CN115671061A - 一种利格列汀片及其制备方法 - Google Patents
一种利格列汀片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药口服固体制剂技术领域，具体涉及一种利格列汀片及其制备方法。本发明提供的利格列汀片原辅料包含利格列汀、填充剂、崩解剂、润滑剂和胃溶型薄膜包衣预混剂，还可包含稳定剂，通过优化辅料组成和用量，采用干法制粒工艺，解决了片芯可压性差、脆碎度不合格等问题，使得格列汀片溶出稳定，溶出批间、批内均一性高，有关物质含量少，提高长期稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药口服固体制剂技术领域，具体涉及一种利格列汀片及其制备方法。
背景技术
摄入高热量及结构不合理膳食会导致肥胖，随着体重的增加及缺乏体育运动，胰岛素抵抗会进行性加重，进而导致胰岛素分泌缺陷和2型糖尿病的发生。导致2型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激。应激包括紧张、劳累、精神刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等等。由于上述诱因，患者的胰岛素分泌能力及身体对胰岛素的敏感性逐渐降低，血糖升高，导致糖尿病。到目前为止，我们还无法控制人体的遗传因素。流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄是2型糖尿病最主要的环境因素，高血压、血脂异常等因素也会增加患病风险。
利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。
与西方人群不同的是，中国血糖代谢异常人群B细胞功能障碍可能更为突显。因此在病程早期纳入保护细胞功能的药物进行联合治疗，可能更容易获得持久的血糖控制。从现有研究缩果来看，DPP-4抑制剂这类新药在亚洲人群中的疗效可能比在西方人更强、更有优势，具有良好的临床应用前景。
现有技术多采用湿法制粒工艺生产，但批量放大100倍后，由于生产制粒设备(600L)与小试设备(10L)存在较大差距，雾化效果差，而将颗粒制得过实，干燥后出现较大硬团。在整粒过程中又将颗粒磨细，导致可压性变差。
中国专利CN110840856A公开了一种活性成分为利格列汀，药用辅料为甘露醇、预胶化淀粉和硬脂酸镁，通过包衣制成胃溶型薄膜包衣片，该专利采用湿法制粒工艺生产，但湿法制粒步骤将颗粒制得过实容易导致溶出变慢、片芯可压性差、包衣片表面出现少量白点等问题。
发明内容
克服现有技术不足，本发明优选辅料的种类及其用量，结合中试过程中遇到的问题，对处方制备工艺进行优化，采用干法制粒，片芯硬度对溶出曲线的影响较小，颗粒粒径符合工艺要求，颗粒流动性较好，并且将颗粒制大，解决了湿法制粒步骤将颗粒制的过实导致溶出变慢、片芯可压性差、包衣片表面出现少量白点、含量丢失等问题，提升溶出度，提高批间均匀性，降低有关物质含量，增强长期稳定性。
本发明技术方案如下：
本发明的第一个目的在于提供一种包含利格列汀、填充剂、崩解剂A、润滑剂和薄膜包衣预混剂的片剂。
进一步的，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种，优选为甘露醇和玉米淀粉；所述崩解剂A选自低取代羟丙纤维素、共聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种，优选为共聚维酮；所述润滑剂为滑石粉或/和硬脂酸镁，优选为硬脂酸镁；所述薄膜包衣预混剂为胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代。
本发明提供的第一个方案，以重量份比计，原辅料处方包括：
本发明提供的第二个方案，所述原辅料处方还可以在第一方案基础上包含崩解剂B，所述崩解剂B为海藻酸钠、壳聚糖、微晶纤维素中的一种，优选为壳聚糖，所述壳聚糖在原辅料处方中以重量份比计为1-3份。
以重量份比计，原辅料处方包括：
本发明提供的第三个方案，所述原辅料处方中还可以在第二方案基础上包含稳定剂。
具体的，所述稳定剂为没食子酸；所述原辅料处方中没食子酸的重量份为1-3份。
以重量份比计，原辅料处方包括：
进一步的，以重量份比计，原辅料配方优选为：
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述利格列汀片的方法，包括以下步骤；
(1)粉碎配料工序：将部分填充剂粉碎；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的填充剂与处方量的其他主辅料置于混合机中混合10min，加入处方量中2/3重量份的润滑剂继续混合5min；
(3)制粒工序；使用干法制粒机进行制粒；
(4)总混工序；将步骤(3)的颗粒置于混合机里，外加剩余1/3重量份的润滑剂混合5min。
(5)压片；
(6)包衣工序；将薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量15％的混悬包衣液，进行包衣，包衣增重2％-5％，干燥，即得。
进一步的，所述步骤(1)中的部分填充剂为处方量的甘露醇；所述步骤(6)中包衣增重优选为3.5％
与现有技术相比，本发明带来的有益效果在于：
(1)通过干法制粒工艺，优化辅料的添加与加工，解决了湿法制粒步骤将颗粒制的过实导致片芯可压性差、脆碎度不合格等问题；
(2)通过优化辅料组成和用量，使得格列汀片溶出稳定，溶出批间、批内均一性高，降低有关物质含量，提高长期稳定性。
附图说明
图1：实施例1-3批间溶出均一性
图2：实施例2批内溶出均一性
图3：实施例3批内溶出均一性
图4：对比实施例1批内溶出均一性
具体实施例
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。下面结合实施例对本发明进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。
实施例1：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 85 |
| 甘露醇 | 110 |
| 共聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1 |
制备工艺：
取处方量的甘露醇粉碎，将粉碎后的甘露醇、利格列汀、玉米淀粉、共聚维酮加入多项运动混合机，混合10分钟，之后再加入硬脂酸镁(内加)，进行干法制粒后与硬脂酸镁(外加)进行总混，混合完成后根据总混颗粒原料含量计算理论片重，进行压片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重2％，干燥，即得。
实施例2：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 85 |
| 甘露醇 | 110 |
| 共聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1 |
| 壳聚糖 | 2 |
制备工艺：
取处方量的甘露醇粉碎，将粉碎后的甘露醇、利格列汀、玉米淀粉、共聚维酮、壳聚糖加入多项运动混合机，混合10分钟，之后再加入硬脂酸镁(内加)，进行干法制粒后与硬脂酸镁(外加)进行总混，混合完成后根据总混颗粒原料含量计算理论片重，进行压片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重5％，干燥，即得。
实施例3：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 85 |
| 甘露醇 | 110 |
| 共聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1 |
| 壳聚糖 | 2 |
| 没食子酸 | 2 |
制备工艺：
取处方量的甘露醇粉碎，将粉碎后的甘露醇、利格列汀、玉米淀粉、共聚维酮、壳聚糖、没食子酸加入多项运动混合机，混合10分钟，之后再加入硬脂酸镁(内加)，进行干法制粒后与硬脂酸镁(外加)进行总混，混合完成后根据总混颗粒原料含量计算理论片重，进行压片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重3.5％，干燥，即得。
实施例4：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 75 |
| 甘露醇 | 120 |
| 共聚维酮 | 3 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2.6 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1.3 |
| 壳聚糖 | 1 |
| 没食子酸 | 3 |
制备工艺：
取处方量的甘露醇粉碎，将粉碎后的甘露醇、利格列汀、玉米淀粉、共聚维酮、壳聚糖、没食子酸加入多项运动混合机，混合10分钟，之后再加入硬脂酸镁(内加)，进行干法制粒后与硬脂酸镁(外加)进行总混，混合完成后根据总混颗粒原料含量计算理论片重，进行压片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重3％，干燥，即得。
实施例5：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 2.5 |
| 玉米淀粉 | 90 |
| 甘露醇 | 90 |
| 共聚维酮 | 1 |
| 硬脂酸镁(内加) | 0.66 |
| 硬脂酸镁(外加) | 0.34 |
| 壳聚糖 | 3 |
| 没食子酸 | 1 |
制备工艺：
同实施例3。
实施例6：利格列汀片处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 2.5 |
| 玉米淀粉 | 90 |
| 甘露醇 | 90 |
| 共聚维酮 | 3 |
| 硬脂酸镁(内加) | 0.66 |
| 硬脂酸镁(外加) | 0.34 |
制备工艺：同实施例1。
实施例7：利格列汀片处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 75 |
| 甘露醇 | 120 |
| 共聚维酮 | 1 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2.6 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1.3 |
制备工艺：同实施例1。
实施例8：利格列汀片
处方组成1000片
制备工艺：同实施例2。
实施例9：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 90 |
| 甘露醇 | 90 |
| 共聚维酮 | 1 |
| 硬脂酸镁(内加) | 0.66 |
| 硬脂酸镁(外加) | 0.34 |
| 壳聚糖 | 3 |
制备工艺：同实施例2。
对比实施例1：
市售勃林格殷格翰药业生产的欧唐宁，规格为5mg。
对比实施例2：
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 85 |
| 甘露醇 | 110 |
| 共聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1 |
| 壳聚糖 | 2 |
| 没食子酸 | 2 |
制备工艺：
将利格列汀和甘露醇、玉米淀粉、壳聚糖、没食子酸、硬脂酸镁(内加)在湿法制粒机中混合均匀；混合完成后加入共聚维酮溶液进行湿法制粒，干燥，将干燥后的颗粒移动到混合机中并加入硬脂酸镁(外加)进行总混；压片；采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重3.5％，干燥，即得。
对比实施例3：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 85 |
| 甘露醇 | 110 |
| 共聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 壳聚糖 | 2 |
| 没食子酸 | 2 |
制备工艺：
取处方量的甘露醇、利格列汀、玉米淀粉、共聚维酮、壳聚糖、没食子酸加入多项运动混合机，混合10分钟，之后再加入硬脂酸镁，进行干法制粒，压片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重3.5％，干燥，即得。
对比实施例4：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 85 |
| 甘露醇 | 110 |
| 共聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1 |
| 干淀粉 | 2 |
| 没食子酸 | 2 |
制备工艺：
取处方量的甘露醇粉碎，将粉碎后的甘露醇、利格列汀、玉米淀粉、共聚维酮、干淀粉、没食子酸加入多项运动混合机，混合10分钟，之后再加入硬脂酸镁(内加)，进行干法制粒后与硬脂酸镁(外加)进行总混，混合完成后根据总混颗粒原料含量计算理论片重，进行压片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重3.5％，干燥，即得。
对比实施例5：利格列汀片
处方组成1000片
| 成分 | 重量(g) |
| 利格列汀 | 5 |
| 玉米淀粉 | 85 |
| 甘露醇 | 110 |
| 共聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁(内加) | 2 |
| 硬脂酸镁(外加) | 1 |
| 壳聚糖 | 2 |
| 海藻糖 | 2 |
制备工艺：
取处方量的甘露醇粉碎，将粉碎后的甘露醇、利格列汀、玉米淀粉、共聚维酮、壳聚糖、海藻糖加入多项运动混合机，混合10分钟，之后再加入硬脂酸镁(内加)，进行干法制粒后与硬脂酸镁(外加)进行总混，混合完成后根据总混颗粒原料含量计算理论片重，进行压片，采用胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代配制成固含量15％的混悬包衣液，包衣，包衣增重3.5％，干燥，即得。
验证实施例
1、基本参量试验效果对比
表1实施例和对比实施例基本参量分析
由表1可知：实施例1-9与原研比较，硬度、崩解时限、脆碎度相近。对比实施例2采用湿法制粒，可压性较差；对比实施例3崩解时限不合格，脆碎度不符合要求。
2、实施例和对比例所得片剂的稳定性比较
2.1有关物质检测
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Eclipse XDB-CI8，6*150mm.5um或效能相当的色谱柱)；以0.2％磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾2.0g，加水100ml使溶解，并用磷酸调节pH值至2.5+0.1)为流动相A，以乙腈水(50：50)为流动相B，柱温为55℃检测波长为225nm。
将实施例和对比实施例制备所得的片剂分别置于高温(40℃)、高湿(相对湿度75±5％)的恒温恒湿箱内加速试验6个月，分别于0天、6个月检测有关物质。
表2各实施例、对比实施例利格列汀片的有关物质试验结果
2.2溶出度稳定性检测
溶出方法：篮法，50rpm
溶出介质：0.1M盐酸溶液(标准介质)-900ml
加速一个月：60℃，75％RH
表3实施例3加速1个月稳定性的比较
表4对比实施例4加速1个月稳定性的比较
由表3-4的数据可知，经过加速试验分析结果可以看出，对比实施例4与0天样品相比，60℃-30天样品与加速一个月样品的溶出曲线无明显变化，但是75％RH-30天样品溶出快于其他样品5min，是由于高湿条件样品吸湿(吸湿增重2.3％)，导致溶出过快。而本发明实施例3溶出稳定且完全。本发明其他实施例溶出效果同样稳定，其他对比实施例也同样做了溶出稳定性实验，由于篇幅原因不一一列举，后续如有需要，皆可提供。
3、实施例和对比实施例批间、批内溶出对比
溶出方法：篮法，50rpm
溶出介质：pH＝6.8
由图1可知，本发明实施例批间溶出均一性好；由图2-3可知，本发明实施例批内溶出均一性好，优于对比实施例1原研参比制剂。本发明其他实施例溶出均一性同样高，其他对比实施例也同样做了溶出均一性实验，由于篇幅原因不一一赘述，后续如有需要，皆可提供。
Claims (10)
1.一种利格列汀片，其特征在于，主要包含利格列汀、填充剂、崩解剂A、润滑剂和薄膜包衣预混剂；所述填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种，所述崩解剂A选自低取代羟丙纤维素、共聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种，所述润滑剂为滑石粉或/和硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的利格列汀片，其特征在于，所述填充剂优选为甘露醇和玉米淀粉；所述崩解剂A优选为共聚维酮；所述润滑剂优选为硬脂酸镁；所述薄膜包衣预混剂为胃溶型薄膜包衣预混剂欧巴代。
3.根据权利要求2所述的利格列汀片，其特征在于，以重量份比计，原辅料处方包括：
4.根据权利要求3所述的利格列汀片，其特征在于，所述原辅料处方还可以包含崩解剂B；所述崩解剂B为海藻酸钠、壳聚糖、微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求4所述的利格列汀片，其特征在于，所述崩解剂B优选为壳聚糖，壳聚糖在原辅料处方中以重量份比计为1-3份。
6.根据权利要求5所述的利格列汀片，其特征在于，所述原辅料处方中还可以包含稳定剂。
7.根据权利要求6所述的利格列汀片，其特征在于，所述稳定剂为没食子酸；所述原辅料处方中没食子酸的重量份为1-3份。
8.根据权利要求7所述的利格列汀片，其特征在于，以重量份比计，原辅料配方优选为：
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备利格列汀片的方法，包括以下步骤；
(1)粉碎配料工序：将部分填充剂粉碎；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的填充剂与处方量的其他主辅料置于混合机中混合10min，加入处方量中2/3重量份的润滑剂继续混合5min；
(3)制粒工序；使用干法制粒机进行制粒；
(4)总混工序；将步骤(3)的颗粒置于混合机里，外加剩余1/3重量份的润滑剂混合5min；
(5)压片；
(6)包衣工序；将薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量15％的混悬包衣液，进行包衣，包衣增重2％-5％，干燥，即得。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的部分填充剂为处方量的甘露醇；所述步骤(6)中包衣增重优选为3.5％。
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| CN202110847481.XA CN115671061A (zh) | 2021-07-27 | 2021-07-27 | 一种利格列汀片及其制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116211819A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-06 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法 |
-
2021
- 2021-07-27 CN CN202110847481.XA patent/CN115671061A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116211819A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-06 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种利格列汀盐酸二甲双胍多层片及其制备方法 |
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