KR20080007358A - 변형 방출형 팜시클로비르 제약 조성물 - Google Patents

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KR20080007358A
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release retardant
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와이 입 리
쇼우펭 리
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노파르티스 아게
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Abstract

팜시클로비르의 변형 방출형 제약 조성물은 60 중량％ 이상의 팜시클로비르 및 5 중량％ 이상의 방출 지연제를 함유한다. 중합체, 특히 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물이 방출 지연제로서 특히 유용하다. 압출기를 이용한 상기 제약 조성물의 제조 방법 및 과립화 방법이 특히 유용하다.
팜시클로비르, 변형 방출형 제약 조성물, 압출기

Description

변형 방출형 팜시클로비르 제약 조성물 {MODIFIED RELEASE FAMCICLOVIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 팜시클로비르 (famciclovir)의 신규한 제약 조성물, 특히 변형 방출형 (modified release) 조성물에 관한 것이다.
팜시클로비르 (화합물 2-[2-(2-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]-1,3-프로판디올 아세테이트)는 항바이러스제인 펜시클로비르 (penciclovir)의 경구 투여용 전구약물이다. 펜시클로비르는 단순 포진 (herpes simplex) 바이러스의 제1형 (HSV-1) 및 제2형 (HSV-2), 및 수두 대상 포진 (varicella zoster) 바이러스 (VZV)에 대한 억제 활성을 갖는다.
현재 시판중인 팜시클로비르는 125, 250, 500 및 750 mg의 치료용 화합물을 함유하는 즉시 방출형 (immediate release) 정제의 형태로 투여된다. 이들 정제는 고상 경구 투여형에 사용되는 통상적인 부형제, 예를 들어 락토스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 상기 정제는 하루에 최대 3회 투여된다.
팜시클로비르는 즉시 방출형 제제로 경구 투여된 후에 빠르게 흡수된다. 이는 빠른 흡수를 일으키는 팜시클로비르의 높은 용해도로 인한 것일 수 있다. 동시 에, 팜시클로비르는 비교적 짧은 반감기로 인해 혈장에서 빠르게 소실된다. 따라서, 팜시클로비르의 치료 수준을 장시간 동안 유지하기 위해서는 환자에게 팜시클로비르를 하루에 최대 3회 투여하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 경우에는 환자의 순응성이 문제될 수 있다. 또한, 구역과 같은 특정 부작용은 즉시 방출형 투여형의 높은 Cmax와 유관할 수 있다.
변형 방출 투여형은, 피크-골 (peak to trough) 비율을 감소시킴에 따라 투여 빈도가 보다 낮아짐으로써 통상적인 즉시 방출형 투여형보다 장시간에 걸쳐 안전하고 효과적인 범위의 치료용 화합물을 전달할 수 있다. 따라서, 환자는 의사가 처방한 요법에 순응하기가 보다 쉬워진다.
상기 기재된 장점에도 불구하고, 변형 방출형 제제는 치료용 화합물을 높은 수준으로 함유해야 하기 때문에 변형 방출형 팜시클로비르 제제를 개발하기가 어렵다.
US 6,765,007 ('007 특허) (이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함됨)에는, 정제 중 팜시클로비르의 분율이 85 중량％ 이상인 즉시 방출형 팜시클로비르-함유 정제가 개시되어 있다. 예를 들어, 정제는 팜시클로비르를 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 무수 락토스와 함께 포함한다. 그러나, 변형 방출형 팜시클로비르 제제는 '007 특허에 개시되어 있지 않다. 따라서, 팜시클로비르를 경구 투여형으로 하루에 1회 투여하여 치료상 유효한 혈장 중 팜시클로비르 농도를 제공하는 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 필요 에 부응한다.
<발명의 요약>
제1 측면에서, 본 발명은 치료용 화합물, 예를 들어 팜시클로비르, 및 방출 지연제 (release retardant)를 포함하는 변형 방출형 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정 측면에서, 제약 조성물은 60 중량％ 이상의 팜시클로비르 및 5 중량％ 이상의 방출 지연제를 포함한다. 방출 지연제는 예를 들어, 수용성, 수팽윤성 또는 수불용성의 중합체, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 상기 중합체는 팜시클로비르의 용융 범위보다 낮은 유리 전이 온도를 갖는다. 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물이 본 발명에서의 방출 지연제로서 특히 유용하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 방출 지연제는 비-중합체성 소수성 방출 지연제이다. 비-중합체성 소수성 방출 지연제는 예를 들어, 팜시클로비르의 용융 범위보다 낮은 융점을 갖는다.
또한, 본 발명은 변형 방출형 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다. 예를 들면, 치료용 화합물 및 방출 지연제의 과립화는 압출기를 이용하여 수행될 수 있다. 생성된 과립은 후속 공정, 예를 들어 정제로 직접 압축하거나 캡슐에 봉입하는 공정을 위한 내부상을 구성할 수 있다.
첨부된 도면 (본 명세서에 포함되어 본 명세서의 일부를 구성함)은 본 발명의 예시적인 실시양태를 도시한다.
도 1은 실시예 1, 2, 3, 4 및 5에 개시된 바와 같은, 본 발명에 따른 예시적인 실시양태에 대한 용해 프로파일을 도시하는 차트이다.
본원에서 사용된 "제약 조성물"이란 용어는 포유동물, 예를 들어 인간에게 유해한 특정 질환 또는 증상을 예방, 치료 또는 제어할 목적으로 포유동물에게 투여되는, 소정의 치료용 화합물을 함유하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료용 화합물"이란 용어는 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합하며, 경구 투여에 특히 적합한 조성물 중에 포함된 임의의 화합물, 물질, 약물, 의약, 또는 치료 또는 약리 효과를 나타내는 활성 성분을 의미한다.
치료용 화합물의 치료 용도에 따른 분류의 예로는 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈중 글루코스 저하제, 충혈제거제 (decongestant), 항히스타민제, 진해제, 항종양제 (antineoplastic), 베타 차단제, 소염제, 항정신병제, 인지 증진제, 아테롬성 동맥경화증 치료제, 콜레스테롤 감소제, 항비만제, 자가면역 장애 치료제, 발기불능 치료제, 항박테리아제 및 항진균제, 수면제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제, 및 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
치료용 화합물(들)은 본 발명의 제약 조성물 중에 치료상 유효한 양 또는 농도로 존재한다. 상기 치료상 유효한 양 또는 농도는 사용되는 치료용 화합물의 종류 및 나타나는 증세에 따라 달라지는 것으로 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명에 따르면, 치료용 화합물은 제약 조성물을 기준으로 약 60 내지 약 95 중량％, 예를 들어, 약 90 내지 95 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 특히 유익한 치료용 화합물은 2-[2-(2-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]-1,3-프로판디올 디아세테이트인 팜시클로비르이다. 팜시클로비르는 US 5,250,688 (이 거명을 통해 본원에 포함됨)의 실시예 2로서 개시되어 있다. 팜시클로비르는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112007080489460-PCT00001
결정질 화합물인 팜시클로비르는 약 102 내지 약 104 ℃ (즉, 약 104 ℃)의 비교적 낮은 용융 범위를 갖고, 높은 수용해도 (산성 매질에서는 약 300 mg/mL이고, 염기성 매질에서는 약 22 mg/mL임)를 갖는다. 본원에서 사용된 "용융 범위"란 용어는, 고상으로부터 최초의 액적이 형성되기 시작하는 낮은 온도부터, 전량의 고상 물질이 액상 물질이 되는 높은 온도까지의 온도 범위를 의미한다.
본원에서 사용된 "즉시 방출형"이란 용어는 시험관 내에서 빠르게 용해되고 위 또는 상부 위장관에서 완전히 용해 및 흡수되는 제제 또는 단위 투여형을 의미한다. 예를 들면, 즉시 방출형 제제는 투여한지 30분 이내에 치료용 화합물의 90 ％ 이상을 방출한다.
반면, 본원에서 사용된 "변형 방출형"이란 용어는 약 2시간 이상의 기간에 걸쳐 위 및 위장관에서 서서히 및 연속적으로 용해 및 흡수되는 본 발명의 제제 또는 단위 투여형을 의미한다. 또한, 제어 방출형 (controlled-release)은, 제약 조성물이 위에 도달했을 때 치료용 화합물의 방출이 바로 시작되는 것이 아니라 소정 기간 동안 (예를 들어, 제약 조성물이 장에 도달할 때까지) 지연되어, 점증하는 pH가 제약 조성물로부터의 치료용 화합물 방출을 촉발하는 지연 방출형 (delayed-release)을 의미할 수 있다. 본 발명을 위한 변형 방출형 프로파일은 0차 (zero order) 방출 프로파일일 수 있다.
본원에서 사용된 "방출 지연제"란 용어는 경구 섭취시 제약 조성물로부터의 치료용 화합물 방출을 늦추는 임의의 물질을 의미한다. 당업계에 공지된 각종 지속 방출 (sustained release) 시스템 (예를 들어, 확산 시스템, 용해 시스템 및/또는 삼투압 시스템)은 방출 지연 성분을 사용함으로써 달성될 수 있다. 방출 지연제는 그 성질이 중합체성일 수도 있고 비-중합체성일 수도 있다. 본 발명의 제약 조성물은 조성물을 기준으로 5 중량％ 이상의 방출 지연제를 포함한다.
본원에서 사용된, "중합체" 또는 "중합체성"이란 용어는 팜시클로비르의 융점 (또는 용융 범위)과 거의 동일하거나 그보다 낮은 유리 전이 온도 (Tg) 또는 연화 온도를 갖는 중합체 또는 중합체 혼합물을 의미한다. 유리 전이 온도는 중합체의 특성이 높은 점성의 물질의 것으로부터 비교적 낮은 점성의 물질의 것으로 변화하는 온도이다. 이러한 중합체의 종류로는 수용성 중합체, 수팽윤성 중합체, 수불용성 중합체, 및 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 임의로, 중합체의 유리 전이 온도가 팜시클로비르의 용융 범위를 초과하는 경우에 중합체의 Tg를 낮추어, 중합체를 본 발명에서 사용하기에 적합하도록 만들기 위해, 가소제를 중합체와 함께 사용할 수 있다.
본원에서 사용된 "가소제"란 용어는 중합체 쇄간 자유 부피를 증가시킴으로써 중합체의 Tg 및 용융 점도를 감소시키기 위해, 제약 조성물에 혼입될 수 있는 물질을 의미한다. 가소제의 예로는 물; 시트레이트 에스테르, 예를 들어 트리에틸시트레이트, 트리아세틴; 저분자량 폴리(알킬렌 옥시드), 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜), 글리세롤, 펜타에리스리톨, 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트; 프로필렌 글리콜; 나트륨 디에틸 술포숙시네이트; 및 치료용 화합물 자체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 가소제는 제약 조성물을 기준으로 약 0 내지 15 중량％, 예를 들어 0.5 내지 5 중량％의 농도로 존재할 수 있다. 가소제의 예는 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000)]에서도 찾아볼 수 있다.
중합체의 예로는
- N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어 N-비닐 피롤리돈 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈)의 단독중합체 및 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체;
- 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르 (예를 들어, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스), 히드록시알킬셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스), 히드록시알킬알킬셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 셀룰로스 프탈레이트 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록실프로필메틸셀룰로스 프탈레이트) 및 셀룰로스 숙시네이트 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트);
- 고분자량 폴리알킬렌 옥시드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드, 및 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체;
- 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트));
- 폴리아크릴아미드;
- 비닐 아세테이트 중합체, 예를 들어 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트;
- 폴리비닐 알콜; 및
- 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를 들어 카라기난 (carrageenan), 갈락토만난 (galactomannan) 및 크산탄 검, 또는 이들 중 1종 이상의 혼합물
이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다,
상기 언급된 중합체성 물질 중에서, 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물 (예를 들어, 약 4:1의 비율)이 특히 유용하다. 이러한 중합체성 물질은 바스프 아게 (BASF AG, 독일 루드빅샤펜)가 콜리돈 (KOLLIDON)으로 판매하고 있다.
본원에서 사용된 "비-중합체성 방출 지연제"란 용어는, 팜시클로비르의 융점 (또는 용융 범위)과 거의 동일하거나 그보다 낮은 융점을 가지며 실온 (약 25 ℃)에서 고체 또는 반고체인 본질적으로 비-중합체성의 물질 또는 물질들의 혼합물을 의미한다.
비-중합체성 방출 지연제로는 소수성 비-중합체성 방출 지연제가 특히 유용하다. 본원에서 방출 지연제와 관련하여 사용된 "소수성"이란 용어는 물보다 오일과의 상용성이 높은 성질을 의미한다. 소수성을 갖는 물질은 물에 대해 불용성이거나 거의 불용성이지만, 오일 또는 여타 비극성 용매에는 쉽게 용해된다.
소수성 비-중합체성 방출 지연제의 예로는 에스테르, 수소화 오일, 천연 왁스, 합성 왁스, 탄화수소, 지방 알콜, 지방산, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
글리세릴 에스테르와 같은 에스테르의 예로는 글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어, 애비텍 코포레이션 (Abitec Corp.) (미국 오하이오주 콜럼버스)의 캡멀 (CAPMUL) GMS; 글리세릴 팔미토스테아레이트, 예를 들어 가테포세 소시에테 아노님(Gattefosse, S.A.) (프랑스의 생 프리스트)의 프레시롤 (PRECIROL) ATO 5 (용융 범위: 53 내지 57 ℃); 가테포세 소시에테 아노님의 글리세릴 베헤네이트, 예를 들어 컴프리톨 (COMPRITOL) ATO 888 (용융 범위: 69 내지 74 ℃); 라우로일 마크로골 글리세리드, 예를 들어 가테포세 소시에테 아노님의 젤루시르 (GELUCIRE) 44/14 (용융 범위: 43 내지 48 ℃); 스테아로일 마크로골 글리세리드, 예를 들어 가테포세 소시에테 아노님의 젤루시르 50/13 (용융 범위: 46 내지 51 ℃); 및 아세틸화 글리세롤 모노스테아레이트; 소르비탄 모노스테아레이트, 예를 들어 유니케마 (Uniqema) (독일 뉴 캐슬)의 알라셀 (ARLACEL) 60; 및 세틸 팔미테이트, 예를 들어 코그니스 코포레이션 (Cognis Corp.) (독일 뒤셀도르프)의 큐티나 (CUTINA) CP가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
수소화 오일의 예로는 수소화 피마자 오일, 예를 들어 코그니스 코포레이션의 큐티나 HR; 수소화 면실 오일; 수소화 대두 오일; 및 수소화 팜 오일이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
왁스의 예로는 카르나우바 (carnauba) 왁스, 밀랍 및 경랍 (spermaceti)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
탄화수소의 예로는 미정질 왁스 및 파라핀이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
지방 알콜, 즉 약 14 내지 약 31개의 탄소 원자를 갖는 고분자량의 비휘발성 알콜의 예로는 세틸 알콜, 예를 들어 크로다 코포레이션 (Croda Corp.) (미국 뉴 저지주 에디슨)의 크로다콜 (CRODACOL) C-70; 스테아릴 알콜, 예를 들어 크로다 코포레이션의 크로다콜 S-95; 라우릴 알콜; 및 미리스틸 알콜이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 약 10 내지 약 22개의 탄소 원자를 가질 수 있는 지방산의 예로는 스테아르산, 예를 들어 크롬프턴 코포레이션 (Crompton Corp.) (미국 코네티컷주 미들버리)의 하이스트렌 (HYSTRENE) 5016; 데칸산; 팔미트산; 라우르산; 및 미리스트산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 특히 유용한 소수성 비-중합체성 방출 지연제는 글리세릴 베헤네이트 또는 컴프리톨 ATO 888이다.
본원에서 사용된 "용융 과립화"란 용어는 압출기에 의해 수행되는 본 발명의 변형 방출형 제약 조성물의 예시적인 제조 공정을 의미한다. 압출기에서 이용되는 공정 온도는 팜시클로비르의 융점 또는 용융 범위를 초과하지 않는다.
일반적으로, 압출기는 고정 배럴 (임의로, 다이가 배럴의 한 단부에 위치함)내에 있는 회전 스크류(들)를 포함한다. 스크류의 전체 길이를 따라, 배럴 내에서 스크류(들)의 회전에 의해 물질 (예를 들어, 치료용 화합물, 방출 지연제, 및 여타 임의의 필요한 부형제)의 배분적 혼합이 제공된다. 개념적으로, 압출기는 세 섹션, 즉 공급 섹션, 가열 섹션 및 계량 섹션으로 구분될 수 있다. 공급 섹션에서는, 원료가 예를 들어, 호퍼 (hopper)로부터 압출기로 공급된다. 원료는 용매 없이도 호퍼에 직접 첨가될 수 있다. 가열 섹션에서는, 팜시클로비르의 용융 범위보다는 낮으나 지연제의 Tg 및/또는 비-중합체성 방출 지연제의 용융 온도보다는 높은 온도로 원료가 가열된다. 가열 섹션 다음에는, 혼합된 물질이 다이를 통해 특정 형태, 예를 들어 과립 또는 누들 (noodle)로 임의로 압출되는 계량 섹션이 존재한다. 본 발명에서 특히 유용한 압출기 유형은 단축 및 2축 스크류 압출기이다. 압출에 의해 제약 조성물을 제조하는 데 이용되는 이러한 장비 및 기술은 확립되어 있으며, 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Breitenbach, Eur J Pharma Biopharma, Vol. 54, pp. 107-17 (2002)] (이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함됨)를 참조한다. 또한, 예를 들어 US 4,801,460; 5,456,923; 5,700,410; 및 5,945,127을 참조한다.
본 발명의 제약 조성물의 제조는, 용융 과립화에 의해 치료용 화합물이 방출 지연제와 함께 배합되어 압출물을 형성하는 것으로 출발한다. 방출 지연제는 예를 들어, 압출 조성물을 기준으로 약 5 내지 약 40 중량％, 예를 들어 약 10 내지 약 35 중량％, 예를 들어 약 25 내지 약 30 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 이와 유사하게, 치료용 화합물은 압출 조성물을 기준으로 약 60 내지 약 99 중량％, 예를 들어 약 70 내지 약 90 중량％, 예를 들어 약 80 내지 약 85 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
압출물은 예를 들어, 후속적으로 과립으로 분쇄되고, 과립은 제약 조성물의 내부상을 형성한다. 당업자는 제제화될 특정 제약 조성물에 필요한 과립에 요구되는 입자 크기를 알 것이다. 적합한 입자 크기의 예로는 1,000 ㎛, 750 ㎛, 500 ㎛ 또는 250 ㎛와 동일하거나 그보다 작은 크기가 포함된다. 별법으로, 압출물은 정제로 직접 성형되거나, 다입자 (multiparticle)로 절단되거나, 당업자에게 공지된 여타 임의의 형태로 가공된다.
생성된 과립은 예를 들어, 방출 지연제 중에 매립되거나 또는 실질적으로 매립되거나, 또는 방출 지연제로 연속적으로 또는 불연속적으로 코팅된 치료용 화합물의 입자이다.
상기 과립은 경구 형태, 예를 들어 고상 경구 투여형, 예를 들어 정제, 환약, 로젠지제 (lozenge), 캐플릿, 캡슐 또는 카세제 (cachet)로 제제화될 수 있다. 이러한 경구 투여형은 통상적인 제약용 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예로는 붕해제, 가소제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제 및 희석제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 언급된 방출 지연제를 비롯하여, 당업자에게 알려져 있는 임의의 방출 지연제가 첨가될 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 일반적인 실험에 의해, 고상 경구 투여형의 원하는 특정 특성과 관련된 1종 이상의 상기 언급된 부형제를 선택할 수 있다. 사용되는 각 부형제의 양은 당업계에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 하기 문헌들 (이 거명을 통해 모두 본원에 포함됨)에는 경구 투여형 제제화에 이용되는 기술 및 부형제가 개시되어 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins (2003)]을 참조한다. 과립은 예를 들어, V-블렌더를 이용하여 부형제와 배합될 수 있다. 후속 공정은 정제로의 압축 또는 성형, 또는 캡슐로의 봉입을 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 붕해제의 예로는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 (International Specialty Products) (미국 뉴 저지주 웨인)의 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE) XL; 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카멜로스 나트륨, 예를 들어 FMC의 AC-DI-SOL; 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 폴리사카라이드; 및 구아 검이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 붕해제는 조성물을 기준으로 약 0 내지 약 45 중량％, 예를 들어 0 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 예시적인 실시양태에서, 일체형 (monolithic) 고상 투여형으로 생성되는 제제의 경우에는 붕해제가 사용되지 않는다.
제약상 허용되는 결합제의 예로는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 예를 들어 FMC의 아비셀 (AVICEL) (미국 펜실베니아주 필라델피아), 히드록시프로필 셀룰로스 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 다우 케미컬 코포레이션 (Dow Chemical Corp., 미국 미시건주 미들랜드)의 메토셀 (METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 예를 들어, 조성물을 기준으로 약 0 내지 약 45 중량％, 예를 들어, 0 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예로는 콜로이드형 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 삼염기 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스 분말 및 미정질 셀룰로스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제 및/또는 활택제는 예를 들어, 조성물을 기준으로 약 0 내지 약 45 중량％, 예를 들어 0 내지 약 10％의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전재 및 제약상 허용되는 희석제의 예로는 정제 당 (confectioner's sugar), 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 소르비톨, 수크로스 및 탈크가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 충전재 및/또는 희석제는 예를 들어, 조성물을 기준으로 약 0 내지 약 45 중량％, 예를 들어 0 내지 약 10％의 양으로 존재할 수 있다.
치료용 화합물 및 방출 지연제는 압출기, 예를 들어 2축 스크류 압출기 중에서 1:1.5 내지 1:1 내지 1:19 (건조 중량 기준)의 범위, 보다 구체적으로는 1:1 내지 1:8의 범위, 예를 들어 1:1 내지 1:4 (건조 중량 기준)의 범위의 방출 지연제 대 치료용 화합물의 비율로 혼합되어 압출물을 형성한다. 물질들은 압출기 내에 있는 동안 치료용 화합물의 용융 범위보다는 낮고 (존재하는 경우) 비-중합체성 방출 지연제의 융점 및/또는 (존재하는 경우) 중합체성 방출 지연제의 유리 전이 온도보다는 높은 온도로 가열된다. 임의로, 혼합물은 다이를 통해 압출되어 압출물을 형성한다. 냉각 후, 압출물은 과립으로 분쇄된 다음에 체를 통해 스크리닝될 수 있다.
정제가 얻어지면, 정제를 당업계에 공지된 기능성 또는 비-기능성 코팅으로 임의로 코팅할 수 있다. 코팅 기술의 예로는 당 코팅, 필름 코팅, 마이크로캡슐화 및 압축 코팅이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 코팅의 유형으로는 장용성 코팅, 지속 방출 코팅, 제어 방출 코팅이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 모든 제약 조성물의 유용성은 예를 들어, 75 kg의 포유동물 (예를 들어, 성인 및 표준 동물 모델)에서 2.5 내지 1000 mg/일 범위의 투여량을 사용한 (예를 들어, 치료상 유효한 혈중 치료용 화합물 수준을 제공하는 약물 투여량의 공지된 적응증에 대한) 표준 임상 시험에서 관찰될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태, 또는 정제 제제에 적합한 분말 형태의 제약 조성물은 250 내지 1,500 mg, 예를 들어 500, 750 또는 1000 mg의 치료용 화합물을 적합하게 함유할 것이다. 이러한 단위 투여형은 특정 치료 목적, 치료 경과 등에 따라 하루에 1회 또는 2회 투여하기에 적합하다.
본 발명은, 치료용 화합물로 치료될 수 있는 질환, 증상 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료상 유효한 양의 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환, 증상 또는 장애를 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 HSV-1, HSV-2 및 VZV와 같은 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하는 데 있어서, 팜시클로비르를 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
변형 방출형 제약 조성물이 최종 경구 투여형으로 제제화된 경우, 이들은 하기 예시적인 용해 프로파일을 가질 수 있다. 예를 들어, 50％ 미만의 치료용 화합물은 0.5시간 동안 방출되고, 나머지는 4 내지 24시간에 걸쳐 방출된다. 별법으로, 50％ 초과의 치료용 화합물이 0.5시간 내에 방출되고, 4시간 내에 100％ 이하로 방출된다.
다음 실시예는 예시를 목적으로 하나, 본원에 기재된 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 실시예는 본 발명의 실시 방법을 제안할 뿐이다.
각 실시예에서 사용된 성분들의 양 (제약 조성물 중의 중량％로 나타냄)은 각 설명 앞에 위치한 각 표에 기재되어 있다.
실시예 1
Figure 112007080489460-PCT00002
내부상 성분, 즉 팜시클로비르, PVA/PVP 블렌드 (바스프 아게 (독일 루드빅샤펜)의 콜리돈 SR로 시판중임) 및 이산화규소를 ＃18 메시 스크린 (즉, 1 mm 스크린)을 통해 스크리닝하였고, 예비블렌드를 제조하였다. 이후, 내부상을 2축 스크류 압출기의 공급 섹션 (또는 호퍼)에 도입하였다. 적합한 2축 스크류 압출기는 써모 일렉트론 코포레이션 (Thermo Electron Corp.) (미국 매사추세츠주 월쌤)이 판매하는 PRISM 16 mm 제약용 2축 스크류 압출기이다.
2축 스크류 압출기는 제5 구역 (즉, 다이) 없이 4개의 개별 배럴 구역 (또는 섹션)으로 구성되었다. 호퍼로부터 출발하여, 각 구역을 다음 온도로 가열하였다: 90 ℃, 90 ℃, 60 ℃ 및 40 ℃. 물질이 압출기를 통해 진행됨에 따라, 스크류의 속도를 150 rpm으로 점차적으로 증가시켰다.
이후, 압출기로부터의 압출물 (또는 과립)을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 압출물을 30000 ㎛ 미만의 크기로 분쇄하였다.
외부상의 경우, 우선 마그네슘 스테아레이트를 ＃18 메시 스크린에 통과시켰 다. 이후, 빈 (bin) 블렌더 중에서 마그네슘 스테아레이트를 내부 블렌더로부터 얻어진 과립과 약 60회전 동안 블렌딩하였다. 생성된 최종 블렌드를 통상적인 회전식 정제 프레스 (예를 들어, 매니스트리 베타 프레스 (Manesty Beta Press))를 이용하여 정제로 압축하였다. 생성된 정제는 한 덩어리 형태였다.
실시예 2
Figure 112007080489460-PCT00003
실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법 (단, 성분들의 농도가 다름)을 이용하여 실시예 2를 제조하였다.
실시예 3
Figure 112007080489460-PCT00004
실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법 (단, 성분들의 농도가 다름)을 이용하여 실시예 3을 제조하였다.
실시예 4
Figure 112007080489460-PCT00005
실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법 (단, 내부상에 글리세릴 베헤네이트를 첨가하였음)을 이용하여 실시예 4를 제조하였다.
실시예 5
Figure 112007080489460-PCT00006
실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법 (단, PVA/PVP 블렌드를 글리세릴 베헤네이트 및 에틸셀룰로스로 대체하였음)을 이용하여 실시예 5를 제조하였다.
도 1은 상기 5개 실시예 각각의 정제에 대한 용해 프로파일을 나타내는 차트이다. 100 rpm으로 회전하는 USP 장치 II를 사용하여 정제를 0.1 N HCl (37 ℃)에 용해시켰다. 차트에서는 본 발명의 실시예들이 사실상 지속 방출 프로파일을 갖는 것으로 나타난다. 도 1의 Y축은 방출된 치료용 화합물의 백분율을 나타내고, X축은 시간을 나타낸다.
본 발명은 발명의 상세한 설명과 함께 기술되었으나, 상기 기재가 본 발명을 예시하려는 것이지 본 발명의 범주 (하기 특허청구범위의 범주로 한정됨)를 제한하려는 목적이 아님을 이해해야 한다. 여타 측면, 이점 및 변형은 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (17)

  1. 팜시클로비르 및 5 중량％ 이상의 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 60 중량％ 이상의 팜시클로비르를 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 변형 방출형 (modified release) 용해 프로파일을 갖는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 방출 지연제가 중합체인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 팜시클로비르가 약 104 ℃의 융점을 갖고, 상기 중합체가 상기 융점 미만의 유리 전이 온도를 갖는 것인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 가소제를 더 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 방출 지연제가 비-중합체성 방출 지연제인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 팜시클로비르가 약 104 ℃의 융점을 갖고, 상기 비-중합체 성 방출 지연제가 상기 융점 미만의 융점을 갖는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 500 내지 1500 mg의 팜시클로비르를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 중합체가 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물인 제약 조성물.
  11. 압출기에서 팜시클로비르 및 방출 지연제를 104 ℃ 미만의 온도로 가열하면서 과립화하여 과립을 형성하는 단계를 포함하는, 변형 방출형 제약 조성물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 과립을 정제로 압축하는 단계를 더 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 압출기가 2축-스크류 압출기인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 방출 지연제가 중합체인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 중합체가 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 변형 방출형 제약 조성물이 조성물을 기준으로 5 중량％ 이상의 방출 지연제를 포함하는 것인 방법.
  17. 압출기에서 팜시클로비르 및 중합체를 상기 중합체의 Tg 내지 팜시클로비르의 용융 범위 미만의 온도로 가열하면서 과립화하여 과립을 형성하는 단계를 포함하는, 변형 방출형 제약 조성물의 제조 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2191848A4 (en) * 2007-08-31 2013-05-15 Daiichi Sankyo Co Ltd PRELIMINARY RELEASE PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
CN107854434A (zh) * 2011-12-09 2018-03-30 普渡制药公司 包含聚(ε‑己内酯)和聚氧乙烯的药物剂型
KR101659983B1 (ko) * 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
CN104434852B (zh) * 2013-09-18 2018-11-20 北京韩美药品有限公司 泛昔洛韦直压片及其制备方法
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
CN112587491B (zh) * 2021-01-03 2022-08-23 迪沙药业集团有限公司 一种泛昔洛韦片组合物
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
JPH01268630A (ja) * 1988-04-19 1989-10-26 Nitto Denko Corp 徐放性製剤
DE19509806A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Lagerstabile Arzneiformen
WO1997013528A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Gs Development Ab A pharmaceutical composition for administration of an active substance to or through a skin or mucosal surface
US6207193B1 (en) * 1999-12-27 2001-03-27 Stephen E. Feldman Transdermal drug delivery system
DE10015479A1 (de) * 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
DE10029201A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
IL139177A0 (en) * 2000-10-20 2001-11-25 S C Republic Dev S R L Sustained release drug delivery system
CA2443937A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Randall D. Glickman Prostanoids augment ocular drug penetration
WO2003022910A1 (en) * 2001-09-08 2003-03-20 Access Pharmaceuticals, Inc. Synthesis and uses of polymer gel nanoparticle networks
CN101327326A (zh) * 2001-10-29 2008-12-24 哥伦比亚实验室(百慕大群岛)有限公司 阴道给药治疗骨盆痛和不孕症的抗节律障碍剂
US8425892B2 (en) * 2001-10-29 2013-04-23 Columbia Laboratories, Inc. Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
AU2003215027A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Regents Of The University Of Minnesota Cyclodextrin compositions and methods of treating viral infections
CA2480826C (fr) * 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)

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