17
PL194309B1 (pl) 2007-05-31
CN1296412A (zh) 2001-05-23
CZ300850B6 (cs) 2009-08-26
HU228498B1 (en) 2013-03-28
UA72207C2 (ru) 2005-02-15
ATE223719T1 (de) 2002-09-15
AR019031A1 (es) 2001-12-26
EP1067936A1 (en) 2001-01-17
JP2002510634A (ja) 2002-04-09
SK284655B6 (sk) 2005-08-04
HUP0101517A3 (en) 2002-11-28
CA2321523A1 (en) 1999-10-14
US6555133B2 (en) 2003-04-29
KR20010042473A (ko) 2001-05-25
SK14612000A3 (sk) 2001-07-10
EE04391B1 (et) 2004-12-15
KR100634253B1 (ko) 2006-10-16
IL138078A0 (en) 2001-10-31
CZ20003571A3 (cs) 2001-01-17
BR9908810A (pt) 2000-12-19
CA2321523C (en) 2008-10-07
CN1146419C (zh) 2004-04-21
EA200001030A1 (ru) 2001-04-23
PL343421A1 (en) 2001-08-13
PT1067936E (pt) 2002-12-31
DE69902893T2 (de) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003217B1 (ru) Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов
CA2319201C (en) Celecoxib compositions
JP6122639B2 (ja) インテグラーゼ阻害剤を含有する固形医薬組成物
HUE028204T2 (en) Pharmaceutical compositions containing the active ingredient nilotinib or a salt thereof
JPH08333253A (ja) イルベサルタン含有医薬組成物
JP2023506991A (ja) エドキサバン錠剤
JP6019116B2 (ja) （トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジニル製剤
WO2010125572A1 (en) Compressed tablets and capsules containing efavirenz
JPH1121236A (ja) ロキソプロフェン・ナトリウム固形製剤
WO2012107092A1 (en) Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
KR100958197B1 (ko) 올리스타트를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
JP2005508971A (ja) 製剤
MXPA00009817A (en) Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants
EP4251271A1 (en) Direct compression method for non-micronised apixaban formulations
CA2671778A1 (en) Immediate release dosage form of bosentan and process of manufacturing such
CN108721241A (zh) 一种包含缬沙坦和氨氯地平的固体组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU