CN112370434B - 一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112370434B
CN112370434B CN202011154021.0A CN202011154021A CN112370434B CN 112370434 B CN112370434 B CN 112370434B CN 202011154021 A CN202011154021 A CN 202011154021A CN 112370434 B CN112370434 B CN 112370434B
Authority
CN
China
Prior art keywords
entecavir
mixing
mixer
tablet
microcrystalline cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011154021.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112370434A (zh
Inventor
张芳
杜淑朋
张彦凤
马哲
杨婷婷
郭浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Original Assignee
Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd filed Critical Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority to CN202011154021.0A priority Critical patent/CN112370434B/zh
Publication of CN112370434A publication Critical patent/CN112370434A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112370434B publication Critical patent/CN112370434B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种恩替卡韦片剂组合物，包括片芯和包衣，以重量百分含量计，所述的片芯各组分含量为：恩替卡韦0.1％‑1.0％、硅化微晶纤维素58％‑80％、预胶化淀粉18％‑40％、二氧化硅0.3％‑1％；采用粉末直压法制备，得到的恩替卡韦片剂药物组合物不仅含量均匀度符合要求，而且溶出速度快且溶出度高，10min内溶出不低于85％。

Description

一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦是美国百时美施贵宝开发的抗乙肝病毒药物，化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物，分子式：C12H15N5O3·H2O，结构式如下所示，适用于：1)病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗(包括代偿及失代偿期肝病患者)；2)2岁至<18岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。
Figure BDA0002742144870000011
恩替卡韦于2005年在美国获准上市，商品名为“Baraclude”，同年，中美上海施贵宝制药有限公司申报的恩替卡韦片获准在中国本地化生产，商品名为博路定，规格为0.5mg、1.0mg。
目前，对于恩替卡韦片的开发以湿法制粒为主。中国专利CN1813753A中公开了一种恩替卡韦制剂，该制剂通过将恩替卡韦溶解于聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，喷雾于高速搅拌的载体基质上，再经过干燥除去溶剂及后续制备，得到恩替卡韦组合物；中国专利CN101181224A公开了一种恩替卡韦分散片，该分散片采用恩替卡韦与泊洛沙姆熔融分散制备得到固体分散体后湿法制粒制备分散片。
上述湿法制粒均通过不同方式将恩替卡韦溶解于粘合剂或其他辅料中，解决了恩替卡韦的含量均匀度问题，但是恩替卡韦溶解于液体中或熔融，工艺过程中引入湿热条件，容易引起有关物质升高，制备得到的恩替卡韦稳定性较差，且工艺复杂，过程中会造成一定的恩替卡韦的损失。
恩替卡韦在DMF中易溶，在甲醇中微溶，在水、乙醇中极微溶解，在水中的溶解度为2.4mg/ml。采用湿法制粒得到的恩替卡韦片，溶出需要经历崩解成颗粒、药物从颗粒中溶出等步骤，药物溶出较慢且溶出度较低。
因此，如何通过制剂技术，改善片剂的含量均匀度，提高药物的溶出度，使其符合甚至优于药典要求，提高用药安全性和有效性，同时满足工业化生产的需要，具有十分重要的意义和价值。
粉末直压工艺省略制粒步骤，将含有有效成分的混粉不经制粒工序，直接压片制备成口服片剂，有利于药物的溶出。粉末直压工艺具有工艺简单、产能大等优点，但是该工艺对含量均匀度有较高的要求，同时流动性不佳的粉末影响含量均匀度，不适宜采用粉末直压工艺。恩替卡韦片的剂量较小，仅为0.5mg、1.0mg，主药含量仅为0.25％、0.5％(片重200mg)，因主药含量低，在制剂过中很难混合均匀，对片剂的含量均匀度有很大的影响。因此，现有技术中并没有采用粉末直接压片法制备恩替卡韦片的报道。
发明内容
本发明的发明人在研究恩替卡韦片剂组合物中出乎意料地发现，使用特定粒径范围硅化微晶纤维素作为填充剂，采用粉末直压法制备，大大的改善了恩替卡韦片剂的含量均匀度；特定配比范围的硅化微晶纤维素与预胶化淀粉组合，采用粉末直压法制备得到的恩替卡韦组合物，溶出速度快且溶出度高，10分钟内溶出不低于85％。
首先，本发明提供了一种恩替卡韦片剂组合物，包括片芯和包衣，以重量百分含量计，所述的片芯各组分含量为：
Figure BDA0002742144870000021
进一步的，所述的片芯各组分含量为：
Figure BDA0002742144870000031
进一步的，所述的片芯各组分含量为：
Figure BDA0002742144870000032
硅化微晶纤维素，又称为微晶纤维素(2％微粉硅胶)，作为填充剂，是由98％的微晶纤维素和2％的微粉硅胶经共处理后形成的一种混合物，微粉硅胶均匀地分散在微晶纤维素表面和细孔中，使得硅化微晶纤维素的比表面积显著增大，且表面粗糙程度更大，进一步提高了可压性、流动性、混合性、润滑性、药物分散性及崩解性等方面的性能。
预胶化淀粉：作为填充剂，流动性好，兼具崩解和干粘合剂的作用。
二氧化硅：作为助流剂，可用于改善干粉的流动性。
硬脂酸镁：作为润滑剂，具有润滑、抗粘、助流等作用。
所述的包衣为非功能性包衣，优选欧巴代包衣粉。
所述的硅化微晶纤维素的粒径为D90为120-300μm、D50为55-150μm、D10为10-60μm；优选D90为120-270μm、D50为60-140μm、D10为15-50μm；更优选D90为200-270μm、D50为100-140μm、D10为20-46μm。所述的恩替卡韦的粒径为D50不高于20μm、D90不高于40μm，优选D50不高于10μm、D90不高于30μm。
进一步的，所述的片芯重量为100-300mg，优选200mg。
本发明进一步的提供了恩替卡韦片剂组合物的制备方法，所述的制备方法为粉末直压法。
进一步的，所述的压片压力为7.0～10.0KN，优选8-9KN。
一种恩替卡韦片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；
2、预混、混合：
预混：取1/5-1/2的硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机预混；
混合：将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合均匀；
总混：将硬脂酸镁加入混合机中，总混均匀；
3、压片：控制压片压力为7-10KN，得到片芯。
4、包衣：对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片剂组合物。优选的，所述制备方法包括如下步骤：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目以上筛，备用；
2、预混、混合：
预混：取1/5-1/2的硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速10-15rpm，预混时间15-25分钟；
混合：分1-3次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速10-15rpm，每次混合15-25分钟；
总混：将硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速10-15rpm，总混3-6分钟；
3、压片：控制压片压力为7-10KN，得到片芯；
4、包衣：对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片剂组合物。
所述的步骤2中预混步骤，混合机转速为12rpm，预混时间为20分钟。
所述的步骤2中混合步骤，混合机转速为12rpm，每次混合时间为20分钟。
所述的步骤2中总混步骤，混合机转速为12rpm，总混时间为5分钟。
所述的步骤3中，压片压力为8-9KN。
所述的步骤3中，片芯重量为100-300mg，优选200mg。
本发明的有益效果：
1、本发明提供的恩替卡韦片剂组合物，使用特定粒径范围硅化微晶纤维素和预胶化淀粉作为填充剂，采用粉末直压法制备，大大的改善了恩替卡韦片剂的含量均匀度，溶出速度快且溶出度高，10分钟内溶出不低于85％。
2.本发明提供的恩替卡韦药物组合物，采用粉末直压法制备，工艺过程简单，工艺变量少，出现工艺偏差的风险较低，与湿法相比较，工艺过程不会引入湿热条件，利于保持药物的稳定性。
具体实施方式
本发明公开了一种恩替卡韦片剂组合物制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
本发明实施例中使用的恩替卡韦的粒径如下表所示：
组分 D<sub>50</sub>(μm) D<sub>90</sub>(μm)
恩替卡韦<sup>1</sup> 4.28 10.8
恩替卡韦<sup>2</sup> 7.03 16.86
恩替卡韦<sup>3</sup> 8.65 22.69
恩替卡韦<sup>4</sup> 15.35 49.52
本发明实施例中使用的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、无水乳糖的粒径如下表所示：
组分 D<sub>10</sub>(μm) D<sub>50</sub>(μm) D<sub>90</sub>(μm)
硅化微晶纤维素<sup>1</sup> 20-46 100-140 200-270
硅化微晶纤维素<sup>2</sup> 15-20 60-100 120-200
硅化微晶纤维素<sup>3</sup> 10-15 30-45 80-120
硅化微晶纤维素<sup>4</sup> 15-20 45-55 90-140
微晶纤维素102 20-46 100-140 200-270
微晶纤维素101 15-20 60-100 120-200
无水乳糖 31 127 245
脆碎度：按照中国药典2015版四部0923片剂脆碎度检查法检测,标准为减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
含量均匀度：按照中国药典2015版四部0941含量均匀度检查发检测，标准为A+2.2S≤15。
卡尔系数：用于表征粉体的流动性，计算方法为＝(振实密度-堆密度)/振实密度*100％
卡尔系数 流动性
≤10％ 非常好
11％-15％ 好
16％-20％ 良好或中等
21％-25％ 一般
26％-31％ 差
32％-37％ 非常差
溶出介质：
pH1.2溶出介质：用量筒量取浓盐酸(浓度37％，12mol/L)7.65mL用水稀释至1000mL，搅匀。
pH6.8溶出介质：取250mL 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液(取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000mL)与112mL 0.2mol/L氢氧化钠溶液(取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000mL)混合后，再加水稀释至1000mL，搅匀。
有关物质、含量：高效液相色谱法
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-三氟乙酸(10:990:1)为流动相A，以乙腈-水-三氟乙酸(300:700:1)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，流速为1.0ml/min，柱温30℃，检测波长254nm。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
3.5 100 0
21 69 31
24 51 49
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液各75μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例1：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000071
按120000片的处方量投料，制备恩替卡韦片剂组合物，下同。
二、制备方法：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2、预混、混合：
①预混：取30％硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速14rpm，混合时间18分钟；
②混合：分2次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速14rpm，每次混合18分钟；
③总混：将硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速14rpm，混合5分钟；
3、压片：压片压力为8KN，得到每片含有恩替卡韦0.5mg的片芯；
4、包衣：使用欧巴代包衣粉，对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片。
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表1。
表1：实施例1步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000072
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表2。
表2：实施例1得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例1 95 91
实施例2：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000081
二、制备方法：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2、预混、混合：
①预混：取30％硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速15rpm，混合时间16分钟；
②混合：分2次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速15rpm，每次混合16分钟；
③总混：将硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速15rpm，混合5分钟；
3、压片：压片压力为9KN，得到每片含有恩替卡韦1mg的片芯；
4、包衣：使用欧巴代包衣粉，对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片。
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表3。
表3：实施例2步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000091
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表4。
表4：实施例2得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例2 91 93
实施例3：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000092
二、制备方法：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2、预混、混合：
①预混：取35％硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速12rpm，混合时间20分钟；
②混合：分2次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速12rpm，每次混合20分钟；
③总混：将(1硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速12rpm，混合5分钟；
3、压片：压片压力为9KN，得到每片含有恩替卡韦0.5mg的片芯；
4、包衣：使用欧巴代包衣粉，对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片。
三、检测结果：
(1)对步骤2得到的混合粉体进行卡尔系数的检测，评价粉体的流动性，为后续压片唑准备，检测结果见表5。
表5：实施例3步骤2得到的粉体检测结果表
样品 卡尔系数
实施例3 18
(2)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表6。
表6：实施例3步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000101
(3)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表7。
表7：实施例3得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例3 91 97
实施例4：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000102
Figure BDA0002742144870000111
二、制备方法：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2、预混、混合：
①预混：取35％硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速13rpm，混合时间18分钟；
②混合：分2次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速13rpm，每次混合18分钟；
③总混：将硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速12rpm，混合4分钟；
3、压片：压片压力为8KN，得到每片含有恩替卡韦1mg的片芯；
4、包衣：使用欧巴代包衣粉，对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片。
三、检测结果：
(1)对步骤2得到的混合粉体进行卡尔系数的检测，评价粉体的流动性，为后续压片唑准备，检测结果见表8。
表8：实施例4步骤2得到的粉体检测结果表
样品 卡尔系数
实施例4 19
(2)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表9。
表9：实施例4步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000112
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表10。
表10：实施例4得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例4 94 94
实施例5：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000121
二、制备方法：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2、预混、混合：
①预混：取20％硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速10rpm，混合时间25分钟；
②混合：分3次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速10rpm，每次混合25分钟；
③总混：将硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速10rpm，混合6分钟；
3、压片：压片压力为7KN，得到每片含有恩替卡韦0.5mg的片芯；
4、包衣：使用欧巴代包衣粉，对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片。
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表11。
表11：实施例5步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000131
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表12。
表12：实施例5得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例5 91 95
实施例6：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000132
二、制备方法：
1、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目筛，备用；
2、预混、混合：
①预混：取50％硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速15rpm，混合时间10分钟；
②混合：分1次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速15rpm，每次混合10分钟；
③总混：将硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速15rpm，混合3分钟；
3、压片：压片压力为10KN，得到每片含有恩替卡韦1mg的片芯；
4、包衣：使用欧巴代包衣粉，对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片。
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表13。
表13：实施例6步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000141
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表14。
表14：实施例6得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例6 94 96
实施例7：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000142
二、制备方法：同实施例3
三、检测结果：
(1)对步骤2得到的混合粉体进行卡尔系数的检测，评价粉体的流动性，为后续压片唑准备，检测结果见表15。
表15：实施例7步骤2得到的粉体检测结果表
样品 卡尔系数
实施例7 25
(2)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表16。
表16：实施例7步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000151
(3)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表17。
表17：实施例7得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例7 89 93
实施例8：恩替卡韦片剂组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002742144870000152
二、制备方法：同实施例4
三、检测结果：
(1)对步骤2得到的混合粉体进行卡尔系数的检测，评价粉体的流动性，为后续压片唑准备，检测结果见表18。
表18：实施例8步骤2得到的粉体检测结果表
样品 卡尔系数
实施例8 27
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表19。
表19：实施例8步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000161
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表20。
表20：实施例8得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
实施例8 89 88
对比分析实施例3和实施例7、实施例4和实施例8，处方中各组分的百分含量及制备方法均相同，不同的是硅化微晶纤维素的粒径不同。
硅化微晶纤维素的粒径影响制备过程中粉体的流动性，进而影响产品的含量均匀度。当硅化微晶纤维素的粒径较大时(如实施例3、实施例4)，步骤2中混合粉体的卡尔系数分别为18％、19％，粉体流动性较好，制备得到的恩替卡韦片剂含量均匀度A+2.2S分别为2.5、2.8，含量均匀度较好；当硅化微晶纤维素的粒径较小时(如实施例7、实施例8)，步骤2中混合粉体的卡尔系数分别为25％、27％，粉体流动性较差，制备得到的恩替卡韦片剂含量均匀度A+2.2S分别为10.6、11.5，虽然含量均匀度符合标准，但是与实施例3、实施例4相比，相对较差。
因此所述的硅化微晶纤维素的粒径为D90为120-270μm、D50为60-140μm、D10为15-46μm；优选D90为200-270μm、D50为100-140μm、D10为20-46μm
对比例1：用微晶纤维素+微粉硅胶代替硅化微晶纤维素对组合物的影响
一、处方组成：用微晶纤维素+微粉硅胶代替硅化微晶纤维素，其余同实施例1。微晶纤维素及微粉硅胶使用量见下表。
Figure BDA0002742144870000171
二、制备方法：同实施例1
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表21。
表21：对比例1步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000172
硅化微晶纤维素，又称为微晶纤维素(2％微粉硅胶)，作为填充剂，是由98％的微晶纤维素和2％的微粉硅胶经共处理后形成的一种混合物。
从实施例1-实施例6、对比例1-1、对比例1-2可以看出：相同粒径范围的微晶纤维素和微粉硅胶代替硅化微晶纤维素，制备得到的恩替卡韦片剂组合物含量均匀度A+2.2S＞15，不符合要求。
对比例2：恩替卡韦及硅化微晶纤维素粒径对组合物的影响
一、处方组成：各组分百分含量同实施例1，恩替卡韦及硅化微晶纤维素粒径见下表。
Figure BDA0002742144870000181
二、制备方法：同实施例3。
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表22。
表22：对比例2步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000182
恩替卡韦及硅化微晶纤维素粒径影响恩替卡韦片剂组合物的含量均匀度。
从对比例2-1可以看出，当恩替卡韦的粒径D90高于30μm时，制备得到的恩替卡韦片剂组合物含量均匀度不符合要求。
从对比例2-2、对比例2-3可以看出，当硅化微晶纤维素粒径D50低于60μm或D90低于120μm时，制备得到的恩替卡韦片剂组合物含量均匀度不符合要求。
从对比例2-4可以看出，当恩替卡韦的粒径D90高于30μm，硅化微晶纤维素粒径D50低于60μm时，制备得到的恩替卡韦片剂组合物含量均匀度也不符合要求。
对比例3：无水乳糖代替硅化微晶纤维素对组合物的影响
一、处方组成：用无水乳糖替代硅化微晶纤维素，其余同实施例1。
二、制备方法：同实施例1
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表23。
表23：对比例3步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000191
无水乳糖为常用的粉末直压的填充剂，从对比例3可以看出：相同粒径范围的乳糖代替硅化微晶纤维素，制备得到的恩替卡韦片剂组合物含量均匀度A+2.2S＞15，不符合要求。对比例4：硅化微晶纤维素及预胶化淀粉的用量对组合物的影响
一、处方组成：硅化微晶纤维素及预胶化淀粉用量见下表，其余同实施例3。
Figure BDA0002742144870000192
二、制备方法：同实施例3。
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表24。
表24：对比例4步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000201
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表25。
表25：对比例4得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
对比例4-2 70 56
硅化微晶纤维素、预胶化淀粉的用量影响变化影响恩替卡韦片剂组合物的脆碎度及溶出度。
对比例4-1检测结果显示：当硅化微晶纤维素的用量大于80％，预胶化淀粉的用量小于18％(如对比例4-1)，制备得到的恩替卡韦片剂组合物脆碎度不符合要求，有断裂片，影响后续包衣。
对比例4-2检测结果显示，当预胶化淀粉的用量大于40％，硅化微晶纤维素的用量小于58％(如对比例4-2)，制备得到的恩替卡韦片剂组合物在pH1.2、pH6.8溶出介质中10分钟溶出度均低于85％，不符合要求。
对比例5：压片压力对组合物的影响
一、处方组成：同实施例3。
二、制备方法：除步骤3中压片压力不同外，其余同实施例3，步骤3中压片压力见下表：
Figure BDA0002742144870000202
三、检测结果：
(1)对步骤3得到的片芯进行脆碎度、含量均匀度的检测，为后续包衣做准备，检测结果见表26。
表26：对比例5步骤3得到的片芯检测结果表
Figure BDA0002742144870000211
(2)对步骤4得到的恩替卡韦片进行溶出度的检测，检测结果见表27。
表27：对比例5得到的恩替卡韦片溶出度检测结果表
样品 pH1.2的溶出度 pH6.8的溶出度
标准 10分钟溶出度不低于85％ 10分钟溶出度不低于85％
对比例5-1 91 93
本发明采用粉末直压法制备恩替卡韦片剂组合物，压片压力变化影响恩替卡韦片剂组合物的脆碎度及溶出度。
对比例5-1检测结果显示：当压片压力大于10KN时，制备得到的恩替卡韦片剂组合物的脆碎度、含量均匀度及其在pH1.2、pH6.8溶出介质中的溶出度均符合要求，但是加速放置1-6个月时，在pH1.2和pH6.8溶出介质中的溶出度下降，10分钟溶出度低于85％，放置2个月在pH6.8溶出介质中的溶出度降至85％以下，放置3个月在pH1.2溶出介质中的溶出度也降至85％以下，不符合要求(参见“稳定性试验”)。
对比例5-2检测结果显示，当压片压力小于6KN时，制备得到的恩替卡韦片剂组合物的脆碎度不符合要求，减失重量大于1％，影响后续包衣，不符合要求。
实施例9：稳定性试验
实施例1-实施例8、对比例5-1制备得到的恩替卡韦片剂组合物，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％(加速)条件下放置6个月，于第0、1、2、3、6个月末取样，对其有关物质、溶出度、含量了测定，结果如表28所示。
表28：稳定性试验结果表
Figure BDA0002742144870000221
Figure BDA0002742144870000231
本发明实施例1-实施例6制备的恩替卡韦片剂组合物，在加速条件下放置6个月，其有关物质、含量符合标准，在pH1.2、pH6.8溶出介质中的溶出度无明显变化，可见本发明制备的恩替卡韦片剂组合物质量稳定。
对比例5-1制备得到的恩替卡韦片剂组合物，加速放置1-6个月时，在pH1.2和pH6.8溶出介质中的溶出度下降，10分钟溶出度低于85％，放置2个月在pH6.8溶出介质中的溶出度降至85％以下，放置3个月在pH1.2溶出介质中的溶出度也降至85％以下，不符合要求。

Claims (7)

1.一种恩替卡韦片剂组合物，由片芯和包衣组成，以重量百分含量计，所述的片芯各组分含量为：
Figure 98073DEST_PATH_IMAGE001
所述的恩替卡韦百分含量以恩替卡韦计；
所述的硅化微晶纤维素的粒径D90 为120-270μm、D50为60-140μm、D10为15-50μm；
所述的恩替卡韦的粒径为D50不高于10μm、D90不高于30μm；
制备方法为粉末直压法，包括如下步骤：
（1）、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；
（2）、预混、混合：
预混：取1/5-1/2的硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机预混；
混合：将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合均匀；
总混：将硬脂酸镁加入混合机中，总混均匀；
（3）、压片：控制压片压力为7-10KN，得到片芯；
（4）、包衣：对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片剂组合物。
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦片剂组合物，其特征在于，所述的片芯各组分含量为：
Figure 493283DEST_PATH_IMAGE002
。
3.根据权利要求1所述的恩替卡韦片剂组合物，其特征在于，所述的片芯重量为100-300mg。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦片剂组合物，其特征在于，所述的片芯重量为200mg。
5.一种如权利要求1至权利要求4任一项所述的恩替卡韦片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；
（2）、预混、混合：
预混：取1/5-1/2的硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机预混；
混合：将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合均匀；
总混：将硬脂酸镁加入混合机中，总混均匀；
（3）、压片：控制压片压力为7-10KN，得到片芯；
（4）、包衣：对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片剂组合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）、原辅料准备：预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁分别过40目以上筛，备用；
（2）、预混、混合：
预混：取1/5-1/2的硅化微晶纤维素、恩替卡韦、二氧化硅，加入混合机，混合机转速10-15rpm，预混时间15-25分钟；
混合：分1-3次将剩余的硅化微晶纤维素、预胶化淀粉加入混合机，混合机转速10-15rpm，每次混合15-25分钟；
总混：将硬脂酸镁加入混合机中，混合机转速10-15rpm，总混3-6分钟；
（3）、压片：控制压片压力为7-10KN，得到片芯；
（4）、包衣：对片芯进行包衣，得到恩替卡韦片剂组合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤3中，压片压力为8-9KN。
CN202011154021.0A 2020-10-26 2020-10-26 一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法 Active CN112370434B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011154021.0A CN112370434B (zh) 2020-10-26 2020-10-26 一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011154021.0A CN112370434B (zh) 2020-10-26 2020-10-26 一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112370434A CN112370434A (zh) 2021-02-19
CN112370434B true CN112370434B (zh) 2022-10-21

Family

ID=74577291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011154021.0A Active CN112370434B (zh) 2020-10-26 2020-10-26 一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112370434B (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076412A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Ratiopharm Gmbh Orale darreichungsform umfassend entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CN102688206B (zh) * 2012-05-29 2014-08-20 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种匹伐他汀钙片及其制备方法
IN2013MU01749A (zh) * 2013-05-15 2015-06-26 Cipla Ltd
KR101512895B1 (ko) * 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN112370434A (zh) 2021-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220249491A1 (en) Oral solid tablet comprising bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
CN114288257B (zh) 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法
CN109528674A (zh) 一种含亲水形式的阿哌沙班药物组合物及其制备方法
CN109674754B (zh) 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂
CN114848604A (zh) 一种恩格列净和盐酸二甲双胍复方制剂及其制备方法
CN112933061B (zh) 一种盐酸阿比多尔胶囊及其制备方法
CN114053242A (zh) 一种瑞巴派特片及其制备方法
CN112370434B (zh) 一种恩替卡韦片剂组合物及其制备方法
CN101066255A (zh) 乌苯美司薄膜衣片
CN104434852B (zh) 泛昔洛韦直压片及其制备方法
CN113768886A (zh) 含罗沙司他固体分散体的药用组合物及其制备方法
CN114917233A (zh) 一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用
CN111686083B (zh) 一种艾普拉唑肠溶片
CN114652696A (zh) 一种盐酸西替利嗪片及其制备方法
CN112386578A (zh) 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法
CN111759817A (zh) 一种含有非布司他的片剂及其制备方法
CN113730369A (zh) 一种阿哌沙班片剂组合物及其制备方法
CN114191403B (zh) 一种苦参素片及其制备方法
CN104644601B (zh) 一种卡培他滨片剂
CN103263396A (zh) 一种美洛昔康分散片及其制备方法
CN109432032A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法
CN114028369B (zh) 一种盐酸阿米替林制剂组合物及其制备方法
CN113750061B (zh) 一种班布特罗口崩片及其制备方法
CN115715768B (zh) 一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片及其制备方法
CN112999176B (zh) 一种阿昔替尼片剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant