KR20010042473A - 초강력 붕해제를 사용한 고속-용해 에파비렌즈 캡슐 또는정제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

초강력 붕해제를 사용한 고속-용해 에파비렌즈 캡슐 또는정제 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 저해, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 치료에 유용한 에파비렌즈(efavirenz)의 개선된 경구 투여용 제제를 제공한다. 특히, 본 발명은 위장관에서의 에파비렌즈의 용해 속도를 증진시켜 신체에서 에파비렌즈의 흡수 속도 및 정도를 개선시키는 1종 이상의 붕해제를 함유하는, 에파비렌즈를 포함하는 압착 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 정제 또는 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

초강력 붕해제를 사용한 고속-용해 에파비렌즈 캡슐 또는 정제 및 그의 제조 방법 {Formulation of Fast-Dissolving Efavirenz Capsules or Tablets Using Super-Disintegrants}
환자의 투여량 적정에서, 그 목적은 반응에 필요한 최소 유효량을 초과하지만 최소 중독량은 초과하지 않는 약물의 혈중량을 달성하고 유지하는 것이다. 정제 또는 캡슐과 같은 경구 제형으로부터의 약물의 흡수는 제제의 특성 및 그 제조방법에 의해 영향받을 수 있다. 이는 특히 약물이 물에 대한 용해성이 낮고, 소수성이고(이거나), 많은 투여량으로 치료되는 경우 그러하다. 이러한 경우에서, 위장관에서 제형으로부터의 약물의 용해는 신체로의 약물의 흡수 속도 및 정도를 결정하는 제한 인자일 수 있다. 조성의 변화 및(또는) 제형의 제조 방법이 용해 속도에 영향을 줄 수 있다.
활발한 연구 분야는 새로운 약물 제제화 방법을 발견하는 것에 있다. 고체 제형으로부터의 약물 방출은 붕해제로 불리는 물질의 첨가에 의해 증진될 수 있다. 붕해제는 정제 또는 캡슐 내용물이 붕해제의 부재하에서보다 더 빨리 용해되는 보다 작은 입자로 붕괴 또는 붕해되는 것을 용이하게 하는, 약물 제제에 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물이다(문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and Paul J. Weller eds., 2d ed. 1994]; 문헌[The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman, and Joseph L. Kanig eds., 3rd ed. 1986]; 문헌[Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Development and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41, 1988]). 붕해제로서 작용하는 물질로는 전분, 점토, 셀룰로즈, 알긴, 검 및 가교결합된 중합체가 있다. "초강력 붕해제"로 불리는 붕해제의 군은 일반적으로 고체 제형에 소량으로, 전형적으로는 투여 단위의 총 중량에 대하여 1 내지 10중량%의 양으로 사용된다. 초강력 붕해제의 예는 크로스카르말로즈, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트이며, 이들은 각각 가교결합된 셀룰로즈, 가교결합된 중합체 및 가교결합된 전분의 예를 나타낸다. EP 제0,301,006호에는 글르코코르티코이드 스테로이드인 메틸프레드니솔론을 함유하는 정제 및 캡슐 제제의 용해 특성을 증진시키기 위해 초강력 붕해제를 사용하는 방법이 기재되어 있다.
정제 또는 캡슐이 빨리 붕해되고 약물이 빨리 용해되는 제제를 개발하는 것이 바람직하다. 이는 약제가 매우 불용성이고(이거나) 고강도 제형으로 투여되어야 하는 경우에 특히 중요하다.
본 발명은 위장관에서의 에파비렌즈의 용해 속도를 증진시켜 신체내로의 흡수 속도 및 정도를 개선시킴으로써 치료 효과를 개선시키는 HIV 약물 에파비렌즈를 함유하는 신규한 고형 경구 투여용 제제에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 빨리 붕해되고 용해되어 제제의 치료 특성을 증진시키는, 비뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 저해제(NNRTI) 약물 에파비렌즈를 함유하는 개선된 고체 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 상당히 높은 강도의 에파비렌즈를 하나의 캡슐 또는 정제로 제제화시키는, 에파비렌즈의 캡슐 및 정제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 습식 과립화 단계에 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 초강력 붕해제가 매우 다량으로 포함되는 고전단의 습식 과립화 단계를 사용하여 에파비렌즈를 함유하는 정제 또는 캡슐을 제조하기 위한 제제화 및 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 에파비렌즈를 함유하는 정제 및 캡슐의 제조 방법에서 습식 과립화 및 건식 블렌딩 단계 모두에 초강력 붕해제인 나트륨 전분 글리콜레이트를 사용한다. 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, 습식 과립화 단계에 사용되는 나트륨 전분 글리콜레이트의 양은 습식 과립화 단계에서 과립화되는 물질의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 75중량%이다. 더 바람직하게는, 습식 과립화 단계의 초강력 붕해제 성분은 상기 단계에서 과립화되는 물질의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 55중량%이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 습식 과립화 단계의 에파비렌즈의 범위는 습식 과립화 단계에서 과립화되는 물질의 총 건조 중량에 대하여 약 25중량% 내지 약 80중량%로 변할 수 있다. 더 바람직하게는, 약물 성분은 습식 과립화 단계의 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 45중량% 내지 약 80중량%일 것이다.
본 발명에서, 본 발명의 캡슐 또는 정제를 제조하기 위한 방법의 습식 과립화 단계에 바람직하게는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제가 사용된다. 나트륨 라우릴 술페이트는 바람직하게는 습식 과립화액에 용해된다. 가장 바람직하게는, 나트륨 라우릴 술페이트는 습식 과립화 단계에서 과립화되는 물질의 총 건조 중량에 대하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%일 것이다.
본 발명은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 저해, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 치료에 유용한 에파비렌즈(efavirenz)의 개선된 경구 투여용 제제를 제공한다. 특히, 본 발명은 위장관에서의 에파비렌즈의 용해 속도를 증진시켜 신체에서 에파비렌즈의 흡수 속도 및 정도를 개선시키는 1종 이상의 붕해제를 함유하는, 에파비렌즈를 포함하는 압착 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 정제 또는 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 저해, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 치료에 유용한 에파비렌즈의 개선된 경구 투여용 제제를 제공한다. 특히, 본 발명은 위장관에서의 에파비렌즈의 용해 속도를 증진시켜 신체에서 에파비렌즈의 흡수 속도 및 정도를 개선시키는 1종 이상의 붕해제를 함유하는, 에파비렌즈를 포함하는 압착 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 정제 또는 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제제의 활성 성분은 치료 유효량으로 존재하는 NNRTI 에파비렌즈이다. 에파비렌즈의 제조 방법은 미국 특허 제5,519,021호에 개시되어 있다. 미국 특허 제5,519,021호의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 에파비렌즈는 (s)6-클로로-4-(시클로프로필에티닐)-1,4-디히드로-4-(트리플루오로메틸)-2H-3,1-벤족사진-2-온이다.
활성 성분 이외에, 고체 제형은 부형제로 불리는 다수의 추가 성분을 함유한다. 이들 부형제는 특히 희석제, 결합제, 윤활제, 활주제 및 붕해제를 포함한다. 희석제는 제제에 부피를 부여하여 정제 압착을 위한 실제적인 크기로 만드는데 사용된다. 희석제의 예는 락토즈 및 셀룰로즈이다. 결합제는 분말상 물질에 점착성을 부여하여 정제가 압착 후에도 완전한 상태로 남도록 하면서 분말의 자유 유동성을 개선하기 위하여 사용되는 보조제이다. 전형적인 결합제의 예는 락토즈, 전분 및 각종 당이다. 윤활제는 압착 설비에 대한 정제의 부착을 방지하고, 압착 또는 캡슐화 전에 과립의 흐름을 개선시키는 것을 포함하는 여러 기능을 갖는다. 윤활제는 대부분의 경우 소수성 물질이다. 윤활제를 과도하게 사용하면 약물의 붕해가 감소되고(되거나) 용해가 지연되는 제제가 얻어질 수 있다. 활주제는 과립화 물질의 유동 특성을 개선하는 물질이다. 활주제의 예로는 활석 및 콜로이드상 이산화규소가 있다. 붕해제는 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위하여 제제에 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물이다. 붕해제로서 작용하는 물질로는 전분, 점토, 셀룰로즈, 알긴, 검 및 가교결합된 중합체가 있다. "초강력 붕해제"로 불리는 붕해제의 군은 일반적으로 고체 제형에 소량으로, 전형적으로는 투여 단위의 총 중량에 대하여 1중량% 내지 10중량%로 사용된다. 크로스카르말로즈, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트는 각각 가교결합된 셀룰로즈, 가교결합된 중합체 및 가교결합된 전분의 예를 나타낸다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 30초 이내에 7배 내지 12배로 팽윤되어 이를 함유하는 과립을 효과적으로 붕해한다. 과립화는 작은 입자의 영구적인 응집을 통해 제형의 총 입자 크기를 증가시키는 혼합 기법을 가리킨다. 습식 과립화는 작은 입자를 습윤시켜 이들이 서로 점착되게 함으로써 이루어지는 과립화를 가리킨다. 새로 형성된 큰 입자는 건조 후에도 완전한 상태로 남는다. 건식 과립화에서, 건조 성분의 압착 후 이 압착된 물질을 적당한 크기의 입자로 분쇄한 결과로서 큰 입자가 형성된다.
본 발명의 실시양태는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 초강력 붕해제가 매우 다량으로 포함되는 고전단의 습식 과립화 단계에 이어서 추가량의 초강력 붕해제가 도입되는 건식 블렌딩 단계를 사용하는, 정제 또는 캡슐 및 그의 제제화 방법이다. 본 발명에서, 제조 방법의 습식 과립화 단계의 초강력 붕해제의 양은 바람직하게는 습식 과립화 단계에 사용되는 물질의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 75중량%이다. 더 바람직하게는, 초강력 붕해제 성분은 제조 방법의 습식 과립화 단계의 모든 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 55중량%일 것이다. 일반적으로, 습식 과립화 단계의 HIV 역전사효소 저해제의 범위는 제조 방법의 습식 과립화 단계의 모든 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 25중량% 내지 약 80중량%로 변할 수 있다. 더 바람직하게는, 약물은 제조 방법의 습식 과립화 단계의 모든 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 45중량% 내지 약 80중량%일 것이다. 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제 또는 약물의 습윤성을 개선시키는 다른 물질도 또한 과립화 단계에 포함된다. 바람직하게는 계면활성제 성분은 제제내 성분들의 총 중량에 대하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%일 것이다. 습식 과립화 단계 후, 물질을 건조시키고, 분쇄하고, 희석제, 활주제, 붕해제 및 윤활제와 같은 기타 성분들과 건식 블렌딩한다. 그 다음, 건식 블렌딩 단계의 결과물을 젤라틴 캡슐 껍질에 충전시키거나 또는 정제로 압착한다. 젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말상 담체(예: 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등)를 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압착 정제를 만들 수 있다. 캡슐 및 정제는 모두 수시간에 걸쳐 약제를 계속 방출시키는 서방성 제품으로서 제조될 수 있다. 압착 정제는 당 피복 또는 필름 피복되어 임의의 불쾌한 맛을 감추고 대기로부터 정제를 보호하거나, 또는 장용 피복되어 위장관에서 선택적으로 붕해되도록 할 수 있다. 그 목적을 위해 통상의 약제 제조 설비를 사용하는, 캡슐 및 압착 정제와 같은 고체 제형의 형성 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., ch. 89, 18th ed. 1990]에 상세하게 기술되어 있다.
본 발명의 하나의 측면으로, 나트륨 전분 글리콜레이트는 에파비렌즈를 함유하는 정제 또는 캡슐의 제조 방법의 습식 과립화 단계 동안 에파비렌즈가 부착하는 매우 팽윤성인 담체 물질로서 작용함이 밝혀졌다. 과립화란 작은 입자들의 영구 응집에 의해 제제의 총 입자 크기를 증가시키는 가공 기법을 가리킨다. 습식 과립화란 작은 입자들을 서로 점착되도록 습윤시킴으로써 이루어지는 과립화를 가리킨다. 새로 형성된 큰 입자들은 건조 후에도 완전한 상태로 남는다. 에파비렌즈를 함유하는 정제 또는 캡슐의 제조 방법의 건식 블렌딩 단계에서, 과립화에 과립외 물질을 첨가하여 유동성 및 윤활성과 같은 다른 개선된 특징을 부여한다. 과립은 혼합물 전체에 걸쳐 고르게 블렌딩된다.
수화된 붕해제인 나트륨 전분 글리콜레이트에 대한 약물 에파비렌즈 물질 입자의 부착은 습식 과립화 단계의 균질 혼합에 의해 이루어진다. 본 발명의 실시양태에서, 습식 과립화 단계에 사용되는 나트륨 전분 글리콜레이트의 양은 전형적으로 사용되는 것보다 상당히 많다. 본 발명에서, 습식 과립화는 전형적인 습식 과립화 단계에 사용되는 1 내지 10중량%과는 대조적으로, 바람직하게는 습식 과립화 단계의 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 75중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유한다(문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade and paul J. Weller eds., 2d ed. 1994]; 문헌[The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman, and Joseph L. Kanig eds., 3rd ed. 1986]; 문헌[Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules, John E. Botzolakis and Larry L. Augsburger, Drug Development and Industrial Pharmacy 14(1), 29-41, 1988]). 습식 과립화 동안에, 에파비렌즈 약물 입자는 나트륨 전분 글리콜레이트 입자의 표면에 결합된다. 고체 제형이 붕해된 후, 이들 과립이 위장관내의 유체에 노출되면, 나트륨 전분 글리콜레이트는 재빨리 팽윤되어 결합된 에파비렌즈 약물 입자를 유체에 제공하여 에파비렌즈가 빨리 용해되도록 한다.
본 발명은 치료 유효량의 에파비렌즈를 포함하고, 캡슐 내용물의 총 중량 또는 정제의 총 중량에 대하여 약 10중량%보다 많은 양으로 1종 이상의 붕해제를 포함하는 캡슐 또는 압착 정제 제형을 제공한다.
본 발명에 사용되는 붕해제는 바람직하게는 변성 전분, 크로스카르말로즈 나트륨, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 및 크로스포비돈을 포함하는 군에서 선택된다.
본 발명에서 바람직한 붕해제는 변성 전분이다.
본 발명에서 더 바람직한 붕해제는 변성 전분인 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
본 발명에서 캡슐 제제는 캡슐 1개당 약 5 내지 약 1000㎎의 에파비렌즈를 함유한다.
본 발명에서 캡슐 제제가 캡슐 1개당 약 5 내지 약 500㎎의 에파비렌즈를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 캡슐 제제가 캡슐 1개당 약 500 내지 약 1000㎎의 에파비렌즈를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 캡슐 제제가 캡슐 1개당 약 25 내지 약 350㎎의 에파비렌즈를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 캡슐 제제가 캡슐 1개당 약 50 내지 약 200㎎의 에파비렌즈를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 압착 정제는 정제 1개당 약 5 내지 약 800㎎의 에파비렌즈를 함유한다.
본 발명은 (a) 치료 유효량의 에파비렌즈; (b) 계면활성제; (c) 붕해제; (d) 결합제; (e) 희석제; (f) 윤활제; (g) 활주제; 및 (h) 임의로 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 붕해제가 변성 전분, 크로스카르말로즈 나트륨, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 및 크로스포비돈중에서 선택되고, 캡슐 내용물 또는 압착 정제의 총 건조 중량의 약 10중량%보다 많은 양으로 존재하는 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 (a) 나트륨 라우릴 술페이트 수용액을 사용하여 에파비렌즈 및 과립내 나트륨 전분 글리콜레이트를 고전단 조립기에서 습식 과립화하는 단계; (b) 단계 (a)의 결과물을 건조시키는 단계; (c) 단계 (b)의 결과물을 분쇄하는 단계; (d) 단계 (c)의 결과물을 과립외 나트륨 전분 글리콜레이트 및 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 건식 블렌딩하는 단계; 및 (e) 단계 (d)의 결과물을 캡슐화하거나 정제로 압착하는 단계를 포함하는, 고체 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 하기 용어 및 표현은 지시된 의미를 갖는다.
"나트륨 전분 글리콜레이트"란 나트륨 카르복시메틸 전분을 가리킨다.
"에파비렌즈"란 약학 활성 성분인 (S)6-클로로-4-(시클로프로필에티닐)-1,4-디히드로-4-(트리플루오로메틸)-2H-3,1-벤족사진-2-온을 가리킨다. 이 화합물의 합성 방법은 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,519,021호에 기술되어 있다.
"치료 유효량"이란 원하는 약리 효과를 일으키기에 충분한 화합물의 양을 뜻하는 것이다.
본원에 사용된 "변성 전분"이란 아세틸화, 염소화, 산 가수분해 또는 효소 작용에 의해 전분(옥수수, 감자, 타피오카)으로부터 유도된 임의의 몇몇 수용성 중합체를 뜻한다.
본 발명의 하기 실시양태에서, 하기 기재된 양의 약물 및 추가 성분을 표준의 약제 제조 기법을 사용하여 혼합한다. 생성된 배합물을 사용하여 표준의 약제 제조 기법을 이용하여 젤라틴 캡슐 껍질을 충전시키거나 정제로 압착한다.
실시예 1: 습식 과립화 100㎎ 캡슐 제제화
제조 방법: 에파비렌즈와 과립내 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합한 다음, 나트륨 라우릴 술페이트의 수용액을 첨가한 후 습식 과립화한다. 이 습윤된 덩어리를 유동상, 트레이 또는 다른 적합한 건조기에서 건조시킬 수 있다. 그 다음, 건조된 과립을 분쇄하여 적합한 입자 크기 분포를 이루고, 다른 성분들과 블렌딩한다. 그 다음, 이 블렌드를 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 충전시킨다.
성분 캡슐 1개당 양 %
에파비렌즈 100㎎ 39.06
나트륨 라우릴 술페이트 5㎎ 1.95
수화 락토즈 57㎎ 22.26
마그네슘 스테아레이트 4㎎ 1.56
나트륨 전분 글리콜레이트(과립내) 80㎎ 31.25
나트륨 전분 글리콜레이트(과립외) 10㎎ 3.91
총 캡슐 중량 256㎎
실시예 2: 습식 과립화 100㎎ 캡슐 제제화
제조 방법: 나트륨 라우릴 술페이트의 수용액을 사용하여 에파비렌즈와 과립내 나트륨 전분 글리콜레이트를 과립화한다. 이 습윤된 덩어리를 유동상, 트레이 또는 다른 적합한 건조기에서 건조시킬 수 있다. 그 다음, 건조된 과립을 분쇄하여 적합한 입자 크기 분포를 이루고, 다른 성분들과 블렌딩한다. 그 다음, 이 블렌드를 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 충전시킨다.
성분 캡슐 1개당 양 %
에파비렌즈 100㎎ 21.93
나트륨 라우릴 술페이트 5㎎ 1.10
나트륨 전분 글리콜레이트(과립내) 50㎎ 10.96
나트륨 전분 글리콜레이트(과립외) 10㎎ 2.19
수화 락토즈 277㎎ 60.75
활석 8㎎ 1.75
콜로이드상 이산화규소 4㎎ 0.88
스테아르산 2㎎ 0.44
총 캡슐 중량 456㎎
실시예 3: 습식 과립화 300㎎ 정제 제제화
제조 방법: 나트륨 라우릴 술페이트의 수용액을 사용하여 에파비렌즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미정질 셀룰로즈를 과립화한다. 이 습윤된 덩어리를 유동상, 트레이 또는 다른 적합한 건조기에서 건조시킬 수 있다. 그 다음, 건조된 과립을 분쇄하여 적합한 입자 크기 분포를 이룰 수 있다. 이 블렌드를 정제로 압착한다. 이들 정제를 경우에 따라 피복할 수 있다.
성분 정제 1개당 양 %
에파비렌즈 300㎎ 50.00
나트륨 라우릴 술페이트 12㎎ 2.00
미정질 셀룰로즈 120㎎ 20.00
나트륨 전분 글리콜레이트 120㎎ 20.00
수화 락토즈 42㎎ 7.00
마그네슘 스테아레이트 6㎎ 1.00
총 정제 중량 600㎎
전술한 제조 공정 동안에 채취한 캡슐 및 정제 샘플에 대하여 분석을 수행하였다. 캡슐과 정제의 분석은 USP 지정 과정을 사용하였다. 용해 시험은 USP 방법 장치 2(50RPM의 패들, 37℃의 1% 나트륨 라우릴 술페이트-증류수 용액 900㎖)를 사용하였다.
캡슐제의 용해 분석
실시예 1의 캡슐제:
시간(분) 용해율(%)
10 82.9
15 94.6
30 98.5
45 99.3
60 99.6
정제의 용해 분석
실시예 3의 정제:
시간(분) 용해율(%)
10 78.0
15 91.5
30 100.0
45 102.1
60 102.9
전술한 제조 공정 동안에 채취한 캡슐 및 정제 샘플에 대하여 분석을 수행하여 제형 균일성을 결정하였다. USP 지정 지침에 따라 캡슐과 정제를 내용물 균일성에 대하여 시험하였다. 그 결과가 표 3에 나와 있다. 본원에 사용된 "RSD"란 상대 표준편차를 가리키며, USP 지침에 따라 계산된다.
내용물 균일성 분석
실시예 1의 캡슐:
내용물 균일성 100.2±1.7% (평균±RSD)
실시예 3의 정제:
내용물 균일성 104.3±0.7% (평균±RSD)

Claims (18)

  1. 치료 유효량의 에파비렌즈(efavirenz) 및 제형의 총 건조 중량에 대하여 약 10중량%보다 많은 양의 붕해제를 포함하는 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  2. 제1항에 있어서, 붕해제가 변성 전분, 크로스카르말로즈 나트륨, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 및 크로스포비돈중에서 선택되는 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  3. 제2항에 있어서, 붕해제가 1종 이상의 변성 전분중에서 선택되는 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  4. 제3항에 있어서, 변성 전분이 나트륨 전분 글리콜레이트인 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 에파비렌즈 및 1종 이상의 변성 전분을 함유하는 습식 과립화 단계를 사용하여 제조되며, 이때 변성 전분이 습식 과립화 단계 중 그 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 10중량% 내지 약 75중량%의 양으로 존재하는 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 변성 전분이 습식 과립화 단계 중 그 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 55중량%의 양으로 존재하는 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 에파비렌즈가 약 5 내지 약 1000㎎의 양으로 존재하는 캡슐인 제형.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 에파비렌즈가 약 5 내지 약 500㎎의 양으로 존재하는 캡슐인 제형.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 에파비렌즈가 약 500 내지 약 1000㎎의 양으로 존재하는 캡슐인 제형.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 에파비렌즈가 약 25 내지 약 350㎎의 양으로 존재하는 캡슐인 제형.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 에파비렌즈가 약 50 내지 약 200㎎의 양으로 존재하는 캡슐인 제형.
  12. 제5항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 습식 과립화 단계가 나트륨 라우릴 술페이트의 존재하에 수행되는 것인 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  13. 제12항에 있어서, 나트륨 라우릴 술페이트가 습식 과립화 단계 중 그 성분들의 총 건조 중량에 대하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%으로 양으로 존재하는 캡슐 또는 압착 정제 제형.
  14. 제1항에 있어서, 에파비렌즈가 약 5 내지 약 800㎎의 양으로 존재하는 압착 정제인 제형.
  15. (a) 치료 유효량의 에파비렌즈; (b) 계면활성제; (c) 붕해제; (d) 결합제; (e) 희석제; (f) 윤활제; (g) 활주제; 및 (h) 임의로 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 붕해제는 변성 전분, 크로스카르말로즈 나트륨, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 및 크로스포비돈중에서 선택되고, 캡슐 내용물 또는 압착 정제의 총 건조 중량의 약 10중량%보다 많은 양으로 존재하는 약학 제형.
  16. (a) 나트륨 라우릴 술페이트 수용액의 존재하에 에파비렌즈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 습식 과립화하는 단계; (b) 단계 (a)의 생성물을 건조시키는 단계; (c) 단계 (b)의 생성물을 분쇄하는 단계; (d) 단계 (c)의 생성물을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 건식 블렌딩하는 단계; 및 (e) 단계 (d)의 생성물을 캡슐화하거나 정제로 압착하는 단계를 포함하는, 치료 유효량의 에파비렌즈 및 제형의 총 건조 중량에 대하여 약 10중량%보다 많은 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 캡슐 또는 압착 정제 제형을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, (i) 단계 (a)의 나트륨 전분 글리콜레이트가 습식 과립화 단계의 모든 성분의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 75중량%의 양으로 존재하고, (ii) 단계 (d)의 나트륨 전분 글리콜레이트가 건식 블렌딩 단계의 모든 성분의 총 건조 중량에 대하여 약 1중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, (i) 단계 (a)의 나트륨 전분 글리콜레이트가 습식 과립화 단계의 모든 성분의 총 건조 중량에 대하여 약 20중량% 내지 약 55중량%의 양으로 존재하고, (ii) 단계 (d)의 나트륨 전분 글리콜레이트가 건식 블렌딩 단계의 모든 성분의 총 중량에 대하여 약 2중량% 내지 약 4중량%의 양으로 존재하는 방법.
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