PL186915B1 - Tabletka zawierająca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i sposób wytwarzania takiej tabletki - Google Patents
Tabletka zawierająca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i sposób wytwarzania takiej tabletkiInfo
- Publication number
- PL186915B1 PL186915B1 PL96327584A PL32758496A PL186915B1 PL 186915 B1 PL186915 B1 PL 186915B1 PL 96327584 A PL96327584 A PL 96327584A PL 32758496 A PL32758496 A PL 32758496A PL 186915 B1 PL186915 B1 PL 186915B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- disintegrant
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 49
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- -1 e.g. Polymers 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Tabletka zawierajaca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jako sub- stancje czynna oraz srodki pomocnicze stosowane do formulowania tabletek, znamienna tym, ze zawiera substancje czynna o sredniej wielkosci czastek < 10 nm, kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopusz- czalna sól w ilosci 1,5-6,0% wagowych i srodek wysoce rozsadzajacy wybrany z grupy obejmujacej usie- ciowane poliwinylopirolidony, a zwlaszcza krospowidon, modyfikowane skrobie, a zwlaszcza sól sodowa glikolanu skrobi, wstepnie zzelowana skrobie, modyfikowane celulozy, a zwlaszcza sól sodowa kroskar melozy, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloze i krzemian glinowo-magnezowy, w ilosci co naj- mniej 6% wagowych. 11. Sposób wytwarzania tabletki zdefiniowanej w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje nastepu- jace etapy: a) miesza sie substancje czynna stanowiaca kwasi tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopusz- czalna sól, o sredniej wielkosci czastek < 10 µ m, ze srodkiem rozsadzajacym i ewentualnie z innymi wewnatrz granulkowymi srodkami pomocniczymi stosowanymi do formulowania tabletek, b) ugniata sie uzyskana mieszanke z roztworem lub zawiesina kwasu alginowego lub jego farma- ceutycznie dopuszczalnej soli z wytworzeniem wilgotnej, jednorodnej masy, przy czym kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól stosuje sie w ilosci zapewniajacej jego stezenie w uzyskanej tabletce w zakresie 1,5-6,0% wagowych, po czym granuluje sie wilgotna, jednorodna mase, c) suszy sie uzyskane granulki, ewentualnie po zmieszaniu z wypelniaczem i/lub innymi srodkami pomocniczymi stosowanymi do formulowania tabletek, d) miesza sie wysuszone granulki ze srodkiem rozsadzajacym oraz ewentualnie z innymi pozagra- nulkowymi srodkami pomocniczymi stosowanymi do formulowania tabletek, oraz e) sprasowywuje sie uzyskana mieszanke w tabletke, przy czym srodek rozsadzajacy stosowany w etapie a) i/lub w etapie d) stanowi jeden lub wieksza liczba srodków wysoce rozsadzajacych w lacznej ilosci zapewniajacej stezenie srodka wysoce rozsadzajacego.................................................................................. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest tabletka zawierająca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i sposób wytwarzania tabletki.
Kwas tolfenamowy, kwas N-(2-metylo-3-chlorofenylo)antranilowy, oraz jego sole są znanymi związkami o działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym. Związki i ich wyżej wspomniane działanie, a także sposób ich wytwarzania ujawniono w duńskim opisie patentowym nr 116061.
Podczas leczenia pacjentów z chorobami reumatycznymi preparatami kwasu tolfenamowego u pewnych pacjentów stwierdzono znaczące zmniejszenie przypadków występowania ataków migreny, toteż kwas tolfenamowy jest obecnie dostępny w sprzedaży zarówno jako środek przeciwzapalny i przeciwbólowy, zwłaszcza w leczeniu chorób reumatycznych i bolesnego miesiączkowania, jak i jako środek przeciw migrenie (stosowany profilaktycznie lub leczniczo).
Preparaty kwasu tolfenamowego początkowo wytwarzano jako kapsułki mające osłonkę kapsułki z twardej żelatyny i zawierające sypki proszek kwasu tolfenamowego w mieszaninie ze znanymi wypełniaczami stosowanymi w tabletkach i kapsułkach, dzięki czemu proszek może rozpuścić się w przewodzie żołądkowo-jelitowym, gdy kapsułka żelatynowa zostanie rozpuszczona.
Preparat w postaci kapsułki wybrano ze względu na trudności związane z wytwarzaniem zawierającej terapeutyczną dawkę tabletki o rozsądnej wielkości, gdyż okazało się, że tabletka o wielkości umożliwiającej łatwe połknięcie będzie bardzo trudno rozpadać się.
Późniejsze próby doprowadziły do opracowania tabletek zapewniających biodostępność kwasu tolfenamowego odpowiadającą biodostępności kapsułek z kwasem tolfenamowym. Stwierdzono ponadto, że maksymalne stężenie w osoczu jest nieco wyższe w przypadku preparatu w postaci tabletki niż w przypadku kapsułki. Jednakże Tmks, czas, w którym uzyskuje się maksymalne stężenie w osoczu, zasadniczo nie zmienia się.
W publikacji WO 89/07439 ujawniono sposób wytwarzania tabletki zawierającej kwas tolfenamowy, szybko uwalniającej substancję czynną, zgodnie z którym do kompozycji z kwasem tolfenamowym dodaje się wodorotlenku magnezu, w celu osiągnięcia szybkiego uwalniania. Tabletki wytworzone tym sposobem są duże i mogą sprawiać trudność przy połykaniu.
Ze względu na znaczenie kwasu tolfenamowego w leczeniu ataku migreny istnieje pilna potrzeba wytworzenia małej tabletki, która będzie mogła zapewnić wysokie stężenie kwasu tolfenamowego w osoczu w krótkim okresie czasu.
W wyniku obszernych badań prowadzących do osiągnięcia tego celu opracowano tabletkę o takiej charakterystyce. Tak wiec uzyskano tabletkę, która może zapewnić maksymalne stężenie kwasu tolfenamowego w osoczu prawie dwukrotnie większe od uzyskiwanego w przypadku kapsułki (wartości średnie odpowiednio 5,60 i 2,95 pg/ml) w testach krzyżowych prowadzonych na 12 pacjentach), a ponadto w czasie w przybliżeniu o połowę krótszym (średnia wartość Tmaks odpowiednio 1,0 i 1,8 godziny). Bardzo ważne jest również to, że stwierdzono, iż średnie stężenie w osoczu osiągnięte po upływie 0,5 godziny po podaniu tabletki według wynalazku jest ponad dwukrotnie większe niż w przypadku znanej tabletki i wynosi odpowiednio 2,60 i 1,18 pg/ml. Tak wiec terapeutyczny poziom kwasu tolfenamowego
186 915 osiąga się o wiele szybciej w wyniku podania tabletki według wynalazku niż po podaniu znanej tabletki, co między innymi powoduje, że tabletka według wynalazku jest szczególnie przydatna w doraźnym leczeniu ataku migreny.
Takie nieoczekiwane wyniki uzyskano poprzez dobór odpowiedniego zestawu środków pomocniczych oraz odpowiedniej wielkości cząstek substancji czynnej.
Tak więc wynalazek dotyczy tabletki zawierającej kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną oraz środki pomocnicze stosowane do formułowania tabletek, przy czym cechą tej tabletki jest to, że zawiera substancję czynną o średniej wielkości cząstek <10 pm, kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości
1.5- 6,0% wagowych i środek wysoce rozsadzający wybrany z grupy obejmującej usieciowane poliwinylopirolidony, a zwłaszcza krospowidon, modyfikowane skrobie, a zwłaszcza sól sodową glikolanu skrobi, wstępnie zżelowaną skrobię, modyfikowane celulozy, a zwłaszcza sól sodową kroskarmelozy, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę i krzemian glinowo-magnezowy, w ilości co najmniej 6% wagowych.
W szczególności tabletka według wynalazku zawiera środek wysoce rozsadzający w ilości co najmniej 8% wagowych, korzystnie w ilości co najmniej 10% wagowych, a zwłaszcza w ilości co najmniej 12% wagowych.
Korzystnie jako środek wysoce rozsadzający tabletka zawiera pozagranulkowy środek rozsadzający. Jako środek wysoce rozsadzający tabletka może zawierać zawierać zarówno wewnątrzgranulkowy środek rozsadzający jak i pozagranulkowy środek rozsadzający.
Korzystnie tabletka według wynalazku zawiera kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako środek granulujący.
Korzystnie tabletka według wynalazku zawiera substancję czynną w postaci cząstek o odpowiedniej wielkości uzyskanych w wyniku mielenia lub mikronizacji.
Korzystnie tabletka według wynalazku zawiera substancję czynną o powierzchni właściwej 1,0 - 4,0 m2/cm3.
Korzystnie tabletka według wynalazku zawiera 40-70% wagowych substancji czynnej,
2.5- 5,0% wagowych kwasu alginowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 6-10% wagowych wewnątrzgranulkowej soli sodowej glikolanu skrobi, 3-5% wagowych pozagranulkowej soli sodowej glikolanu skrobi i 1-3% wagowe pozagranulkowej soli sodowej kroskarmelozy, a resztę do 100% wagowych stanowią znane środki pomocnicze stosowane do formułowania tabletek, takie jak wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, środki smarujące.
Korzystnie tabletka według wynalazku zawiera dawkę jednostkową kwasu tolfenamowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wynoszącą około 200 mg kwasu tolfenamowego, albo wielokrotność takiej dawki jednostkowej, a całkowita masa wynosi 350-400 mg/dawkę jednostkową, korzystnie około 375 mg/dawkę jednostkową.
Korzystnie tabletka według wynalazku może zapewnić średnie stężenie kwasu tolfenamowego w osoczu około 2,00 pg/ml w ciągu 0,5 godziny po podaniu.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania wyżej zdefionowanej tabletki obejmującego następujące etapy, polegającego na tym, że obejmuje następujące etapy:
a) miesza się substancję stanowiącą kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, o średniej wielkości cząstek < 10 (im, ze środkiem rozsadzającym i ewentualnie z innymi wewnątrzgranulkowymi środkami pomocniczymi stosowanymi do formułowania tabletek,
b) ugniata się uzyskaną mieszankę z roztworem lub zawiesiną kwasu alginowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z wytworzeniem wilgotnej, jednorodnej masy, przy czym kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się w ilości zapewniającej jego stężenie w uzyskanej tabletce w zakresie 1,5-6,0% wagowych, po czym granuluje się wilgotną, jednorodną masę,
c) suszy się uzyskane granulki, ewentualnie po zmieszaniu z wypełniaczem i/lub innymi środkami pomocniczymi stosowanymi do formułowania tabletek,
d) miesza się wysuszone granulki ze środkiem rozsadzającym oraz ewentualnie z innymi pozagranulkowymi środkami pomocniczymi stosowanymi do formułowania tabletek, oraz
186 915
e) sprasowywuje się uzyskaną mieszankę w tabletkę, przy czym środek rozsadzający stosowany w etapie a) i/lub w etapie d) stanowi jeden lub większa liczba środków wysoce rozsadzających w łącznej ilości zapewniającej stężenie środka wysoce rozsadzającego w uzyskanej tabletce co najmniej 6% wagowych.
Określenie środek wysoce rozsadzający odnosi się do grupy środków rozsadzających dobrze znanych fachowcom. Ogólnie środki wysoce rozsadzające są środkami rozsadzającymi, które można stosować w ilości stanowiącej ułamek ilości typowego środka rozsadzającego dla osiągnięcia takiego samego działania. Środki wysoce rozsadzające powinno się stosować w ilościach 1-8% wagowych, przy czym ilość optymalna wynosi około 2-4%. Zatem ilości środka wysoce rozsadzającego stosowanego zgodnie z wynalazkiem są większe od ilości stosowanych zazwyczaj.
Sól sodowa kroskarmelozy to sól sodowa usieciowanej częściowo O-karboksymetylowanej celulozy, krospowidon zaś to usieciowany 1-winylo-2-pirolidon, określany jako powidon (PVP). Sól sodowa kroskarmelozy jest np. dostępna w handlu pod nazwą handlową Ac-Di-Śol, a sól sodowa glikolanu skrobi pod nazwami handlowymi Primojel i Explotab. Kollidon CL i Polyplasdone XL stanowią handlowe usieciowane produkty PVP. Wstępnie zżelowana skrobia to np. produkt o nazwie Starch 1500, a krzemian glinowo-magnezowy to np. produkt o nazwie Veegum.
Można stosować pojedynczy środek wysoce rozsadzający lub mieszaninę środków wysoce rozsadzających, przy czym zwykle będzie się je stosować w połączeniu z jednym lub większą liczbą znanych środków rozsadzających, takich jak skrobia, np. skrobia kukurydziana.
Konkretna górna granica w odniesieniu do ilości środka wysoce rozsadzającego nie jest istotna, o ile właściwości mechaniczne tabletki będą odpowiadać przewidzianemu zastosowaniu. Jednakże ilość środka wysoce rozsadzającego zazwyczaj nie będzie przewyższać 25% wagowych. Ze względu na koszty ilość środka wysoce rozsadzającego korzystnie nie będzie przewyższać 15-)20% wagowych, gdyż zwykle poza tym zakresem nie uzyskuje się żadnych konkretnych korzyści.
Środek wysoce rozsadzający może występować jako pozagranulkowy i/lub jako wewnątrzgranulkowy środek rozsadzający.
Zgodnie z jednym rozwiązaniem według wynalazku, środek wysoce rozsadzający występuje zarówno jako wewnątrzgranulkowy środek rozsadzający, jak i jako pozagranulkowy środek rozsadzający. Jakkolwiek środek wysoce rozsadzający może występować wyłącznie jako wewnątrzgranulkowy środek rozsadzający, to w większości przypadków będzie on występować jako pozagranulkowy środek rozsadzający, wyłącznie, albo w połączeniu z wewnątrzgranulkowym środkiem rozsadzającym, jak wspomniano powyżej.
Cząstki substancji czynnej o odpowiedniej wielkości można uzyskać różnymi sposobami, np. przez mielenie lub mikronizację. Średnią wielkość cząstek można np. określić tak zwaną metodą Malvema, np. z użyciem aparatu Malvern Instrument typu M6.l0.
W wyniku mielenia uzyskuje się zazwyczaj cząstki o średniej wielkości w górnej połowie zakresu od 0 do 10 pm, podczas gdy w wyniku mikronizacji uzyskuje się cząstki o średniej wielkości w dolnej połowie tego zakresu. Korzystnie średnia wielkość cząstek substancji czynnej wynosi < 8 pm.
Typowa średnia wielkość cząstek kwasu tolfenamowego do stosowania jako substancja czynna w tabletce według wynalazku, uzyskiwanych w wyniku mielenia, wynosi 5-7 pm, przy powierzchni właściwej w zakresie 1,0-1,8 m2/cmT, a zwłaszcza w zakresie 1,1-1,7 m2/cm3, przy wykonywaniu pomiaru wyżej wspomnianą metodą Malvema.
Typowa średnia wielkość cząstek kwasu tolfenamowego do stosowania jako substancja czynna w tabletce według wynalazku, uzyskiwanych w wyniku mikronizacji, wynosi 1,5-2,5 pm, przy powierzchni właściwej w zakresie 2,5-3,5 m2/cm3, przy wykonywaniu pomiaru wyżej wspomnianą metodą Malvema.
Zazwyczaj powierzchnia właściwa substancji czynnej będzie wynosić 10-4,0 m2/cm3.
Ponieważ proces mikronizacji jest droższy od mielenia, a także wydaje się, że nie uzyskuje się konkretnych korzyści w przypadku produktu mikronizowanego w porównaniu z produktem mielonym, ten ostatni jest zazwyczaj korzystniejszy ze względu na koszty.
186 915
Wysoce hydrofobowy charakter kwasu tolfenamowego wymaga stosowania środka, który mógłby zmniejszyć hydrofobowość cząstek; jak stwierdzono, szczególnie nadaje się do tego kwas alginowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Tak np. rozpuszczenie 86% kwasu tolfenamowego zawartego w tabletce jako substancja czynna osiągnięto w ciągu 3 minut w wyniku użycia kwasu alginowego jako środka granulującego, w porównaniu z odpowiednio 32% i 47%, wartościami osiągniętymi przy użyciu znanych środków granulujących, poliwinylopirolidonu i żelatyny.
Także mielenie lub mikronizacja powoduje zwiększenie rozpuszczania w ciągu 3 minut o około 2/3 w porównaniu z produktem nie mielonym. Okazuje się więc, że również wielkość cząstek odgrywa pewną rolę.
Użycie środka wysoce rozsadzającego w ilości co najmniej 6% wagowych stanowi bardzo ważny parametr dla osiągnięcia pożądanego szybkiego uwalniania substancji czynnej.
Kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zazwyczaj stosuje się w ilości 1,5-6,0%o wagowych, a korzystnie w ilości 2,5-5,0% wagowych.
Sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i potasowa, stanowią przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasu alginowego, które można stosować do wytwarzania tabletki według wynalazku.
Kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się jako środek granulujący w procesie wytwarzania tabletki.
Kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w postaci cząstek 0 średniej wielkości < l0 pm w połączeniu z kwasem alginowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą oraz ze środkiem wysoce rozsadzającym stosuje się do wytwarzania tabletki do leczenia bólu, zapalenia, migreny, bolesnego miesiączkowania lub stanów gorączkowych, zwłaszcza do ich leczenia doraźnego, przy czym kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz środek wysoce rozsadzający stosuje się w ilościach odpowiednio 1,5-6,0% wagowych i co najmniej 6% wagowych.
Tabletki według wynalazku będzie zazwyczaj podawać się w dziennej dawce odpowiadającej 200-600 mg kwasu tolfenamowego przy dawce jednostkowej 200 mg/tabletkę. Stosując kompozycję o określonym składzie można uzyskać tabletkę szybko uwalniającą substancję czynną, zawierającą taką dawkę jednostkową 200 mg przy całkowitej masie wynoszącej zaledwie około 350-375 mg. W zależności od potrzeby można także wytwarzać tabletki zawierające krotność takich dawek jednostkowych, przy czym w takim przypadku tabletki będą miały np. nacięcia ułatwiające podział na odpowiednie części. Tak np. można wytworzyć tabletki zawierające podwójną dawkę z nacięciem ułatwiającym podział na dwie połówki. W razie potrzeby także tabletki zawierające pojedynczą dawkę można wytwarzać z nacięciem ułatwiającym jej podział. Ponadto tabletki mogą być zaopatrzone w kody identyfikacyjne.
Na załączonym rysunku fig. 1 przedstawia krzywe średniego stężenia w osoczu dla zgodnych z wynalazkiem tabletek zawierających kwas tolfenamowy oraz znanych kapsułek i tabletek zawierających kwas tolfenamowy, a fig. 2 przedstawia krzywe rozpuszczania tych samych preparatów kwasu tolfenamowego.
Poniższe przykłady ilustrują tabletkę według wynalazku i sposób jej wytwarzania.
Przykład 1
Tabletki o szybkim uwalnianiu, zawierające po 200 mg kwasu tolfenamowego jako substancji czynnej, wytworzono z użyciem następujących składników, zgodnie z podaną procedurą.
| Składniki | Ilość | |
| I | Kwas tolfenamowy, zmielony do średniej wielkości cząstek około 5,7 pm | 1000 g |
| Amyl. maidis (skrobia kukurydziana) | 320 g | |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 150 g | |
| II | Kwas alginowy | 60 g |
| Woda oczyszczona, 100°C | 500 g | |
| Woda oczyszczona, 10-12°C | 750 g |
186 915
| III | Celuloza mikrokrystaliczna | do 1530 g |
| IV | Celuloza mikrokrystaliczna | 120 g |
| Glikol polietylenowy 6000 | 75 g | |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 35 g | |
| Ditlenek krzemu | 10 g | |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 75 g | |
| Sól sodowa fumaranu stearylu | 15 g |
Składnik I mieszano w odpowiedniej mieszarce zapewniającej intensywne mieszanie przez 60 s, po czym dodano przygotowany roztwór II i wrobiono w składnik I, aż do odpowiedniego zwilżenia.
Wilgotną masę I + II przepuszczono przez sito o otworach 2,5 mm (8 mesh). Uzyskane granulki wysuszono do masy 1480-1530 g w odpowiednim fluidyzatorze, dodawszy w razie potrzeby składnika III do uzyskania masy 1530 g.
Po wysuszeniu granulki przesiano przez sito o otworach 1,5 mm (12 mesh).
Składniki IV przesiano przez sito o otworach 0,15 mm (100 mesh) i dodano do suchych, przesianych granulek w odpowiedniej mieszarce, po czym poddano końcowemu mieszaniu.
Z otrzymanych granulek uformowano tabletki o wadze brutto 372 mg, zawierające po 200 mg kwasu tolfenamowego, z użyciem owalnych matryc 7x14 mm, ewentualnie z dzielącym nacięciem i kodem identyfikacyjnym na jednej z powierzchni.
Powyższe ilości wystarczają do wytworzenia 5000 tabletek.
Przykład 2
Z zastosowaniem takiej samej procedury jak w przykładzie 1 wytworzono tabletki o następującym składzie.
I Kwastolfenamowy. zmielony oośredmej wielkości cząstek około 6,2 nm 220,00 mg
Amylum maidis 64,00 mg
Sól sodowa glikolanu skrobi 22,50 mm
Glikol polietylenowy 155,0 mg
Kwas alginowy 11,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 24,00 mm
Sól sodowa kroskarmelozy A 5,22 mz
Ditlroek krzemu 2,00 mm
Sól sodowa glikolanu skrobi 11 ^5 mg
Sól sodowa fumaranu stearylu 3,00 mg
Przykład porównawczy 1
Wytwarzanie kapsułek kwasu tolfeonmowrgo w znany sposób
Kapsułki, zawierające po 200 mg kwasu tolfenamowego jako substancji czynnej, wytworzono z użyciem następujących składników, zgodnie z podaną procedurą.
| Składniki | Ilość | |
| I | Kwas tolrenzoowy, me ζ^σηγ | 1000,0 g |
| Laktoza r | 403,5 g | |
| Amyl. maidis | 167,5 g | |
| II | Poliwinylopirolidon | 16,5 g |
| Etanol | 160,0 g | |
| Woda oczyszczona | 200,0 g | |
| III | Amyl . maidis | do 1158,5 g |
| IV | Giiko 1 polietyienowy 6000 | 75,0 g |
| Talk | 87,5 g |
186 915
Składnik I mieszano w odpowiedniej mieszarce zapewniającej intensywne mieszanie przez 60 s, po czym dodano przygotowany roztwór II i wrobiono w składnik I, aż do odpowiedniego zwilżenia.
Wilgotną masę I + II przepuszczono przez sito o otworach 2,5 mm (8 mesh). Uzyskane granulki wysuszono do masy 1550-1587,5 g w odpowiednim fluidyzatorze dodawszy w razie potrzeby składnika III do uzyskania masy 1587,5 g.
Po wysuszeniu granulki przesiano przez sito o otworach 1,0 mm (18 mesh).
Składniki IV przesiano przez sito o otworach 0,15 mm (100 mesh) i dodano do suchych, przesianych granulek w odpowiedniej mieszarce, po czym poddano końcowemu mieszaniu.
Otrzymanymi granulkami napełniono twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 2, w ilości 350 mg/kapsułkę, co odpowiada 200 mg kwasu tolfenamowego/kapsułkę, z użyciem odpowiedniego aparatu do napełniania kapsułek.
Powyższe ilości wystarczają do wytworzenia 5000 kapsułek.
Przykład porównawczy 2
Wytwarzanie tabletek kwasu tolfenamowego w znany sposób
Tabletki, zawierające po 200 mg kwasu tolfenamowego jako substancji czynnej, wytworzono z użyciem następujących składników; zgodnie z podaną procedurą.
| Składniki | Ilość | |
| I | Kwas tcffenamowy, nie mielony | 1000 s |
| Laktoza | 250 s | |
| Amyl. maidis | 300 s | |
| II | ]^oityih^;/k^]iiroiK^(^n | 75 g |
| Etanol | 80 s | |
| Woda oczyszczona | W0s | |
| III | Amyl. maidis | do 1625 g |
| IV | Cehdoza mikrokyyttaiiczna | W0s |
| Ditlenek krzemu | 10g | |
| Sól sodowa kroskarmelozy | 33 g | |
| Sól sodowa fumaranu stearylu | Hg | |
| Glikol polietylenowy 6000 | 77g |
Składnik I mieszano w odpowiedniej mieszarce zapewniającej intensywne mieszanie przez 60 s, po czym dodano przygotowany roztwór II i wrobiono w składnik I, aż do odpowiedniego zwilżenia.
Wilgotną masę I + II przepuszczono przez sito o oczkach 2,5 mm (8 mesh). Uzyskane granulki wysuszono do uzyskania masy 1600-1625 g w odpowiednim fluidyzatorze, dodawszy w razie potrzeby składnika III do uzyskania masy 1625 g.
Po wysuszeniu granulki przesiano przez sito o otworach 1,5 mm (12 mesh).
Składniki IV przesiano przez sito o otworach 0,15 mm (100 mesh) i dodano do suchych, przesianych granulek w odpowiedniej mieszarce, po czym poddano końcowemu mieszaniu.
Z otrzymanych granulek uformowano tabletki o wadze brutto 372 mg, zawierające po 200 mg kwasu tolfenamowego, z użyciem owalnych matryc 7x14 mm, ewentualnie z dzielącym nacięciem i kodem identyfikacyjnym na jednej z powierzchni.
Powyższe ilości wystarczają do wytworzenia 5000 tabletek.
Przykład porównawczy 3
Badanie biodostępności
Tabletki kwasu tolfenamowego według wynalazku wytworzone w sposób opisany w przykładzie 1 oraz kapsułki kwasu tolfenamowego wytworzone w sposób opisany w przykładzie porównawczym 1 porównano pod względem biodostępności kwasu tolfenamowego po podaniu doustnym, w losowym, jednodawkowym badaniu krzyżowym, prowadzonym na 12 zdrowych ochotnikach.
186 915
Próbki krwi pobierano po 1/4, 1/2, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 i 8 godzinach oraz oznaczano stężenie kwasu tolfenamowego w osoczu, w pg/ml. Poszczególne wyniki podano poniżej w tabelach la i IIa wraz z wartościami średnimi i odchyleniami standardowymi (SEM) wartości stężenia w osoczu po 1/4, 1/2, 1 godzinie itd.
Tabela la
Tabletki zawierające 200 mg kwasu tolfenamowego, według wynalazku
| Osobnik nr | Stężenie w osoczu (pg/ml) | ||||||||
| Czas (h) | 1/4 | 1/2 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 |
| 1 | <0,05 | 0,07 | 0,44 | 4,68 | 6,57 | 1,98 | 0,68 | 0,21 | 0,12 |
| 2 | 3,16 | 5,21 | 6,39 | 4,18 | 2,48 | 1,51 | 0,54 | 0,52 | 0,20 |
| 3 | <0,05 | 3,08 | 5,97 | 4,61 | 3,05 | 0,92 | 0,93 | 0,57 | 0,14 |
| 4 | 0,00 | 0,76 | 4,49 | 4,43 | 2,00 | 0,78 | 0,28 | 0,14 | 0,11 |
| 5 | 0,26 | 0,74 | 3,77 | 7,10 | 5,98 | 2,89 | 1,65 | 0,42 | 0,33 |
| 6 | 1,91 | 5,79 | 4,21 | 3,08 | 2,15 | 1,06 | 0,64 | 0,17 | 0,08 |
| 7 | 0,14 | 2,56 | 5,35 | 4,86 | 3,21 | 1,80 | 0,64 | 0,33 | 0,17 |
| 8 | 0,19 | 4,30 | 4,26 | 1,70 | 0,78 | 0,60 | 0,24 | 0,32 | 0,15 |
| 9 | 0,00 | 0,09 | 0,23 | 3,32 | 5,99 | 2,49 | 1,13 | 0,18 | 0,20 |
| 10 | <0,05 | 1,92 | 2,65 | 2,01 | 2,92 | 0,90 | 0,29 | 0,12 | 0,11 |
| 11 | <0,05 | 1,92 | 4,30 | 6,52 | 7,63 | 4,36 | 1,87 | 0,48 | 0,45 |
| 12 | 0,95 | 4,70 | 4,44 | 2,96 | 2,09 | 1,06 | 0,41 | 0,32 | 0,12 |
| Średnia | 0,55 | 2,60 | 3,88 | 4,12 | 3,74 | 1,70 | 0,78 | 0,32 | 0,18 |
| SEM | 0,29 | 0,58 | 0,55 | 0,47 | 0,64 | 0,32 | 0,15 | 0,04 | 0,03 |
Tabela IIa
Kapsułki zawierające 200 mg kwasu tolfenamowego
| Osobnik nr | Stężenie w osoczu (pg/ml) | ||||||||
| Czas (h) | 1/4 | 1/2 | l | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 1 | 0,00 | 0,00 | 1,88 | 3,66 | 3,88 | 2,12 | 0,95 | 0,23 | 0,17 |
| 2 | 0,22 | 127 | 3,47 | 4,16 | 4,24 | 2,36 | 0,94 | 0,22 | 0,25 |
| 3 | <0,05 | 0,14 | 1,63 | 5,35 | 5,04 | 1,82 | 0,78 | 0,14 | 0,07 |
186 915
c.d. tabeli Ila
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 4 | 0,00 | 0,00 | 0,19 | 0,63 | 0,83 | 1,42 | 1,78 | 0,43 | 0,26 |
| 5 | 0,00 | 0,32 | 3,30 | 3,94 | 3,54 | 2,16 | 1,48 | 0,38 | 0,21 |
| 6 | 0,00 | 0,13 | 2,47 | 3,45 | 3,06 | 1,61 | 0,85 | 0,55 | 0,20 |
| 7 | 0,00 | 0,70 | 2,43 | 2,50 | 2,00 | 2,03 | 0,97 | 0,32 | 0,15 |
| 8 | 0,00 | 0,06 | 0,32 | 1,17 | 1,46 | 2,06 | 0,89 | 0,38 | 0,19 |
| 9 | <0,05 | 0,18 | 1,69 | 2,13 | 2,02 | 1,42 | 1,05 | 0,72 | 0,31 |
| 10 | <0,05 | 0,86 | 1,69 | 1,88 | 2,68 | 1,27 | 0,56 | 0,15 | 0,15 |
| 11 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | <0,05 | 0,09 | 0,32 | 0,57 | 1,19 | 1,58 |
| 12 | 0,00 | 0,53 | 1,84 | 1,70 | 1,76 | 1,81 | 0,70 | 0,61 | 0,21 |
| Średnia | 0,02 | 0,35 | 1,74 | 2,55 | 2,55 | 1,70 | 0,96 | 0,44 | 0,31 |
| SEM | 0,02 | 0,12 | 0,32 | 0,46 | 0,42 | 0,16 | 0,10 | 0,09 | 0,12 |
W tabeli Ilia poniżej podano maksymalne stężenie w osoczu, Cmaks oraz powierzchnię pod krzywą stężenia, AUC0-C, dla każdej badanej osoby, wraz z wartościami średnimi i SEM.
Tabela Ilia
| Osobnik nr | Tabletka kwasu tolfenamowego, 200 mg, według wynalazku | Kapsułka kwasu tolfenamowego, 200 mg, znana | ||
| Cmaks (pg/ml) | AUC0-» (pg/ml)h | Cmaks (pg/ml) | AUC0-.O (pg/ml)h | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 6,57 | 11,61 | 3,88 | 11,12 |
| 2 | 6,39 | 14,01 | 4,24 | 13,53 |
| 3 | 5,97 | 12,65 | 5,35 | 10,61 |
| 4 | 4,49 | 8,14 | 1,78 | 7,06 |
| 5 | 7,10 | 17,60 | 3,94 | 12,53 |
| 6 | 5,79 | 10,37 | 3,45 | 10,43 |
| 7 | 5,35 | 12,45 | 2,50 | 9,16 |
| 8 | 4,30 | 7,65 | 2,06 | 6,97 |
| 9 | 5,99 | 11,93 | 2,13 | 10,25 |
186 915
c.d. tabeli Ilia
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 10 | 2,92 | 7,21 | 2,68 | 7,02 |
| 11 | 7,63 | 21,69 | 1,58 | 16,56 |
| 12 | 4,70 | 9,97 | 1,84 | 8,18 |
| Średnia | 5,60 | 12,11 | 2,95 | 10,29 |
| SEM | 0,38 | 1,21 | 0,35 | 0,84 |
Jak można stwierdzić, tabletka według wynalazku zapewnia maksymalne stężenie w osoczu prawie dwukrotnie wyższe od uzyskiwanego w przypadku kapsułki (5,60 pg/ml wobec 2,95 pg/ml). Ponadto okazało się, że całkowita powierzchnia pod krzywą stężenia jest większa w przypadku tabletki według wynalazku niż w przypadku kapsułki, co wskazuje, że kwas tolfenamowy jest skuteczniej wykorzystywany w przypadku tabletki według wynalazku niż w przypadku kapsułki.
Istotne jest również to, że maksymalne stężenie w osoczu jest uzyskiwane w znacznie krótszym czasie (średnie wielkości Tmak wynoszą odpowiednio 1,0 i 1,8 godziny), co wynika z poniższej tabeli IVa, w której podano czas Tmks do osiągnięcia stężenia Cmks dla każdej osoby, wraz z wartością średnią.
Tabela IVa
| Osobnik nr | Tabletka kwasu tolfenamowego, 200 mg, według wynalazku, Tmk (h) | Kapsułka kwasu tolfenamowego, 200 mg, znana, Tmks (h) |
| 1 | 2,0 | 2,0 |
| 2 | 1,0 | 2,0 |
| 3 | 1,0 | 1,5 |
| 4 | 1,0 | 4,0 |
| 5 | 1,5 | 1,5 |
| 6 | 0,5 | 1,5 |
| 7 | 1,0 | 1,5 |
| 8 | 0,5 | 3,0 |
| 9 | 2,0 | 1,5 |
| 10 | 2,0 | 2,0 |
| 11 | 2.0 | 8,0 |
| 12 | 0,5 | 1,0 |
| Średnia | 1,0 | 1.8 |
186 915
W odpowiednim losowym, jednodawkowym badaniu krzyżowym, prowadzonym na 12 zdrowych ochotnikach, znane tabletki kwasu tolfenamowego wytworzone w sposób opisany w przykładzie porównawczym 2 porównano z kapsułkami wytworzonymi w sposób opisany w przykładzie porównawczym 1, a uzyskane wyniki przedstawiono poniżej w tabelach Ib-lVb, przy czym tabela Ib odpowiada tabeli Ia itd.
Tabela Ib
Znane tabletki zawierające 200 mg kwasu tolfenamowego
| Osobnik nr | Stężenie w osoczu (pg/ml) | ||||||
| Czas (h) | 1/2 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 8 |
| 1 | 0,58 | 3,09 | 4,12 | 2,48 | 1,44 | 0,59 | 0,24 |
| 2 | 2,80 | 6,56 | 4,32 | 3,08 | 1,11 | 0,85 | 0,19 |
| 3 | 3,26 | 5,79 | 4,48 | 2,98 | 1,20 | 0,49 | 0,29 |
| 4 | 2,37 | 3,67 | 3,64 | 2,25 | 1,18 | 1,30 | 0,39 |
| 5 | 0,77 | 1,94 | 2,71 | 2,55 | 2,64 | 1,52 | 0,54 |
| 6 | 0,09 | 2,27 | 3,20 | 2,28 | 1,50 | 0,79 | 0,19 |
| 7 | 0,42 | 1,87 | 2,04 | 1,58 | 1,29 | 0,45 | 0,18 |
| 8 | 0,80 | 3,22 | 3,36 | 2,92 | 1,77 | 1,15 | 0,27 |
| 9 | 1,11 | 4,30 | 3,25 | 1,85 | 0,80 | 0,45 | 0,25 |
| 10 | 0,19 | 1,58 | 2,89 | 2,96 | 2,76 | 2,19 | 0,61 |
| 11 | 1,17 | 3,01 | 3,75 | 2,86 | 1,66 | 1,30 | 0,26 |
| 12 | 0,57 | 1,23 | 1,76 | 3,30 | 1,17 | 0,70 | 0,60 |
| Średnia | 1,18 | 3,21 | 3,29 | 2,59 | 1,55 | 0,98 | 0,33 |
| SEM | 0,30 | 0,48 | 0,24 | 0,15 | 0,17 | 0,15 | 0,05 |
Tabela IIb
Kapsułki zawierające 200 mg kwasu tolfenamowego
| Osobnik nr | Stężenie w osoczu, pg/ml | ||||||
| Czas (h) | 1/2 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 8 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1 | 0,07 | 0,29 | 2,04 | 2,31 | 1,66 | 1,67 | 0,36 |
| 2 | 3,22 | 4,68 | 3,55 | 2,21 | 0,72 | 0,46 | 0,17 |
| 3 | 0,22 | 2,31 | 2,18 | 2,15 | 1,46 | 1,39 | 0,35 |
186 915
c.d. tabeli ITb
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 4 | 1,19 | 3,21 | 2,49 | 2,08 | 1,57 | 1,03 | 0,45 |
| 5 | 0,00 | 1,50 | 1,66 | 1,64 | 1,91 | 1,12 | 0,36 |
| 6 | 0,39 | 1,23 | 1,61 | 1,29 | 1,38 | 0,97 | 0,19 |
| 7 | 2,09 | 2,35 | 1,58 | 0,98 | 0,57 | 0,49 | 0,33 |
| 8 | 0,25 | 1,83 | 2,57 | 2,28 | 1,65 | 0,98 | 0,38 |
| 9 | 0,00 | 0,28 | 1,00 | 1,08 | 1,16 | 0,95 | 0,86 |
| 10 | 0,42 | 0,99 | 1,45 | 2,13 | 2,34 | 2,76 | 0,55 |
| 11 | 0,47 | 1,72 | 2,05 | 1,88 | 1,24 | 1,07 | 0,27 |
| 12 | 0,12 | 2,79 | 3,50 | 3,36 | 1,74 | 1,31 | 0,51 |
| Średnia | 0,70 | 1,93 | 2,14 | 1,95 | 1,45 | 1,18 | 0,40 |
| SEM | 0,29 | 0,36 | 0,23 | 0,19 | 0,14 | 0,17 | 0,05 |
Tabela ITIb
| Osobnik nr | Tabletka kwasu tolfenamowego, | Kapsułka kwasu tolfenamowego, | ||
| 200 mg | 5, znana | 200 mg | 5, znana | |
| Cmaks (Mg/ml) | AUC0-26 h (gg/ml)h | Cmaks (Mg/ml) | AUCo-26 h (Mg/ml)h | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 4,12 | 11,36 | 2,31 | 13,36 |
| 2 | 6,56 | 14,86 | 4,68 | 11,73 |
| 3 | 5,79 | 15,12 | 2,31 | 13,39 |
| 4 | 3,67 | 15,04 | 3,21 | 14,06 |
| 5 | 2,71 | 16,89 | 1,91 | 12,19 |
| 6 | 3,20 | 9,87 | 1,61 | 8,58 |
| 7 | 2,04 | 7,58 | 2,35 | 8,84 |
| 8 | 3,36 | 13,69 | 2,57 | 12,59 |
| 9 | 4,30 | 10,84 | 1,16 | 14,36 |
| 10 | 2,96 | 19,25 | 2,76 | 18,45 |
186 915
c.d. tabeli Mb
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 11 | 3,75 | 13,82 | 2,05 | 10,55 |
| 12 | 3,30 | 15,06 | 3,50 | 16,66 |
| Średnia | 3,81 | 13,62 | 2,54 | 12,90 |
| SEM | 0,37 | 0,93 | 0,27 | 0,83 |
Tabela IVb
| Osobnik nr | Tabletka kwasu tolfenamowego, 200 mg, znana, Tmk (h) | Kapsułka kwasu tolfenamowego, 200 mg, znana, Tmk (h) |
| 1 | 1,5 | 2,0 |
| 2 | 1,0 | 1,0 |
| 3 | 1,0 | 1,0 |
| 4 | 1,0 | 1,0 |
| 5 | 1,5 | 3,0 |
| 6 | 1,5 | 1,5 |
| 7 | 1,5 | 1,0 |
| 8 | 1,5 | 1,5 |
| 9 | 1,0 | 3,0 |
| 10 | 2,0 | 4,0 |
| 11 | 1,5 | 1,5 |
| 12 | 2,0 | 1,5 |
| Średnia | 1,5 | 1,5 |
Jakkolwiek znana tabletka zapewnia nieco większe maksymalne stężenie w osoczu niż kapsułka, 3,81 pg/ml w porównaniu z 2,54 pg/ml, patrz tabela Illb, wzrost ten jest o wiele mniejszy od uzyskanego w przypadku tabletki według wynalazku, w przypadku której uzyskuje się wzrost z 2,95 pg/ml do 5,60 pg/ml, jako to podano powyżej w tabeli IIIa. Ponadto średnia wielkość T^aks w przypadku znanej tabletki jest taka sama jak w przypadku kapsułki.
Tak więc tabletka kwasu tolfenamowego według wynalazku zapewnia znacząco zwiększone maksymalne stężenie w osoczu osiągane w znacząco krótszym okresie czasu, nie tylko w porównaniu ze znaną kapsułką, ale również w porównaniu ze znaną tabletką kwasu tolfenamowego. Ponadto w przypadku tabletki według wynalazku uzyskuje się większą powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu niz w przypadku dwóch innych preparatów, co świadczy o większym możliwym do uzyskania wykorzystaniu substancji czynnej.
186 915
Powyższe wyniki zilustrowano również na fig. 1, gdzie przedstawiono krzywe stężenia w osoczu dla trzech preparatów.
Testy rozpuszczania
Testy rozpuszczania przeprowadzono zgodnie z Ph. Eur. V.5.4, z użyciem aparatu łopatkowego pracującego z szybkością 100 obrotów/minutę.
Najpierw przygotowano roztwór 40,8 g KH2PO4 w 1500 ml wody. pH doprowadzono do 7,2 za pomocą 40% NaOH i dodano 4500 ml wody.
Badaną tabletkę/kapsułkę dodawano do 1000 ml ośrodka w 37°C, otrzymanego przez rozcieńczenie 150 ml 96% etanolu powyższym roztworem do 1000 ml. Po 3, 5, 10, 15, 30 i 60 minutach pobierano 10 ml próbki, które analizowano metodą spektrofotometrii w nadfiolecie przy 289 nm, stosując ośrodek jako roztwór odniesienia oraz roztwór 25 mg kwasu tolfenamowego w 50,00 ml 0,1 N NaOH rozcieńczony 2 —> 100 ośrodkiem jako wzorzec.
Na fig. 2 przedstawiono krzywe rozpuszczania tabletki według wynalazku, znanej tabletki i kapsułki. Wyraźnie widoczne jest o wiele szybsze rozpuszczanie się tabletki według wynalazku.
186 915
186 915
Rozpuszczanie (in vitro)
186 915
Biodostępność preparatów kwasu tolfenamowego,
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4.00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tabletka zawierająca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną oraz środki pomocnicze stosowane do formułowania tabletek, znamienna tym, że zawiera substancję czynną o średniej wielkości cząstek <10 pm, kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 1,5-6,0% wagowych i środek wysoce rozsadzający wybrany z grupy obejmującej usieciowane poliwinylopirolidony, a zwłaszcza krospowidon, modyfikowane skrobie, a zwłaszcza sól sodową glikolanu skrobi, wstępnie zżelowaną skrobię, modyfikowane celulozy, a zwłaszcza sól sodową kroskarmelozy, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę i krzemian glinowo-magnezowy, w ilości co najmniej 6% wagowych.
- 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek wysoce rozsadzający w ilości co najmniej 8% wagowych, korzystnie w ilości co najmniej 10% wagowych, a zwłaszcza w ilości co najmniej 12% wagowych.
- 3. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako środek wysoce rozsadzający zawiera pozagranulkowy środek rozsadzający.
- 4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako środek wysoce rozsadzający zawiera zarówno wewnątrzgranulkowy środek rozsadzający, jak i pozagranulkowy środek rozsadzający.
- 5. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako środek granulujący.
- 6. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną w postaci cząstek o odpowiedniej wielkości uzyskanych w wyniku mielenia lub mikronizacji.
- 7. Tabletka według zastrz. 1^ znamienna tym, że zawiera substancję czynną o powierzchni właściwej 1,0 - 4,0 m “/cm.
- 8. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 40-70% wagowych substancji czynnej, 2,5-5,0% wagowych kwasu alginowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 6-10% wagowych wewnątrzgranulkowej soli sodowej glikolanu skrobi, 3-5% wagowych pozagranulkowej soli sodowej glikolanu skrobi i 1-3% wagowe pozagranulkowej soli sodowej kroskarmelozy, a resztę do 100% wagowych stanowią znane środki pomocnicze stosowane do formułowania tabletek, takie jak wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, środki smarujące.
- 9. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dawkę jednostkową kwasu tolfenamowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wynoszącą około 200 mg kwasu tolfenamowego, albo wielokrotność takiej dawki jednostkowej, a całkowita masa wynosi 350-400 mg/dawkę jednostkową korzystnie około 375 mg/dawkę jednostkową.
- 10. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że może zapewnić średnie stężenie kwasu tolfenamowego w osoczu około 2,00 pg/ml w ciągu 0,5 godziny po podaniu.
- 11. Sposób wytwarzania tabletki zdefiniowanej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:a) miesza się substancję czynną stanowiącą kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, o średniej wielkości cząstek < 10 pm, ze środkiem rozsadzającym i ewentualnie z innymi wewnątrzgranulkowymi środkami pomocniczymi stosowanymi do formułowania tabletek,b) ugniata się uzyskaną mieszankę z roztworem lub zawiesiną kwasu alginowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z wytworzeniem wilgotnej, jednorodnej masy, przy czym kwas alginowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się w ilości zapewniającej jego stężenie w uzyskanej tabletce w zakresie 1,5-6,0% wagowych, po czym granuluje się wilgotną, jednorodną masę,186 915c) suszy się uzyskane granulki, ewentualnie po zmieszaniu z wypełniaczem i/lub innymi środkami pomocniczymi stosowanymi do formułowania tabletek,d) miesza się wysuszone granulki ze środkiem rozsadzającym oraz ewentualnie z innymi pozagranulkowymi środkami pomocniczymi stosowanymi do formułowania tabletek, oraze) sprasowywuje się uzyskaną mieszankę w tabletkę, przy czym środek rozsadzający stosowany w etapie a) i/lub w etapie d) stanowi jeden lub większa liczba środków wysoce rozsadzających w łącznej ilości zapewniającej stężenie środka wysoce rozsadzającego w uzyskanej tabletce co najmniej 6% wagowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK144895 | 1995-12-20 | ||
| PCT/DK1996/000548 WO1997022340A1 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Rapid release tablet comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327584A1 PL327584A1 (en) | 1998-12-21 |
| PL186915B1 true PL186915B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=8104933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327584A PL186915B1 (pl) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Tabletka zawierająca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i sposób wytwarzania takiej tabletki |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6036975A (pl) |
| EP (1) | EP0869783B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000515489A (pl) |
| CN (1) | CN1147295C (pl) |
| AR (1) | AR004395A1 (pl) |
| AT (1) | ATE234085T1 (pl) |
| AU (1) | AU1190097A (pl) |
| BR (1) | BR9612057A (pl) |
| CA (1) | CA2244396A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293422B6 (pl) |
| DE (1) | DE69626676T2 (pl) |
| DK (1) | DK0869783T3 (pl) |
| EE (1) | EE9800186A (pl) |
| ES (1) | ES2191781T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960598A2 (pl) |
| HU (1) | HU224030B1 (pl) |
| IL (1) | IL124356A (pl) |
| MX (1) | MX9803918A (pl) |
| NO (1) | NO316869B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ324674A (pl) |
| PL (1) | PL186915B1 (pl) |
| RO (1) | RO117589B1 (pl) |
| RU (1) | RU2166939C2 (pl) |
| TR (1) | TR199801126T2 (pl) |
| TW (1) | TW430561B (pl) |
| WO (1) | WO1997022340A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610714B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6599530B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| MXPA02005562A (es) * | 1999-12-06 | 2004-09-10 | Penwest Pharmaceuticals Co | Superdesintegrante farmaceutico. |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| EP1676133A4 (en) * | 2003-09-15 | 2008-05-21 | Millipore Corp | TESTS WITH PRIMARY CELLS |
| EP1998763A4 (en) * | 2006-03-24 | 2010-03-03 | Texas A & M Univ System And Sa | USES OF DIPHENYLCARBOXYLIC ACIDS AND CARBOXYLIC ACIDS WITH DIPHENYLAMINE FUNCTION |
| TWI405574B (zh) * | 2007-06-21 | 2013-08-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 藥學固體製劑及其製造方法 |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| AU2017324844B2 (en) * | 2016-09-07 | 2023-05-11 | Celgene Corporation | Tablet compositions |
| CN111184707B (zh) * | 2020-02-20 | 2021-04-27 | 中山大学 | 托芬那酸或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE116061C (pl) * | ||||
| FI89004C (fi) * | 1988-02-16 | 1993-08-10 | Pertti J Neuvonen | Anvaendning av tillsatsmedel foer oekning av absorptionshastigheten av laekemedel i orala laekemedelspreparat |
| IT1276689B1 (it) * | 1995-06-09 | 1997-11-03 | Applied Pharma Res | Forma farmaceutica solida ad uso orale |
-
1996
- 1996-12-10 TW TW085115247A patent/TW430561B/zh active
- 1996-12-18 AR ARP960105763A patent/AR004395A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-19 DE DE69626676T patent/DE69626676T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 US US09/091,526 patent/US6036975A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 IL IL12435696A patent/IL124356A/en active IP Right Grant
- 1996-12-19 PL PL96327584A patent/PL186915B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 TR TR1998/01126T patent/TR199801126T2/xx unknown
- 1996-12-19 HU HU9903410A patent/HU224030B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 RO RO98-01088A patent/RO117589B1/ro unknown
- 1996-12-19 JP JP09522437A patent/JP2000515489A/ja active Pending
- 1996-12-19 CA CA002244396A patent/CA2244396A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 EP EP96943021A patent/EP0869783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 CN CNB961998652A patent/CN1147295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 DK DK96943021T patent/DK0869783T3/da active
- 1996-12-19 ES ES96943021T patent/ES2191781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 ZA ZA9610714A patent/ZA9610714B/xx unknown
- 1996-12-19 WO PCT/DK1996/000548 patent/WO1997022340A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-19 AU AU11900/97A patent/AU1190097A/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 HR HR1448/95A patent/HRP960598A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 EE EE9800186A patent/EE9800186A/xx unknown
- 1996-12-19 BR BR9612057A patent/BR9612057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 CZ CZ19981943A patent/CZ293422B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 AT AT96943021T patent/ATE234085T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 RU RU98113714/14A patent/RU2166939C2/ru active
- 1996-12-19 NZ NZ324674A patent/NZ324674A/xx unknown
-
1998
- 1998-05-18 MX MX9803918A patent/MX9803918A/es unknown
- 1998-06-19 NO NO19982875A patent/NO316869B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1441713B2 (en) | Modified release tamsulosin tablets | |
| EP0747050B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
| JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
| KR100634253B1 (ko) | 초강력 붕해제를 사용한 고속-용해 에파비렌즈 캡슐 또는정제 및 그의 제조 방법 | |
| KR100463496B1 (ko) | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 | |
| US20030049318A1 (en) | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients | |
| JP2009529055A (ja) | エゼチミベ組成物 | |
| KR100465895B1 (ko) | 파라세타몰을 포함하는 경구용 정제 | |
| JP2008540644A (ja) | 新規粒質化方法及びそれから生成される粒質物 | |
| CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| AU748359B2 (en) | Controlled-release formulations | |
| JP5205053B2 (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| JP4856843B2 (ja) | 新規フェノフィブラート錠剤 | |
| WO2006103551A1 (en) | Controlled release formulations of oxycodone | |
| PL186915B1 (pl) | Tabletka zawierająca kwas tolfenamowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i sposób wytwarzania takiej tabletki | |
| KR20010075182A (ko) | 신규한 페노피브레이트 갈레노스 제제의 제조방법, 제조된갈레노스 제제 및 용도 | |
| JP2002524410A (ja) | リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤 | |
| JP2013533881A (ja) | バノキセリンを含有する医薬組成物 | |
| US20020028248A1 (en) | Rapid-release microdispersible ecadotril preparation | |
| IE57220B1 (en) | Ph independent controlled releasable tablets | |
| WO2004024138A1 (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤 | |
| CN113368032A (zh) | 药物组合物、口服固体制剂及其制备方法和用途 | |
| KR20060113016A (ko) | 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법 | |
| AU2004237813A1 (en) | Rapidly disintegrating methylcellulose tablets | |
| WO2011093535A1 (ko) | 갈란타민을 포함한 매트릭스 형태의 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091219 |