NO175884B - Fremgangsmåte for fremstilling av en presset tablett som inneholder methylprednisolon og et super-desintegrasjonsmiddel - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en presset tablett som inneholder methylprednisolon og et super-desintegrasjonsmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO175884B NO175884B NO874989A NO874989A NO175884B NO 175884 B NO175884 B NO 175884B NO 874989 A NO874989 A NO 874989A NO 874989 A NO874989 A NO 874989A NO 175884 B NO175884 B NO 175884B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylprednisolone
- super
- disintegrant
- mixture
- tablets
- Prior art date
Links
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 title claims description 31
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 title claims description 30
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 55
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 3
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229940031710 methylprednisolone 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Glucocorticoid-steroider markedsføres i mange for-skjellige farmasøytiske doseringsformer. I tablett-doserings-form varierer steroidmengden mye. DECADRON<®->tabletter inneholder 0,25, 0,50, 0,75, 1,5 mg dexamethason. MEDROL<®->tabletter inneholder 2, 4, 8, 16, 24 eller 32 mg methylprednisolon. Med prednison inneholder tablettene opp til 50 mg aktiv bestanddel. Disse tablettene fremstilles under anvendelse av de vanlige fortynningsmidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler, fargemidler, etc.
Det er nå funnet nyttig å administrere mye større doser glucocorticoider, særlig methylprednisolon, til pasi-enter med bestemte medisinske problemer, slik som lymfom, leukemi, kreft, organtransplantasjoner (både pre- og post-operativt) eller immunkomplekse sykdommer (rheumatoid arthritt, multippel sklerose og noen nyresykdommer), eller cerebralt ødem, etc. For eksempel har methylprednisolon vært brukt i doser på opp til 400 mg/m<2> og prednison har vært brukt i doser på opp til 1000 mg/m<2> i medisinsk oncologi. Methylprednisolon har vært brukt i orale doser på 200-2000 mg/dag for å behandle hjernetumorer som ikke lar seg operere. Ettersom det er foretrukket oral administrering, ville det være ønskelig å fremstille hurtig desintegrerende steroidtabletter (methylprednisolon) eller kapsler som inneholder mye større steroiddoser, i området ca. 50 til ca. 700 mg for tabletter og ca. 50 til 1000 mg for kapsler.
Videre er det ønskelig å ha en tablett eller en kapsel som enten kan svelges, eller for de individer som ikke kan svelge en tablett eller kapsel, å ha en tablett som hurtig vil desintegrere og hurtig oppløses i et vandig medium som deretter kan drikkes av pasienten. Med en kapsel kan innholdet i kapselen tømmes ut i det vandige medium. Dersom tabletten skal fremstilles slik at den kan svelges, kan den ikke være en tablett som gir mussering. De store tablettene må således være lett dispergerbare i et vandig medium uten å gi mussering.
Såsnart en tablett eller kapsel er desintegrert kan oppløsning av det aktive farmasøytiske middel finne sted. Dersom man har hurtig desintegrering, så er det mulig med hurtig oppløsning. Dersom desintegreringen er sakte, så er hurtig oppløsning ikke mulig. Dersom man ønsker et hurtig oppløsende farmasøytisk middel, bør man derfor ha i det minste en hurtig desintegrerende tablett.
De fleste pressede tabletter inneholder et desintegrasjonsmiddel. Et desintegrasjonsmiddel er et stoff, eller en blanding av stoffer, som er tilsatt blandingen av bestanddeler som brukes til å fremstille en tablett, for å lette tablettens nedbrytning eller desintegrasjon etter administrasjon, eller desintegrasjon når den plasseres i vann slik at det dannes en oppløsning som kan drikkes av pasienten. Den farmasøytisk aktive bestanddel må frigjøres så effektivt som mulig fra tablettgrunnmassen for å muliggjøre hurtig oppløsning. Dersom et farmasøytisk middel frigjøres sakte fra tabletten kan det ikke ha en hurtig oppløsningshastighet. Desintegrasjonsmidler omfatter (1) stivelser (mais, potet og ris, idet mais er vanligst), (2) modifiserte stivelser (natriumcarboxymethylstivelse, også kjent som natrium-stivelseglycolat), (3) mikrokrystallinske celluloser, (4) vannoppløselige cellulosederivater (methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose og carboxymethylcellulose calsium NF XVI), (5) kryssbundne polyvinylpyrrolidoner (crospovidon NF (XVI), (6) vannuoppløselige cellulosederivater (croscarmellose-natrium, type A, NF (XVI) og (7) andre ("Veegum" HV, agar, bentonitt, naturlig svamp, kationbytterharpikser, algin-syre, guargummi og citrusmasse).
Noen desintegrasjonsmidler, super-desintegrasjons-midlene, gir en hurtigere desintegrasjon enn andre. Super-desintegrasjonsmidlene er desintegrasjonsmidler som kan brukes i en delmengde av normale desintegrasjonsmidler for å oppnå den samme virkning. Dersom for eksempel 2 - 4 % av et slikt normalt desintegrasjonsmiddel som maisstivelse brukes, og et annet desintegrasjonsmiddel gir den samme virkning i en prosentdel, så ville desintegrasjonsmiddelet betraktes som et superdesintegrasjonsmiddel. Super-desintegrasjonsmidler om-fatter modifiserte stivelser, croscarmellose-natrium, carboxymethylcellulose-calsium og crospovidon. I farmasøytisk litteratur er det angitt at når natrium-stivelseglycolat ble sammenlignet som et tablett-desintegrasjonsmiddel med andre
tablettdesintegrasjonsmidler, ga den korteste desingrasjons-tid; se Pharm. Acta Heiv. 44, 418 (1969). I Acta Heiv. 49, 248
(1974) er det angitt at natrium-stivelseglycolat er et bedre desintegrasjonsmiddel enn andre, både for vannoppløselige og vannuoppløselige farmasøytiske midler. Det er kjent at stivelse er mye mer effektiv som et desintegrasjonsmiddel når det brukes ekstragranulært (i tørr form), enn når det er likt fordelt utenfor (i tørr form) og inne i (ved våtgranulering) granulene. I motsetning til stivelse har natrium-stivelseglycolat eller andre super-desintegrasjonsmidler (intragranu-lært, ekstragranulært eller likt fordelt) bare en liten virkr ning på tablett-desintegrasjonshastighet. Det er også kjent at dersom for mye av et vannoppløselig cellulosederivat brukes, så oppstår inhibering av desintegrasjon på grunn av gelatinom-hylling av tablettpartiklene. Dette gjelder ikke for modifiserte stivelser (natrium-stivelseglycolat), croscarmellose-natrium, type å og crosprovidon når disse brukes i vanlige konsentrasjoner på ca. 4 %.
Natrium-stivelseglycolat (natrium-carboxymethylstiv-else) er opptatt i legemiddelfortegnelsen i USP XX og NF XV, og markedsføres under navnene "EXPLOTAB" og "PRIMOJEL". I produktbeskrivelsen for "EXPLOTAB" angis det at det er be-merkelsesverdig effektivt for hurtig desintegrasjon og forøkt oppløsning når det innlemmes i tablettpreparater fremstilt enten ved tørr, direkte pressing eller ved våtgranulerings-teknikker. Når det gjelder mengden av natrium-stivelseglycolat som skal brukes, angis det: "Fremstillingserfåring tyder på at det er mest effektivt i området 1-8 %, med det optimale nivå i nærheten av 4 %. Det anbefales at den andelen som skal anvendes i hvert enkelt preparat, bestemmes i laboratoriet". I produktomtalen for "PRIMOJEL" angis det: ""PRIMOJEL" bør brukes i konsentrasjoner på 2... 8 %, beregnet på vekten av tabletten. Den vanligste konsentrasjon er ca. 4 %, men i mange preparater vil det være tilstrekkelig med en konsentrasjon på 2 %".
Andre faktorer enn tilstedeværelsen av desintegrasjonsmidler kan påvirke desintegrasjonstiden for en presset
tablett i betydelig grad. Bindemidlet, hardheten til tabletten og smøremidlet virker alle inn på desintegrasjonstiden.
Hurtig oppløsende tabletter som inneholder 75-300 mg farmasøytisk aktivt middel, er kjent. Disse tablettene inneholder vanligvis antibiotika som foreligger i saltform og følgelig er svært vannoppløselige. Tabletter som inneholder store mengder steroid er kjent. For eksempel inneholder PROVERA<®->tabletter 100 og 200 mg medroxyprogesteron, et hydrofobt stoff. Generiske medroxyprogesteron-tabletter som inneholder 400 og 500 mg av det farmasøytiske middel, er kjent. Imidlertid gjennomgår hverken PROVERA<®->tablettene eller de generiske medroxyprogesteron-tabletter hurtig desintegrasjon eller oppløsning.
Mange farmakologisk aktive pulvere utviser en sakte oppløsningshastighet på grunn av lav oppløselighet for det faste stoff. For hydrofile stoffer kan oppløsningen økes ved mikronisering av pulveret (økning av dets spesifikke over-flateareal), noe som vanligvis gjøres. De fleste farmakologisk aktive stoffer med en lav oppløselighet er også hydrofobe. Mikronisering av slikt pulver vil gi agglomerater som ikke deagglomererer i vandige medier, noe som gir en nedsatt opp-løsningshastighet på grunn av en reduksjon av fuktet over-flate. Når det anvendes konvensjonelle formuleringer og konvensjonelle bearbeidingsbetingelser for formuleringen av tabletter, kan det forventes en lav oppløsningshastighet, selv når tablettene desintegrerer hurtig. Det er kjent at dersom overflaten av et hydrofobt farmasøytisk middel belegges med et hydrofilt stoff, vil oppløsningstiden reduseres. En rekke desintegrasjonsmidler kan tjene et dobbelt formål ved å være et desintegrasjonsmiddel og, dersom det brukes til å belegge det hydrofobe farmasøytiske middel, også være et middel for hurtig oppløsning. Belegning av et hydrofobt farmasøytisk middel med et desintegrasjonsmiddel er bare mulig når partikkelstørrelsen til det farmasøytiske middel er mye større enn partikkelstør-relsen til desintegrasjonsmiddelet. For mikroniserte farmakologisk aktive bestanddeler, vil desintegrasjonsmiddelet bli belagt med den aktive bestanddel.
I motsetning til det som er kjent fra litteraturen, er det oppdaget at mer enn 10 % super-desintegrasjonsmidler (modifisert stivelse, croscarmellose-natrium, carboxymethylcellulose-calsium og crospovidon) vil gi hurtig desintegra-
sjon.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en presset tablett med hurtig frigivelse ved blanding av fuktig masse som inneholder en effektiv mengde methylprednisolon og mer enn 10 % av et super-desintegrasjonsmiddel. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at (1) methylprednisolon blandes med en oppløsning av et vannoppløselig cellulosederivat inntil den korrekte fuktig-hetsgrad er oppnådd, (2) blandingen fra trinn (1) bringes i kontakt med super-desintegrasjonsmiddelet,
(3) blandingen fra trinn (2) blandes,
(4) blandingen fra trinn (3) tørkes hvorved det fremstilles granuler,
(5) granulene fra trinn (4) tørrsorteres,
(6) et smøremiddel tilsettes til blandingen fra trinn (5) og
(7) det fremstilles tabletter.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Ettersom methylprednisolon er hydrofob, er det ønskelig å belegge det med et hydrofilt stoff, hydrofilisering, for å få en kort desintegreringstid og en høy oppløs-ningshastighet .
Vannoppløselige cellulosederivater, slik som methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, etc., er hydrofile stoffer som er anvendbare ved hydrofilisering av hydrofobe farmakologisk aktive stoffer. Hydrofilisering trengs når et grov-kornet hydrofobt middel formuleres til en tablett som inneholder den vanlige konsentrasjon av et desintegrasjonsmiddel (f.eks. 10-20 % stivelse) eller super-desintegrasjonsmiddel (f.eks. 2-8 %). Hydrofiliseringstrinnet med methylcellulose har imidlertid bare en begrenset virkning på oppløsningshastigheten for methylprednisolon sammenlignet med virkningen av fremgangsmåten med blanding av fuktig masse når det brukes mer enn 10 % av et super-desintegrasjonsmiddel. Det er derfor mulig å utføre fuktingen med vann i stedet for en
vandig blanding av et hydrofiliserende middel.
Den foretrukne formulering og fremgangsmåten for fremstilling av methylprednisolon-tabletten på 100 mg finnes i eksempel 3.
Superdesintegrasjonsmidler omfatter modifiserte stivelser, natriumcroscarmallose, calsiumcarboxymethylcellulose og crospovidon. Det foretrukne super-desintegrasjonsmiddel er modifisert stivelse. Det er foretrukket at den modifiserte stivelse er natriumcarboxymethylstivelse. Mengden av super-desintegras jonsmiddel er som nevnt mer enn 10 %. Det er foretrukket at super-desintegrasjonsmiddelet er til stede i en mengde fra 10 til 60 %, helst 20-35 %. Med methylprednisolon 100 mg tabletter er det mest foretrukket at den modifiserte stivelse er til stede i en mengde på 25 til 30 %. Tilstrekkelig vann tilsettes inntil massen har en korrekt konsistens for blanding av fuktig masse. Vannmengden som trengs avhenger av mengden av mikrokrystallinsk cellulose. Massen siktes så eller granuleres gjennom en sikt med passende størrelse, vanligvis en sikt med 3,36 mm åpninger. Granulene tørkes ved 45-55 °C i en ventilert varmluftsovn i 12 til 20 timer. Etter tørking siktes granulene på nytt ved å bruke en 500 pm til en 1000 pm sikt, fortrinnsvis 750 til 850 pm. Sikttypen som brukes bestemmes av den mengde materiale som skal siktes, for eksempel kan det brukes en 850 pm sikt for hånd med små mengder, mens en oscillerende granulator med en 750 pm sikt er foretrukket ved større mengder. Om ønsket kan et fortynningsmiddel tilsettes og materialet blandes. Et smøremiddel, fortrinnsvis magnesiumstearat, er det siste råmateriale som skal tilsettes til blandingen før tabletteringen begynner. Selv om det kan brukes 0,5-5 % magnesiumstearat, er 2 eller 3 % foretrukket ettersom dette forhindrer klebing som kan oppstå dersom 0,5 % brukes. Tablettene presses slik at den erholdte pressede tablett inneholder den korrekte mengde av methylprednisolonet og oppfyller alle lovbestemmelser som kreves, og desintegreres hurtig. Tabletten kan svelges eller plasseres i et vandig medium hvor den får desintegrere, og den resulterende blanding drikkes.
Selv om den ovenfor angitte formulering og fremgangsmåte for fremstilling av 100 mg methylprednisolon-tabletten kan anvendes for en større tablett, slik som 250 eller 500 mg, er det noen mindre endringer i den foretrukne formel og fremgangsmåte. Den foretrukne formulering og fremgangsmåte for fremstilling av 250 og 500 mg methylprednisolontabletter er lik med det som gjelder for 100 mg tabletten med følgende to unntak, (1) det brukes ikke noe hydrofiliserende middel, slik som methylcellulose, og det mellomliggende fuktetrinn unngås. Den foretrukne formulering for en 250 mg methylprednisolon-tablett er angitt i eksempel 6.
Definisjoner
Definisjonene og forklaringene nedenunder gjelder for uttrykkene slik de er brukt gjennom både beskrivelsen og krav-ene.
Methylprednisolon av lip,17a.21-trihydroxy-6a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Natriumcarboxymethylstivelse henviser til natrium-stivelseglycolat .
Alle temperaturer er i grader Celsius.
USP henviser til United States Pharmacopeia.
NF henviser til National Formulary (i USA). "EXPLOTAB" henviser til natrium-stivelseglycolat.
"PRIMOJELII henviser til natrium-stivelseglycolat.
Natrium-stivelseglycolat er natriumcarboxymethylstivelse.
Super-desintegrasjonsmidler er desintegrasjonsmidler som kan brukes i en delmengde av normale desintegrasjonsmidler for å oppnå den samme virkning.
Farmasøytisk akseptabelt henviser til de egenskaper og/eller stoffer som er akseptable for pasienten ut fra et farmakologisk/toksikologisk synspunkt, og den produserende farmasøytiske kjemiker ut fra et fysikalsk-kjemisk synspunkt når det gjelder sammensetning, formulering, stabilitet, pasientgodkjennelse og biologisk tilgjengelighet.
Når det brukes oppløsningsmiddelpar, er forholdene mellom oppløsningsmidler som brukes, volum/volum (v/v).
Når prosenten (%) av faste stoffer henvises til, betyr det på en vekt/vekt-basis.
Eksempler
Uten nærmere utdypning, så antas det at fagfolk innen teknikken ved å bruke beskrivelsen ovenfor kan utøve forelig-gende oppfinnelse i hele dens omfang. De mer detaljerte eksempler nedenunder beskriver hvordan man utfører fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og er ment å være illustrerende. Fagfolk innen teknikken vil med en gang erkjenne passende variasjoner av fremgangsmåten, både når det gjelder reaktanter og reaksjonsbetingelser og teknikker.
Eksempel 1
Methylprednisolonet hydrofiliseres med 1,0 % methyl-celluloseoppløsning (2 g methylprednisolon og 1 ml methyl-celluloseoppløsning). Tre ganger tilsettes mengden av methyl-celluloseoppløsning for å gjøre massen egnet for granulering.
Eksempel 2
Granulatet fra eksempel 1, magnesiumstearat og lactose ble blandet i 5 minutter og deretter tablettert, hvorved det ble dannet pressede tabletter som inneholdt 100 mg methylprednisolon, og som imøtekom alle lovfestede krav og har følgende sammensetning: Eksempel 3
Methylprednisolonet og "FD and C Blue No. 2 Aluminium Lake" ble sendt gjennom en sikt med 0,841 mm åpninger og blandet, hvorved man fikk en tilstrekkelig dispergert farge-blanding.
Methylcellulosen ble oppløst i 500 g renset vann, og denne oppløsningen ble tilsatt blandingen ovenfor og det ble blandet inntil det var oppnådd en korrekt fukting.
Den mikrokrystallinske cellulose og natriumstivel-seglycolatet ble blandet og sendt gjennom en sikt med 0,841 mm åpninger, dette ble tilsatt steroidblandingen og det ble blandet i 5 minutter.
En tilstrekkelig mengde renset vann (ca. 1000 ml) ble tilsatt for å bringe blandingen til et korrekt vanninnhold. Den våte masse ble deretter behandlet for hånd gjennom en sikt med 3,36 mm åpninger og så lufttørket ved 50 °C i 16 timer.
De tørkede granuler ble deretter behandlet gjennom en Fitzmill med sikt nr. IA.
Magnesiumstearat ble så behandlet gjennom en sikt med 0,841 mm åpninger, tilsatt til det granulerte materiale og blandet i 3 minutter.
Den 2,187 kg store blanding ble tablettert ved å bruke et 9 mm, avrundet, halvovalt stempel med et kryss-spor, hvorved man fikk 10 000 tabletter med en gjennomsnittsvekt på 218,7 mg som inneholdt 100 mg methylprednisolon og som imøte-kommer alle bestemmelser.
Tablettene bør lagres i egnede beholdere, slik som doble plastposer med 15 "humicaps".
Eksempel 4 250 mg methylprednisolon CT
Ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 3 og gjøre ikke-kritiske variasjoner, men lage
tabletter med en gjennomsnittsvekt på 546,75 mg, ble 4000 pressede tabletter fremstilt som hver inneholdt 250 mg methylprednisolon.
Eksempel 5
Pressede tabletter under anvendelse av mer enn 10 % super-des integrasj onsmiddel
Ved å følge den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 3 og gjøre ikke-kritiske variasjoner, og bruke methylprednisolon i en mengde på 5 kg, ble 10000 pressede
tabletter fremstilt som hver inneholdt 500 mg methylprednisolon.
Eksempel 6 250 methylprednisolon CT
Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 3 ble fulgt og det ble gjort ikke-kritiske variasjoner, deriblant utelatelse av det mellomliggende fuktetrinn, alle pulverne ble blandet, deretter ble de granulert med vann og tablettene ble presset.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en presset tablett med hurtig frigivelse ved blanding av fuktig masse som inneholder en effektiv mengde methylprednisolon og mer enn 10 % av et super-desintegrasjonsmiddel,
karakterisert ved at (1) methylprednisolon blandes med en oppløsning av et vannoppløselig cellulosederivat inntil den korrekte fuktig-hetsgrad er oppnådd, (2) blandingen fra trinn (1) bringes i kontakt med super-desintegrasjonsmiddelet, (3) blandingen fra trinn (2) blandes, (4) blandingen fra trinn (3) tørkes hvorved det fremstilles granuler, (5) granulene fra trinn (4) tørrsorteres, (6) et smøremiddel tilsettes til blandingen fra trinn (5) og (7) det fremstilles tabletter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at methylprednisolonet er til stede i en mengde fra 50 til 700 mg.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at methylprednisolonet er til stede i mengder fra 100 til 500 mg.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at super-desintegrasjonsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av modifiserte stivelser, natriumcroscarmallose, calsiumcarboxymethylcellulose og crospovidon.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at super-desintegrasjonsmiddelet er en modifisert stivelse.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den modifiserte stivelse er natriumcarboxymethylstivelse.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den modifiserte stivelse er til stede i en mengde fra 10 til 60 %.
8- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den modifiserte stivelse er til stede i en mengde fra 20 til 35 %.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84662086A | 1986-04-01 | 1986-04-01 | |
| PCT/US1987/000302 WO1987005804A1 (en) | 1986-04-01 | 1987-02-17 | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874989D0 NO874989D0 (no) | 1987-11-30 |
| NO874989L NO874989L (no) | 1987-11-30 |
| NO175884B true NO175884B (no) | 1994-09-19 |
| NO175884C NO175884C (no) | 1994-12-28 |
Family
ID=25298443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874989A NO175884C (no) | 1986-04-01 | 1987-11-30 | Fremgangsmåte for fremstilling av en presset tablett som inneholder methylprednisolon og et super-desintegrasjonsmiddel |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0301006B1 (no) |
| JP (1) | JPH01501934A (no) |
| KR (1) | KR880701098A (no) |
| AU (1) | AU7084587A (no) |
| DK (1) | DK167341B1 (no) |
| HK (1) | HK58497A (no) |
| NO (1) | NO175884C (no) |
| WO (1) | WO1987005804A1 (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY110880A (en) * | 1991-01-30 | 1999-06-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Water-dispersible tablets |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| DE69330392T2 (de) * | 1992-04-03 | 2001-11-08 | Nippon Kayaku Kk | Cytarabine Ocfosfate enthaltende harte Kapsel |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB2292079B (en) * | 1994-08-12 | 1998-07-15 | Flexpharm Ltd | Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease |
| SE504902C2 (sv) * | 1994-11-02 | 1997-05-26 | Diabact Ab | Beredning för påvisande av Helicobacter pylori i magsäcken |
| US5955107A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-21 | Fmc Corporation | Pharmaceutical suspension tablet compositions |
| UA72207C2 (uk) | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
| US6599530B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| DE19855203A1 (de) * | 1998-11-30 | 2000-05-31 | Kurt Heinz Bauer | Coprozessiertes Polysaccharidprodukt |
| DE19922537A1 (de) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Roland Bodmeier | Darreichungsform zur Applikation in Körperöffnungen |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| KR20080083071A (ko) * | 2003-08-08 | 2008-09-12 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
| AU2005235369B2 (en) * | 2004-04-22 | 2010-11-11 | Acucort Ab | Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy |
| JP2009502908A (ja) | 2005-07-29 | 2009-01-29 | スティッチング グロニンゲン セントル フォー ドラッグ リサーチ | ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法 |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| JP6037687B2 (ja) * | 2011-07-08 | 2016-12-07 | サノフィ株式会社 | グリメピリドを含有する口腔内崩壊錠 |
| BE1021446B1 (nl) * | 2015-01-06 | 2015-11-24 | Stasisport Pharma Nv | Methylprednisolon tablet en werkwijze |
| CN106265568B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-08-10 | 林州中农颖泰生物肽有限公司 | 一种水溶性醋酸地塞米松片及其制备方法 |
| CN109925288A (zh) * | 2017-12-18 | 2019-06-25 | 江苏开元药业有限公司 | 一种糖皮质激素药物片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2200778B2 (de) * | 1971-01-13 | 1974-04-18 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen |
| DE3170764D1 (en) * | 1980-11-12 | 1985-07-04 | Ciba Geigy Ag | Fast disaggregating pharmaceutical tablet |
| GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-02-17 KR KR1019870701124A patent/KR880701098A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-02-17 WO PCT/US1987/000302 patent/WO1987005804A1/en active IP Right Grant
- 1987-02-17 JP JP62501444A patent/JPH01501934A/ja active Pending
- 1987-02-17 EP EP87901873A patent/EP0301006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-17 AU AU70845/87A patent/AU7084587A/en not_active Abandoned
- 1987-11-27 DK DK624287A patent/DK167341B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 NO NO874989A patent/NO175884C/no unknown
-
1997
- 1997-05-01 HK HK58497A patent/HK58497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7084587A (en) | 1987-10-20 |
| EP0301006A1 (en) | 1989-02-01 |
| NO175884C (no) | 1994-12-28 |
| WO1987005804A1 (en) | 1987-10-08 |
| DK624287D0 (da) | 1987-11-27 |
| HK58497A (en) | 1997-05-09 |
| EP0301006B1 (en) | 1992-05-06 |
| KR880701098A (ko) | 1988-07-25 |
| DK624287A (da) | 1987-11-27 |
| NO874989D0 (no) | 1987-11-30 |
| NO874989L (no) | 1987-11-30 |
| DK167341B1 (da) | 1993-10-18 |
| JPH01501934A (ja) | 1989-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175884B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en presset tablett som inneholder methylprednisolon og et super-desintegrasjonsmiddel | |
| AU611999B2 (en) | Pharmaceutical granulate | |
| EP1067936B1 (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| DE69911240T2 (de) | Zusammensetzungen, enthaltend mikronisiertes eplerenon | |
| KR102539030B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| RU2166936C2 (ru) | Способ получения дозировочных единиц путем мокрой грануляции | |
| CN1064810A (zh) | 低剂量的干药物制剂 | |
| KR20100012867A (ko) | 타다라필을 포함하는 고체 제형 | |
| NO174996B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat og en tablett inneholdende granulatet | |
| CN106074411A (zh) | 包含整合酶抑制剂的固体药物组合物 | |
| NO316052B1 (no) | Komprimerte törr-granuleringstabletter eller granuler omfattende desogestrel og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| EP2590652A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine | |
| IL192091A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions comprising liothyronine, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments | |
| KR20070085558A (ko) | 저 용량의 에스트라디올을 함유하는 경구 고형 제형 | |
| EA008585B1 (ru) | Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением | |
| JPH03145418A (ja) | 塩基性薬物塩酸塩の徐放性製剤 | |
| US4652442A (en) | Process of producing a sustained release preparation containing indomethacin or niomethacin | |
| CA2492156C (en) | Tablet composition containing kampo medicinal extract and its manufacturing process | |
| CN115177595A (zh) | 一种噁拉戈利钠片剂及其制备方法 | |
| CN105106149B (zh) | 左炔诺孕酮片及其制法 | |
| JP2008527019A (ja) | 固体経口避妊薬 | |
| CN103948552A (zh) | 一种奥卡西平控释片及其制备方法 | |
| CN105407875A (zh) | 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法 | |
| EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| CN109925293A (zh) | 依普利酮口服固体制剂及其制备方法 |