CZ416597A3

CZ416597A3 - Lisované tablety nebo granuláty a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ416597A3
Application number: CZ974165A
Authority: CZ
Inventors: Haan Pieter De; Carolus Paulus Thys
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1995-06-22
Filing date: 1996-06-18
Publication date: 1998-06-17
Also published as: DE69620607T2; CN1188411A; DE69620607D1; AU6356696A; NO975986D0; WO1997000682A1; PL184558B1; ATE215825T1; CA2224269C; MX9710411A; HUP9901350A3; HU223943B1; NZ312113A; TR199701659T1; JPH11507933A; NO975986L; DK0833642T3; CN1119998C; EP0833642A1; BR9609208A

Description

Lisované tablety nebo granule a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká tablet lisovaných ze suchého granulátu, obsahujících desogestrel a způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Desogestrel je antikoncepční steroid, který se široce používá v prostředcích pod různými obchodními jmény, například Desogen®, Marvelon®, Mercilon® a Gracial®.

Bylo pozorováno, že desogestrol má sklon přemisťovat se ven z tablet a granulí. To je zvláště významné, pokud jádro tablety nebo granule obsahuje velmi nízké dávky desogestrelu. Tablety s aktivní složkou desogestrelem obsahují obvykle 25 až 150 pg a typicky 25, 50, 75, 100 nebo 150 pg desogestrelu. Pro desogestrel, který se používá jako aktivní složka antikoncepčních léků nebo léků HRT (hormonální náhražková terapie) to není přijatelné z hlediska bezpečnosti a spolehlivosti. Například ztráta 10 % aktivní látky během skladovatelnosti by měla dramatický vliv na množství aktivní složky v tabletě a mohla by vést k tabletě, která obsahuje méně než prahové

2o množství aktivní složky pro dosažení plného účinku.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že lisování suché směsi obsahující desogestrel může být použito pro zabránění přecházení desogestrelu 25 z tablety nebo granule do prostředí. Mimo desogestrelu může tableta nebo granule dále obsahovat estrogen.

ΦΦ·· φφ φφφφ

·· φφ • φ · · φ φ ·· φφφφ · φ · · • φ ··

-2 Příklady estrogenů jsou ethinylestradiol, β-estradiol, mestranol (3-methylester 17a-ethinylestradiol), estron, estradiol, estradiolvalerát a další sloučeniny s estrogenním účinkem. Výhodnými estrogeny jsou ethinylestradiol a β-estradiol.

Používaný termín „přecházení“ zahrnuje jakýkoliv proces, při kterém desogestrel předčasně opouští dávkovači jednotku.

Termín „dávkovači jednotka“ obecně označuje fyzikálně diskrétní jednotku vhodnou jako jednotlivé dávky pro lidi nebo zvířata, přičemž každá obsahuje předem určené množství aktivního materiálu 10 (desogestrel a/nebo estrogen) vypočtené tak, aby bylo dosaženo požadovaného účinku. Příklady takových jednotkových dávek jsou tablety, granuláty, prášky a pilulky.

Způsoby a složení prostředků pro přípravu různých jednotkových dávek jsou odborníkům v oboru známé. Například 15 způsoby a složení pro výrobu tablet a pilulek se popisuje v Remingtonů (18. vydání, A. R. Gennaro vyd., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 1990), na str. 1633 až 1665.

Koncentrace steroidu nebo steroidú přítomných v tabletovací směsi a popřípadě jednotkové dávce bude samozřejmě záviset na 20 zamýšleném použití a popřípadě hmotnosti jednotkové dávky. Množství desogestrelu použité v jednotkové dávce bude odborníkům v oboru známé.

Jádro tablety nebo granule podle vynálezu obsahuje typicky ředivo a popřípadě pojivo. S výhodou jádro tablety nebo granulát bude 25 také obsahovat rozvolňovadlo.

Řediva nebo „plnivé základy“ jsou prostředky přidávané k jednotkovým dávkám pro zvýšení výsledné dávky objemu granule nebo jednotkové dávky a pro zlepšení charakteristik vazby za sucha. Výhodným ředivem pro použití v tomto ohledu je laktóza. Dalšími 3o ředivy jsou mannitol, sorbitol, (rozprašovacím způsobem sušená) <t···

- 3 laktóza, (mikrokrystalická) celulóza, ethyicelulóza, xylitol, amylóza, škrob, deriváty škrobu, dextróza, fruktóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, NaCaPO₄, sacharóza a jejich směsi. Ředivo bude typicky tvořit od 70 do 95 % hmotnostních výsledných granulí 5 obsahujících steroid.

Pojivá jsou prostředky, používané pro získání kohezívních vlastností u granulí a tablet, což se projeví v lepší fyzikální stabilitě jednotkových dávek, a zahrnují hydroxypropylcelulózu, amylopektin, škrob, povidon (polyvinylpyrrolidon), hydroxypropylmethylcelulózu, io želatinu, polyethylenglykoly, ethylcelulózu, akáciovou gumu, glycerol a pojivá na bázi škrobu. Výhodným pojivém pro použití podle předkládaného vynálezu je polyvinylpyrrolidon. Pojivá budou typicky tvořit od 0,5 do 20 % hmotnostních výsledných jader tablet nebo granulí s obsahem steroidu, s výhodou 0,5 až 5 % hmotnostních.

Rozvolňovadla jsou látky nebo směsi látek, které se přidávají do tablety pro umožnění jejího rozbití nebo rozpadnutí po podání. Typicky jsou takovými prostředky modifikované nebo nemodifikované škroby, jíly, zesítěný PVP, modifikované nebo nemodifikované celulózy, gumy nebo algináty. V současnosti jsou nejvýhodnějšími prostředky 2o kukuřičný škrob, bramborový škrob, pšeničný škrob a modifikovaný škrob. Rozvolňovadla budou typicky tvořit od 5 do 50 %, s výhodou od 5 do 15 % hmotnostních výsledné tabletovací směsi.

Je třeba mít k dispozici jednoduchou výrobní metodu, která nevyžaduje granulaci za mokra s organickými rozpouštědly nebo 25 vodou a nevyžaduje další krok sušení. Předkládaný vynález se týká takového metody a poskytuje lisované tablety nebo granule s obsahem desogestrelu. Konkrétněji se vynález týká způsobu výroby granule, kapsle nebo tablety, která obsahuje desogestrel, popřípadě spolu s dalšími aktivními složkami a/nebo vehikuly, přičemž v prvním 3o kroku způsobu se desogestrel, popřípadě spolu s jinými aktivními sloučeninami a/nebo vehikuly mísí a následně lisuje s použitím ··*·

9999

·« r· • · · · 9 9 99

999 9 9

9 9 zvýšeného tlaku, a ve druhém kroku se potom drtí do částic; po tomto kroku následuje třetí krok, kdy mohou být částice po přimíšení maziva, zpracovány na tablety nebo plněny do kapslí, s použitím v oboru známých způsobů.

Předkládaný způsob je méně nákladný než způsoby podle stavu techniky, které zahrnují oddělený krok granulace, organická rozpouštědla nebo vodu, nebo dražší vehikula a krok sušení. Předkládaný způsob může být navíc snadno prováděn ve větším měřítku. Dále se při něm nepoužívají organická rozpouštědla, což poskytuje způsob s minimálními problémy s životním prostředím, přičemž částice mají zároveň zlepšenou stabilitu.

Ve většině případů není nutné používat maziva, ale pro zabránění lepení prášku s obsahem desogestrelu a/nebo estrogenu na válce v průběhu lisování válci se může do prášku přidat malé množství maziva, s výhodou stearanu hořečnatého, kyseliny stearové, hydrogenovaného ricinového oleje, talku nebo jejich směsí, s výhodou v množství mezi 2 a 0,01 % hmotnostními a s výhodou v množství přibližně 0,25 % hmotnostních.

Prášek a popřípadě mazivo (například stearan hořečnatý nebo kyselina stearová) se zhutňují, s výhodou s použitím lisu nebo lisování válci. Prvním krokem tohoto způsobu je krok suché granulace, při kterém se nepoužívá rozpouštědel a prášek obsahující desogestrel se granuluje do částic. V předkládaném způsobu se po zhutňování získá deska nebo kotouč desogestrelu, estrogenu a vehikula, který se popřípadě drtí na nepravidelné částice (granule). V dalším kroku může být granulát prosát na požadovanou velikost částic a jemné podíly. Tyto jemné podíly mohou potom být recirkulovány do násypky válcového lisu nebo tabletovacího stroje.

V průběhu stlačování je důležitým parametrem je použitý tlak. Působením tlaku stoupá teplota mezi válci. Vzrůst lisovacího tlaku na válcích má za následek vyšší pevnost slisované desky, což přispívá ke • ·

snížení drobivosti.. Navíc s tlakem vzrůstá výtěžek výroby. Vhodné tlaky pro zhutňování pro dosažení nízké drobivosti a rozpadávání a vysokých výtěžků výroby jsou mezi přibližně 0,5 a 500 MPa. Výhodný tlak je přibližně 200 až 400 MPa, který poskytuje minimální ztrátu 5 účinnosti a maximální výtěžek.

Pro zhutňování může být použit jakýkoliv zhutňovač, například konkávní nebo konvexní, s rovnými nebo profilovanými válci nebo různě navrženými šneky pro transport prášku. Výhodným zhutňovačem je válcový zhutňovač Alexander WP120.

io Obvykle se zhutněný prášek musí drtit na menší částice. Tento krok drcení je důležitý pro distribuci velikosti částic, která závisí na použité metodě drcení. V principu může být použito jakéhokoliv drtiče, například s jehlany nebo válci, s výhodou spolu s drtícím sítem přístroje Alexander Roller Compactor, Comil Conical Granulator nebo

Frewitt Crushing Sieve. S použitím tohoto typu sít se snadno získá výtěžek výroby přibližně 50 %. Jemné podíly, které nemohou být použity se oddělí a mohou být recirkulovány do kroku zhutňování. Výhodným provedením je lisování (slugging), při kterém se bloky nebo velké tablety stlačí s použitím těžkého zařízení pro zhutňování tablet a

2o následně se drtí na požadované vlastnosti granulátu.

Granule je možno tabletovat nebo plnit do kapslí, například do tvrdých gelových kapslí, jako jsou želatinové kapsle.

Příklady provedení vynálezu

Výše uvedenými způsoby byly připraveny tablety s obsahem desogestrelu s následujícím složením:

	Tableta A mg	Tableta B mg	Tableta C mg
desogestrel	0,150	0,150	0,150
ethinylestradiol	0,030	0,030	0,030
glykolát škrobu, sodná sůl	1,30	1,30	1,20
kyselina stearová	1,30	1,30	-
mannitol qsad	65,0	65,0	-
stearan hořečnatý	-	-	0,30
Pharmatose DCL-11qsad	-	-	60,0

Tablety A podle vynálezu byly připraveny předběžným smísením desogestrelu a EE v mísiči Turbula Mixer a přibližně 10 % mannitolu 5 a prosátím směsi s použitím síta 250 pm. Prosátá hmota byla smísena se zbytkem mannitolu a sodnou solí glykolátu škrobu a potom s 1,5 % kyseliny stearové (< 250 pm) v mísiči Lodige. Směs byla lisována při 340 MPa. Po rozdrcení bloků byly suché granule menší než 710 pm shromážděny a míšeny v mísiči Turbula s 0,5 % kyseliny stearové. io Tato směs byla lisována na tabletovacím stroji Korsch PH-106 na tablety o hmotnosti 65 mg.

Tablety B (tablety podle stavu techniky) byly získány předběžným smísením desogestrelu a EE v mísiči Turbula Mixer a přibližně 10 % mannitolu a prosátím směsi s použitím síta 250 pm. 15 Prosátá hmota byla smísena se zbytkem mannitolu a sodnou solí glykolátu škrobu a potom s 1,5% kyseliny stearové (< 250 pm) v mísiči Lodige. Míšení pokračovalo v mísiči Turbula s 0,5 % kyseliny stearové. Směs byla stlačena na tabletovacím stroji Korsch PH-106 na tablety o hmotnosti 65 mg.

• · · · • ·

Tablety C (tablety podle stavu techniky byly získány míšením desogestrelu a EE s laktózou sušenou rozprašovacím způsobem (Pharmatose DCL-11) v mixéru Grál High Shear Mixer. Potom byla ke směsi přidána také další vehikula a směs byla přímo lisována na 5 tablety o hmotnosti 60 mg.

Sublimační vlastnosti tablety A (podle vynálezu) byly porovnávány s vlastnostmi tablet podle stavu techniky B a C. Vzorky byly skladovány 72 hod při 70 °C při tlaku 15 kPa. Vysublimované páry byly shromažďovány na chladiči při 4 °C a množství io vysublimovaného desogestrelu bylo kvantitativně vyhodnoceno:

Množství vysublimovaného desogestrelu (% množství ve výchozí tbl.
A	B	C
9,0	12,3	15,2

Tablety podle vynálezu (A) vykázaly zlepšené vlastnosti co se týče odolnosti proti sublimaci ve srovnání s tabletami podle stavu 15 techniky B a C a proto se předpokládá, že budou mít zlepšenou skladovatelnost.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Lisované tablety vyrobené ze suchého granulátu nebo granule

5 obsahující desogestrel získatelné zhutňováním válci nebo lisováním.

2. Způsob výroby lisovaných tablet, kapslí nebo granulí získaných suchou granulací, obsahujících desogestrel, io vyznačující se tím, že se desogestrel popřípadě spolu s dalšími aktivními složkami a/nebo vehikuly stlačí v prvním kroku způsobu použitím zvýšeného tlaku, potom se ve druhém kroku rozdrtí na částice, a potom se ve třetím kroku mohou částice zpracovat na tablety nebo plnit do kapslí 15 s použitím v oboru známých metod.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se desogestrel a popřípadě jiné aktivní sloučeniny a/nebo vehikula stlačují pomocí zhutňování válci nebo lisováním.

4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že použitý tlak je mezi přibližně 0,5 a přibližně 500 MPa a s výhodou přibližně 200 až 400 MPa.