NO316869B1

NO316869B1 - Tablett med hurtig frigivelse omfattende tolfenamsyre eller et farmasoytisk akseptabelt salt av denne, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse for fremstilling derav

Info

Publication number: NO316869B1
Application number: NO19982875A
Authority: NO
Inventors: Soren Bols Pedersen; Knud Erik Gebhard-Hansen; Karen Bjornsdottir; Lars Hedevang Christensen
Original assignee: Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2004-06-07
Also published as: HUP9903410A2; NZ324674A; CZ194398A3; PL186915B1; EP0869783B1; RU2166939C2; HUP9903410A3; ATE234085T1; CN1208345A; HRP960598A2; NO982875L; DK0869783T3; DE69626676T2; TR199801126T2; IL124356A; DE69626676D1; IL124356A0; CN1147295C; TW430561B; WO1997022340A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en tablett som omfatter en aktiv bestanddel utvalgt fra tolfenamsyre og farma-søytisk akseptable salter av denne som er i stand til hurtig frigivelse av den aktive bestanddel. Oppfinnelsen angår dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av en slik tablett.

Tolfenamsyre, N-(2-metyl-3-klorfenyl)-antrani1syre,

og salter derav, er kjente forbindelser med antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet. Forbindelsene og deres ovennevnte aktiviteter, så vel som en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene, er beskrevet i DK-patent nr. 116 061.

Under behandlingen av pasienter som lider av reumatiske sykdommer med tolfenamsyrepreparater observerte noen pasienter en redusert forekomst av migreneanfall, og tolfenamsyre markedsføres nå både som et antiinflammatorisk og analgetisk middel, spesielt for behandling av reumatiske sykdommer og dysmenoré, og som et antimigrenemiddel (profylaktisk så vel som helbredende).

Tolfenamsyrepreparatene ble opprinnelig formulert som kapsler bestående av et hardt gelatinkapselskall inneholdende et løst pulver av tolfenamsyre i blanding med vanlige tablett-og kapselfyllstoffer, idet pulveret var gjort tilgjengelig for oppløsning i mage-tarmkanalen når gelatinkapselen var blitt oppløst.

Kapselformuleringen ble valgt på grunn av vanskelig-heter ved fremstilling av en tablett inneholdende en terapeutisk dose som fremdeles hadde en rimelig størrelse,' fordi en tablett med en størrelse som lett kunne svelges av en pasient viste seg å være meget vanskelig å desintegrere.

Senere forsøk resulterte i utvikling av tabletter som kunne tilveiebringe en biotilgjengelighet av tolfenamsyren som tilsvarte den oppnådde med tolfenamsyrekapslene. Den maksimale plasmakonsentrasjon ble dessuten funnet å være noe høyere for tablettformuleringen enn for kapselformuleringen. T^g på tidspunktet for oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon, var imidlertid vesentlig uendret.

Tolfenamsyrens potensiale til å helbrede et migrene-anf all har understreket ønsket om å fremskaffe en liten

tablett som er i stand til å tilveiebringe en høy plasmakonsentrasjon av tolfenamsyre innen kort tid.

Som et resultat av omfattende forskning rettet mot dette mål er det nå blitt utviklet en tablett med disse egenskaper. Det er således tilveiebrakt en tablett som er i stand til å gi en maksimal plasmakonsentrasjon av tolfenamsyre som er nesten to ganger konsentrasjonen oppnådd med kapselformuleringen (gjennomsnittsverdier på hhv. 5,6 ug/ml og 2,95 ug/ml i en krysstest utført på 12 testpersoner), og dessuten innen ca. halvparten av tiden etter administrering (Tmaks-middelverdier på hhv. 1,0 og 1,8 timer). Som et ytterligere vesentlig punkt ble den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjon nådd en halv time etter administrering av tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse funnet å være mer enn to ganger høyere enn konsentrasjonen oppnådd med den kjente tablett, hhv. 2,60 ig/ml og 1,18 ig/ml. Et terapeutisk nivå av tolfenamsyre nås derfor mye hurtigere ved administrering av tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse enn ved administrering av den kjente tablett, hvilket blant andre ting gjør i tabletten ifølge oppfinnelsen spesielt egnet for akutt behandling av et migreneanfall.

Disse overraskende resultater er basert på en selek-sjon av en spesiell kombinasjon av tablettformuleringshjelpe-midler og en spesiell partikkelstørrelse av den aktive be-; standdel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en

tablett som omfatter en aktiv bestanddel utvalgt fra tolfenamsyre og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor den aktive bestanddel har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på i < 10 nm og tabletten ytterligere omfatter alginsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på 1,5-

6,0 vekt% og et superdesintegrasjonsmiddel i en mengde på minst 6 vekt%, hvilket superdesintegrasjonsmiddel er utvalgt fra kryssbundne polyvinylpyrrolidoner, spesielt crospovidon, ■ i modifiserte stivelser, spesielt natriumstivelse-glykolat, stivelse 1 500,modifiserte celluloser, spesielt crosscarmelose-natrium, LHPC (lavsubstituert

hydroksypropylcellulose) og Veegum.

Betegnelsen superdesintegrasjonsmiddel refererer til en gruppe desintegrasjonsmiddel som er velkjente for fagfolk. Generelt er superdesintegrasjonsmidler desintegrasjonsmidler som kan anvendes i en brøkdel av mengden av normale desinte-gras jonsmidler for å oppnå den samme effekt. Ifølge produkt-informasjon fra produsentene av superdesintegrasjonsmidler bør de anvendes i mengder på 1-8 %, hvor mengder på ca. 2 til 4 % er angitt som optimale. Mengden av superdesintegrasjonsmidler anvendt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse er

således høyere enn de vanlig anvendte mengder.

Kryssbundne polyvinylpyrrolidoner, spesielt crospovidon, modifiserte stivelser, spesielt natriumstivelse-glykolat, stivelse 1500, modifiserte celluloser, spesielt crosscarmelose-natrium (kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose), LHPC (lavsubstituert hydroksypropylcellulose) og Veegum, er eksempler på foretrukne superdesintegrasjonsmidler for anvendelse i tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Crosscarmelose-natrium er f.eks. kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Ac-Di-Sol, og natriumstivelse-glykolat er tilgjengelig under handelsnavnene Primojel og Explotab. Kollidon CL og Polyplasdone XL er kommersielle kryssbundne PVP-produkter.

Ifølge foreliggende oppfinnelse vil superdesintegrasjonsmidlet være til stede i tabletten i en mengde på minst 6 vekt%, slik som i en mengde på minst 8 vekt%, spesielt i en mengde på minst 10 vekt% og fortrinnsvis i en mengde på minst

12 vekt%. Superdesintegrasjonsmidlet kan være et enkelt super-desintegras jonsmiddel eller en kombinasjon av superdesintegrasjonsmidler, og som vanligvis anvendes i kombinasjon med ett

i eller flere vanlige desintegrasjonsmidler, slik som stivelse, f.eks. maisstivelse.

Det foreligger ingen spesiell øvre grense med hensyn til mengde superdesintegrasjonsmiddel, så lenge som tablettens mekaniske egenskaper er forenlige med dens tilsiktede bruk.

. Mengden superdesintegrasjonsmiddel vil vanligvis imidlertid ikke overskride 2 5 vekt%. Fra et kostnadssynspunkt vil mengden av superdesintegrasjonsmiddel fortrinnsvis ikke overskride 15-20 vekt%, fordi det vanligvis ikke vil oppnås noen spesielle

fordeler utover dette område.

Superdesintegrasjonsmidlet kan være til stede som et ekstragranulært og/eller intragranulært desintegrasjonsmiddel. I overensstemmelse med en utførelsesform av oppfinnelsen er superdesintegrasjonsmidlet til stede både som et intragranulært desintegrasjonsmiddel og som et ekstragranulært desinte-gras jonsmiddel . Selv om superdesintegrasjonsmidlet kan være til stede kun som et intragranulært desintegrasjonsmiddel, vil det i de fleste tilfeller være til stede som et ekstragranulært desintegrasjonsmiddel, enten alene som et ekstragranulært desintegrasjonsmiddel eller i kombinasjon med et intragranulært desintegrasjonsmiddel som nevnt ovenfor.

Partikkelstørrelsen av den aktive bestanddel kan oppnås på forskjellige måter, slik som ved maling eller finpulverisering. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse kan f.eks. bestemmes ved hjelp av den såkalte Malvern-teknikk, f.eks. ved anvendelse av et Malvern-instrument av typen M6.10.

En typisk maling resulterer i en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i den øvre halvdel av området fra 0 og opp til 10 um, mens finpulverisering resulterer i en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i den lavere halvpart av dette område.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er

den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av den aktive bestanddel < 8 u,m.

En typisk gjennomsnittlig partikkelstørrelse av tolfenamsyre for anvendelse som aktiv bestanddel i tabletten ifølge oppfinnelsen, som oppnådd ved maling, er i området fra 5 til 7 um, med et spesifikt overflateareale i området fra 1,0 til 1,8 m<2>/cm<3>, spesielt i området fra 1,1 til 1,7 m<2>/cm<3>, som i bestemt ved den ovennevnte Malvern-teknikk.

En typisk gjennomsnittlig partikkelstørrelse av tolfenamsyre for anvendelse som aktiv bestanddel i tabletten ifølge oppfinnelsen, som oppnådd ved finpulverisering, er i området fra 1,5 til 2,5 um, med et spesifikt overflateareale i ; området fra 2,5 til 3,5 m2/cm3, som bestemt ved Malvern-teknikken.

Vanligvis vil det spesifikke overflateareale av den aktive bestanddel være i området fra 1,0 til 4,0 m<2>/cm<3>.

Fordi finpulveriseringsprosessen er mer kostbar enn malingen, og ingen spesielle fordeler synes å oppnås med et finpulverisert produkt sammenlignet med et malt produkt, fore-trekkes vanligvis det sistnevnte fra et kostnadssynspunkt.

Tolfenamsyrens meget hydrofobe natur nødvendiggjør anvendelse av et middel som er i stand til å redusere partik-lenes hydrofobe egenskaper, og alginsyre og farmasøytisk akseptable salter av denne er funnet spesielt egnet for dette formål. En oppløsning av 86 % tolfenamsyre inkludert i en tablett som aktiv bestanddel, er således oppnådd innen 3 minutter ved anvendelse av alginsyre som granuleringsmiddel, sammenlignet med hhv. 32 % og 47 % ved anvendelse av de konvensjonelle granuleringsmidler polyvinylpyrrolidon og gelatin.

Maling eller finpulverisering gir likeledes en økning av oppløsningen innen 3 minutter med ca. 2/3, sammenlignet med et umalt produkt. Partikkelstørrelsen synes derfor også å være viktig.

Anvendelse av et superdesintegrasjonsmiddel i en mengde på minst 6 vekt% har til sist vist seg å være et viktig trekk for å oppnå den ønskede hurtige frigivelse av den aktive bestanddel.

Alginsyren eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav inkluderes vanligvis i en mengde på 1,5 til 6,0 vekt%, og fortrinnsvis en mengde på 2,5 til 5,0 vekt%.

Alkalimetallsalter, slik som natrium- og kalium-salter, er eksempler på farmasøytisk akseptable salter av alginsyre som kan anvendes i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes alginsyren eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som et granuleringsmiddel ved fremstillingen av

tabletten.

En for tiden foretrukket utførelsesform av oppfin-. nelsen angår en tablett som omfatter fra 40 til 70 vekt% av

den aktive bestanddel, fra 2,5 til 5,0 vekt% alginsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fra 6 til 10 vekt% intragranulært natriumstivelse-glykolat, fra 3 til 5 vekt%

ekstragranulært natriumstivelse-glykolat, og fra 1 til 3 vekt% ekstragranulært crosscarmelose-natrium, idet resten, opptil 100 vekt%, består av konvensjonelle tablettformuleringshjelpe-midler, slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler etc.

I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveie-bringes en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som angitt ovenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter de følgende trinn: a) Blanding av en aktiv bestanddel utvalgt fra tolfenamsyre og farmasøytisk akseptable salter derav med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på < 10 um, med et desinte-gras jonsmiddel og eventuelt andre intragranulære tablettformu-leringshj elpemidler, b) elting av den resulterende blanding med en løsning eller dispersjon av alginsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for å danne en fuktig homogen masse, der alginsyren eller det farmasøytisk akseptable salt anvendes i en mengde som gir en konsentrasjon i den dannede tablett på 1,5-6,0 vekt%, og granulering av den fuktige homogene masse, c) tørking av de oppnådde granuler, eventuelt etter blanding med et fyllstoff og/eller andre tablettformulerings-hjelpemidler, d) blanding av de tørkede granuler med desintegrasjonsmiddel og eventuelt andre ekstragranulære tablettformu-leringshjelpemidler, og e) sammenpressing av den resulterende blanding til en

tablett,

i under den forutsetning at desintegrasjonsmidlet anvendt i trinn a) og/eller trinn d) omfatter ett eller flere superdes-integras jonsmidler i en total mengde som gir en konsentrasjon av superdesintegrasjonsmiddel i den resulterende tablett på minst 6 vekt%.

i Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av tolfenamsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på <10 um, i kombinasjon med alginsyre eller et farmasøytisk akseptabelt

salt derav og et superdesintegrasjonsmiddel, for fremstilling av en tablett for behandling av smerte, ■ inflammasjon, migrene, dysmenoré og feber, spesielt for akutt behandling av disse, der alginsyren eller det farmasøytisk akseptable salt og superdesintegrasjonsmidlet anvendes i mengder på hhv. 1,5-

6,0 vekt% og minst 6 vekt%.

Tablettene ifølge oppfinnelsen omfattende tolfenamsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv bestanddel, vil vanligvis administreres i en daglig dose som tilsvarer 200-600 mg tolfenamsyre, med en enhetsdose på 200 mg pr. tablett. Ved anvendelse av formuleringen ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles en tablett med hurtig frigivelse som inneholder en slik enhetsdose på 200 mg, med en totalvekt så lav som ca. 350-375 mg. Hvis ønskelig kan tablettene ifølge oppfinnelsen også prepareres for å inneholde mange slike enhetsdoser, i hvilket tilfelle tablettene vil utstyres med f.eks. innsnitt, for lett å kunne deles i passende deler. Det kan f.eks. fremstilles tabletter inneholdende en dobbel dose og som er utstyrt med et innsnitt for lett oppdeling i to halvparter. Om ønskelig kan også tabletter som inneholder en enkel dose være utstyrt med innsnitt, slik at de lett kan deles. Tablettene kan dessuten utstyres med identifikasjons-koder.

I et foretrukket aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en tablett som omfatter en enhetsdose av tolfenamsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, på ca.

200 mg tolfenamsyre, eller et multiplum av en slik enhetsdose, og med en totalvekt på 350-400 mg pr. enhetsdose, fortrinnsvis ca. 3 75 mg pr. enhetsdose.

i I et ytterligere foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en tablett som er i stand til å tilveiebringe en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av tolfenamsyre på ca. 2,00 ug/ml innen en halv time etter administrering.

i Figurer

Figur 1 illustrerer gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonskurver for tolfenamsyretabletter ifølge oppfinnelsen og tolfenamsyrekapsler og tabletter ifølge kjent teknikk, og

figur 2 viser oppløsningskurver for de samme tolfenamsyrepreparater.

I det etterfølgende vil tablettene ifølge oppfinnelsen, og fremgangsmåten for fremstilling av tabletten, ytterligere illustreres ved hjelp av eksempler.

Eksempel 1

Tabletter med hurtig frigivelse som hver inneholder 200 mg tolfenamsyre som aktiv bestanddel, ble fremstilt ved anvendelse av de følgende bestanddeler og prosedyrer.

I blandes i en egnet intensiv blander i 60 sekunder, hvoretter den preparerte løsning II tilsettes og innarbeides i ) I inntil den er passende fuktet.

Den våte masse av I + II passeres gjennom en sikt med en maskevidde på 2,5 mm (8 mesh). De preparerte granuler tørkes deretter til en vekt på 1 480-1 530 g i et egnet fluidiseringsapparat, og suppleres til 1 53 0 g med III etter behov, i Etter tørking sorteres granulene på en sikt med en maskevidde på 1,5 mm (12 mesh).

Bestanddelene under IV sorteres på en sikt med en maskevidde på 0,15 mm {100 mesh) og tilsettes deretter til de tørrsorterte granuler i en egnet blandeapparatur for endelig blanding.

De resulterende granuler formes til tabletter med en bruttovekt på 372 mg, og der hver tablett inneholder 2 00 mg tolfenamsyre, ved anvendelse av ovale matrikser på 7 x 14 mm, der hver tablett eventuelt er utstyrt med et delingshakk og en identifikasjonskode på én av sidene.

De ovenfor angitte mengder er tilstrekkelig for fremstilling av 5 000 tabletter.

Eksempel 2

Ved anvendelse av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 ble det fremstilt tabletter med følgende innhold.

Sammenligningseksempel 1

Fremstilling av tolfenamsyrekapsler ifølge kjent teknikk Kapsler som hver inneholdt 2 00 mg tolfenamsyre som i aktiv bestanddel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende bestanddeler og prosedyre.

I blandes i en egnet intensiv blander i 60 sekunder, hvoretter den preparerte løsning II tilsettes og innarbeides i I inntil den er tilstrekkelig fuktet.

Den våte masse av I + II passeres gjennom en sikt med en maskevidde på 2,5 mm (8 mesh). De preparerte granuler tørkes deretter til en vekt på 1 550-1 587,5 g i et egnet fluidiseringsapparat, og suppleres til 1 587,5 g med III etter behov.

Etter tørking sorteres granulene på en sikt med en maskevidde på 1,0 mm (18 mesh).

Bestanddelene under IV sorteres på en sikt med en maskevidde på 0,15 mm (100 mesh) og tilsettes deretter til de tørrsorterte granuler i et egnet blandeapparat for- endelig blanding.

De resulterende granuler fylles på harde gelatin-kapsler med størrelse 2 i en mengde på 350 mg/kapsel, hvilket tilsvarer 200 mg tolfenamsyre/kapsler, ved anvendelse av en egnet kapselpåfyllingsapparatur.

De ovenfor angitte mengder er tilstrekkelig for fremstilling av 5 000 kapsler.

Sammenligningseksempel 2

Fremstilling av tolfenamsyretabletter ifølge kjent teknikk

Tabletter som hver inneholdt 200 mg tolfenamsyre som aktiv bestanddel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende bestanddeler og prosedyre.

I blandes i en egnet intensiv blander i 60 sekunder, hvoretter den preparerte løsning II tilsettes og innarbeides i I inntil tilstrekkelig fukting.

Den våte masse av I + II passeres gjennom en sikt med en maskevidde på 2,5 mm {8 mesh). De preparerte granuler tørkes deretter til en vekt på 1 600-1 625 g i et egnet fluidiseringsapparat, og suppleres til 1 625 g med III etter behov.

Etter tørking sorteres granulene på en sikt med en maskevidde på 1,5 mm (12 mesh).

Bestanddelene under IV sorteres på en sikt med en maskevidde på 0,15 mm (100 mesh) og tilsettes deretter til de tørrsorterte granuler i en egnet blandeapparatur for endelig blanding.

De resulterende granuler formes til tabletter med en bruttovekt på 372 mg, og inneholdende 200 mg tolfenamsyre ved anvendelse av ovale matrikser på 7 x 14 mm, der tablettene eventuelt er utstyrt med et delehakk og en identifikasjonskode på én av sidene.

Sammenligningseksempel 3

Biotilgj engelighetsundersøkelser

Tolfenamsyretabletter ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og tolfenamsyrekapsler fremstilt som beskrevet i sammenligningseksempel 1, ble sammenlignet med hensyn til biotilgjengelighet av tolfenamsyre etter oral administrering, i en randomisert enkeltdose overkryssningsundersøkelse utført på 12 friske frivillige individer.

Blodprøver ble oppsamlet etter 1/4, M, 1/ 1 X, 2, 3, 4, 6 og 8 timer og plasmakonsentrasjonen av tolfenamsyre i ig/ml ble bestemt. De individuelle resultater er oppført i tabell Ia og Ila nedenfor, sammen med gjennomsnittsverdiene og SEM-verdiene for plasmakonsentrasjonene målt etter 1/4, M,

1 time etc.

I tabell Illa nedenfor er den maksimale plasmakonsentrasjon, Cmaksi og arealet under plasmakonsentrasjonskurven, AUCo-», oppført for hver testperson sammen med gjennomsnittsverdiene og SEM-verdiene.

5

o Som det fremgår fra tabellen gir tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse en maksimal plasmakonsentrasjon som er nesten to ganger så høy som konsentrasjonen oppnådd med kapselformuleringen (5,60 ug/ml vs. 2,95 ug/ml). Det totale areale under plasmakonsentrasjonskurven synes dessuten å være

større for tabletten i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse enn for kapselpreparatet, hvilket indikerer at tolfenamsyren utnyttes mer effektivt i tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse enn i kapselformuleringen.

Som et ytterligere viktig trekk oppnås den maksimale plasmakonsentrasjon i løpet av mye kortere tid (T^g-middel-verdier på hhv. 1,0 og 1,8 timer), som det fremgår fra tabell IVa nedenfor, hvori tiden, T^g, for hver testperson for å nå Cmaks er oppført sammen med middelverdien.

I en tilsvarende randomisert enkeltdose overkryss-ningsundersøkelse utført på 12 friske frivillige individer ble tolfenamsyretabletter ifølge kjent teknikk, fremstilt som beskrevet i sammenligningseksempel 2, sammenlignet med kapselformuleringen fremstilt i sammenligningseksempel 1, hvor resultatene er angitt i tabell Ib-IVb nedenfor, tabell Ib tilsvarer tabell Ia ovenfor, etc.

Selv om tabletten ifølge kjent teknikk resulterer i en noe høyere maksimal plasmakonsentrasjon enn kapselpreparatet, 3,81 ug/ml vs. 2,54 ug/ml, se tabell IIIb, er økningen mye mindre enn den oppnådde med tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse som gir en økning fra 2,95 ug/ml til 5,60 ug/ml, som vist i tabell Illa ovenfor. Tabletten ifølge kjent teknikk har dessuten den samme Traaks-niiddelverdi som kapselpreparatet.

Tolfenamsyretabletten ifølge foreliggende oppfinnelse gir således en betydelig økt maksimal plasmakonsentrasjon som oppnås i løpet av betydelig redusert tid, ikke kun sammenlignet med det kjente kapselpreparat, men også sammenlignet med den kjente tolfenamsyretablett. Tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse gir dessuten et høyere totalt areale under plasmakonsentrasjonskurven enn de to andre preparater, hvilket betyr at det kan oppnås en bedre utnyttelse av den aktive bestanddel .

Resultatene ovenfor er illustrert ytterligere i figur 1, hvori gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonskurver for de tre preparater er vist.

Oppløsningstester

Oppløsningstestene utføres i overensstemmelse med Ph.Eur. V.5.4. ved anvendelse av et røreverk som drives ved 100 rpm.

Først fremstilles den følgende løsning: 40,8 g KH2P04 oppløses i 1 500 ml vann. pH justeres til 7,2 med NaOH {40 %) og 4 500 ml vann tilsettes.

Tabletten/kapselen som skal testes tilsettes til

1 000 ml medium ved 37 °C, fremstilt ved å fortynne 150 ml

96 % etanol til 1 000 ml med den ovennevnte løsning. Etter 3, 5, 10, 15, 30 og 60 minutter uttas prøver på 10 ml og analyseres ved hjelp av UV-spektrofotometri ved 289 nm under anvendelse av medium som referanse og en oppløsning av 2 5 mg tolfenamsyre i 50,00 ml 0,1 N NaOH fortynnet 2 -> 100 med medium som standard.

I figur 2 vises oppløsningskurver for tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse og tabletten ifølge kjent teknikk og kapselformuleringene. Den langt hurtigere oppløs-ning av tabletten ifølge oppfinnelsen fremgår tydelig.

Claims

1. Tablett, karakterisert ved at den omfatter en aktiv bestanddel utvalgt fra tolfenamsyre og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor den aktive bestanddel har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på < 10 um og tabletten ytterligere omfatter alginsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på 1,5-6,0 vekt% og et superdesintegrasjonsmiddel i en mengde på minst 6 vekt%, hvilket superdesintegrasjonsmiddel er utvalgt fra kryssbundne polyvinylpyrrolidoner, spesielt crospovidon, modifiserte stivelser, spesielt natriumstivelse-glykolat, stivelse 1 500,modifiserte celluloser, spesielt crosscarmelose-natrium, LHPC (lavsubstituert hydroksypropylcellulose) og Veegum.

2. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at superdesintegrasjonsmidlet er til stede i en mengde på minst 8 vekt%, spesielt i en mengde på minst 10 vekt% og fortrinnsvis i en mengde på minst 12 vekt%.

3. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at superdesintegrasjonsmidlet er til stede som et ekstragranulært desintegrasjonsmiddel .

4. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at superdesintegrasjonsmidlet er til stede både som et intragranulært desintegrasjonsmiddel og som et ekstragranulært desintegrasjonsmiddel.

5. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at alginsyren eller det farmasøytisk akseptable salt derav er inkludert som et granuleringsmiddel .

6. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at partikkelstørrelsen av den aktive bestanddel er oppnådd ved maling eller finpulverisering.

7. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det spesifikke overflateareale av den aktive bestanddel er i området fra 1,0 til 4, 0 m<2>/cm<3>.

8. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter fra 40 til 70 vekt% av den aktive bestanddel, fra 2,5 til 5,0 vekt% alginsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fra 6 til 10 vekt% intragranulært natriumstivelse-glykolat, fra 3 til 5 vekt% ekstragranulært natriumstivelse-glykolat og fra 1 til 3 vekt% ekstragranulært crosscarmelose-natrium, og der resten opp til 100 vekt% består av konvensjonelle tablett-formuleringshjelpemidler, slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler etc.

9. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter en enhetsdose av tolfenamsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, på ca. 200 mg tolfenamsyre, eller et multiplum av slike enhetsdoser, og med en totalvekt på 350-400 mg pr. enhetsdose, fortrinnsvis ca. 375 mg pr. enhetsdose.

10. Tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at den er i stand til å tilveiebringe en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av tolfenamsyre på ca. 2,00 ig/ml innen en halv time etter administrering.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter de følg-ende trinn: a) blanding av en aktiv bestanddel utvalgt fra tolfenamsyre og farmasøytisk akseptable salter derav med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på < 10 um, med et desinte-gras jonsmiddel og eventuelt andre intragranulære tablettformu-leringshj elpemidler, b) elting av den resulterende blanding med en oppløs-ning eller dispersjon av alginsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for å danne en fuktig homogen masse, hvor alginsyren eller det farmasøytisk akseptable salt derav anvendes i en mengde som gir en konsentrasjon i den resulterende tablett på 1,5-6,0 vekt%, og granulering av den fuktige homogene masse, c) tørking av de dannede granuler, eventuelt etter blanding med et fyllmateriale og/eller andre tablettformuler-ingshjelpemidler, d) blanding av de tørkede granuler med et desintegrasjonsmiddel og eventuelt andre ekstragranulære tablettformu-leringshjelpemidler, og e) sammenpressing av den resulterende blanding til en tablett, under den forutsetning at desintegrasjonsmidlet anvendt i trinn a) og/eller trinn d) omfatter ett eller flere superdes-integras jonsmidler i en total mengde som gir en konsentrasjon av superdesintegrasjonsmiddel i den resulterende tablett på minst 6 vekt%.

12. Anvendelse av tolfenamsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på < 10 um, i kombinasjon med alginsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et superdesintegrasjonsmiddel, for fremstilling av en tablett for behandling av smerte, inflammasjon, migrene, dysmenoré og feber, spesielt for akutt behandling av disse tilstander, idet alginsyren eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og superdesinte- gras jonsmidlet anvendes i mengder på hhv. 1,5-6,0 vekt% og minst 6 vekt%.