HU224030B1 - Tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, gyors hatóanyag-leadású tabletta - Google Patents
Tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, gyors hatóanyag-leadású tabletta Download PDFInfo
- Publication number
- HU224030B1 HU224030B1 HU9903410A HUP9903410A HU224030B1 HU 224030 B1 HU224030 B1 HU 224030B1 HU 9903410 A HU9903410 A HU 9903410A HU P9903410 A HUP9903410 A HU P9903410A HU 224030 B1 HU224030 B1 HU 224030B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- tablet
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- tolfenamic acid
- Prior art date
Links
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 abstract 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 abstract 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 74
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát hatóanyagként tolfenámsavat vagy sóit tartalmazótabletták képezik, amelyek a hatóanyag gyors leadására képesek,valamint ezek előállítására szolgáló eljárás. A találmány szerintitabletta hatóanyagként tolfenámsavat vagy egy gyógyszerészetilegelfogadható sóját tartalmazza, amelyben a hatóanyag közepesszemcsenagysága ?10 ?m, és a tabletta tartalmaz továbbá alginsavatvagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját 1,5–6,0 tömeg% mennyiségbenés egy szuperdezintegrálószert legalább 6 tömeg% mennyiségben, melyettérhálósított poli(vinil-pirrolidon)-ok, elsősorban crospovidon,módosított keményítők, elsősorban nátrium-keményítő-glikolát,keményítő 1500, módosított cellulózok, elsősorban térhálósítottnátrium-karboxi-metil-cellulóz (croscarmellose sodium), kismértékbenszubsztituált hidroxi-propil-cellulóz (LHPC) és Veegam közülválasztanak ki. A találmány szerinti tabletták 1/2 órával a beadásután körülbelül 2,00 ?g/ml közepes tolfenámsav- plazmakoncentrációtképesek biztosítani.
Description
A találmány tárgyát tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazó tabletták képezik, amelyek a hatóanyag gyors leadására képesek. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás ezeknek a tablettáknak az előállítására.
A tolfenámsav, az N-(2-metil-3-klór-fenil)-antranilsav és sói ismert vegyületek, amelyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak. A vegyületeket és említett hatásaikat, valamint az eljárást a vegyületek előállítására a 116 061 számú dán szabadalmi leírás ismertette.
Mialatt reumás betegségekben szenvedő pácienseket tolfenámsav-készítményekkel kezeltek, néhány páciens azt vette észre, hogy migrénrohamai ritkábban fordulnak elő, és a tolfenámsavat most mint gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szert is forgalmazzák, elsősorban reumás betegségek és menstruációs zavarok kezelésére és mint migrén elleni szert (megelőzésre és gyógyításra).
A tolfenámsav-készítményeket eredetileg mint kapszulákat állították elő, amelyek keményzselatinkapszula-héjban tartalmazták a tolfenámsav laza porát, keverve a szokásos tabletta- és kapszula-töltőanyagokkal, a por alkalmas volt arra, hogy a gyomor-bél rendszerben oldódjék, amikor a zselatinkapszula feloldódott.
A kapszulakészítményt azért választották, mert nehézségek jelentkeztek olyan tabletták előállításánál, amelyek a terápiás dózist tartalmazzák, és mégis elfogadható méretűek, mivel az olyan méretű tabletták, amelyeket a páciensek könnyen lenyelnek, nagyon nehezen szétesőnek bizonyultak.
A későbbi erőfeszítések olyan tabletták kifejlesztését eredményezték, amelyek a tolfenámsavnak képesek voltak biztosítani a kapszuláknak megfelelő biológiai hasznosulást. Azt találták továbbá, hogy a maximális plazmakoncentráció valamivel nagyobb a tablettakészítményre, mint a kapszulakészítményre. A Tmax, az idő, amely alatt a maximális plazmakoncentrációt elérték, azonban lényegileg változatlan volt.
A tolfenámsavnak az a képessége, hogy gyógyítja a migrénrohamokat, érvényre juttatta azt a kívánságot, hogy kis tablettákat állítsanak elő, amelyek rövid idő alatt biztosítani tudják a tolfenámsav nagy plazmakoncentrációját.
Az ennek a célnak az elérésére irányuló kiterjedt kutatás eredményeképpen most kifejlesztettük az ilyen tulajdonságokkal rendelkező tablettát. így olyan tablettát állítottunk elő, amely a tolfenámsav olyan maximális plazmakoncentrációját képes biztosítani, ami csaknem kétszerese a kapszulakészítménnyel kapottnak (középértékek: 5,60 gg/ml, illetve 2,95 pg/ml, 12 kísérleti személyen végzett átfogó tesztben), és a beadás után mintegy feleannyi idő alatt (Tmax-középértékek: 1,0 óra, illetve 1,8 óra). Egy további lényeges szempont szerint azt találtuk, hogy a találmány szerinti tabletta beadása után 1/2 órával elért közepes plazmakoncentráció több mint kétszerese az ismert tablettával kapott közepes plazmakoncentrációnak: 2,60 pg/ml, illetve 1,18 pg/ml. így a tolfenámsav terápiás szintjét sokkal gyorsabban értük el a találmány szerinti tabletta beadásával, mint az ismert tablettáéval, többek között ez is az oka annak, hogy a találmány szerinti tabletta kiváltképpen alkalmas migrénrohamok akut kezelésére.
Ezek a meglepő eredmények a tabletták készítéséhez használt segédanyagok speciális kombinációjának megválasztásán és a hatóanyag speciális szemcsenagyságán alapszanak.
A találmány tárgyát egy tabletta képezi, amely hatóanyagként tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazza, ahol az említett hatóanyag közepes szemcsenagysága <10 pm, és a tabletta tartalmaz még alginsavat vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját 1,5-6,0 tömeg% mennyiségben és egy szuperdezintegrálószert legalább 6 tömeg% mennyiségben, melyet a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-ok, elsősorban crospovidon, a módosított keményítők, elsősorban nátrium-keményítő-glikolát, keményítő 1500, a módosított cellulózok, elsősorban a térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz (croscarmellose sodium), az LHPC (kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz) és a Veegam közül választunk ki.
A „szuperdezintegrálószer” megjelölés a dezintegrálószereknek egy olyan csoportjára vonatkozik, amelyet a szakemberek jól ismernek. Általánosságban szólva, a szuperdezintegrálók olyan dezintegrálószerek, amelyek a normáldezintegrálók tört mennyiségében használhatók azonos hatás eléréséhez. A szuperdezintegrálószerek gyártói által adott termékinformációk szerint a szuperintegrálókat 1-8%-ban kell alkalmazni, ezen belül a körülbelül 2%—körülbelül 4% az optimálisként javasolt. A találmány szerint használt szuperdezintegrátormennyiségek nagyobbak, mint az általában használt mennyiségek.
A térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózt például az Ac-Di-Sol márkanéven forgalmazzák, és a nátrium-keményítő-glikolátot a Primojel és Explotab márkanéven. A Kollidon CL és a Polyplasdone XL kereskedelmi térhálósított PVP [poli(vinil-pirrolidon)]-termékek.
A szuperdezintegrálószerek a találmány szerint a tablettákban legalább 6 tömeg% mennyiségben vannak jelen, így legalább 8 tömeg%, kiváltképpen legalább 10 tömeg% és előnyösen legalább 12 tömeg% mennyiségben. A szuperdezintegrálószer lehet egyetlen szuperdezintegráló vagy szuperdezintegrálók kombinációja, és általában kombinálva használjuk egy vagy több szokásos dezintegrálószerrel, így keményítővel, például kukoricakeményítővel.
A szuperdezintegrálószer mennyiségét tekintve nincs speciális felső határ, ameddig a tabletta mechanikai tulajdonságai megfelelnek a kívánt célnak. A szuperdezintegrátor mennyisége azonban általában nem haladja meg a 25 tömeg%-ot. A költségeket tekintve, a szuperdezintegrátor mennyisége előnyösen nem haladja meg a 15-20 tömeg%-ot, mivel általában nem származnak különösebb előnyök ezen a tartományon túl.
A szuperdezintegrátor jelen lehet mint extragranulált és/vagy mint intragranulált dezintegrálószer. A találmány egy kiviteli alakja szerint a szuperdezintegrátor mind intragranulált dezintegrálószer, és mind extragranulált dezintegrálószer is jelen van. A szuperdezintegrá2
HU 224 030 Β1 tor ugyan jelen lehet egyedül, mint intragranulált dezintegrálószer, de a legtöbb esetben mint extragranulált dezintegrálószer van jelen, egyedül vagy - mint említettük - kombinálva egy intragranulált dezintegrálószerrel.
A hatóanyag megfelelő szemcsenagysága különböző módokon elérhető, így őrléssel vagy mikronizálással. A közepes szemcsenagyság meghatározható például az úgynevezett Malvem eljárással, például M6.10 típusú Malvem készüléket használva.
A szokásos őrlési eljárások a zéró és 10 pm tartomány felső felébe eső közepes szemcsenagyságot adnak, míg a mikronizálás ennek a tartománynak az alsó felébe eső közepes szemcsenagyságot eredményez.
A találmány egy előnyös kivitelezésében a hatóanyag közepes szemcsenagysága <8 pm.
A találmány szerinti tablettákban hatóanyagként használt tolfenámsav szokásos közepes szemcsenagysága őrléssel elérve 5-7 pm tartományú, fajlagos felülete 1,0-1,8 m2/cm3, elsősorban 1,1-1,7 m2/cm3 tartományú, a fent említett Malvem eljárással meghatározva.
A találmány szerinti tablettákban hatóanyagként használt tolfenámsav szokásos közepes szemcsenagysága mikronizálással elérve 1,5-2,5 pm tartományú, fajlagos felülete 2,5-3,5 m2/cm3 tartományú, a Malvem eljárással meghatározva.
A hatóanyag fajlagos felülete általában 1,0-4,0 m2/cm3 tartományú.
Mivel a mikronizálási eljárás költségesebb, mint az őrlés, és úgy látszik, különösebb előnyök nem származnak a mikronizálással kapott termékből, összehasonlítva az őrléssel kapott termékkel, az utóbbi eljárás így általában előnyösebb a költségek szempontjából.
A tolfenámsav igen hidrofób jellege szükségessé teszi egy olyan szer használatát, amely képes csökkenteni a részecskék hidrofobitását, és erre a célra az alginsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói igen alkalmasnak bizonyultak, (gy egy tablettában lévő 86% tolfenámsav hatóanyag oldódását 3 perc alatt elérjük alginsav mint granulálószer alkalmazásával 32, illetve 47% ellenében, ami a hagyományos granulálószerek, így poli(vinil-pirrolidon) és zselatin alkalmazásával elérhető.
Hasonlóképpen, az őrlés vagy mikronizálás is növeli a 3 perc alatt elért oldódást körülbelül kétharmaddal, összehasonlítva egy nem őrölt termékkel. így tehát a szemcsenagyság is igen fontosnak látszik.
Végül a szuperdezintegrátor használata legalább 6 tömeg% mennyiségben igen fontos jellemzőnek mutatkozott a hatóanyag kívánt gyors leadásának elérésére.
Az alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját általában 1,5-6 tömeg%, előnyösen 2,5-5,0 tömeg% mennyiségben keverjük be.
Az alginsavnak a találmány szerint alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható sói például az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók.
A találmány egy előnyös kiviteli alakjában az alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját a tabletták készítésénél granulálószerként használjuk.
Egy jelenleg előnyös kiviteli alakban a tabletták tartalmaznak 40-70 tömeg% hatóanyagot, 2,5-5,0 tömeg% alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, 6-10 tömeg% intragranulált nátrium-keményítő-glikolátot, 3-5 tömeg% extragranulált nátrium-keményítő-glikolátot és 1-3 tömeg% extragranulált térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózt (croscarmellose sodium), a maradék 100 tömeg%-ig hagyományos tablettakészítési segédanyagokból, így töltőanyagokból, kötőanyagokból, dezintegrálószerekből, síkosítóanyagokból stb. áll.
A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás a fenti tabletták előállítására, amelyet a következő lépésekben végzünk:
a) hatóanyagként tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, amelynek közepes szemcsenagysága <10 pm, összekeverünk egy dezintegrálószerrel és adott esetben a tablettakészítés más, intragranulált segédanyagaival;
b) az így kapott keveréket összegyúrjuk az alginsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója oldatával vagy diszperziójával, így nedves, homogén masszát képezünk, amelyben az alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját olyan mennyiségben használjuk, hogy az előállított tablettákban annak koncentrációja 1,5-6,0 tömeg% legyen, és a nedves, homogén masszát granuláljuk;
c) az így kapott granulátumokat szárítjuk, adott esetben egy töltőanyag és/vagy más tablettakészítési segédanyagok bekeverése után;
d) a szárított granulátumokat összekeverjük a dezintegrálószerrel és adott esetben más, extragranulált tablettakészítési segédanyagokkal; és
e) a kapott keverékből tablettákat préselünk; azzal a feltétellel, hogy az a) és/vagy d) műveletben használt dezintegrálószer egy vagy több szuperdezintegrátorból áll, olyan összes mennyiségben, hogy a szuperdezintegrátor koncentrációja az előállított tablettában legalább 6 tömeg% legyen.
A találmány tárgyát képezi továbbá a tolfenámsavnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak amelyek közepes szemcsenagysága <10 pm - a felhasználása, kombinálva alginsavval vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójával és egy szuperdezintegrálószerrel tabletták készítéséhez, fájdalom, gyulladás, migrén, menstruációs zavarok és láz kezelésére, elsősorban ezek akut kezelésére, amikor is az alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és a szuperdezintegrálószert 1,5-6,0 tömeg%, illetve legalább 6 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
A hatóanyagként tolfenámsavat vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó találmány szerinti tablettákat általában 200-600 mg tolfenámsav napi dózisban adjuk be, az egységdózis 200 mg/tabletta. A találmány szerinti készítményt használva, egy ilyen 200 mg egységdózist tartalmazó gyors hatóanyag-leadású tabletta körülbelül 350-375 mg teljes tömeggel állítható elő. Kívánt esetben a találmány szerinti tabletták előállíthatók úgy, hogy több ilyen egységdózist tartalmaznak, ebben az esetben a tablettákat
HU 224 030 Β1 például osztóvájatokkal látjuk el, hogy azokat megfelelő részekre tudjuk osztani. így például előállíthatunk dupla dózist tartalmazó tablettákat, amelyeket egy osztóvájattal látunk el, hogy két félre tudjuk osztani. Az egyetlen dózist tartalmazó tabletták is bemetszhetők kívánt esetben a könnyű elosztás céljából. A tabletták elláthatók továbbá azonosító jelekkel.
A találmány egy előnyös kiviteli alakjában olyan tablettákat állítunk elő, amelyekben a tolfenámsavnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának egységdózisa körülbelül 200 mg tolfenámsav vagy ennek az egységdózisnak a többszöröse, és teljes tömege 350-400 mg/egységdózis, előnyösen 375 mg/egységdózis.
A találmány egy további előnyös kiviteli alakjában olyan tablettákat állítunk elő, amelyek a beadás után 1/2 órával körülbelül 2,00 pg/ml tolfenámsav közepes plazmakoncentrációt tudnak biztosítani.
Az ábrák jelentése a következő:
az 1. ábra a közepes plazmakoncentráció-görbéket szemlélteti, a találmány szerinti tolfenámsav-tablettákra és a technika állása szerinti tolfenámsav-kapszulákra és -tablettákra; és a 2. ábra oldódási görbéket ábrázol ugyanezekre a tolfenámsav-készítményekre.
A következőkben példákkal világítjuk meg a találmány szerinti tablettákat és az eljárást ezek előállítására.
1. példa
Gyors leadású tabletták, amelyek mindegyike 200 mg tolfenámsav hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat a következő komponensekből az alábbi módon állítjuk elő.
Komponensek Mennyiség
| I. | Tolfenámsav, kb. 5,7 pm szemcsenagyságra őrölve Kukoricakeményítő Nátrium-keményítő-glikolát | 1000 g 320 g 150 g |
| II. | Alginsav | 60 g |
| - | Víz, tisztított 100 °C-os | 500 g |
| - | Víz, tisztított 10-12 °C-os | 750 g |
| III. | Cellulóz, mikrokristályos | 1530 g-ig |
| IV. | Cellulóz, mikrokristályos | 120 g |
| - | Polietilénglikol 6000 | 75 g |
| — | Térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz | 35 g |
| - | Szilícium-dioxid | 10g |
| - | Nátrium-keményítő-glikolát | 75 g |
| - | Nátrium-sztearil-fumarát | 15g |
| Az I. komponenseit megfelelő intenzív keverőben |
másodpercig keverjük, majd hozzáadjuk az elkészített II. oldatot, és keverjük, amíg megfelelően átnedvesedik.
Az I. és II. komponensek nedves masszáját 2,5 mm lyukbőségű (8 mesh) szitán átnyomjuk. Az elkészített granulátumokat ezután megfelelő fluidizálóban 1480-1530 g tömegre szárítjuk, és ha szükséges, a III. komponenssel 1530 g-ra kiegészítjük.
A granulátumokat szárítás után 1,5 mm lyukbőségű (12 mesh) szitán átszitáljuk.
AIV. komponenseit 0,15 mm lyukbőségű (100 mesh) szitán átszitáljuk, majd egy megfelelő keverőberendezésben a végső keveréshez a szárított-szitált granulátumokhoz adjuk.
Az így kapott granulátumokból 372 mg összes tömegű tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 200 mg tolfenámsavat tartalmaz, 7*14 mm-es ovális formákat használva. A tabletták adott esetben el vannak látva osztóvájattal és egyik felületükön azonosító jellel.
A fenti mennyiségek 5000 tabletta készítéséhez elegendők.
2. példa
Az 1. példában leírt eljárást használva a következő komponensekből tablettákat készítünk.
Tolfenámsav, megőrölve kb. 6,2 pm közepes szemcsenagyságra 200 mg
Kukoricakeményítő 64 mg
Nátrium-keményítő-glikolát 22,5 mg
Polietilénglikol 15 mg
Alginsav 12 mg
Cellulóz, mikrokristályos 24 mg
Térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz A 5,25 mg
Szilícium-dioxid 2 mg
Nátrium-keményítő-glikolát 11,25 mg
Nátrium-sztearil-fumarát 3 mg
1. összehasonlító példa
A technika állása szerinti tolfenámsav-kapszulák előállítása
Hatóanyagként 200 mg tolfenámsavat tartalmazó kapszulákat állítunk elő, az alábbi komponenseket és eljárást használva.
Komponensek Mennyiség
| Tolfenámsav, nem őrölt | 1000 g |
| Laktóz | 403,5 g |
| Kukoricakeményítő | 167,5 g |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 16,5 g |
| Etanol | 160,0 g |
| Víz, tisztított | 200,0 g |
| Kukoricakeményítő | 1587,5 g-ig |
| Polietilénglikol 6000 | 75,0 g |
| Talkum | 87,5 g |
| Az I. komponenseit megfelelő keverőben 60 má- |
sodpercig keverjük, majd hozzáadjuk az elkészített II. oldatot, és addig keverjük, amíg a massza megfelelően átnedvesedik.
Az I. és II. nedves masszáját 2,5 mm lyukbőségű (8 mesh) szitán átnyomjuk. Ezután az elkészített granulátumokat megfelelő fluidizálóban 1550-1587,5 g tömegre megszárítjuk, és ha szükséges, a III. komponenssel 1587,5 g-ra kiegészítjük.
A granulátumokat megszárítjuk, és 1,0 mm lyukbőségű (18 mesh) szitán átszitáljuk.
A IV. komponenseit 0,15 mm lyukbőségű (100 mesh) szitán megszitáljuk, és megfelelő keverő4
HU 224 030 Β1 ben a szárított-szitált granulátumokhoz adjuk a végső keverés céljából.
A kapott granulátumokat 2-es méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük, 350 mg/kapszula mennyiségben, ami megfelel 200 mg tolfenámsavnak kapszulánként, megfelelő kapszulatöltő berendezést használva.
A fenti mennyiségek 5000 kapszula készítéséhez elegendők.
2. összehasonlító példa
A technika állása szerinti tolfenámsav-tabletták előállítása
Hatóanyagként 200 mg tolfenámsavat tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő komponensekből és az alábbi eljárással.
Komponensek Mennyiség
| I. | Tolfenámsav, nem őrölt | 1000 g |
| - | Laktóz | 250 g |
| - | Kukoricakeményítő | 300 g |
| II. | Poli(vinil-pirrolidon) | 75 g |
| - | Etanol | 80 g |
| - | Víz, tisztított | 100 g |
| III. | Kukoricakeményítő | 1625 g-ig |
| IV. | Cellulóz, mikrokristályos | 100 g |
| - | Szilícium-dioxid | 10g |
| — | Térhálósított nátrium-karboximetil-cellulóz | 35 g |
| - | Nátrium-sztearil-fumarát | 15g |
| - | Polietilénglikol 6000 | 75 g |
| Az I. komponenseit megfelelő intenzív keverőben | ||
| 60 másodpercig keverjük, majd hozzáadjuk az elkészített II. oldatot, és addig keverjük, amíg a massza meg- | ||
| felelően átnedvesedik. |
Az I. és II. komponensek nedves masszáját 2,5 mm lyukbőségű (8 mesh) szitán átnyomjuk, majd az elkészített granulátumokat megfelelő fluidizálóban 1600-1625 g tömegre szárítjuk, és ha szükséges, a III. komponenssel 1625 g-ra kiegészítjük.
A granulátumokat megszárítjuk, és 1,5 mm lyukbőségű (12 mesh) szitán megszitáljuk.
AIV. komponenseit 0,15 mm lyukbőségű (100 mesh) szitán megszitáljuk, és hozzáadjuk a szárított-szitált granulátumokhoz megfelelő keverőberendezésben a végső keveréshez.
Az így kapott granulátumokból 372 mg össztömegű tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 200 mg tolfenámsavat tartalmaz. 7*14 mm-es ovális formákat használunk. A tabletták adott esetben el vannak látva osztóvájattal és egyik felükön azonosító jellel.
A fenti mennyiségek 5000 tabletta előállításához elegendők.
3. összehasonlító példa
Biológiai hasznosulási tanulmányok
Az 1. példa szerint előállított találmány szerinti tolfenámsav-tablettákat és az 1. összehasonlító példa szerint előállított tolfenámsav-kapszulákat összehasonlítottuk a tolfenámsav biológiai hasznosítása szempontjából orális beadás után, randomizált egyetlen dózis „cross-over” tanulmányában, 12 egészséges, önkéntes jelentkezőn.
Vérmintákat vettünk 1/4, 1/2, 1, 1 1/2, 2, 3, 4, 6 és 8 óra után, és meghatároztuk a tolfenámsav plazmakoncentrációját pg/ml-ben. Az egyes eredményeket az alábbi la. és Ha. táblázatban foglaljuk össze, az 1/4, 1/2, 1 stb. óra után kapott közepes plazmakoncentrációkkal és a középértékek standard hibájával (SEM=standard error of the means).
la. táblázat
200 mg tolfenámsavat tartalmazó találmány szerinti tabletták
| A személy száma | Plazmakoncentráció (pg/ml) | ||||||||
| Idő (óra) | 1/4 | 1/2 | 1 | 1 1/2 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 |
| 1 | <0,05 | 0,07 | 0,44 | 4,68 | 6,57 | 1,98 | 0,68 | 0,21 | 0,12 |
| 2 | 3,16 | 5,21 | 6,39 | 4,18 | 2,48 | 1,51 | 0,54 | 0,52 | 0,20 |
| 3 | <0,05 | 3,08 | 5,97 | 4,61 | 3,05 | 0,92 | 0,93 | 0,57 | 0,14 |
| 4 | 0,00 | 0,76 | 4,49 | 4,43 | 2,00 | 0,78 | 0,28 | 0,14 | 0,11 |
| 5 | 0,26 | 0,74 | 3,77 | 7,10 | 5,98 | 2,89 | 1,65 | 0,42 | 0,33 |
| 6 | 1,91 | 5,79 | 4,21 | 3,08 | 2,15 | 1,06 | 0,64 | 0,17 | 0,08 |
| 7 | 0,14 | 2,56 | 5,35 | 4,86 | 3,21 | 1,80 | 0,64 | 0,33 | 0,17 |
| 8 | 0,19 | 4,30 | 4,26 | 1,70 | 0,78 | 0,60 | 0,24 | 0,32 | 0,15 |
| 9 | 0,00 | 0,09 | 0,23 | 3,32 | 5,99 | 2,49 | 1,13 | 0,18 | 0,20 |
| 10 | <0,05 | 1,92 | 2,65 | 2,01 | 2,92 | 0,90 | 0,29 | 0,12 | 0,11 |
| 11 | <0,05 | 1,92 | 4,30 | 6,52 | 7,63 | 4,36 | 1,87 | 0,48 | 0,45 |
| 12 | 0,95 | 4,70 | 4,44 | 2,96 | 2,09 | 1,06 | 0,41 | 0,32 | 0,12 |
| Középérték | 0,55 | 2,60 | 3,88 | 4,12 | 3,74 | 1,70 | 0,78 | 0,32 | 0,18 |
| SEM | 0,29 | 0,58 | 0,55 | 0,47 | 0,64 | 0,32 | 0,15 | 0,04 | 0,03 |
HU 224 030 Β1 lla. táblázat
200 mg tolfenámsavat tartalmazó kapszulák
| A személy száma | Plazmakoncentráció (pg/ml) | ||||||||
| Idő (óra) | 1/4 | 1/2 | 1 | 1 1/2 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 |
| 1 | 0,00 | 0,00 | 1,88 | 3,66 | 3,88 | 2,12 | 0,95 | 0,23 | 0,17 |
| 2 | 0,22 | 1,27 | 3,47 | 4,16 | 4,24 | 2,36 | 0,94 | 0,22 | 0,25 |
| 3 | <0,05 | 0,14 | 1,63 | 5,35 | 5,04 | 1,82 | 0,78 | 0,14 | 0,07 |
| 4 | 0,00 | 0,00 | 0,19 | 0,63 | 0,83 | 1,42 | 1,78 | 0,43 | 0,26 |
| 5 | 0,00 | 0,32 | 3,30 | 3,94 | 3,54 | 2,16 | 1,48 | 0,38 | 0,21 |
| 6 | 0,00 | 0,13 | 2,47 | 3,45 | 3,06 | 1,61 | 0,85 | 0,55 | 0,20 |
| 7 | 0,00 | 0,70 | 2,43 | 2,50 | 2,00 | 2,03 | 0,97 | 0,32 | 0,15 |
| 8 | 0,00 | 0,06 | 0,32 | 1,17 | 1,46 | 2,06 | 0,89 | 0,38 | 0,19 |
| 9 | <0,05 | 0,18 | 1,69 | 2,13 | 2,02 | 1,42 | 1,05 | 0,72 | 0,31 |
| 10 | <0,05 | 0,86 | 1,69 | 1,88 | 2,68 | 1,27 | 0,56 | 0,15 | 0,15 |
| 11 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | <0,05 | 0,09 | 0,32 | 0,57 | 1,19 | 1,58 |
| 12 | 0,00 | 0,53 | 1,84 | 1,70 | 1,76 | 1,81 | 0,70 | 0,61 | 0,21 |
| Középérték | 0,02 | 0,35 | 1,74 | 2,55 | 2,55 | 1,70 | 0,96 | 0,44 | 0,31 |
| SEM | 0,02 | 0,12 | 0,32 | 0,46 | 0,42 | 0,16 | 0,10 | 0,09 | 0,12 |
Az alábbi Illa. táblázatban minden egyes kísérleti személyre megadjuk a maximális plazmakoncentrációt [(Cmax.) és a plazmakoncentráció görbéje alá eső terű- 30 letet (AUC0_ >x), a középértékekkel és a középértékek standard hibájával (SEM)].
Illa. táblázat
| A személy száma | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó találmány szerinti tabletta | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti kapszula | ||
| Cmax. (ng/ml) | AUCq^ (pg/ml)/óra | ^max. (P-9^0 | AUCq-, (pg/ml)/óra | |
| 1 | 6,57 | 11,61 | 3,88 | 11,12 |
| 2 | 6,39 | 14,01 | 4,24 | 13,53 |
| 3 | 5,97 | 12,65 | 5,35 | 10,61 |
| 4 | 4,49 | 8,14 | 1,78 | 7,06 |
| 5 | 7,10 | 17,60 | 3,94 | 12,53 |
| 6 | 5,79 | 10,37 | 3,45 | 10,43 |
| 7 | 5,35 | 12,45 | 2,50 | 9,16 |
| 8 | 4,30 | 7,65 | 2,06 | 6,97 |
| 9 | 5,99 | 11,93 | 2,13 | 10,25 |
| 10 | 2,92 | 7,21 | 2,68 | 7,02 |
| 11 | 7,63 | 21,69 | 1,58 | 16,56 |
| 12 | 4,70 | 9,97 | 1,84 | 8,18 |
| Középérték | 5,60 | 12,11 | 2,95 | 10,29 |
| SEM | 0,38 | 1,21 | 0,35 | 0,84 |
Amint az a táblázatból látható, a találmány szerinti tabletta olyan maximális plazmakoncentrációt eredményez, ami majdnem kétszerese annak, amit kapszulaké60 szítménnyel kapunk (5,60 pg/ml, 2,95 pg/ml ellenében). Ezenkívül, a plazmakoncentráció-görbe alatti teljes terület nagyobbnak látszik a találmány szerinti tablettánál,
HU 224 030 Β1 mint a kapszulakészítménynél, jelezve, hogy a tolfenámsav hatékonyabban felhasználódott a találmány szerinti tablettában, mint a kapszulakészítményben.
Egy további lényeges jellemző, hogy a maximális plazmakoncentrációt sokkal rövidebb idő alatt érjük el (a 5 közepes Tmax-értékek 1,0 óra, illetve 1,8 óra), ami kitűnik az alábbi IVa. táblázatból, ahol minden egyes kísérleti személyre megadjuk az időt (Tmax), ami szükséges a Cmax eléréséhez, és megadjuk a kapott középértékeket.
IVa. táblázat
| A személy száma | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó találmány szerinti tabletta | —————q 200 mg tolfenámsavat tartalmazó technika állása szerinti kapszula |
| Tmax. (óra) | Tmax. (óra) | |
| 1 | 2,0 | 2,0 |
| 2 | 1,0 | 2,0 |
| 3 | 1,0 | 1.5 |
| 4 | 1,0 | 4,0 |
| 5 | 1,5 | 1,5 |
| 6 | 0,5 | 1,5 |
| A személy száma | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó találmány szerinti tabletta | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó technika állása szerinti kapszula |
| Tmax. (°ra) | Tmax. (Óra) | |
| 7 | 1,0 | 1.5 |
| 8 | 0,5 | 3,0 |
| 9 | 2,0 | 1,5 |
| 10 | 2,0 | 2,0 |
| 11 | 2,0 | 8,0 |
| 12 | 0,5 | 1.0 |
| Középérték | 1,0 | 1,8 |
Egy megfelelően randomizált egyetlen dózisos „cross-over kísérletet végeztünk 12 egészséges, önként jelentkező személyen. A 2. összehasonlító példa szerint előállított, technika állása szerinti tablettákat összehasonlítottuk az 1. összehasonlító példa szerint előállított, technika állása szerinti kapszulákkal. Az eredményeket az alábbi Ib.-IVb. táblázatok szemléltetik, ahol az lb. táblázat megfelel a fenti la. táblázatnak stb.
lb. táblázat
200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti tabletták
| A személy száma | Plazmakoncentráció (pg/ml) I | ||||||
| Idő (óra) | 1/2 | 1 | 1 1/2 | 2 | 3 | 4 | 8 |
| 1 | 0,58 | 3,09 | 4,12 | 2,48 | 1,44 | 0,59 | 0,24 |
| 2 | 2,80 | 6,56 | 4,32 | 3,08 | 1,11 | 0,85 | 0,19 |
| 3 | 3,26 | 5,79 | 4,48 | 2,98 | 1,20 | 0,49 | 0,29 |
| 4 | 2,37 | 3,67 | 3,64 | 2,25 | 1,18 | 1,30 | 0,39 |
| 5 | 0,77 | 1,94 | 2,71 | 2,55 | 2,64 | 1,52 | 0,54 |
| 6 | 0,09 | 2,27 | 3,20 | 2,28 | 1,50 | 0,79 | 0,19 |
| 7 | 0,42 | 1,87 | 2,04 | 1,58 | 1,29 | 0,45 | 0,18 |
| 8 | 0,80 | 3,22 | 3,36 | 2,92 | 1,77 | 1,15 | 0,27 |
| 9 | 1,11 | 4,30 | 3,25 | 1,85 | 0,80 | 0,45 | 0,25 |
| 10 | 0,19 | 1,58 | 2,89 | 2,96 | 2,76 | 2,19 | 0,61 |
| 11 | 1,17 | 3,01 | 3,75 | 2,86 | 1,66 | 1,30 | 0,26 |
| 12 | 0,57 | 1,23 | 1,76 | 3,30 | 1,17 | 0,70 | 0,60 |
| Középérték | 1,18 | 3,21 | 3,29 | 2,59 | 1,55 | 0,98 | 0,33 |
| SEM | 0,30 | 0,48 | 0,24 | 0,15 | 0,17 | 0,15 | 0,05 |
llb. táblázat
200 mg tolfenámsavat tartalmazó kapszulák
| A személy száma | Plazm | akoncentráció I | pg/ml) | ||||
| Idő (óra) | 1/2 | 1 | 1 1/2 | 2 | 3 | 4 | 8 |
| 1 | 0,07 | 0,29 | 2,04 | 2,31 | 1,66 | 1,67 | 0,36 |
| 2 | 3,22 | 4,68 | 3,55 | 2,21 | 0,72 | 0,46 | 0,17 |
HU 224 030 Β1 llb. táblázat (folytatás)
| A személy száma | Plazmakoncentráció (pg/ml) | ||||||
| Idő (óra) | 1/2 | 1 | 1 1/2 | 2 | 3 | 4 | 8 |
| 3 | 0,22 | 2,31 | 2,18 | 2,15 | 1,46 | 1,39 | 0,35 |
| 4 | 1,19 | 3,21 | 2,49 | 2,08 | 1,57 | 1,03 | 0,45 |
| 5 | 0,00 | 1,50 | 1,66 | 1,64 | 1,91 | 1,12 | 0,36 |
| 6 | 0,39 | 1,23 | 1,61 | 1,29 | 1,38 | 0,97 | 0,19 |
| 7 | 2,09 | 2,35 | 1,58 | 0,98 | 0,57 | 0,49 | 0,33 |
| 8 | 0,25 | 1,83 | 2,57 | 2,28 | 1,65 | 0,98 | 0,38 |
| 9 | 0,00 | 0,28 | 1,00 | 1,08 | 1,16 | 0,95 | 0,86 |
| 10 | 0,42 | 0,99 | 1,45 | 2,13 | 2,34 | 2,76 | 0,55 |
| 11 | 0,47 | 1,72 | 2,05 | 1,88 | 1,24 | 1,07 | 0,27 |
| 12 | 0,12 | 2,79 | 3,50 | 3,36 | 1,74 | 1,31 | 0,51 |
| Középérték | 0,70 | 1,93 | 2,14 | 1,95 | 1,45 | 1,18 | 0,40 |
| SEM | 0,29 | 0,36 | 0,23 | 0,19 | 0,14 | 0,17 | 0,05 |
lllb. táblázat
| A személy száma | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti tabletta | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti kapszula | ||
| p ^max. (pg/ml) | AUC 0-26 óra (pg/ml)/óra | p '-'max. (pg/ml) | AUC 0-26 óra (pg/ml)/óra | |
| 1 | 4,12 | 11,36 | 2,31 | 13,36 |
| 2 | 6,56 | 14,86 | 4,68 | 11,73 |
| 3 | 5,79 | 15,12 | 2,31 | 13,39 |
| 4 | 3,67 | 15,04 | 3,21 | 14,06 |
| 5 | 2,71 | 16,89 | 1,91 | 12,19 |
| 6 | 3,20 | 9,87 | 1,61 | 8,58 |
| 7 | 2,04 | 7,58 | 2,35 | 8,84 |
| 8 | 3,36 | 13,69 | 2,57 | 12,59 |
| 9 | 4,30 | 10,84 | 1,16 | 14,36 |
| 10 | 2,96 | 19,25 | 2,76 | 18,45 |
| 11 | 3,75 | 13,82 | 2,05 | 10,55 |
| 12 | 3,30 | 15,06 | 3,50 | 16,66 |
| Középérték | 3,81 | 13,62 | 2,54 | 12,90 |
| SEM | 0,37 | 0,93 | 0,27 | 0,83 |
| IVb. táblázat | 50 | A személy száma | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti tabletta | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti kapszula | ||
| A személy száma | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása | ||||
| szerinti tabletta | szerinti kapszula | Tmax. (óra) | Tmax. (óra) | |||
| 55 | ||||||
| Tmax. (θ^) | Tmax (óra) | 4 | 1,0 | 1,0 | ||
| 1 | 1,5 | 2,0 | 5 | 1,5 | 3,0 | |
| 2 | 1,0 | 1,0 | 6 | 1,5 | 1,5 | |
| 3 | 1,0 | 1,0 | 60 | 7 | 1,5 | 1,0 |
HU 224 030 Β1
IVb. táblázat (folytatás)
| A személy száma | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti tabletta | 200 mg tolfenámsavat tartalmazó, technika állása szerinti kapszula |
| Gnax. (0^3) | 1max. (Ófa) | |
| 8 | 1,5 | 1,5 |
| 9 | 1,0 | 3,0 |
| 10 | 2,0 | 4,0 |
| 11 | 1,5 | 1,5 |
| 12 | 2,0 | 1,5 |
| Középérték | 1,5 | 1,5 |
A technika állása szerinti tabletta ugyan valamivel nagyobb maximális plazmakoncentrációt eredményez, mint a kapszulakészítmény, 3,81 pg/ml-t 2,54 pg/ml ellenében, amint az a lllb. táblázatból látható, de a növekedés sokkal kisebb, mint amit a találmány szerinti tablettával kaptunk, ami 2,95 pg/ml-ről 5,60 pg/ml növekedést eredményezett, amint azt a fenti Illa. táblázat szemlélteti. A technika állása szerinti tablettának továbbá ugyanaz a Tmax-középértéke, mint a kapszulakészítményé.
így tehát a találmány szerinti tolfenámsav-tabletta lényegesen megnövekedett maximális plazmakoncentrációt eredményez, amit lényegesen rövidebb idő alatt érünk el, nemcsak az ismert kapszulakészítménnyel összehasonlítva, hanem az ismert tolfenámsav-tablettával összehasonlítva is. Ezenkívül, a találmány szerinti tabletta a plazmakoncentráció görbéje alatt nagyobb összes területet ad, mint a két másik készítmény, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag jobb hasznosulása volt elérhető.
A fenti eredményeket szemlélteti továbbá az
1. ábra, amely a három készítmény közepes plazmakoncentrációinak görbéit mutatja be.
Oldódási tesztek
Az oldódási teszteket a Ph. Eur. V.5.4. szerint végezzük, egy 100 fordulat/perc sebességgel működő lapátos berendezést használva.
Elkészítjük először a következő oldatot: 40,8 g kálium-dihidrogén-foszfátot (KH2PO4) feloldunk 1500 ml vízben, az oldat pH-értékét 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re beállítjuk, és 4500 ml vizet adunk hozzá.
A tesztelni kívánt tablettát vagy kapszulát 1000 ml 37 °C hőmérsékletű közeghez adjuk, amit úgy készítünk, hogy 150 ml 96%-os etanolt a fenti oldattal 1000 ml-re hígítunk. 3, 5, 10, 15, 30 és 60 perc után kiveszünk 10 ml-es mintákat, és UV-spektrofotometriával 289 nm-en analizáljuk ezeket, referenciaanyagként a közeget használva, és 25 mg tolfenámsav 50,00 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát, amit a közeggel mint standarddal 2->100-ra hígítunk.
A 2. ábra a találmány szerinti tabletta-, a technika állása szerinti tabletta- és a kapszulakészítmények oldódási görbéit szemlélteti. A találmány szerinti tabletta sokkal gyorsabb oldódása nyilvánvaló.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Hatóanyagként tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó tabletta, amelyben a hatóanyag közepes szemcsenagysága <10 pm, és a tabletta tartalmaz továbbá alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját 1,5-6,0 tömeg% mennyiségben és egy szuperdezintegrálószert legalább 6 tömeg% mennyiségben, melyet térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-ok, elsősorban crospovidon, módosított keményítők, elsősorban nátrium-keményítő-glikolát, Starch 1500, módosított cellulózok, elsősorban térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz (croscarmellose sodium), kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz (LHPC) és Veegam közül választunk ki.
- 2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelyben a szuperdezintegrálószer legalább 8 tömeg%, elsősorban legalább 10 tömeg% és előnyösen legalább 12 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tabletta, amelyben a szuperdezintegrálószer extragranulált dezintegrálószerként van jelen.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a szuperdezintegrálószer intragranulált dezintegrálószerként és extragranulált dezintegrálószerként is jelen van.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelybe az alginsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója granulálószerként van bekeverve.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a hatóanyag szemcsenagyságát őrlés vagy mikronizálás biztosítja.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a hatóanyag fajlagos felülete 1,0-4,0 m2/cm3.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely 40-70 tömeg% hatóanyagot, 2,5-5,0 tömeg% alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, 6-10 tömeg% intragranulált nátrium-keményítő-glikolátot, 3-5 tömeg% extragranulált nátrium-keményítő-glikolátot és 1-3 tömeg% extragranulált térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmaz, a maradék 100 tömeg%-ig szokásos tablettakészítési segédanyagokból, így töltőanyagokból, kötőanyagokból, dezintegrálószerekből, síkosítószerekből és hasonlókból áll.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely körülbelül 200 mg tolfenámsavnak megfelelő tolfenámsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója egységdózisát vagy egy ilyen egységdózis többszörösét tartalmazza, és a tabletta teljes tömege 350-400 mg/egységdózis, előnyösen körülbelül 375 mg/egységdózis.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely 1/2 órával a beadás után a tolfenámsav körülbelül 2,00 pg/ml átlagos plazmakoncentrációját képes biztosítani.
- 11. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépéseket hajtjuk végre:a) hatóanyagként tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, amelynek közepes szem9HU 224 030 Β1 csenagysága <10 pm, összekeverünk egy dezintegrálószerrel és adott esetben más intragranulált tablettakészítési segédanyagokkal;b) az így kapott keveréket összegyúrjuk az alginsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója oldatával vagy diszperziójával, így egy nedves, homogén masszát képzünk, amikor is az alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az előállított tablettában koncentrációja 1,5-6,0 tömeg% legyen, és a nedves, homogén masszát granuláljuk;c) az így kapott granulátumokat adott esetben egy töltőanyaggal és/vagy egyéb tablettakészítési segédanyagokkal összekeverve megszárítjuk;d) a megszárított granulátumokat egy dezintegrálószerrel és adott esetben egyéb extragranulált tablettakészítési segédanyagokkal összekeverjük; ése) az így kapott keverékből tablettákat préselünk; azzal a feltétellel, hogy az a) és/vagy d) műveletben használt dezintegrálószer egy vagy több szuperdezintegrálószert tartalmaz olyan mennyiségben, hogy a szu5 perdezintegrálószer koncentrációja az előállított tablettában legalább 6 tömeg%.
- 12. Tolfenámsavnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, amelynek közepes szemcsenagysága <10 pm, alkalmazása alginsavval vagy gyógy10 szerészetileg elfogadható sójával és egy szuperdezintegrálószerrel együttesen tabletta előállítására fájdalom, gyulladás, migrén, menstruációs zavarok és láz kezelésére, elsősorban akut kezelésére, melynek során az alginsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadha15 tó sóját és a szuperdezintegrálószert 1,5-6,0 tömeg%, illetve legalább 6 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK144895 | 1995-12-20 | ||
| PCT/DK1996/000548 WO1997022340A1 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Rapid release tablet comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903410A2 HUP9903410A2 (hu) | 2000-04-28 |
| HUP9903410A3 HUP9903410A3 (en) | 2000-05-29 |
| HU224030B1 true HU224030B1 (hu) | 2005-05-30 |
Family
ID=8104933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903410A HU224030B1 (hu) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, gyors hatóanyag-leadású tabletta |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6036975A (hu) |
| EP (1) | EP0869783B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000515489A (hu) |
| CN (1) | CN1147295C (hu) |
| AR (1) | AR004395A1 (hu) |
| AT (1) | ATE234085T1 (hu) |
| AU (1) | AU1190097A (hu) |
| BR (1) | BR9612057A (hu) |
| CA (1) | CA2244396A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293422B6 (hu) |
| DE (1) | DE69626676T2 (hu) |
| DK (1) | DK0869783T3 (hu) |
| EE (1) | EE9800186A (hu) |
| ES (1) | ES2191781T3 (hu) |
| HR (1) | HRP960598A2 (hu) |
| HU (1) | HU224030B1 (hu) |
| IL (1) | IL124356A (hu) |
| MX (1) | MX9803918A (hu) |
| NO (1) | NO316869B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ324674A (hu) |
| PL (1) | PL186915B1 (hu) |
| RO (1) | RO117589B1 (hu) |
| RU (1) | RU2166939C2 (hu) |
| TR (1) | TR199801126T2 (hu) |
| TW (1) | TW430561B (hu) |
| WO (1) | WO1997022340A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9610714B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6599530B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| IL150053A0 (en) * | 1999-12-06 | 2002-12-01 | Mendell Co Inc Edward | Pharmaceutical superdisintegrant |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| US20050084914A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-04-21 | Foulkes J. G. | Assays with primary cells |
| EP1998763A4 (en) * | 2006-03-24 | 2010-03-03 | Texas A & M Univ System And Sa | USES OF DIPHENYLCARBOXYLIC ACIDS AND CARBOXYLIC ACIDS WITH DIPHENYLAMINE FUNCTION |
| TWI405574B (zh) * | 2007-06-21 | 2013-08-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 藥學固體製劑及其製造方法 |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US11389454B2 (en) * | 2016-09-07 | 2022-07-19 | Celgene Corporation | Tablet compositions |
| CN111184707B (zh) * | 2020-02-20 | 2021-04-27 | 中山大学 | 托芬那酸或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE116061C (hu) * | ||||
| FI89004C (fi) * | 1988-02-16 | 1993-08-10 | Pertti J Neuvonen | Anvaendning av tillsatsmedel foer oekning av absorptionshastigheten av laekemedel i orala laekemedelspreparat |
| IT1276689B1 (it) * | 1995-06-09 | 1997-11-03 | Applied Pharma Res | Forma farmaceutica solida ad uso orale |
-
1996
- 1996-12-10 TW TW085115247A patent/TW430561B/zh active
- 1996-12-18 AR ARP960105763A patent/AR004395A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-19 CZ CZ19981943A patent/CZ293422B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 CA CA002244396A patent/CA2244396A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 NZ NZ324674A patent/NZ324674A/xx unknown
- 1996-12-19 EE EE9800186A patent/EE9800186A/xx unknown
- 1996-12-19 IL IL12435696A patent/IL124356A/en active IP Right Grant
- 1996-12-19 US US09/091,526 patent/US6036975A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 EP EP96943021A patent/EP0869783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 HR HR1448/95A patent/HRP960598A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 CN CNB961998652A patent/CN1147295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 BR BR9612057A patent/BR9612057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 WO PCT/DK1996/000548 patent/WO1997022340A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-19 JP JP09522437A patent/JP2000515489A/ja active Pending
- 1996-12-19 DK DK96943021T patent/DK0869783T3/da active
- 1996-12-19 HU HU9903410A patent/HU224030B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 RU RU98113714/14A patent/RU2166939C2/ru active
- 1996-12-19 RO RO98-01088A patent/RO117589B1/ro unknown
- 1996-12-19 TR TR1998/01126T patent/TR199801126T2/xx unknown
- 1996-12-19 ZA ZA9610714A patent/ZA9610714B/xx unknown
- 1996-12-19 AU AU11900/97A patent/AU1190097A/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 AT AT96943021T patent/ATE234085T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 PL PL96327584A patent/PL186915B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 DE DE69626676T patent/DE69626676T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 ES ES96943021T patent/ES2191781T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-18 MX MX9803918A patent/MX9803918A/es unknown
- 1998-06-19 NO NO19982875A patent/NO316869B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2378469C (en) | An oral solid composition comprising carbidopa, levodopa and entacapone | |
| DE60221691T3 (de) | Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt | |
| EP1058538B9 (en) | Fast disintegrating tablets | |
| EP1109536B1 (en) | New solid dose form of nanoparticulate naproxen | |
| KR100845660B1 (ko) | 서방성 파라세타몰 조성물 | |
| US8367106B2 (en) | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby | |
| US20130156825A1 (en) | Modafinil Formulations | |
| HU227759B1 (en) | Improved pharmaceutical formulations containing ibuprofen and codeine | |
| JPH09500910A (ja) | パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠 | |
| HU224030B1 (hu) | Tolfenámsavat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, gyors hatóanyag-leadású tabletta | |
| KR20150003726A (ko) | 프라수그렐을 함유하는 안정한 즉시방출형 경구 약제학적 조성물 | |
| KR20040084944A (ko) | 구강 및 인두강의 통증 상태 치료용 암브록솔 | |
| CA2893480C (en) | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| AU2004324858B2 (en) | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby | |
| Kumar et al. | Development and Evaluation of Medicated Chewing Gum Formulations of Ondansetron |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050322 |
|
| NF4A | Restoration of patent protection | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |