CN112587491B - 一种泛昔洛韦片组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉一种泛昔洛韦片组合物，属于药物制剂技术领域。本发明的技术方案是：一种泛昔洛韦组合物，含有泛昔洛韦75.8份，一水乳糖6.7‑8.4份，羟丙纤维素L 2.4份，D‑氨基葡萄糖盐酸盐9.7‑11.4份，羧甲淀粉钠3份，硬脂酸镁0.7份，所述份数为质量百分数。本发明提供了一种性能稳定的泛昔洛韦片组合物，解决了泛昔洛韦的吸湿问题。

Description

一种泛昔洛韦片组合物
技术领域
本发明涉一种泛昔洛韦片组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术
泛昔洛韦是一种高溶解性、高渗透性药物，临床上主要用于治疗带状疱疹，生殖性疱疹。在泛昔洛韦片原研处方中，泛昔洛韦主药量在处方量中占比高于50％，泛昔洛韦原料药为不规则结晶。在采用湿法制粒过程中发现泛昔洛韦片在高湿环境下吸湿增重超限，出现泛昔洛韦片体外溶出结果不相似的问题。
目前易吸湿药品的防吸湿方法有:（1） 使用合适的外包装，如使用铝塑覆膜袋、双铝覆膜袋或PVDC聚偏二氯乙烯)外包装，阻断药物与外界水分的接触。 （2）在制粒过程中加入疏水性辅料或含结晶水的辅料，改变吸湿性材料的空间分布，尽可能的阻止水分的进入而提高防潮能力。然而泛昔洛韦主药量在处方量中占比高，采用外包方式不易于储存，而加入疏水性辅料或结晶水辅料，为了达到较好的防潮效果，则需要降低泛昔洛韦主药量在处方量中占比，导致患者增加服用单元。否则，防潮辅料加不进去，做不出符合常规要求的片剂，因此迫切需要一种不增加服药量，又能方便储存的防潮方法。
发明内容
发明目的：克服泛昔洛韦片吸湿增重问题，提供一种稳定的泛昔洛韦片处方及制备工艺。
申请人发现，泛昔洛韦片组合物中，引入D-氨基葡萄糖盐酸盐，在不降低泛昔洛韦主药量在处方量中占比情况下，调整其他辅料用量，能实现在加速六个月试验中很好的防潮作用。同时发现，在筛选粘合剂型号时，对比日本曹达株式会社生产NISSOHPC-SL（羟丙纤维素SL）、NISSOHPC-L（羟丙纤维素L）、NISSOHPC-M（羟丙纤维素M）三种型号辅料时，羟丙纤维素粘度（羟丙纤维素SL：3.0-5.9mpa.s；羟丙纤维素L6.0-10.0mpa.s：羟丙纤维素M：150-400mpa.s）会影响D-氨基葡萄糖盐酸盐在加速六个月试验中的防潮效果、有关物质、溶出结果。而选用羟丙纤维素L粘合剂与D-氨基葡萄糖盐酸盐搭配，能实现最好的防潮效果。
本发明的技术方案是：一种泛昔洛韦组合物，含有泛昔洛韦75.8份，一水乳糖6.7-8.4份，羟丙纤维素L 2.4份，D-氨基葡萄糖盐酸盐9.7-11.4份，羧甲淀粉钠3份，硬脂酸镁0.7 份，所述份数为质量份数。
优选的，本发明所述泛昔洛韦组合物，含有泛昔洛韦75.8份，一水乳糖7-7.8份，羟丙纤维素L 2.4份，D-氨基葡萄糖盐酸盐10.2-11.0份，羧甲淀粉钠3份，硬脂酸镁0.7 份，所述份数为质量百分数。
优选的，本发明所述泛昔洛韦组合物，含有泛昔洛韦75.8份，一水乳糖7.5份，羟丙纤维素L 2.4份，D-氨基葡萄糖盐酸盐10.6份，羧甲淀粉钠3份，硬脂酸镁0.7 份，所述份数为质量份数。
D-氨基葡萄糖盐酸盐是一种水溶性化合物，由天然的甲壳质提取制备，能促进人体粘多糖的合成，提高关节滑液的粘性，能改善关节软骨的代谢等作用。申请人发现：将D-氨基葡萄糖盐酸盐、羟丙纤维素L配成溶液，喷入流化床中制粒，实现在制粒过程中与物料的充分黏连，能够降低水分的浸润作用，起到防潮的效果。
泛昔洛韦片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦片。
本发明所述泛昔洛韦片制备方法，其特征在于，所述步骤1中混合方式为：泛昔洛韦、一水乳糖加入湿法制粒机混合，搅拌速度为150rpm，搅拌5min，过0.1mm筛网。
本发明所述泛昔洛韦片制备方法，其特征在于，所述步骤2中羟丙纤维素厂家型号为：日本曹达株式会社生产 羟丙纤维素L。
本发明所述泛昔洛韦片制备方法，其特征在于，所述步骤2中羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于乙醇溶液中乙醇溶液为50％乙醇溶液，1000片处方量对应溶液溶剂量为500g乙醇溶液。
本发明所述泛昔洛韦片制备方法，其特征在于，所述步骤2中羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶解方式为：先加入煮沸的纯化水，在搅拌状态下先加入羟丙纤维素L，搅拌至混合均匀后加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，搅拌至冷却至室温，然后补加乙醇，形成均一透明溶液。
本发明所述泛昔洛韦片制备方法，其特征在于，所述步骤3中混合物B的喷入方式为：羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐乙醇溶液一起喷入。
本发明所述制备方法，首先将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于乙醇溶液中，后喷雾至泛昔洛韦、一水乳糖混合物制粒的过程，使D-氨基葡萄糖盐酸盐更加均匀的与主药黏连，所得到的颗粒均匀、流动性好，且提高了颗粒的防潮作用。
有益效果：本发明提供了一种性能稳定的泛昔洛韦片组合物，解决了泛昔洛韦的吸湿问题。
具体实例如下：
实施例1. 处方：
Figure 996894DEST_PATH_IMAGE001
。
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦1000片。
实施例2. 处方
Figure 354057DEST_PATH_IMAGE002
。
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦1000片。
实施例3. 处方
Figure 518453DEST_PATH_IMAGE003
。
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦1000片。
对照例1.处方
Figure 746303DEST_PATH_IMAGE004
。
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦1000片。
对照例2处方
Figure 829797DEST_PATH_IMAGE005
。
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦片。
对照例3. 处方
Figure 330048DEST_PATH_IMAGE006
。
步骤1. 称取泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，加入到湿法制粒机中，搅拌转速150rpm，混合搅拌均匀，收集，备用；
步骤2. 称取乙醇溶液，在搅拌状态下加入羟丙纤维素L，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体；
步骤3. 将步骤1中混合的物料加入流化床制粒机中，开启制粒机，将步骤2中粘合剂混合物喷入流化床中制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦1000片
对照例4 . 处方
Figure 563715DEST_PATH_IMAGE007
。
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素LF、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦1000片。
对照例5 .处方
Figure 364181DEST_PATH_IMAGE008
。
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素LF、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦1000片。
试验例1. 稳定性试验
实施例1-3以及对照例1-3产品分别取100片裸片，放置在40℃±2℃/75％RH±5％RH条件下，进行6个月加速试验。考察加速试验前后裸片吸湿增重情况，有关物质情况、及溶出度情况，数据记录于表1-表6。
有关物质测定方法
采用高效液相色谱法（中国药典2020版四部通则0521）对样品中的有关物质进行检查。 取供试品 20 片，研细，取细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每 1 m L中约含 0.2 mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取 1 m L 置 100 m L量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；除检测波长调整为 221 nm 外，其他照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液 20 μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 25%；精密量取供试品溶液和对照溶液各 20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的 2.5 倍。
表1. 实施例1-3、对照例1-3产品吸湿增重测定结果
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
表1数据说明：
实施例1-实施例3、对照例2结果说明，D-氨基葡萄糖盐酸盐用量占总用量高于9.7％时，药物吸湿增重不明显。
实施例1、对照例1、对照例3结果说明，D-氨基葡萄糖盐酸盐用量占总用量低于9.7％时，药物吸湿增重明显，且随着D-氨基葡萄糖盐酸盐用量降低，吸湿增重增加。
实施例1、对照例4-5结果说明，在D-氨基葡萄糖盐酸盐用量不变条件下，使用粘度较小的羟丙纤维素SL，药物吸湿略有增加。而采用粘度较大的羟丙纤维素M，药物吸湿增重明显。
表2. 有关物质变化情况表
Figure 618575DEST_PATH_IMAGE010
。
表2数据显示，稳定性考察期间实施例1-3、对照例4产品有关物质没有发生明显变化。而对照例1、3、5产品增长明显，对照例2、4略有增长，说明在稳定性考察期间，对照例样品在吸湿的同时，伴随着降解的发生，将影响药品的临床使用。
泛昔洛韦溶出度测定方法
取本品，照溶出度测定法（中国药典2020年版四部通则0931 第二法），以水 900 mL 为溶出介质，转速为每分钟 100 转，依法操作，经 30 min 时取溶液 10 m L，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每 1 m L 中约含25 μg 的溶液，作为供试品溶液；照紫外-可见分光光度法（中国药典 2020 年版二部附录 IV A），在 305 nm 的波长处测定吸光度；另取泛昔洛韦对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每 1 m L 中约含 25μg 的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的 80%，应符合规定。
表3. 实施例1-3产品在PH 1.0盐酸介质中的溶出测量结果
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
表4. 对照例1-3产品在PH 1.0盐酸介质中的溶出测量结果
Figure 530424DEST_PATH_IMAGE012
。
表5. 对照例4-5产品在PH 1.0盐酸介质中的溶出测量结果
Figure 567781DEST_PATH_IMAGE013
。
表3、表4、表5数据说明：
稳定性考察期间，实施例1-实施例3产品在PH 1.0盐酸介质中溶出结果没有明显变化，说明使用羟丙纤维素L前提下，D-氨基葡萄糖盐酸盐用量占总处方用量9.7％-11.4％时，六个月加速试验后，样品在PH 1.0盐酸介质中溶出稳定，溶出行为与参比制剂相近，符合一致性评价要求。
而对照例2产品在六个月加速试验后，PH 1.0盐酸介质中,第5-20min溶出明显变慢；终点溶出没有变化，说明溶出行为有些变异，与参考相距较大；
对照例4产品在六个月加速试验后，PH 1.0盐酸介质中,第5min溶出变快，第10min、15min、20min、30min溶出变慢，没有规律可循。
对照例5产品在六个月加速试验后，PH 1.0盐酸介质中,溶出普遍变慢，与参比制剂溶出不相似。
对照例1产品在PH 1.0盐酸介质中结果没有发生显著变化。
表3、表4、表5数据说明，在六个月加速试验后，采用羟丙纤维素L型号作为粘合剂，D-氨基葡萄糖盐酸盐加入量高于总处方用量9.7％时，D-氨基葡萄糖盐酸盐加入量的变化对泛昔洛韦片溶出行为没有显著影响。在D-氨基葡萄糖盐酸盐加入量为总处方量10.6％时，采用羟丙纤维素sL型号、羟丙纤维素M型号作为粘合剂制备泛昔洛韦片,放置六个月加速试验后，溶出结果与参比制剂相差明显，不符合一致性评价要求。而使用羟丙纤维素L型号作为粘合剂制备泛昔洛韦片，放置六个月加速试验后，溶出结果与参比制剂一致，符合药物一致性评价要求。
表6. 实施例1-3产品在 PH6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出情况
Figure 957174DEST_PATH_IMAGE014
。
表7. 对照例1-3产品在 PH6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出情况
Figure 890512DEST_PATH_IMAGE015
。
表8. 对照例4-5产品在 PH6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出情况
Figure 506301DEST_PATH_IMAGE016
。
表6、表7、表8数据说明
六个月加速试验后，实施例1-实施例3产品在PH 6.8磷酸盐介质中溶出结果没有明显变化，说明在采用羟丙纤维素L型号条件下，D-氨基葡萄糖盐酸盐用量占总处方用量9.7％-11.4％时，样品在PH 6.8磷酸盐介质中溶出结果稳定，溶出行为与参比制剂相近，符合一致性评价要求。
对照例1初始溶出变慢，稳定性考察期间产品溶出没有明显变化，但稳定性考察6个月后，PH6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出不符合一致性要求。
对照例2产品第10min、15min溶出明显变慢；终点溶出没有变化，说明溶出行为有些变异，溶出行为波动大。
对照例3产品靠定性考察后，第10min、15min、20min溶出明显变慢，终点能达到完全溶出，溶出行为与参比相比，有些差距，不符合一致性评价要求。
对照例4产品靠定性考察后，第5min 、10min、15min、20min、30min溶出明显变快，终点能达到完全溶出，溶出行为与参比相比，有明显差异，不符合一致性评价要求。
对照例5产品靠定性考察后，第5min 、10min、15min、20min、30min溶出明显变慢，终点未能达到完全溶出，溶出行为与参比相比，差异明显，不符合一致性评价要求。
综上结果可知，本发明实施例产品放置六个月加速试验后性能稳定，其吸湿、有关物质、溶出结果均具有优异的表现。

Claims (3)

1.一种泛昔洛韦组合物，其特征在于，由泛昔洛韦75.8份，一水乳糖6.7-8.4份，羟丙纤维素L 2.4份，D-氨基葡萄糖盐酸盐9.7-11.4份，羧甲淀粉钠3份，硬脂酸镁0.7 份组成，所述份数为质量份数。
2.根据权利要求1所述泛昔洛韦组合物，其特征在于，由泛昔洛韦75.8份，一水乳糖7.5份，羟丙纤维素L 2.4份，D-氨基葡萄糖盐酸盐10.6份，羧甲淀粉钠3份，硬脂酸镁0.7 份组成，所述份数为质量份数。
3.根据权利要求1所述泛昔洛韦组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1. 称取处方量的泛昔洛韦、一水乳糖，均匀混合，得混合物A；
步骤2. 在搅拌状态下将羟丙纤维素L、D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于50％乙醇溶液，搅拌至完全溶解，形成均一透明的液体，得混合物B；
步骤3. 将混合的物料A加入流化床制粒机中，开启制粒机，将混合物B喷入流化床中进行制粒、干燥，得颗粒物I；
步骤4. 将颗粒物I整粒，后与处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，得颗粒物II；
步骤5. 将颗粒II进行压片，得到泛昔洛韦片。
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