CN106236719B - 一种含有甲钴胺的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含有甲钴胺的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明药物制剂技术领域，具体涉及一种含有甲钴胺的药物组合物及其制备方法。本发明的含有甲钴胺的药物组合物按质量百分比组成为：甲钴胺0.01‑1％，稳定剂1％‑10％，稀释剂40‑95％，崩解剂0‑20％，润滑剂0.1‑10％；本发明制备方法是将甲钴胺和部分稀释剂先进行预混合，预混合物与稳定剂、稀释剂、崩解剂进行混合得到混粉，混粉与润滑剂混合一定时间得到混合原辅料粉末，混合原辅料粉末直接压片、包衣。本发明的采用干法制粒，过程步骤少，避免了水分和热对主药的影响，进一步提高甲钴胺片的质量，降低成本，利于工业化生产。

Description

一种含有甲钴胺的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明药物制剂技术领域，具体涉及一种含有甲钴胺的药物组合物及其制备方法。
背景技术
随着社会的发展，我国人民的生活水平不断提高，糖尿病的发病率正在逐步上升。周围神经病变是糖尿病的最常见的严重并发症之一，发病率可达到80％左右。糖尿病周围神经性病变会使患者产生肢体麻木，严重时会出现肢体溃疡、肌肉萎缩和剧烈疼痛，甚至会引起肢体的坏死导致残废。
甲钴胺是周围神经病的治疗药物，属于维生素B12类，别名为甲基维生素B12，它存在血液、髓液中，通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤的周围神经。与氰钴胺相比，其对神经组织有良好的传递性。甲钴胺片(MecobalaminTablets，商品名：Methycobal)是日本卫材株式会社研制开发的内源性辅酶B12制剂。临床用于周围神经病。1979年首先在日本上市销售，中国于1998年进口甲钴胺注射液与片剂。
到目前为止，作为药物的维生素B12主要有：氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺。前两种维生素B12在人体内没有生物活性：氰钴胺(维生素B12)在体内经与钴胺运载蛋白结合形成Tcs-VB12复合物而摄入细胞，然后由溶酶体蛋白酶释放出羟钴胺，羟钴胺在细胞液中甲基化生成甲钴胺。后两种辅酶型维生素B12已经实现人工合成，这为在周围神经病变换着的治疗提供了有力武器。在修复受损的神经组织方面，腺苷钴胺必须先转化为甲钴胺才能作为辅酶参与一碳单位循环，从而促进核酸、蛋白质和卵磷脂的合成。
甲钴胺具有光敏性，见光极易分解。现有的甲钴胺组合物制备方法中湿法制粒过程是将潮湿的软材过筛并用盘式干燥或流化床干燥，整个过程包括称重、粉末混合、湿法制粒、干燥、混入润滑剂、压片过程。制备步骤多且存在湿热因素对甲钴胺片质量产生影响。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种含有甲钴胺的药物组合物及其制备方法，目的是通过特别的组合物成分配比和直接压片的制备工艺，使得制得的甲钴胺片其含量更加均匀，提高片剂的稳定性，解决甲钴胺在酸性环境中的降解问题。
本发明的含有甲钴胺的药物组合物质量百分比组成为：甲钴胺0.01-1％，稳定剂1％-10％，稀释剂40-95％，崩解剂0-20％，润滑剂0.1-10％。
所述的甲钴胺粒径D90＜100μm。
其中，所述稳定剂包括但不限于氧化镁、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸氢二钠。
所述稀释剂包括但不限于喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
所述崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮。
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。
本发明的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法，采用粉末直压工艺压片包衣，步骤如下：
(1)将甲钴胺和部分稀释剂先进行预混合；
(2)将步骤(1)得到的预混合物与稳定剂、稀释剂、崩解剂进行混合得到混粉；
(3)将步骤(2)中得到的混粉与润滑剂混合一定时间得到混合原辅料粉末；
(4)将步骤(3)中得到的混合原辅料粉末直接压片得到素片；
(5)将步骤(4)中得到的素片进行包衣得到最终包衣片。
其中，步骤(1)～(5)均在避光或红光下进行。
所述润滑剂加入后混合时间控制在2～15分钟，优选为2～8分钟。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
(1)本发明的含有甲钴胺的药物组合物中加入了稳定剂，甲钴胺在酸性介质中稳定性差，易产生杂质羟钴胺，本发明中碱性辅料的加入作为稳定剂，既提高了片剂的稳定性，也能够片剂溶出时周围形成的局部碱性环境，减少甲钴胺的酸性环境中降解问题。
(2)本发明中甲钴胺原料粒径D90＜100μm，避免了因粒径过大导致含量不均匀，使得制得的甲钴胺片其含量更加均匀。
(3)本发明的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法采用干法制粒迅速，将原辅料称重后直接进行混合压片，过程步骤少，成本低，也避免了水分和热对主药的影响，通过粉末直压工艺避免了湿法混合制粒过程对甲钴胺可能导致的氧化降解，减少中间过程步骤，进一步提高甲钴胺片的质量，降低成本，利于工业化生产。
(4)本发明的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法中特别控制加入润滑剂后的混合时间，润滑剂的混合时间对片剂硬度影响很大，而硬度对甲钴胺片的溶出有很大影响，因此本发明在于对硬脂酸镁加入后混合时间控制在2-15分钟，更优选为2-8分钟，避免硬脂酸镁混合时间过长导致片剂硬度不达标，从而影响后续包衣工序。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
对比例1：
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物，按照质量百分比，各成分含量为：0.67％粒径D90为163μm的甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁。
本对比例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)混合：按质量百分比0.67％甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁称取各原料后，将甲钴胺原料与喷雾干燥乳糖置于三维混合机内混合10分钟，再加入稳定剂碳酸钠、稀释剂微晶纤维素与崩解剂预胶化淀粉，继续混合10分钟，最后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合10分钟，得到甲钴胺组合物粉，分别在混合机终混桶左、上、中、下、右位置取些许混粉测定其混粉含量，如表1所示；
(2)压片：将甲钴胺组合物粉压片，制成100mg规格的甲钴胺素片；
(3)包衣：将甲钴胺素片置于包衣机内包衣制增重3％，得最终产品含有甲钴胺的药物组合物的片剂。
所述的混合、压片和包衣步骤操作是在避光环境或红色光源下进行。
实施例1：
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物，按照质量百分比，各成分含量为：0.67％粒径D90为36μm的甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁。
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)混合：按质量百分比0.67％甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁称取各原料后，将甲钴胺原料与喷雾干燥乳糖置于三维混合机内混合10分钟，再加入稳定剂碳酸钠、稀释剂微晶纤维素与崩解剂预胶化淀粉，继续混合10分钟，最后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合5分钟，得到甲钴胺组合物粉，分别在混合机终混桶左、上、中、下、右位置取些许混粉测定其混粉含量，如表1所示；
(2)压片：将甲钴胺组合物粉压片，制成100mg规格的甲钴胺素片；
(3)包衣：将甲钴胺素片置于包衣机内包衣制增重3％，得最终产品含有甲钴胺的药物组合物的片剂。
所述的混合、压片和包衣步骤操作是在避光环境或红色光源下进行。
表1 对比例1和实施例1终混桶不同位置的混粉含量
对比例1 含量％ 实施例1 含量％
左 106.9 左 99.8
上 93.2 上 100.2
中 94.7 中 99.7
下 105.3 下 99.3
右 93.5 右 98.6
结果表明，实施例1中粒径D90＜100微米的甲钴胺原料其混合均匀度较粉碎之前的D90＞100微米的更高。
对对比例1、实施例1与市售原研产品进行溶出对比，发现对比例1的溶出不相似，粒径较大，其溶出速率偏慢，15分钟溶出未达到85％，实施例1的溶出结果与原研相似，其溶出数据见表2。
表2 对比例1、实施例1和市售原研产品的溶出速率比较
Figure BDA0001100354880000041
对比例2：
本对比例的含有甲钴胺的药物组合物由原料和辅料组成，按照质量百分比，各成分含量为：0.67％粒径D90为36μm的甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁。
本对比例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)混合：按质量百分比0.67％甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁称取各原料后，将甲钴胺原料与喷雾干燥乳糖置于三维混合机内混合10分钟，再加入稳定剂碳酸钠、稀释剂微晶纤维素与崩解剂预胶化淀粉，继续混合15分钟，最后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合15分钟，得到甲钴胺组合物粉；
(2)压片：将甲钴胺组合物粉压片，制成100mg规格的甲钴胺素片；
(3)包衣：将甲钴胺素片置于包衣机内包衣制增重3％，得最终产品含有甲钴胺的药物组合物的片剂。
所述的混合、压片和包衣步骤操作是在避光环境或红色光源下进行。
对比例3：
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物由原料和辅料组成，按照质量百分比，各成分含量为：0.67％粒径D90为36μm的甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁。
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)混合：按质量百分比0.67％甲钴胺，5％稳定剂碳酸钠，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁称取各原料后，将甲钴胺原料与喷雾干燥乳糖置于三维混合机内混合10分钟，再加入稳定剂碳酸钠、稀释剂微晶纤维素与崩解剂预胶化淀粉，继续混合25分钟，最后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合25分钟，得到甲钴胺组合物粉；
(2)压片：将甲钴胺组合物粉压片，制成100mg规格的甲钴胺素片；
(3)包衣：将甲钴胺素片置于包衣机内包衣制增重3％，得最终产品含有甲钴胺的药物组合物的片剂。
所述的混合、压片和包衣步骤操作是在避光环境或红色光源下进行。
实施例1和对比例2、对比例3中原料和辅料比例相同，硬脂酸镁的混合时间分别为5min，15min，25min，取混粉压制的片子测得的可压最大硬度分别为11.2kg，7.4kg，3.5kg，进行脆碎度实验测得的数据如表3所示。
表3 实施例1和对比例2、对比例3粉料压片后脆度试验结果
减重前(g) 减重后(g) 脆碎度(％)
实施例1 6.591 6.586 0.08
对比例2 6.587 6.576 0.17
对比例3 6.533 6.453 1.51
从表3可以看出对比例的脆碎度为1.51％，高于药典标准1％，将上述实施例1、对比例2、对比例3进行包衣发现对比例3硬度的包衣片外观不光滑不均匀，有麻片。
实施例2：
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物由原料和辅料组成，按照质量百分比，各成分含量为：0.67％粒径D90为36μm的甲钴胺，5％稳定剂氧化镁，87.33％稀释剂，6％崩解剂交联羧甲基纤维素钠，1％润滑剂硬脂酸镁。
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)混合：按质量百分比0.67％甲钴胺，5％稳定剂氧化镁，87.33％稀释剂，6％崩解剂交联羧甲基纤维素钠，1％润滑剂硬脂酸镁称取各原料后，将甲钴胺原料与喷雾干燥乳糖置于三维混合机内混合10分钟，再加入稳定剂氧化镁、稀释剂微晶纤维素与崩解剂交联羧甲基纤维素钠，继续混合10分钟，最后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合10分钟，得到甲钴胺组合物粉；
(2)压片：将甲钴胺组合物粉压片，制成100mg规格的甲钴胺素片；
(3)包衣：将甲钴胺素片置于包衣机内包衣制增重3％，得最终产品含有甲钴胺的药物组合物的片剂。
所述的混合、压片和包衣步骤操作是在避光环境或红色光源下进行。
实施例3：
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物由原料和辅料组成，按照质量百分比，各成分含量为：0.67％粒径D90为36μm的甲钴胺，5％稳定剂碳酸钾，87.33％稀释剂，6％崩解剂低取代羟丙纤维素，1％润滑剂硬脂酸镁。
本实施例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)混合：按质量百分比0.67％甲钴胺，5％稳定剂碳酸钾，87.33％稀释剂，6％崩解剂低取代羟丙纤维素，1％润滑剂硬脂酸镁称取各原料后，将甲钴胺原料与喷雾干燥乳糖置于三维混合机内混合10分钟，再加入稳定剂碳酸钾、稀释剂微晶纤维素与崩解剂低取代羟丙纤维素，继续混合10分钟，最后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合10分钟，得到甲钴胺组合物粉；
(2)压片：将甲钴胺组合物粉压片，制成100mg规格的甲钴胺素片；
(3)包衣：将甲钴胺素片置于包衣机内包衣制增重3％，得最终产品含有甲钴胺的药物组合物的片剂。
所述的混合、压片和包衣步骤操作是在避光环境或红色光源下进行。
对比例4：
本对比例的含有甲钴胺的药物组合物由原料和辅料组成，按照质量百分比，各成分含量为：0.67％粒径D90为36μm的甲钴胺，87.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁。
本对比例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)混合：按质量百分比0.67％甲钴胺，92.33％稀释剂，6％崩解剂预胶化淀粉，1％润滑剂硬脂酸镁称取各原料后，将甲钴胺原料与喷雾干燥乳糖置于三维混合机内混合10分钟，再加入稀释剂微晶纤维素与崩解剂预胶化淀粉，继续混合10分钟，最后加入润滑剂硬脂酸镁继续混合10分钟，得到甲钴胺组合物粉；
(2)压片：将甲钴胺组合物粉压片，制成100mg规格的甲钴胺素片；
(3)包衣：将甲钴胺素片置于包衣机内包衣制增重3％，得最终产品含有甲钴胺的药物组合物的片剂。
所述的混合、压片和包衣步骤操作是在避光环境或红色光源下进行。
对比例5：
本对比例的含有甲钴胺的药物组合物按照质量百分比，各成分含量为：0.67％D90为36μm的甲钴胺，52％甘露醇，37.13％微晶纤维素，6％预胶化淀粉，1％硬脂酸镁，3.2％聚维酮。
本对比例的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法按照以下步骤进行：
(1)按照质量百分比，称取0.67％甲钴胺，52％甘露醇，37.13％微晶纤维素，6％预胶化淀粉，1％硬脂酸镁，3.2％聚维酮以及作为溶剂的95％乙醇；
(2)将称量好的95％乙醇加纯化水配置成50％乙醇，用酒精计确定浓度无误后，取出适量50％乙醇，将聚维酮加入其中，边加边搅拌均匀；
(3)按顺序将微晶纤维素(PH101)、甘露醇、甲钴胺、预胶化淀粉依次投料，其中甲钴胺原料在投料前和辅料进行预混合：取甲钴胺原料加入到微晶纤维素PH101后混合30s，混合后将甲钴胺与微晶纤维素(PH101)的混合物投入到湿法制粒机中，设定预混合参数为：搅拌速度5rpm，切碎速度10rpm，预混合时间300秒；
(4)将制粒完成的后得颗粒加入硬脂酸镁混合。
(5)压片：将混合颗粒压片，制得所述甲钴胺100mg规格素片。
(6)包衣：将上述所得甲钴胺素片置于包衣机内包衣增重3％制得最终产品甲钴胺片。
注意全程避光或在红外光源下进行。
取实施例1、实施例2、实施例3和对比例4、对比例5的甲钴胺片置于40℃、75％RH加速条件下进行影响因素实验，其中实施例1、2、3均为加入稳定剂并且采用粉末直压工艺，对比例4采用粉末直压工艺且无稳定剂，对比例5为湿法制粒工艺，测得所有数据如下：
Figure BDA0001100354880000081
从上述表格中可看出粉末直压工艺压出来的实施例1、2、3和对比例4的杂质0天羟钴胺与总杂明显小于湿法制粒对比例5，实施例1、2、3的杂质与总杂小于对比例4，说明稳定剂的加入对甲钴胺片的质量有很大提升，40℃075％RH加速条件下的增长速度粉末直压工艺也远小于湿法制粒。
结论：按照本发明加入稳定剂并采用粉末直压工艺，制得的甲钴胺片的杂质含量比湿法制粒制得的甲钴胺片更低，远低于国家标准所规定的上线3％，更进一步提高了甲钴胺片的质量，且操作更为方便简洁，成本低，利于工业化生产。

Claims (3)

1.一种含有甲钴胺的药物组合物，其特征在于质量百分比组成为：甲钴胺0.67％，稳定剂5％，稀释剂87.33％，崩解剂6％，润滑剂1％；其中所述甲钴胺粒径D90＜100μm；所述稳定剂为碳酸钠；所述稀释剂为喷雾干燥乳糖及微晶纤维素的混合；所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶；制备方法采用粉末直压工艺压片包衣，步骤如下：
(1)将甲钴胺和部分稀释剂先进行预混合；
(2)将步骤(1)得到的预混合物与稳定剂、稀释剂、崩解剂进行混合得到混粉；
(3)将步骤(2)中得到的混粉与润滑剂混合一定时间得到混合原辅料粉末，润滑剂加入后混合时间控制在2～15分钟；
(4)将步骤(3)中得到的混合原辅料粉末直接压片得到素片；
(5)将步骤(4)中得到的素片进行包衣得到最终包衣片。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述步骤(1)～(5)均在避光或红光下进行。
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