CZ289133B6 - Výlisek, tablety nebo granule a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

e en se t²k lisovan²ch tablet nebo granul z skan²ch s pou it m such granulace a obsahuj c ch desogestrel, kter se z sk vaj stla ov n m v lci nebo lisov n m, a kter je mo no p°ipravit zp sobem v²roby, p°i kter m se desogestrel, pop° pad spolu s dal mi aktivn mi slou eninami a/nebo vehikuly v prvn m kroku stla p soben m zv² en ho tlaku, ve druh m kroku rozdrt na stice a ve t°et m kroku se tyto stice mohou zpracovat na tablety nebo plnit do kapsl s pou it m v oboru zn m²ch metod.\

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká lisovaných tablet nebo granuli získaných s použitím suché granulace a obsahujících desogestrel, které se získávají stlačováním válci nebo lisováním, a které je možno připravit způsobem výroby, při kterém se desogestrel, popřípadě spolu s dalšími aktivními sloučeninami a/nebo vehikuly v prvním kroku stlačí působením zvýšeného tlaku, ve druhém kroku rozdrtí na částice a ve třetím kroku se tyto částice mohou zpracovat na tablety nebo plnit do kapslí s použitím v oboru známých metod.

CD cn cn σ> co CM

N O i

Výlisek, tablety nebo granule a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká výlisků, tablet nebo granulí lisovaných ze suché směsi obsahující desogestrel a způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Desogestrel je antikoncepční steroid, který se široce používá v prostředcích pod různými obchodními jmény, například Desogen®, Marvelon®, Mercilon® a Gracial®.

Bylo pozorováno, že desogestrol má sklon přemisťovat se ven z tablet a granulí. To je zvláště významné, pokud jádro tablety nebo granule obsahuje velmi nízké dávky desogestrelu. Tablety saktivní složkou desogestrelem obsahují obvykle 25 až 150 gg atypicky 25, 50, 75, 100 nebo 150 gg desogestrelu. Pro desogestrel, který se používá jako aktivní složka antikoncepčních léků nebo léků HRT (hormonální náhražková terapie) to není přijatelné z hlediska bezpečnosti a spolehlivosti. Například ztráta 10 % aktivní látky během skladovatelnosti by měla dramatický vliv na množství aktivní složky v tabletě a mohla by vést k tabletě, která obsahuje méně než prahové množství aktivní složky pro dosažení plného účinku.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že lisování suché směsi obsahující desogestrel může být použito pro zabránění přecházení desogestrelu z tablety nebo granule do prostředí. Mimo desogestrelu může tableta nebo granule dále obsahovat estrogen.

Příklady estrogenů jsou ethinylestradiol, β-estradiol, mestranol (3-methylester 17a-ethinylestradiol), estron, estradiol, estradiolvalerát a další sloučeniny s estrogenním účinkem. Výhodnými estrogeny jsou ethinylestradiol a β-estradiol.

Používaný termín „přecházení“ zahrnuje jakýkoliv proces, při kterém desogestrel předčasně opouští dávkovači jednotku.

Termín Jednotková dávka“ obecně označuje fyzikálně diskrétní jednotku vhodnou jako jednotlivé dávky pro lidi nebo zvířata, přičemž každá obsahuje předem určené množství aktivního materiálu (desogestrel a/nebo estrogen) vypočtené tak, aby bylo dosaženo požadovaného účinku. Příklady takových jednotkových dávek jsou tablety, granuláty, prášky a pilulky.

Způsoby a složení prostředků pro přípravu různých jednotkových dávek jsou odborníkům v oboru známé. Například způsoby a složení pro výrobu tablet a pilulek se popisuje v Remingtonů (18. vydání. A. R. Gennaro vyd., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 1990), na str. 1633 až 1665.

Koncentrace steroidů nebo steroidů přítomných vtabletovací směsi a popřípadě jednotkové dávce bude samozřejmě záviset na zamýšleném použití a popřípadě hmotnosti jednotkové dávky. Množství desogestrelu použité v jednotkové dávce bude odborníkům v oboru známé.

Jádro tablety nebo granule podle vynálezu obsahuje typicky ředivo a popřípadě pojivo.

S výhodou jádro tablety nebo granulát bude také obsahovat rozvolňovadlo.

Řediva nebo „plniva/vehikula“ jsou prostředky přidávané kjednotkovým dávkám pro zvýšení výsledné dávky objemu granule nebo jednotkové dávky a pro zlepšení charakteristik vazby za sucha. Výhodným ředivem pro použití v tomto ohleduje laktóza. Dalšími ředivy jsou mannitol, sorbitol, (rozprašovacím způsobem sušená) laktóza, (mikrokrystalická) celulóza, ethylcelulóza, xylitol, amylóza, škrob, deriváty škrobu, dextróza, fruktóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, NaCaPC>4, sacharóza ajejich směsi. Ředivo bude typicky tvořit od 70 do 10 95 % hmotnostních výsledných granulí obsahujících steroid.

• Pojivá jsou prostředky, používané pro získání kohezívních vlastností u výlisků, granulí a tablet, což se projeví v lepší fyzikální stabilitě jednotkových dávek, a zahrnují hydroxypropylcelulózu, amylopektin, škrob, povidon (polyvinylpyrrolidon), hydroxypropylmethylcelulózu, želatinu, 15 polyethylenglykoly, ethylcelulózu, akáciovou gumu, glycerol a pojivá na bázi škrobu. Výhodným pojivém pro použití podle předkládaného vynálezu je polyvinylpyrrolidon. Pojivá budou typicky tvořit od 0,5 do 20 % hmotnostních výsledných jader tablet nebo granulí s obsahem steroidu, s výhodou 0,5 až 5 % hmotnostních.

Rozvolňovadla jsou látky nebo směsi látek, které se přidávají do tablety pro umožnění jejího rozbití nebo rozpadnutí po podání. Typicky jsou takovými prostředky modifikované nebo nemodifikované škroby, jíly, zesítěný PVP, modifikované nebo nemodifikované celulózy, gumy nebo algináty. V současnosti jsou nejvýhodnějšími prostředky kukuřičný škrob, bramborový škrob, pšeničný škrob a modifikovaný škrob. Rozvolňovadla budou typicky tvořit od 5 do 50 %, 25 s výhodou od 5 do 15 % hmotnostních výsledné tabletovací směsi.

Je třeba mít k dispozici jednoduchou výrobní metodu, která nevyžaduje granulaci za mokra s organickými rozpouštědly nebo vodou a nevyžaduje další krok sušení. Předkládaný vynález se týká takové metody a poskytuje výlisky, tablety nebo granule s obsahem desogestrelu.

Konkrétněji se vynález týká způsobu výroby výlisku, granule, kapsle nebo tablety, která obsahuje desogestrel, popřípadě spolu s dalšími aktivními složkami a/nebo vehikuly, přičemž v prvním kroku způsobu se desogestrel, popřípadě spolu s jinými aktivními sloučeninami a/nebo vehikuly mísí a následně lisuje s použitím zvýšeného tlaku za vytvoření výlisku, a ve druhém kroku se potom drtí do částic; po tomto kroku následuje třetí krok, kdy mohou být částice po přimíšení maziva zpracovány na tablety nebo plněny do kapslí, s použitím v oboru známých způsobů.

Předkládaný způsob je méně nákladný než způsoby podle stavu techniky, které zahrnují oddělený krok granulace, organická rozpouštědla nebo vodu, nebo dražší vehikula a krok sušení.

Předkládaný způsob může být navíc snadno prováděn ve větším měřítku. Dále se při něm nepoužívají organická rozpouštědla, což poskytuje způsob s minimálními problémy s životním prostředím, přičemž částice mají zároveň zlepšenou stabilitu.

' Ve většině případů není nutné používat maziva, ale pro zabránění lepení prášku s obsahem desogestrelu a/nebo estrogenu na válce v průběhu lisování válci se může do prášku přidat malé j množství maziva, s výhodou stearanu hořečnatého, kyseliny stearové, hydrogenovaného ricinového oleje, talku nebo jejich směsí, s výhodou v množství mezi 2 a 0,01 % hmotnostními a s výhodou v množství přibližně 0,25 % hmotnostních. Prášek a popřípadě mazivo (například stearan hořečnatý nebo kyselina stearová) se stlačují, s výhodou s použitím lisu nebo lisování 50 válci, za vytvoření výlisku. Prvním krokem tohoto způsobu je krok suché granulace, při kterém se nepoužívá rozpouštědel a prášek obsahující desogestrel se granuluje do částic. V předkládaném způsobu se po slisování získá deska nebo kotouč desogestrelu, estrogenu a vehikula, který se popřípadě drtí na nepravidelné částice (granule). V dalším kroku může být

-2CZ 289133 B6 granulát prosát na požadovanou velikost částic a jemné podíly. Tyto jemné podíly mohou potom být recirkulovány do násypky válcového lisu nebo tabletovacího stroje.

V průběhu stlačování je důležitým parametrem použitý tlak. Působením tlaku stoupá teplota mezi válci. Vzrůst lisovacího tlaku na válcích má za následek vyšší pevnost slisované desky, což přispívá ke snížení drobivosti. Navíc s tlakem vzrůstá výtěžek výroby. Vhodné tlaky pro lisování pro dosažení nízké drobivosti a rozpadávání a vysokých výtěžků výroby jsou mezi přibližně 0,5 a 500 MPa. Výhodný tlak je přibližně 200 až 400 MPa, který poskytuje minimální ztrátu účinnosti a maximální výtěžek.

Pro zhutňování může být použit jakýkoliv zhutňovač, například konkávní nebo konvexní, s rovnými nebo profilovanými válci nebo různě navrženými šneky pro transport prášku. Výhodným zhutňovačem je válcový zhutňovač Alexander WP120.

Obvykle se zhutněný prášek musí drtit na menší částice. Tento krok drcení je důležitý pro distribuci velikosti částic, která závisí na použité metodě drcení. V principu může být použito jakéhokoliv drtiče, například s jehlany nebo válci, s výhodou spolu s drticím sítem přístroje Alexander Roller Compactor, Comil conical granulator nebo Frewitt crushing sieve. S použitím tohoto typu sít se snadno získá výtěžek výroby přibližně 50 %. Jemné podíly, které nemohou být použity, se oddělí a mohou být recirkulovány do kroku zhutňování. Výhodným provedením je lisování (slugging), při kterém se bloky nebo velké tablety stlačí s použitím těžkého zařízení pro zhutňování tablet do výlisků a následně se drtí na požadované vlastnosti granulátu.

Granule je možno tabletovat nebo plnit do kapslí, například do tvrdých gelových kapslí, jako jsou želatinové kapsle.

Příklady provedení vynálezu

Výše uvedenými způsoby byly připraveny tablety s obsahem desogestrelu s následujícím složením:

	Tableta A mg	Tableta B mg	Tableta C mg
desogestrel	0,150	0,150	0,150
ethinylestradiol	0,030	0,030	0,030
glykolát škrobu, sodná sůl	1,30	1,30	1,20
kyselina stearová	1,30	1,30	-
mannitol podle potřeby do	65,0	65,0	-
stearan hořečnatý	-	-	0,30
Pharmatose DCL-11* podle potřeby do	-	-	60,0

* Pharmatose DCL-11 je laktóza sušená rozprašovacím (sprejovým) způsobem sušení. i

Tablety A podle vynálezu byly připraveny předběžným smísením desogestrelu a ethinylestradiolu vmísiči Turbula Mixer a přibližně 10% mannitolu aprosátím směsi s použitím síta 250 pm. Prosátá hmota byla smísena se zbytkem mannitolu a sodnou solí glykolátu škrobu a potom s 1,5% kyseliny stearové (< 250 pm) vmísiči Lodige. Směs byla lisována na výlisky při 340 MPa. Po rozdrcení bloků byly suché granule menší než 710 pm shromážděny a míšeny v mísící Turbula s 0,5 % kyseliny stearové. Tato směs byla lisována na tabletovacím stroji Korsch PH-106 na tablety o hmotnosti 65 mg.

Tablety B (tablety podle stavu techniky) byly získány předběžným smísením desogestrelu 5 a ethinylestradiolu vmísiči Turbula Mixer a přibližně 10% mannitolu aprosátím směsi s použitím síta 250 pm. Prosátá hmota byla smísena se zbytkem mannitolu a sodnou solí glykolátu škrobu a potom sl,5% kyseliny stearové (< 250 pm) vmísiči Lodige. Míšení pokračovalo v mísiči Turbula s 0,5 % kyseliny stearové. Směs byla stlačena na tabletovacím stroji Korsch PH-106 na tablety o hmotnosti 65 mg.

Tablety C (tablety podle stavu techniky byly získány míšením desogestrelu a ethinylestradiolu s laktózou sušenou rozprašovacím způsobem (Pharmatose DCL-11) v mixéru Grál High Shear Mixer. Potom byla ke směsi přidána také další vehikula a směs byla přímo lisována na tablety o hmotnosti 60 mg.

Sublimační vlastnosti tablety A (podle vynálezu) byly porovnávány s vlastnostmi tablet podle stavu techniky B a C. Vzorky byly skladovány 72 hod při 70 °C při tlaku 15 kPa. Vysublimované páry byly shromažďovány na chladiči při 4 °C a množství vysublimovaného desogestrelu bylo kvantitativně vyhodnoceno.

Množství vysublimovaného desogestrelu (% množství ve výchozí tbl.)
A	B	C
9,0	12,3	15,2

Tablety podle vynálezu (A) vykázaly zlepšené vlastnosti co se týče odolnosti proti sublimaci ve srovnání s tabletami podle stavu techniky B a C a proto se předpokládá, že budou mít zlepšenou skladovatelnost.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Výlisek obsahující desogestrel, připravitelný působením tlaku v rozmezí od 0,5 MPa do 500 MPa na suchou směs obsahující desogestrel.

   35
2. 2. Výlisek podle nároku 1, vyznačující se tím, že působící tlak je mezi 200 MPa a 400 MPa.
3. 3. Granule obsahující desogestrel s nízkým uvolňováním desogestrelu, vyznačující se t í m , že granule jsou částice rozdrceného výlisku podle nároku 1 nebo 2.
4. 4. Tablety lisované ze suchého granulátu nebo kapsle, obsahující desogestrel, vyznačující se tím, že tablety nebo kapsle obsahují granule podle nároku 3, které jsou slisovány do uvedených tablet nebo použity pro plnění uvedených kapslí.

   45
5. 5. Způsob výroby výlisku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se lisuje suchá směs obsahující desogestrel, přičemž se použije tlaku v rozmezí od 0,5 MPa do 500 MPa.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije tlaku v rozmezí mezi 200 a 400 MPa.

   -4CZ 289133 B6
7. 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že působení tlakem se provádí válcovou kompaktizací nebo lisováním.
8. 8. Způsob výroby granulí podle nároku 3, vyznačující se tím, že se výlisek podle 5 nároku 1 drtí na částice.
9. 9. Způsob výroby tablet ze suchého granulátu nebo kapslí obsahujících desogestrel, vyznačující se tím, že se granule podle nároku 3 lisují do tablet nebo použijí pro plnění kapslí.