CN111759817A - 一种含有非布司他的片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有非布司他的片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明提供的含有非布司他的片剂，该片剂或片芯包括活性组分非布司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；在其制备过程中先将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，然后与活性组分、填充剂和崩解剂混合进行制粒，再与润滑剂混合进行压片，片剂为带刻痕片剂，可根据临床需求进行掰片服用。活性组分非布司他为A晶型，采用机械粉碎过筛粉碎，原料粒径控制范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm，制备的片剂具有溶出完全、质量稳定、生物利用度高，不逊于原研产品。采用本发明的方法制备的片剂，片剂稳定，工艺简单，可操作性强。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有非布司他的片剂及其制备方法。
背景技术
非布司他(Febuxostat)是第一个非黄嘌醇类新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的目的；临床试验表明，其耐受性好，能有效控制血尿水平，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)；用法用量为1日1次，对于成人，开始使用非布司他的剂量为10mg/天，每天口服一次。之后，检查血液中的尿酸水平同时根据需要逐渐增加。维持剂量通常为每天60mg，可以根据患者的病情进行调整。
非布司他片是由日本帝人公司(TEIJIN PHARMA LIMITED)开发，主要用于治疗痛风和高尿酸血症，最早于2008年在欧盟上市，商品名：
规格为80mg和120mg，持证商为Menarini公司；2009年在美国上市，商品名：
规格为40mg和80mg，持证商为武田公司(Takeda)；2011年在日本上市，商品名：
规格为10mg、20mg和40mg，持证商为日本帝人公司(TEIJIN PHARMA LIMITED)；2018年11月19日在中国上市，商品名：
规格为20mg、40mg，持证商为日本帝人公司(TEIJIN PHARMA LIMITED)。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种溶出迅速、完全、质量稳定、生物利用度高，同时满足临床上对不同规格需求的含有非布司他的片剂。
本发明的另一目是提供一种上述片剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种含有非布司他的片剂，该片剂或片芯包括活性组分非布司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中，非布司他为A晶型，粒径范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm；在其制备过程中先将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，然后与活性组分、填充剂和崩解剂混合进行制粒，再与润滑剂混合进行压片。
在一种优选方案中，本发明采用的活性组分非布司他为A晶型，采用机械粉碎过筛技术粉碎，粒径范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm。机械粉碎过筛目数为40目、60目或80目，优选地，过筛目数为60目。
在一种更优选方案中，本发明采用的活性组分非布司他为A晶型，采用机械粉碎过筛技术粉碎，粒径范围为：D10为2.04～14.52μm，D50为9.29～34.55μm，D90为22.14～89.98μm。
本发明提供的含有非布司他的片剂，该片剂或片芯包括活性组分非布司他和辅料。本发明采用的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其中，填充剂为乳糖和预胶化淀粉；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为羟丙纤维素；润滑剂为硬脂酸镁。
在非布司他片剂的制备过程中，将粘合剂(羟丙纤维素)溶解在纯水中制成粘合剂溶液。在一种优选方案中，粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为3％～8％，优选为5.5％～6.5％。具体的，羟丙纤维素的质量浓度可以为3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.2％、5.4％、5.6％、5.7％、5.6％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％或8.0％。
本发明采用的活性组分非布司他为A晶型，采用机械粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm，同时优化各组分之间的配比，在其他条件的配合下，制备的片剂溶出迅速、完全、质量稳定、生物利用度高，不逊于原研产品。
本发明专利通过优化处方工艺解决了原料易团聚、流动性差、不易分散等问题，考虑到非布司他原料溶解性差，且为pH依赖性，选用具有区分力的溶出介质对本制剂发明处方进行评价，经长期及加速稳定性研究，结果表明制剂成品质量稳定，可靠。片形外观设计为圆形带刻痕片，可掰片服用，满足临床对不同规格的需求，同时与进口非布司他片进行了生物等效性对比，试验研究表明，本发明专利下的非布司他片与进口非布司他片疗效一致。
在一种方案中，本发明提到的含有非布司他的片剂，该片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下重量份的组分：非布司他20～50份，乳糖130～180份，预胶化淀粉15～60份，交联羧甲基纤维素钠2～20份，羟丙纤维素2～20份，硬脂酸镁0.5～5份。
在一种优选方案中，本发明提到的含有非布司他的片剂，该片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下重量份的组分：非布司他35～45份，乳糖140～170份，预胶化淀粉30～50份，交联羧甲基纤维素钠5～15份，羟丙纤维素5～15份，硬脂酸镁1～4份。
在一种更优选方案中，本发明提到的含有非布司他的片剂，该片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下重量份的组分：非布司他40份，乳糖155～160份，预胶化淀粉40份，交联羧甲基纤维素钠6～8份，羟丙纤维素6.0份，硬脂酸镁3.0份。
在一种特别优选方案中，本发明提到的含有非布司他的片剂，该片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下组分(每1000制剂单位量)：非布司他40g，乳糖158.0g，预胶化淀粉40.0g，交联羧甲基纤维素钠8.0g，羟丙纤维素6.0g，硬脂酸镁3.0g。
一种含有非布司他的片剂的制备方法，它包括如下步骤：
(1)预处理：将活性组分采用机械粉碎过筛处理，辅料过筛后备用；
(2)粘合剂溶液的制备：将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液；
(3)制粒压片包衣：将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀后，缓慢加入粘合剂溶液中制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与润滑剂混合，压片，包衣。
本发明采用的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其中，填充剂为乳糖和预胶化淀粉；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为羟丙纤维素；润滑剂为硬脂酸镁。
本发明采用的活性组分非布司他为A晶型，采用机械粉碎过筛技术粉碎，粒径范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm。
在一种优选方案中，本发明采用的活性组分非布司他为A晶型，采用机械粉碎过筛技术粉碎，粒径范围为：D10为2.04～14.52μm，D50为9.29～34.55μm，D90为22.14～89.98μm。
在非布司他片剂的制备过程中，将粘合剂(羟丙纤维素)溶解在纯水中制成粘合剂溶液。在一种优选方案中，粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为3％～8％，优选为5.5％～6.5％。具体的，羟丙纤维素的质量浓度可以为3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.2％、5.4％、5.6％、5.7％、5.6％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％或8.0％。
在一种优选方案中，步骤(1)中活性组分机械粉碎过40～80目筛网粉碎，辅料过60目筛。例如，机械粉碎过筛目数为40目、60目或80目，优选地，过筛目数为60目。
在一种更优选方案中，步骤(3)中得到软材后16目制粒，干燥后16～20目整粒，包衣采用胃溶型薄膜包衣材料，例如，胃溶型薄膜包衣粉。
在片剂的制备方法中，优选的制粒过程如下：取羟丙纤维素，加入适量纯化水中，搅拌溶解后备用；将非布司他、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再缓慢加入上述粘合剂溶液，16目制粒，16目或20目整粒。
在片剂的制备方法中，干燥方式为鼓风干燥工艺，干燥温度为50～70℃，干燥时间为3～5h，水分不高于3％。
在一种优选方案中，干燥温度为60～65℃。
本发明提供的含有非布司他的片剂，在合理的控制的原料范围条件下，提高了片剂的溶出速度，有效物质含量及均匀度、生物利用度。
本发明在制粒时，采用鼓风干燥工艺，不仅干燥时间短，而且颗粒可压性较好，片剂崩解较快，提高活性成分的溶出速度。
本公司在已申请的专利(CN109044983A)中开发的规格为40mg，为满足市场需求，重新开发了20mg、40mg规格，同时重新设计了带刻痕的片形外观，可根据临床需求进行掰片服用。
在一种优选方案中，非布司他片40mg规格配方为20mg规格等比例放大配方，40mg规格压片模具为9mm圆形带刻痕冲模，20mg规格压片模具为7mm圆形带刻痕冲模。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的含有非布司他的片剂，活性组分非布司他为A晶型，采用机械粉碎过筛粉碎，过筛目数可为40目、60目、80目，原料粒径控制范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm，制备的片剂具有溶出完全、质量稳定、生物利用度高，不逊于原研产品。采用本发明的方法制备的片剂，片剂稳定，工艺简单，可操作性强。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的含有非布司他的片剂作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经万能粉碎机机械粉碎过40目不锈钢筛网的非布司他原料，粒径为：D10＝14.52μm，D50＝34.55μm，D90＝89.98μm，晶型为A晶型，辅料：乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到94g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将非布司他、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，16目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，65℃干燥至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用Ф9.0mm圆形浅凹带刻痕冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液的配制：称取10.2g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到91.8g纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；
5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～4％。
实施例2
片剂配方(1000制剂单位量)：
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经万能粉碎机机械粉碎过60目不锈钢筛网的非布司他原料，粒径为：D10＝5.15μm，D50＝15.21μm，D90＝40.32μm，晶型为A晶型，辅料：乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到99g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将非布司他、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，16目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，65℃干燥至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用Ф9.0mm圆形浅凹带刻痕冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液的配制：称取10.2g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到91.8g纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；
5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～4％。
实施例3
片剂配方(1000制剂单位量)：
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经万能粉碎机机械粉碎过80目不锈钢筛网的非布司他原料，粒径为：D10＝2.04μm，D50＝9.29μm，D90＝22.14μm，晶型为A晶型，辅料：乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到99g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将非布司他、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，16目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，65℃干燥至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用Ф9.0mm圆形浅凹带刻痕冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液的配制：称取10.2g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到91.8g纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；
5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～4％。
对比例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经手工过40目不锈钢筛网的非布司他原料，粒径为：D10＝18.16μm，D50＝45.14μm，D90＝95.98μm，晶型为A晶型，辅料：乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到99g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将非布司他、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，16目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，65℃干燥至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用Ф9.0mm圆形浅凹带刻痕冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液的配制：称取10.2g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到91.8g纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；
5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～4％。
1、实施例1～3、比较例1在区分力溶出介质中的溶出曲线对比研究
检测方法：照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)以pH5.5Mellvaine缓冲液为溶出介质，体积为900ml，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，取样检测。
表1实施例1～3和比较例1溶出曲线检测结果
实施例1～3经区分力溶出介质溶出曲线检测并与原研对比，其相似因子均在60以上，说明本发明的制备方法较好，质量可靠，与原研品质量相当，且方法相对简单，可操作性强。
2、检测实施例溶出度测定，具体结果见表2
检测方法：
照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)以pH为6.0磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠十二水合物17.9g溶于1000ml水中，另取一水柠檬酸5.25g溶于1000ml水中，进行混合，且调整pH为6.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取样检测。
表2实施例和比较例样品溶出度检测结果
3、实施例1与原研制剂生物等效性实验结果见表3
表3实施例1与原研制剂生物等效性实验数据汇总
4、实施例1稳定性研究长期实验检测结果见表4
表4实施例1稳定性研究长期实验
由溶出曲线、生物等效性试验、溶出度、含量均匀度、稳定性数据结果表明，本发明中选择的填充剂、崩解剂、粘合剂等的用量及加入方式为最优选择，原料的粒度控制为最佳控制范围，制备的片剂质量均一稳定。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含有非布司他的片剂，其特征在于，该片剂或片芯包括活性组分非布司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述非布司他为A晶型，粒径范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm；在其制备过程中先将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，然后与活性组分、填充剂和崩解剂混合进行制粒，再与润滑剂混合进行压片。
2.根据权利要求1所述的含有非布司他的片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和预胶化淀粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为羟丙纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
3.根据权利要求1或2所述的含有非布司他的片剂，其特征在于，该片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下重量份的组分：非布司他20～50份，乳糖130～180份，预胶化淀粉15～60份，交联羧甲基纤维素钠2～20份，羟丙纤维素2～20份，硬脂酸镁0.5～5份。
4.根据权利要求3所述的含有非布司他的片剂，其特征在于，所述片芯包含如下重量份的组分：非布司他35～45份，乳糖140～170份，预胶化淀粉30～50份，交联羧甲基纤维素钠5～15份，羟丙纤维素5～15份，硬脂酸镁1～4份。
5.根据权利要求4所述的含有非布司他的片剂，其特征在于，所述片芯包含如下重量份的组分：非布司他40份，乳糖155～160份，预胶化淀粉40份，交联羧甲基纤维素钠6～8份，羟丙纤维素6.0份，硬脂酸镁3.0份。
6.一种如权利要求1所述的含有非布司他的片剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)预处理：将活性组分采用机械粉碎过筛处理，辅料过筛后备用；
(2)粘合剂溶液的制备：将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液；
(3)制粒压片包衣：将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀后，缓慢加入粘合剂溶液中制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与润滑剂混合，压片，包衣。
7.根据权利要求6所述的含有非布司他的片剂的制备方法，其特征在于，所述活性组分为A晶型的非布司他，采用机械粉碎过筛技术粉碎，粒径范围为：D10＜15μm，D50＜35μm，D90＜90μm。
8.根据权利要求6所述的含有非布司他的片剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂为乳糖和预胶化淀粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为羟丙纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的含有非布司他的片剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中活性组分机械粉碎过40～80目筛网粉碎，辅料过60目筛；步骤(2)中粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为3％～8％，优选为5.5％～6.5％；步骤(3)中得到软材后16目制粒，干燥后16～20目整粒，包衣采用胃溶型薄膜包衣材料。
10.根据权利要求6所述的含有非布司他的片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，干燥方式为鼓风干燥，干燥温度为50～70℃，干燥时间为3～5h，水分不高于3％；优选干燥温度为60～65℃；压片时采用圆形浅凹带刻痕冲头进行压片，得到带刻痕片剂。
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|---|---|---|---|---|
| CN115212177A (zh) * | 2021-09-29 | 2022-10-21 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体刻痕片剂及其制备方法 |
Citations (2)
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| CN103393617A (zh) * | 2013-08-16 | 2013-11-20 | 成都蓉药集团四川长威制药有限公司 | 非布司他片剂及其制备方法 |
| CN109044983A (zh) * | 2018-09-26 | 2018-12-21 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种含有非布司他的片剂及其制备方法 |
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