KR20090007622A - 약학 조성물을 제조하기 위한 가열 롤러 압축 방법 - Google Patents

약학 조성물을 제조하기 위한 가열 롤러 압축 방법 Download PDF

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KR20090007622A
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제임스 코왈스키
제이 파르티반 라크쉬만
아부 티.엠. 세라주딘
웨이-친 통
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노파르티스 아게
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Abstract

치료 화합물, 특히 압축성이 불량하고/불량하거나 수분 민감성인 치료 화합물과 과립화 부형제의 용융 과립화된 조성물을 제조하기 위한, 가열 롤러 압축기의 사용 방법.
롤러 압축기, 과립화물, 용융 과립화, 가열 요소

Description

약학 조성물을 제조하기 위한 가열 롤러 압축 방법 {HEATED ROLLER COMPACTION PROCESS FOR MAKING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 압축성이 불량하고/불량하거나 수분 민감성인 치료 화합물의 고체 경구 투여형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 가열 롤러 압축기(heated roller compactor)의 사용을 특징으로 한다.
불량한 압축성은 치료 화합물을 고체 경구 투여형, 예컨대 정제로 제형화하는 능력에 영향을 줄 수 있다. 압축성이 불량한 치료 화합물을 함유하는 종래의 정제 제형은 종종 적절한 경도가 부족하고 부서지기 쉽다. 따라서, 압축성이 불량한 치료 화합물을 상업적으로 실행가능한 고체 경구 투여형, 특히 정제로 제형화하기 위하여 특별한 제형화 기술이 사용된다.
치료 화합물의 불량한 압축성을 극복하기 위한 하나의 방법은 습식 과립화 기술을 사용하여 정제 제형을 제조하는 것이다. 이는 습식 분쇄, 건조 및 건조된 과립화물의 분쇄의 부가 단위 공정을 포함한다. 그러나, 습식 방법에 의해 제조된 일부 정제는 시간과 보관 온도의 함수로서 경도의 증가를 나타낼 수 있다. 따라서, 습식 방법에 의해 제조된 정제는 가변적인 제품 성능을 나타낼 수 있다. 또한, 임의의 치료 화합물은 물과 접촉될 때 분해되기 쉬우므로, 물에 의한 습식 과 립화는 이상적이지 않을 수 있다.
따라서, 압축성이 불량한 치료 화합물의, 적절한 경도와 우수한 재현성을 겸비한 약학 조성물의 제조 방법이 필요하다. 본 발명은 용융 과립화 기술을 사용함으로써 상기 요구를 해결한다. 본 발명의 특히 독창적인 양상은 습식 과립화 배합을 위한 가열 롤러 압축기의 이용이다.
전통적으로, 롤러 압축기는 건식 과립화 공정에 사용되어 왔다. 롤러 압축기는 미세 분말을 더 작은 체적으로 압축하여 분압체 또는 시이트를 형성하기 위하여 회전하는 롤 사이에 미세 분말을 강제로 밀어 넣는다. 본 발명은 롤러 압축기가 약학 조성물의 용융 과립화에 적당하도록 이들의 용도를 확장한다.
발명의 요약
본 발명은 압축성이 불량하고/불량하거나 수분 민감성인 치료 화합물을 1종 이상의 과립화 부형제와 조합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물을 치료 화합물의 융점 또는 융점 범위 미만의 온도로 가열된 롤러 압축기에서 혼합물을 압축하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다.
특정한 양상에서, 분압체는 임의로는 과립으로 분쇄된 후, 통상의 수단을 사용하여 고체 경구 투여형으로 압축될 수 있다. 본 발명의 다른 양상에서, 과립화 부형제는 치료 화합물의 융점 미만인 유리 전이 온도를 갖는 중합체이다. 특히 유용한 중합체는 수용성, 수팽윤성 및 수불용성 중합체를 포함한다.
본 발명의 독창적인 방법을 사용하여 즉시 방출형 약학 조성물 및 서방형 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본 명세서에 도입되어 그의 일부를 구성하는 첨부된 도면들은 본 발명의 전형적인 실시양태를 예시한다.
도 1은 롤러 압축기의 전형적인 실시양태의 단면도를 도시한다.
도 2는 전기 가열 요소에 의해 가열되는 가열 롤러 압축기 내 롤러의 전형적인 실시양태의 측면도를 도시한다.
도 3은 도 2의 롤러 중 하나의 측면도이다.
도 4는 유체 수단에 의해 가열되는 가열 롤러 압축기 내 롤러의 전형적인 실시양태의 측면도를 도시한다.
본 발명은 압축성이 불량하고/불량하거나 수분 민감성인 치료 화합물의 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 가열 롤러 압축기를 사용하는, 압축성이 불량한 치료 화합물 및 과립화 부형제의 용융 과립화를 특징으로 한다. 압축성이 불량한 치료 화합물의 용융 과립화는 치료 화합물을 용융시킬 필요없이 이루어진다.
본원에 사용된 "약학 조성물"이란 용어는 포유동물(예컨대, 인간)이 걸린 특정 질환 또는 상태를 예방하거나 치료하거나 제어하기 위하여 상기 포유동물에게 투여되는 치료 화합물을 화합물을 함유하는 혼합물을 뜻한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유익/유해 비율와 같은 정도의, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 복합 문제가 없는, 포유동물(특히, 인간)의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 가리킨다.
본원에 사용된 "치료 화합물"이란 용어는 치료적 또는 약리학적 효과를 가지고, 특히 경구 투여에 적합한 조성물로 포유동물(예컨대, 인간)에게 투여하기에 적합한, 임의의 화합물, 물질, 약물, 약 또는 활성 성분을 뜻한다.
본원에 사용된 "압축성이 불량한" 치료 화합물이란 용어는 힘이 가해질 때 쉽게 결합하여 정제를 형성하지 않는 화합물을 가리킨다. 오직 1 g의 치료 화합물만으로 생성되어 5 내지 25 kN의 힘으로 30초의 체류 시간 동안 압축된 정제는, 약 10 g(또는 10 유닛 이상)의 정제를 압축 직후 500회 낙하 후 실험하였을 때, 1.0 중량％의 허용가능한 한도에서의 또는 그보다 높은 파쇄성을 제공할 것이다. 이러한 화합물은 압축 이전에, 부가의 가공 및 특별 제형화, 예를 들어 습식 과립화 또는 롤러 압축을 필요로 할 수 있다. 치료 화합물의 다량의 투여량은 또한, 불량한 유동성 및 불량한 압축성으로 인해 치료 화합물을 직접 압축에 적당하지 않은 상태로 만들 수 있다.
본원에 사용된 "수분 민감성" 치료 화합물이란 용어는 정제를 제조하는 동안 또는 정제를 제조한 후, 예컨대 치료 화합물 1 중량％ 이상의 가수분해에 의해, 분해가 일어나는 치료 화합물을 가리킨다.
압축성이 불량한 치료 화합물(들)은 본 발명의 약학 조성물 내에 치료적으로 유효한 양 또는 농도로 존재한다. 이러한 치료적으로 유효한 양 또는 농도는 그 양 또는 농도가 사용될 치료 화합물 및 다루어질 증상에 따라 변하는 것으로 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 치료 화합물은 약학 조성물의 약 0.05 내지 약 99 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 치료 화합물은 약학 조성물의 약 10 내지 약 95 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 "즉시 방출형"이란 용어는 치료 화합물의 대부분, 예컨대 약 50％보다 많이, 약 60％, 약 70％, 약 80％, 또는 약 90％가 비교적 단시간 내에, 예컨대 경구 섭취 후 1시간, 40분, 30분 또는 20분 이내에 신속하게 방출됨을 가리킨다. 즉시 방출에 특히 유용한 조건은 경구 섭취 후 30 분 이내에 치료 화합물의 약 80％ 이상의 방출이다. 특정 치료 화합물을 위한 특정한 즉시 방출 조건은 당업자가 인지하거나 알 것이다.
본원에 사용된 "서방형" 또는 변형 방출형이란 용어는 경구 섭취 후 비교적 연장된 기간에 걸쳐 치료 화합물 내용물의 점진적이지만 연속적이거나 지속적인 방출을 가리킨다. 방출은 일정 시간에 걸쳐 계속될 것이고, 약학 조성물이 장에 도달할 때까지부터 도달한 후까지 연속될 수 있다. 서방형은 또한 약학 조성물이 위에 도달하는 즉시 시작되는 것이 아니라, 예를 들어 약학 조성물로부터 치료 화합물의 방출을 개시하기 위하여 pH를 증가시키는 경우 약학 조성물이 장에 도달할 때까지 치료 화합물의 방출이 일정 시간동안 지연되는 지연 방출을 가리킬 수 있다. 이러한 상기 방출 프로필은 이하 기술되는 방출 지연제의 사용에 의해 달성될 수 있다.
본원에 사용된 "방출 지연제"란 용어는 경구 섭취될 때 약학 조성물로부터의 치료 화합물의 방출을 나타내는 임의의 물질을 가리킨다. 이러한 방출 지연제는 서방형 또는 변형 방출형 프로필을 제공할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 다양한 서방형 시스템은 방출 지연 성분, 예컨대 확산 시스템, 용해 시스템 및/또는 삼투 시스템의 사용에 의해 이루어질 수 있다. 방출 지연제는 중합체성 또는 비중합체성일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어 서방형 조성물이 바람직한 경우 조성물의 중량을 기준으로 5％ 이상의 방출 지연제를 포함할 수 있다. 방출 지연제는 이하에 한정되는 임의의 과립화 부형제를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "과립화 부형제"란 용어는 이하에 추가로 기술되는 압축성이 불량한 화합물과 함께 용융 과립화될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 물질을 가리킨다. 과립화 부형제는, 예를 들어 중합체 또는 비중합체 물질일 수 있다.
본원에 사용된 "중합체"란 용어는, 단독으로 또는 조합물로, 압축성이 불량한 치료 화합물의 융점(또는 융점 범위)을 넘지 않는 유리 전이 온도, 연화점 또는 융점을 갖는 중합체 또는 중합체 혼합물을 가리킨다. 유리 전이 온도("Tg")는 이러한 중합체의 특징이 고도로 점성인 덩어리로부터 상대적으로 덜 점성인 덩어리로 변하는 온도이다. 중합체의 유형으로는 수용성, 수팽윤성, 수불용성 중합체 및 이들의 조합물이 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
중합체의 비제한적인 예로는, N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 예컨대 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈), N-피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체; 셀룰로즈 에스테르 및 셀룰로즈 에테르(예컨대, 메틸셀룰로즈 및 에틸셀룰로즈), 히드록시알킬셀룰로즈(예컨대, 히드록시프로필셀룰로즈), 히드록시알킬알킬셀룰로즈(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로즈), 셀룰로즈 프탈레이트(예컨대, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트) 및 셀룰로즈 숙시네이트(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트); 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체; 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트(예컨대, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)); 폴리아크릴아미드; 비닐 아세테이트 중합체, 예를 들어 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 폴리비닐 알콜; 및 올리고- 및 폴리-사카라이드, 예를 들어 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 검, 또는 이들 중 1종 이상의 혼합물이 있다.
본원에 사용된 "가소화제"란 용어는 중합체 쇄 사이의 자유 체적을 증가시킴으로써 중합체의 유리 전이 온도 및 용융 점도를 감소시키기 위하여 약학 조성물 내에 도입될 수 있는 물질을 가리킨다. 가소화제의 비제한적인 예로는 물; 시트레이트 에스테르(예컨대, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴); 저분자량 폴리(알킬렌 옥사이드)(예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)); 글리세롤, 펜타에리트리톨, 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트; 프로필렌 글리콜; 나트륨 디에틸 술포숙시네이트; 및 치료 화합물 자체가 있을 수 있다. 가소화제는 약학 조성물의 약 0 내지 15 중량％, 예컨대 0.5 내지 5 중량％의 농도로 존재할 수 있다. 가소화제의 예는 또한 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2002)]에서 찾을 수 있다.
비중합체성 과립화 부형제의 비제한적인 예로는 에스테르, 수소화된 오일, 오일, 천연 왁스, 합성 왁스, 탄화수소, 지방알콜, 지방산, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물이 있다.
에스테르(예: 글리세릴 에스테르)의 비제한적인 예로는 글리세릴 모노스테아레이트, 예컨대 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.)(미국 오하이도주 콜럼버스 소재)의 캡물 GMS(CAPMUL GMS); 글리세릴 팔미토스테아레이트; 아세틸화 글리세롤 모노스테아레이트; 소르비탄 모노스테아레이트, 예컨대 유니퀘마(Uniqema)(미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재)의 아를라셀 60(ARLACEL 60); 및 세틸 팔미테이트, 예컨대 코그니스 코포레이션(Cognis Corp.)(독일 뒤셀도르프 소재)의 큐티나 CP(CUTINA CP), 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 있다.
수소화된 오일의 비제한적인 예로는 수소화된 피마자 오일; 수소화된 면실자 오일; 수소화된 콩 오일; 및 수소화된 야자 오일이 있다. 오일의 예로는 참깨 오일이 있다.
왁스의 비제한적인 예로는 카나우바 왁스, 밀랍 및 경랍이 있다. 탄화수소의 비제한적인 예로는 미정질 왁스 및 파라핀이 있다. 지방알콜, 즉 탄소수 약 14 내지 약 31의 고분자량의 비휘발성 알콜의 비제한적인 예로는 세틸 알콜, 예컨대 크로다 코포레이션(Croda Corp.)(미국 뉴저지주 에디슨 소재)의 크로다콜 C-70(CRODACOL C-70); 스테아릴 알콜, 예컨대 크로다 코포레이션의 크로다콜 S-95; 라우릴 알콜 및 미리스틸 알콜이 있다. 탄소수가 약 10 내지 약 22일 수 있는 지방산의 비제한적인 예로는 스테아르산, 예컨대 크롬프톤 코포레이션(Crompton Corp.)(미국 코넥티컷주 미들버리 소재)의 히스트렌 5016(HYSTRENE 5016); 데칸산; 팔미트산; 라우르산; 및 미리스트산이 있다.
본원에 사용된 "용융 과립화"란 용어는 (a) 압축성이 불량한 치료 화합물과 1종 이상의 과립화 부형제의 혼합물을 형성하는 단계; (b) 압축성이 불량한 치료 화합물의 융점 또는 융점 범위 미만 또는 그 근처의 온도로 가열되는 롤러를 갖는 롤러 압축기를 사용하여 혼합물을 과립화하는 단계; 및 (c) 압출물을 실온으로, 예를 들어 속도로 제어하며 냉각하는 단계를 포함하는, 상기 배합 공정을 가리킨다.
치료 화합물 및 과립화 부형제를 가열 및 혼합하여 과립의 내부상을 형성하는 것(즉, 압출물로부터)은 압출기의 사용에 의해 이루어진다. 과립화 부형제는, 예를 들어 조성물의 약 1 내지 약 50 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 과립화 부형제는 조성물의 약 3 내지 약 25 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 치료 화합물은 조성물의 약 50 내지 약 99 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 치료 화합물은 약 60 내지 약 97％의 양으로 존재할 수 있다.
생성된 과립은, 예를 들어 과립화 부형제에 의해 코팅되거나 실질적으로 코팅되어 "용융물층"을 형성하는 치료 화합물의 입자, 또 다르게는 과립화 부형제로 또는 과립화 부형제 내에 매립되거나 또는 실질적으로 매립되는 치료 화합물의 입자이다. 이는 약물 물질의 압축성을 증가시킬 수 있고, 사용된 부형제(들)에 따라 또한 약물 방출을 지연시켜 저속 방출형 제품을 형성할 수 있다.
또한, 이러한 용융물층은 제형 내의 성분들 사이, 예를 들어 치료 화합물과 부형제 사이 또는 이들 중의, 또는 조합물 내 다수의 치료 화합물들 사이의 물리적 또는 화학적 비상용성에 대한 차단벽으로서의 역할을 하기에 유용할 수 있다. 예를 들어, 때때로 다수의 치료 화합물은 서로 비상용성일 수 있다. 그 예로는 반응성 물질(예컨대, 산과 염기, 산화제와 환원제, 유기 산과 알콜)의 조합물; 및/또는 물리적으로 비상용성인 물질(에컨대, 공융 형성, 수매개성, 즉 하나의 치료 화합물은 수분을 흡수하므로 물을 도입함, 다른 치료 화합물은 물의 존재하에 불용성임)의 조합물이 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
일반적으로, 롤러 압축기 설비는 롤러, 예를 들어 두 역회전 롤을 포함한다. 롤이 서로를 향하여 회전함에 따라, 롤의 표면 사이에 형성되는 닙(nip) 구역으로 물질이 공급된다. 체적의 감소 및 닙 영역으로부터의 압력에 의해 물질은 고체 콤팩트 또는 시이트를 형성한다. 물질이 롤 사이에서 압축되는 지속 시간은 체류 시간으로서 알려져 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 롤러 압축기의 예는 피츠파트릭 컴퍼니(미국 일리노이주 엠허스트 소재)의 칠소네이터(CHILSONATOR, 등록상표) 시리즈의 설비이다.
도 1은 당업계에 일반적으로 알려져 있는 전형적인 롤러 압축기(10)의 부품을 개략적으로 도시한 것이다. 먼저 물질, 예컨대 치료 화합물 및 임의의 과립화 부형제를 깔때기(20)에 첨가한다. 그 다음, 물질은 수평 계량 스크류(30)를 따라 수직 탈기 선행압축 스크류(40)로 전달된다. 물질은 선행압축 스크류(40)로부터, 역회전 롤러들(50) 사이에 생성된 닙 영역(60)으로 전달된다. 롤러(50)는 구동 축(70)에 의해 물리적으로 구동된다. 생성된 과립화물은 이어서 분쇄기(80)로 분쇄될 수 있다.
본 발명에 사용된, 전형적인 롤러 압축기(10)의 롤러(50)는 가열될 수 있도록 변형된다. 본원에 사용된 "가열 롤러 압축기"란 용어는 롤러 압축기의 롤러가 40 ℃보다 높은 작동 온도에서 가열됨을 뜻한다. 도 2 및 도 3은 가열 요소(90)에 의해 가열되는 전형적인 롤러(52)를 도시한다. 이러한 가열 요소(90)는 전도체(92)에 의해 구동 축(72)에 부착될 수 있고, 구동 축은 전기를 생성하거나 전원에 연결되어 있다. 구동 축(72) 및/또는 도체(92)에 의해 전달된 전기는 가열 요소(90)를 가열하여 롤러(52)의 표면을 가열한다. 도 2는 전형적인 롤러(52)의 측면도를 도시하며, 도 3은 단일 롤러의 전면도를 도시한다.
가열 요소의 예는 100 VAC/15 Amp에서 156 내지 1256 W의 동력이 공급되는 콜 파머(Cole Parmer)(미국 일리노이주 버먼 힐스 소재)로부터 상업적으로 입수가능한 사목스(SAMOX) 절연 가열 테이프이다. 하나 또는 다수의 가열 요소를 사용하여 롤러(50)를 요구되는 온도로 가열할 수 있다.
또 다르게는, 롤러(80)는 유체 수단에 의해 가열될 수 있다. 도 4 및 도 5는 고온 유체(예컨대, 고온의 물, 증기, 오일 등)에 의해 가열된 전형적인 롤러(54)를 도시한다. 구동 축(74)은, 도 5에 도시된 바와 같이 고온 유체가 내부 관(76)으로 도입되는 동축의 관일 수 있다. 고온 유체는 계속해서 롤러(54)를 가열한다.
가열 롤러 압축기는 단시간의 체류 시간이 필요한 상황에서 이점이 있다. 예를 들어, 다른 용융 과립화 기술은 장시간의 체류 시간, 예를 들어 치료 화합물 및/또는 과립화 부형제의 열 분해를 약간 가져오거나 초래할 수 있는 1분보다 긴 체류 시간을 가질 수도 있다. 가열 롤러 압축기를 사용하는 경우, 체류 시간은 1 내지 2초 정도로 짧게, 또는 수초 동안 지속될 수 있다.
반면에, 예를 들어 첨가된 부형제 및/또는 약물 물질의 증가된 코팅의 완전한 용융을 위하여, 더 장시간의 체류 시간이 필요하다면, 방법을 단 2개의 롤러 압축기 대신에 일련의 롤러 압축기를 사용하도록 변경할 수 있다.
과립이 얻어지면, 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여 약학 조성물의 외부 상을 구성함으로써, 과립을 경구 형태, 예를 들어 고체 경구 투여형(예: 정제, 환제, 로젠지, 캐플릿(caplet), 캡슐 또는 사세이제)으로 제형화할 수 있다(사전 분쇄의 존재하 또는 부재하에). 이러한 약학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예로는 방출 지연제, 가소화제, 붕해제, 결합제, 활택제, 활제(glidant), 안정제, 충전제 및 희석제가 있다. 당업자는 일상적인 실험에 의해 아무런 과도한 부담없이 고체 경구 투여형의 특정한 바람직한 특성에 관하여 전술한 부형제들 중 1종 이상을 선택할 수 있다. 사용되는 각 부형제의 양은 당업계에서 통상적인 범위 이내에서 변할 수 있다. 본원에 참조로 인용되어 있는 하기 참조문헌에 경구 투여형을 제형화하는데 사용되는 기술 및 부형제가 개시되어 있다. 문헌([The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition]; [Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins (2003)])을 참조한다.
약학적으로 허용가능한 붕해제의 비제한적인 예로는 전분; 점토; 셀룰로즈; 알기네이트; 검; 가교결합된 중합체(예컨대, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈) 또는 크로스포비돈(예컨대, 인터내셔널 스페셜티 프러덕츠(International Specialty Products)(미국 뉴저지주 웨인 소재)의 폴리플라스돈 XL(POLYPLASDONE XL); 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 또는 크로스카르멜로즈 나트륨(예컨대, FMC의 AC-DI-SOL); 및 가교결합된 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈; 콩 폴리사카라이드; 및 구아 검이 있다. 붕해제는 조성물의 약 0 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 0.1 내지 약 1.5 중량％의 양으로 존재한다.
약학적으로 허용가능한 결합제의 비제한적인 예로는 전분; 셀룰로즈 및 그의 유도체, 예를 들어 미정질 셀룰로즈(예컨대, FMC(미국 펜실바니아주 필라델피아 소재)의 아비셀 PH(AVICEL PH), 히드록시 셀룰로즈 히드록실에틸 셀룰로즈 및 히드록실프로필메틸 셀룰로즈(다우 케미컬 코포레이션(Dow Chemical Corp.)(미국 미시간주 미들랜드 소재)의 메토셀(METHOCEL)); 슈크로즈; 덱스트로즈; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴이 있다. 결합제는 조성물의 약 0 내지 약 50 중량％, 예컨대 10 내지 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 활택제 및 약학적으로 허용가능한 활제의 비제한적인 예로는 콜로이드상 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 지방산(예: 스테아르산), 전분, 활석, 3염기성 인산 칼륨, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 분말상 셀룰로즈 및 미정질 셀룰로즈가 있다. 활택제는 조성물의 약 0 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 활택제는 조성물의 약 0.1 내지 약 1.5 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 활제는 약 0.1 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 충전제 및 약학적으로 허용가능한 희석제의 비제한적인 예로는 가루 설탕, 압축성 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 미정질 셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 소르비톨, 슈크로즈 및 활석이 있다. 충전제 및/또는 희석제는, 예컨대 조성물의 약 15 내지 약 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 치료 화합물 및 과립화 부형제를 압출기의 깔대기에 첨가하기 전 또는 첨가할 때, 99:1 내지 30:70(건량 기준)의 비로 배합하였다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 치료 화합물과 과립화 부형제의 이러한 비는 97:3 내지 60:40(건량 기준)일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이 비는 97:3 내지 75:25(건량 기준)일 수 있다. 임의로는, 내부 상에 가소화제를 첨 가할 수 있다.
이 혼합물을 치료 화합물의 융점 미만의 온도로 가열하였다. 혼합물은 가열되면서, 또한 롤러 압축기의 롤러에 의해 압축되었다. 혼합물은 롤러 압축기의 닙 영역을 빠져 나오면서, 과립화되고 냉각되었다.
냉각 후, 압출물을 분쇄한 후, 체를 통해 체질하였다. 그 다음, 과립(약학 조성물의 내부 상을 구성함)을 고체 경구 투여형 부형제(약학 조성물의 외부 상), 즉 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제 등과 조합하였다. 조합된 혼합물을, 예컨대 V-블렌더를 통해 더 배합한 후, 정제, 예를 들어 단체 정제로 압축 또는 성형하거나, 또는 캡슐화할 수 있다.
다수의 치료 화합물이 제형에 사용되는 경우, 치료 화합물 중 일부는 약학 조성물의 내부 상에 존재할 수 있고, 다른 것은 외부 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 두 치료 화합물이 있는 경우, 각각의 상에 하나의 치료 화합물이 존재할 수 있다. 이러한 예시적인 계획에서, 내부 상 치료 화합물은 과립화 부형제에 의해 코팅될 수 있다. 외부 상에 제2 치료 화합물이 도입될 수 있다. 따라서, 과립화 부형제는 내부 상 치료 화합물과 외부 상 치료 화합물 사이의 용융물층으로서 기능하여, 두 치료 화합물 사이의 반응성 및/또는 상호작용을 감소시킨다.
정제가 얻어지면, 임의로는 이들을 당업계에 공지된 기능성 또는 비기능성 코팅제로 코팅할 수 있다. 코팅 기술의 비제한적인 예로는 당 코팅, 막 코팅, 미세캡슐화 및 압축 코팅이 있다. 코팅제의 유형으로는 비제한적으로 장용 코팅제, 서방형 코팅제, 제어 방출형 코팅제가 있다.
본 발명의 모든 약학 조성물의 유용성은, 예를 들어 치료 화합물의 치료적으로 유효한 혈중 수준을 제공하는, 예를 들어 75 ㎏의 포유동물(예컨대, 성인 및 표준의 동물 모델에서)의 경우 1일 치료 화합물 2.5 내지 1500 ㎎의 투여량을 사용하는 약물 투여량의 공지된 적용예에서, 표준의 임상 실험에서 관찰될 수 있다.
본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 치료유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 치료 화합물로 치료가능한 질환, 상태 또는 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다.
지금까지 본 발명을 그의 상세한 설명에 관련하여 기술하였지만, 상기 설명은 본 발명을 예시하려는 것이지, 하기 청구의 범위의 범주에 의해 한정되는 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아님은 물론이다. 다른 양상, 이점 및 변형은 청구의 범위의 범주에 속한다.

Claims (15)

  1. 가열 롤러 압축기에서 치료 화합물을 과립화 부형제와 배합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 치료 화합물이 압축성이 불량한 화합물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 치료 화합물이 수분 민감성인 화합물인 방법.
  4. 치료 화합물과 1종 이상의 과립화 부형제를 조합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 이 혼합물을 가열 롤러 압축기에서 압축하여 약학 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 약학 조성물이 과립을 포함하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 약학 조성물이 고체 경구 투여형인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 고체 경구 투여형이 정제인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 과립을 분쇄하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 과립을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 압축하여 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제4항에 있어서, 과립화 부형제가 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체 및 수불용성 중합체로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  11. 제4항에 있어서, 과립화 부형제가 방출 지연제인 방법.
  12. 제4항에 있어서, 롤러 압축기를 40 ℃ 내지 치료 화합물의 융점의 온도로 가열하는 방법.
  13. 제5항에 있어서, 과립이 치료 화합물과 과립화 부형제 사이에 용융물층을 포함하는 방법.
  14. 치료 화합물과 약학적으로 허용가능한 부형제 사이의 차단벽으로서의 용융물층을 형성하기 위한 가열 롤러 압축기의 용도.
  15. 2종 이상의 치료 화합물 사이의 차단벽으로서의 용융물층을 형성하기 위한 가열 롤러 압축기의 용도.
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