NO316052B1 - Komprimerte törr-granuleringstabletter eller granuler omfattende desogestrel og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører komprimerte tørr-granulenngstabletter eller granuler omfattende desogestrel, samt en fremgangsmåte for fremstilling derav

Desogestrel er et befruktningshindrende steroid som er meget brukt i preparater under forskjellige handelsnavn, blant disse Desogen®, Marvelon®, Mercilon® og Gracial®

Det ble observert at desogestrel viser tendens til utskilling fra tabletter og granuler Dette er spesielt bekymringsfullt når tablettkjernene eller granulene omfatter svært lave doser av desogestrel Tabletter som har desogestrel som aktiv ingrediens omfatter vanligvis 25-150 ug, typisk 25, 50, 75,100 eller 150 ug desogestrel For desogestrel, som er blitt anvendt som aktiv ingrediens i befruktningshindrende eller HRT (hormon-erstatnmgsterapi)-droger, er dette ikke akseptabelt på bakgrunn av at det skal være sikkert og pålitelig For eksempel ville et tap på 10% av den aktive substans i løpet av holdbarhetstiden ha en dramatisk effekt på mengden av aktiv ingrediens i tabletten, og kunne føre til en

tablett som har mindre enn terskelmengden av aktiv ingrediens til å utøve full aktivitet

I et aspekt av foreliggende oppfinnelse omhandles komprimerte tørr-granulenngstabletter eller granuler, kjennetegnet ved at de omfatter desogestrel som kan oppnås ved valsekompaktering eller ved slugging

I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av kompnmerte tørr-granulenngstabletter, kapsler eller granuler, som omfatter desogestrel, kjennetegnet ved at desogestrel, eventuelt sammen med andre aktive forbindelser og/eller eksipienter, i et første trinn av prosessen blir komprimert ved å anvende forhøyet trykk, og deretter i et annet trinn blir knust til partikler, hvoretter, i et tredje trinn, partiklene kan forarbeides til tabletter eller fylles i kapsler, ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent på fagområdet

Det er nå funnet at kompnmenng av en tørr-blanding som omfatter desogestrel kan anvendes for å forhindre overføring av desogestrel fra tabletten eller granulen til omgivelsene Bortsett fra desogestrel kan tabletten eller granulen ytterligere omfatte et østrogen

Eksempler på østrogener inkluderer østradiol, p-østradiol, mestranol (17a-etinyløstradiol-3-metyleter), øst ro n, østradiol, østradiolvalerat og andre forbindelser med østrogenaktivitet Etinyløstradiol og p-østradiol er det foretrukne østrogen

Som anvendt her, inkluderer «overføring» eller «utskilling» enhver prosess hvor desogestrel forlater dosenngsenheten for tidlig

Uttrykket «dosenngsenhet» refererer generelt til fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker eller dyr, som hver inneholder en forut-bestemt mengde av aktivt materiale (desogestrel og/eller østrogen) beregnet til å produsere den ønskede effekt Eksempler på slike dosenngsenheter er tabletter, granulater, pulvere og piller

Fremgangsmåter og blandinger for å lage diverse dosenngsenheter er kjent for fagmannen på området For eksempel er fremgangsmåter og materialer for fremstilling av tabletter og piller beskrevet i Reminaton' s (18 utgave, A R Gennaro Ed , Mack Publishing Co Easton, Pa 1990) på sidene 1633-1665

Konsentrasjonen av steroid eller steroider som inkluderes i tabletterings-blandingen, og til slutt dosenngsenheten, vil naturligvis være avhengig av den tiltenkte bruk, og den endelige masse i dosenngsenheten Mengden av desogestrel som anvendes i en dosenngsenhet vil være velkjent for fagmannen på området

En tablettkjerne eller granul i henhold til oppfinnelsen omfatter typisk et fortynmngsmiddel og eventuelt et bindemiddel Fortrinnsvis vil tablettkjernen eller granulatet også inkludere et smuldremiddel

Fortynningsmidler eller «fyllstoff-eksipienter» er midler som settes til dosenngsenheter for å øke volumet til granulene og de resulterende dosenngsenheter, og for å forbedre tørr-bindingskaraktenstikker Det foretrukne fortynmngsmiddel for anvendelse i denne henseende er laktose Andre fortynningsmidler inkluderer mannitol, sorbitol, (forstøvningstørket) laktose, (mikrokrystallmsk), cellulose, etylcellulose, xylitol, amylose, stivelse, stivelse-derivater, dekstrose, fruktose, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, NaCaP04, sukrose samt blandinger derav Fortynmngsmiddelet vil typisk utgjøre fra 70 til 95 vekt% av de resulterende steroidfylte granuler

Bindemidler er midler som anvendes for å medføre kohesive egenskaper til granulene og tablettene, hvilket resulterer i mer fysisk stabile dosenngsenheter, og inkluderer hydroksypropylcelllose, amylopektm, stivelse, povidon (polyvmyJ-pyrrohdon), acaciagummi, gelatin, glyserol og stivelsebaserte bindemidler Det foretrukne bindemiddel for anvendelse i oppfinnelsen er polyvinylpyrrolidon Bindemiddelet vil typisk utgjøre fra 0,5 til 20 vekt% av de resulterende steroidfylte

tablettkjerner eller granuler, fortrinnsvis 0,5-5 vekt%

Smuldremidler eller «desintegratorer» er substanser eller blandinger av substanser som settes til en tablett for å gjøre det lettere å bryte den opp eller smuldre den etter admimstrenng Typisk er slike midler modifiserte eller umodifiserte stivelser, leirearter, tverrbundet PVP, modifiserte eller umodifiserte celluloser, gummier eller alginer De for tiden mest foretrukne midler er mais-stivelse, potetstivelse, hvetestivelse og modifisert stivelse Desintegrerende midler vil typisk utgjøre fra 5-50%, fortnnnsvis 5-15% i vekt av den resulterende

tablettenngsblanding

Det er behov for en enkelt produksjonsmetode, som ikke krever våt-granulermg med organiske løsningsmidler eller vann og som ikke krever et ytterligere tørketnnn Foreliggende oppfinnelse vedrører en slik fremgangsmåte og tilveiebringer komprimerte tabletter eller granuler som omfatter desogestrel Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillling av en granul, kapsel eller tablett som omfatter desogestrel, eventuelt sammen med andre aktive forbindelser og/eller eksipienter, hvorved i et første trinn av prosessen desogestrel, eventuelt sammen med andre aktive forbindelser og/eller eksipienter, blandes og etterpå komprimeres ved å anvende forhøyet trykk, og deretter, i et annet trinn, knuses til partikler, hvoretter, i et tredje tnnn, partiklene etter blanding med smøremiddel, kan forarbeides til tabletter eller fylles i kapsler, idet det anvendes fremgangsmåter som er kjent på fagområdet

Foreliggende fremgangsmåte er mindre kostbar enn de metoder som er kjent fra teknikkens stand, som omfatter et separat granuleringstnnn, organiske løsningsmidler eller vann, eller mer kostbare eksipienter, og et tørketnnn Foreliggende fremgangsmåte kan dessuten lett oppskaleres Videre anvendes det ingen organiske løsningsmidler, noe som gir en prosess med et minimum av miljø-problemer, mens partiklene har forbedret stabilitet

I de fleste tilfeller er det ikke nødvending å anvende smøremidler, men for å forhindre klebing av desogestrelen og/eller østrogenpulveret til valsene under valsekomprimenng kan det fortrinnsvis tilsettes magnesiumstearat, stearinsyre, hydrogenet nsinusolje, talk, eller blandinger derav, til pulveret i en mengde av mellom 2 og 0,01 vekt%, fortrinnsvis ca 0,25 vekt%

Pulveret, og eventuelt smøremiddelet (f eks magnesiumstearat eller stearinsyre) komprimeres, fortnnnsvis ved å anvende slugging- eller valsekompaktering Dette første trinn i fremgangsmåten er et tørr-granulenngstnnn hvor det ikke anvendes noen løsningsmidler, og hvor pulveret som omfatter desogestrel blir granulert til partikler Ved foreliggende fremgangsmåte oppnås en plate eller skive av desogestrel, østrogen og eksipient etter komprimering, som eventuelt blir knust til irregulære partikler (granuler) Som et ytterligere trinn kan granulatet siktes til ønskede partikler og til finstoff Finstoffet kan deretter bli resirkulert til siloen i valsekompaktoren eller tabletteringsmaskinen

Under komprimeringen er det anvendte trykk en viktig parameter Ved å anvende trykk øker temperaturen mellom valsene En økning av valse-kompaktenngstrykket resulterer i høyere styrke hos den kompakterte plate, hvilket resulterer i lav sprøhet Videre øker produksjonsutbyttet med trykket Passende kompakteringstrykk til å gi lav sprøhet og nedbrytning, og høye produksjons-utbytter, er mellom ca 0,5 og 500 Mpa (megapascal) Et foretrukket trykk er ca 200-400 Mpa, noe som gir minimalt aktivitetstap og maksimalt utbytte

Kompaktoren kan være hvilken som helst kompaktor, f eks konkav eller konveks, som har rette eller profilerte valser eller forskjellig utforming av pulver-transportskruer Alexander WP120-valsekompaktoren synes å være en egnet kompaktor

Vanligvis må det kompakterte pulver bh knust til mindre partikler Dette knusetrinn er viktig for partikkelstørrelsefordelingen, som avhenger av den knuse-metode som anvendes I prinsippet kan enhver knuser anvendes, f eks en pyramide- eller en valseknuser, fortnnnsvis sammen med en knusmgssikt fra Alexander Roller Compactor, med en Comil konisk granulator, eller med en Frewitt knusesikt Ved anvendelse av denne type sikter oppnås det lett generelt et produksjonsutbytte på ca 50% Finstoffet som ikke kan anvendes blir siktet ut og kan resirkuleres til kompresjonstnnnet

En foretrukken utførelsesform er slugging, hvor sluggede produkter eller granuler, eller store tabletter blir komprimert med ekstra kraftig tablett-kompaktenngsutstyr og etterpå blir malt til de ønskede granulenngs-karaktenstikker

Granulene kan bli tablettert eller innkapslet, f eks i harde gelkapsler, f eks gelatinkapsler

I henhold til de ovenfor omtalte metoder ble det laget tabletter som omfattet desogestrel, med følgende innhold

Tablettene A i henhold til oppfinnelsen ble laget ved forhåndsblanding av desogestrel og EE i en Turbula-mixer med tilnærmet 10% av mannitolen, og ved å sikte blandingen på en 250 um sikt Den siktede masse ble blandet med resten av mannitolen og natnumstivelseglykolatet og etterpå med 1,5% stearinsyre (<250 um) i en Lodige-mixer Kompakterte stykker ble utstanset ved 340 MPa Etter knusing ble sluggede partikler, de tørre granuler som var mindre enn 710 um, oppsamlet og blandet i en Turbula-mixer med 0,5% stearinsyre Denne blanding ble komprimert på en Korsch PH-106 tablettenngsmaskin til tabletter med en vekt på 65 mg Tablettene B (tabletter i henhold til teknikkens stand) ble oppnådd ved forhåndsblanding av desogestrel og EE i en Turbula-mixer med tilnærmet 10% av mannitolen og ved sikting av blandingen på en 250 um sikt Den siktede masse ble blandet med resten av mannitolen og natnumstivelseglykolatet og etterpå med 1,5% steannsyre (<250 um) i en Lodige-mixer Blanding ble fortsatt i en Turbula-mixer med 0,5% stearinsyre Denne blandingen ble komprimert på en Korsch PH-106 tabletteringsmaskin til tabletter med vekt 65 mg

Tablettene C (i henhold til teknikkens stand) ble oppnådd ved å blande desogestrel og EE med forstøvningstørket laktose (Pharmatose DCL-11) i en Gral høy skjærkraftblander Deretter ble de andre eksipienter også blandet mn i blandingen og deretter direkte komprimert til tabletter med vekt 60 mg

Sublimenngsegenskaper for tablett A (i henhold til oppfinnelsen) ble sammenlignet med tablettene B og C i henhold til teknikkens stand Prøver ble lagret 1721 ved 70°C ved trykk på 15 kPa Sublimeringsdampene ble oppsamlet på en kald finger ved 4°C, og mengden av desogestrel som var sublimert, ble analysert kvantitativt

Mengde desogestrel som var sublimert (% av mengde i utgangstablett)

Tablettene i henhold til oppfinnelsen (A) viste forbedrede egenskaper i forhold til sublimenng sammenlignet med tablettene B og C i henhold til teknikkens stand, og de forventes derfor å ha forbedret holdbarhetstid

Claims (4)

1 Komprimerte tørr-granulenngstabletter eller granuler, karakterisert ved at de omfatter desogestrel som kan oppnås ved valsekompaktering eller ved slugging

2 Fremgangsmåte for fremstilling av komprimerte tørr-granulenngstabletter, kapsler eller granuler, som omfatter desogestrel, karakterisert ved at desogestrel, eventuelt sammen med andre aktive forbindelser og/eller eksipienter, i et første trinn av prosessen blir komprimert ved å anvende forhøyet trykk, og deretter i et annet trinn blir knust til partikler, hvoretter, i et tredje tnnn, partiklene kan forarbeides til tabletter eller fylles i kapsler, ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent på fagområdet

3 Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at desogestrelen og eventuelt andre aktive forbindelser og/eller eksipienter blir komprimert ved hjelp av valsekompaktenng eller slugging

4 Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at det anvendte trykk er mellom ca 0,5 og ca 500 MPa, fortrinnsvis ca 200-400 MPa