PL184558B1 - Sposób wytwarzania tabletek kapsułek albo granulatu dezogestrelu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania tabletek, kapsulek albo granulatu dezogestrelu przez praso- wanie z granulacja na sucho, znamienny tym, ze dezogestrel, ewentualnie lacznie z in- nymi zwiazkami aktywnymi i/lub srodkami pomocniczymi, w pierwszym etapie prasuje sie stosujac podwyzszone cisnienie, a nastepnie w drugim etapie rozdrabnia sie na czastki, po czym w trzecim etapie, czastki te przetwarza sie na tabletki albo napelnia sie nimi kap- sulki, stosujac techniki znane specjalistom. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek, kapsułek lub granulatu dezogestrelu.

Dezogestrel jest steroidem antykoncepcyjnym szeroko stosowanym w preparatach farmaceutycznych występujących pod różnymi nazwami handlowymi, takimi jak Desogen®, Marvelon®, Mercilon® i Gracial®.

Zaobserwowano, że dezogestrel ma tendencję do „uciekania” z tabletek i granulatu. Ta właściwość ma szczególne znaczenie w przypadkach, gdy rdzenie tabletkowe lub granulat zawierają bardzo małe dawki dezogestrelu. Zawartość dezogestrelu jako składnika aktywnego tabletek wynosi na ogół 25 - 150 pg, zazwyczaj 25, 50, 75, 100 lub 150 pg. Dla dezogestrelu, który jest stosowany jako składnik aktywny środków antykoncepcyjnych bądź leków przeznaczonych do hormonalnej terapii zastępczej (HRT), jest to niedopuszczalne ze względów bezpieczeństwa i niezawodności. Przykładowo, utrata 10% substancji aktywnej w czasie przechowywania może mieć znaczący wpływ na ilość składnika aktywnego w tabletce i może spowodować, że ilość ta spadnie poniżej ilości progowej wywierającej pełne działanie.

Obecnie okazało się, że sprasowanie suchej mieszanki dezogestrelu może zapobiegać „uciekaniu” dezogestrelu z tabletki lub z granulatu do środowiska. Oprócz dezogestrelu, taka tabletka lub granulat mogą zawierać estrogen.

Przykłady estrogenów obejmują etynyloestradiol, β-estradiol, mestranol (eter 3-metylowy 17α-etynyloestradiolu), estron, estradiol, walerianian estradiolu i inne związki wykazujące aktywność estrogenową. Korzystnymi estrogenami są etynyloestradiol i β-estradiol.

Użyty tu termin „uciekanie” obejmuje dowolny proces, w wyniku którego dezogestrel przedwcześnie opuszcza jednostkę dawkowania.

Termin , jednostka dawkowania” generalnie odnosi się do jednostek odrębnych fizycznie, odpowiednich do podawania jednolitych dawek ludziom lub zwierzętom, przy czym każda z tych jednostek zawiera z góry określoną ilość materiału aktywnego (dezogestrelu i/lub estrogenu), tak wyliczoną aby wywołać żądany skutek. Przykładami takich jednostek dawkowania są tabletki, granulaty, proszki i pigułki.

Sposoby sporządzania i składy kompozycji do wytwarzania różnych jednostek dawkowania są znane specjalistom. Przykładowo, sposoby sporządzania i składy kompozycji tabletek i pigułek są opisane w encyklopedii Remingtona (wyd. XVIII pod red. A. R. Gennaro, wydanej przez Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990), str. 1633-1665.

Stężenie steroidu lub steroidów zawartych w mieszance do tabletkowania i w rezultacie w jednostce dawkowania, będzie oczywiście zależało od zamierzanego stosowania

184 558 i od końcowej masy tej jednostki dawkowania. Ilość dezogestrelu użytego do jednostki dawkowania będzie znana specjalistom.

Rdzeń tabletki albo granulat według wynalazku zawiera na ogół rozcieńczalnik i ewentualnie środek wiążący. Korzystnie, rdzeń tabletki bądź granulat będzie również zawierał środek powodujący rozpad rozsadzający.

Rozcieńczalnikami albo „środkami wypełniającymi” są środki dodawane do jednostek dawkowania w celu zwiększenia masy granulatu i ostatecznych jednostek dawkowania i w celu poprawienia własności wiązania na sucho. Rozcieńczalnikiem korzystnym do stosowania w tym celu jest laktoza. Do innych rozcieńczalników zalicza się mannitol, sorbitol, laktozę (suszoną rozpyłowo), celulozę (mikrokrystaliczną), etylocelulozę, ksylitol, amylozę, skrobię, pochodne skrobii, glukozę, fruktozę, węglan wapnia, fosforan wapnia, NaCaPOje/ggestrel, sacharozę i ich mieszaniny. Rozcieńczalnik będzie na ogół stanowił od 70% do 95% wagowych granulatu zawierającego steroid.

Środki wiążące są środkami stosowanymi dla nadania własności kohezyjnych granulatowi lub tabletkom, powodującymi, że jednostki dawkowania stają się bardziej wytrzymałe fizycznie. Należą do nich: hydroksypropyloceluloza, amylopektyna, skrobia, powidon (poliwinylopirolidon), hydroksypropylometyloceluloza, żelatyna, polietylenoglikole, etyloceluloza, guma akacjowa, żelatyna, glicerol i środki wiążące oparte na skrobii. Środkiem wiążącym korzystnym do użycia w wynalazku jest poliwinylopirolidon. Ten środek wiążący będzie na ogół stanowił od 0,5 do 20% wagowych masy rdzeni tabletek bądź granulatu zawierającego steroid, korzystnie od 0,5 do 5% wagowych.

Środkami ułatwiającymi rozpad albo rozsadzającymi są substancje lub mieszaniny substancji dodawane do tabletki w celu ułatwienia jej rozpadu lub dezintegracji po przyjęciu. Na ogół, takimi środkami są modyfikowane lub niemodyfikowane skrobie, kleje, sieciowany poliwinylopirolidon, modyfikowane lub niemodyfikowane celulozy, żywice lub alginiany. Obecnie najkorzystniejszymi środkami są skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, skrobia pszeniczna i skrobia modyfikowana. Środki rozsadzające będą na ogół stanowiły od 5% do 50%, korzystnie od 5% do 15% wagowych ostatecznej mieszanki do tabletkowania.

Istnieje potrzeba dysponowania prostym sposobem produkcji, nie wymagającym granulacji na mokro z udziałem rozpuszczalników organicznych lub wody i nie wymagającym dodatkowego etapu suszenia. Właśnie taki sposób oraz prasowane tabletki bądź granulat zawierający dezogestrel są przedmiotem wynalazku. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatu, kapsułek lub tabletek zawierających dezogestrel, ewentualnie łącznie z innymi związkami aktywnymi i/lub środkami pomocniczymi. W sposobie tym, w pierwszym etapie, dezogestrel, ewentualnie łącznie z innymi związkami aktywnymi i/lub środkami pomocniczymi, miesza się i następnie prasuje, stosując podwyższone ciśnienie a następnie w drugim etapie rozdrabnia się je na cząstki, po czym w trzecim etapie, cząstki te po zmieszaniu ze środkiem poślizgowym przetwarza się na tabletki albo napełnia się nimi kapsułki, stosując techniki znane specjalistom.

Niniejszy sposób jest mniej kosztowny niż sposoby znane w stanie techniki, zawierające oddzielny etap granulowania, stosujące rozpuszczalniki organiczne lub z wodę bądź bardziej kosztowne substancje pomocnicze i obejmujące etap suszenia. Niniejszy sposób pozwala ponadto na łatwe powiększenie skali. Nie stosuje się w nim rozpuszczalników organicznych, co sprawia, że szkodliwość procesu dla środowiska jest minimalna a cząstki wykazują zwiększoną trwałość.

W większości przypadków nie jest konieczne stosowanie środków poślizgowych ale dla zapobieżenia przywierania proszku zawierającego dezogestrel i/lub estrogen do walców ściskających podczas kompresji, do proszku można dodać niewielkie ilości środka poślizgowego, korzystnie stearynianu magnezu, kwasu stearynowego, uwodornionego oleju rącznikowego, talku lub ich mieszanin w ilości od 2 do 0,01% wagowych, korzystnie w ilości 0,25% wagowych.

Proszek i ewentualnie środek poślizgowy (np. stearynian magnezu albo kwas stearynowy) sprasowuje się, korzystnie przez zbrylanie albo przeciskanie przez walce ściskające. Ten pierwszy etap w tym sposobie jest etapem granulowania na sucho, bez użycia rozpuszczalników',

184 558 w którym to etapie, proszek zawierający dezogestrel granuluje się na cząstki. W niniejszym sposobie, po kompresji otrzymuje się kształtki w postaci płytek lub krążków dezogestrelu, estrogenu i środka pomocniczego i następnie kształtki te kruszy się na nieregularne cząstki (granulat). W dodatkowym etapie granulat można przesiać, odsiewając cząstki o pożądanej wielkości od cząstek drobnych. Drobne cząstki można następnie zawrócić do zasobnika granulatora walcowego albo tabletkarki.

Podczas prasowania ważnym parametrem jest użyte ciśnienie. Przy stosowaniu podwyższonego ciśnienia wzrasta temperatura pomiędzy walcami. Zwiększenie ciśnienia prasowania na walcach ściskających powoduje zwiększoną wytrzymałość sprasowanej płytki co zmniejsza jej kruchość. Ponadto, wraz ze wzrostem ciśnienia wzrasta wydajność produkcji. Odpowiednie ciśnienia zgniatania dające małą kruchość i degradację oraz wysokie wydajności produkcji zawierają się pomiędzy wartościami od około 0,5 do 500 MPa (megapaskali). Korzystnie stosuje się ciśnienie około 200-400 MPa, uzyskując minimalną utratę aktywności i maksymalną wydajność.

Jako kompaktor można stosować dowolny kompaktor, przykładowo, wklęsły lub wypukły, z wałkami prostymi lub profilowanymi albo ślimaki do proszków o różnych kształtach. Dogodnym ubijakiem okazał się kompaktor walcowy typu Alexander WP120.

Zazwyczaj sprasowany na kształtki proszek musi być rozbity na mniejsze cząstki. Etap rozkruszania jest ważny ze względu na rozrzut wielkości cząstek, który zależy od użytego sposobu kruszenia. W zasadzie można użyć dowolne urządzenie rozdrabniające, np. kruszarkę piramidalną lub walcową, korzystnie łącznie z siatką kruszącą kompaktora walcowego typu Alexander, z granulatorem stożkowym Comil albo z sitem kruszącym, Frewitt. Przy stosowaniu tego typu sit uzyskuje się na ogół łatwo wydajność produkcji około 50%. Drobne cząstki, które nie mogą być użyte odsiewa się i zawraca do etapu kompresji.

Korzystnym rozwiązaniem jest ugniatanie z wytworzeniem brykietek albo dużych tabletek. Wykorzystuje się w nim ciężkie urządzenia do prasowania tabletek, które następnie miele się aż do uzyskania żądanych własności granulatu.

Granulat można tabletkować lub napełniać nim kapsułki, takie jak twarde kapsułki żelowe, np. kapsułki żelatynowe.

Stosując wyżej opisane sposoby wytworzono tabletki zawierające dezogestrel o następującym składzie:

	Tabletka A mg	Tabletka B mg	Tabletka C mg
Dezogestrel	0,150	0,150	0,150
Etynyloestradiol	0,030	0,030	0,030
Glikolan skrobiowo-sodowy	1,30	1,30	1,20
Kwas stearynowy	1,30	1,30	-
Mannitol	do 65,0	do 65,0	-
Stearynian magnezu	-	-	0,30
Pharmatose DCL-11	-	-	do 60,0

Tabletki A według wynalazku wytworzono przez wstępne zmieszanie dezogestrelu i etynyloestradiolu w mieszalniku Turbula Mixer z dodatkiem około 10%o mannitolu i przesianie mieszanki przez sito o średnicy oczek 250 pm. Przesianą masę zmieszano z resztą mannitolu i glikolanem skrobiowo-sodowym i następnie z 1,5⁰% kwasu stearynowego (<250 pm) w mieszalniku Lodige. Mieszankę ugniatano na bryłki przy ciśnieniu 340 MPa. Po rozkruszeniu bryłek, suche granulki o wymiarach mniejszych od 710 pm zebrano i zmieszano w mieszalniku Turbula z 0,5% kwasu stearynowego. Mieszankę tabletkowano w tabletkarce Korsch PH-106 uzyskując tabletki o masie 65 mg.

184 558

Tabletki B (tabletki ze stanu techniki) wytworzono przez wstępne zmieszanie dezogestrelu i etynyloestradiolu w mieszalniku Turbula Mixer z dodatkiem około 10% mannitolu i przesianie mieszanki przez sito o średnicy oczek 250. Przesianą masę zmieszano z resztą mannitolu iglikolanem skrobiowo-sodowym i następnie z 1,5% kwasu stearynowego (<250 pm) w mieszalniku Lodige. Następne mieszanie w mieszalniku Turbula Mixer prowadzono z dodatkiem 0,5% kwasu stearynowego. Mieszankę tabletkowano w tabletkarce Korsch PH-106 uzyskując tabletki o masie 65 mg.

Tabletki C (tabletki ze stanu techniki) wytworzono przez zmieszanie dezogestrelu i etynyloestradiolu z suszoną rozpyłowo laktozą (Pharmatose DCL-11) w mieszalniku o dużej, sile ścinania. Gral High Shear Mixer. Następnie dodano pozostałe środki pomocnicze, zmieszano je i mieszankę bezpośrednio tabletkowano na tabletki o wadze 60 mg.

Własności sublimacji tabletki A według wynalazku porównano z własnościami tabletek B i C ze stanu techniki. Próbki przechowywano przez 72 godziny w temperaturze 70°C przy ciśnieniu 15 kPa. Zebrano opary sublimacyjne na zimnym palcu w temperaturze 4°C i ilościowo oznaczono wysublimowany dezogestrel.

Ilość wysublimowanego dezogestrelu (% początkowej ilości w tabletce)
A	B	C
9,0	12,3	15,2

Tabletki według wynalazku (A) wykazywały korzystniejsze własności pod względem sublimacji w porównaniu z tabletkami B i C ze stanu techniki. Tabletki te powinny wykazywać większą trwałość podczas przechowywania.

184 558

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania tabletek, kapsułek albo granulatu dezogestrelu przez prasowanie z granulacją na sucho, znamienny tym, że dezogestrel, ewentualnie łącznie z innymi związkami aktywnymi i/lub środkami pomocniczymi, w pierwszym etapie prasuje się stosując podwyższone ciśnienie, a następnie w drugim etapie rozdrabnia się na cząstki, po czym w trzecim etapie, cząstki te przetwarza się na tabletki albo napełnia się nimi kapsułki, stosując techniki znane specjalistom.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dezogestrel, i ewentualnie inne związki aktywne i/lub środki pomocnicze, prasuje się przez ściskanie na walcach lub zbrylanie.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że do ściskania stosuje się ciśnienie od około 0,5 do około 500 megapaskali (MPa), korzystnie około 200-400 MPa.