CN115554255B - 一种高稳定性的叶酸片及其制备方法 - Google Patents
一种高稳定性的叶酸片及其制备方法 Download PDFInfo
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- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Abstract
本发明提供了一种高稳定性的叶酸片及其制备方法，其中的叶酸片包括叶酸、第一填充剂、第二填充剂、崩解剂和硬脂酸镁。采用微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和/或玉米淀粉、硬脂酸镁作为制备叶酸片的辅料，由于微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠的引湿性差，且微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁均为非酸碱性物料，能够从叶酸片的处方组成层面控制叶酸片的吸水性，同时使叶酸处于非酸碱的环境中，故而从叶酸片的内在提高了叶酸片的稳定性，有效控制了叶酸片杂质的增长。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种高稳定性的叶酸片及其制备方法。
背景技术
天然叶酸属于低分子量的B族水溶性维生素，人体不能合成和转化，几乎参与体内所有的甲基化的生化代谢过程，叶酸缺乏可致临床多种疾病，如常见的叶酸缺乏巨幼细胞贫血，新生儿神经管畸形，以及近年研究较多的高同型半胱氨酸等。
但是，叶酸对湿、热相对敏感，稳定性较差，现有含有叶酸的制剂易出现杂质A超限度标准，不能满足中国药典的要求。
因此，亟需提高含有叶酸的制剂的稳定性，控制杂质A增长。
发明内容
基于此，有必要提供一种稳定性好、能够有效控制杂质A增长的高稳定性的叶酸片及其制备方法。
一实施例提供的一种叶酸片，包括叶酸、第一填充剂、第二填充剂、崩解剂和硬脂酸镁；
其中，所述第一填充剂包括微晶纤维素，所述第二填充剂包括预胶化淀粉和玉米淀粉中的一种或两种，所述崩解剂包括低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
在一些实施例中，以质量百分比计，包括0.3～5.0％的叶酸、45～65％的第一填充剂、26～40％的第二填充剂、6～12％的崩解剂和1～1.5％的硬脂酸镁。
在其中的一些实施例中，以质量百分比计，包括0.4～0.6％的叶酸、59～61％的第一填充剂、29～31％的第二填充剂、7～9％的崩解剂和1～2％的硬脂酸镁。
在一些实施例中，所述叶酸的粒径D90为5～15μm。
在一些实施例中，所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH12中的一种或多种。
在一些实施例中，所述叶酸片的硬度为5～10kg。
一实施例提供的一种叶酸片的制备方法，包括如下步骤：
将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉；
将所述混粉和硬脂酸镁混合，压片，制得叶酸片。
在一些实施例中，所述将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉的步骤，具体包括：
将所述第一填充剂和所述叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入所述第二填充剂和所述崩解剂，启动所述湿法制粒机以将物料混合；
可选地，所述湿法制粒机的工作参数包括：搅拌速度为120～160rpm，切刀速度为1200～1800rpm，混合时间为3～5min。
一实施例提供的一种叶酸片的制备方法，包括如下步骤：
将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉；
将所述混粉进行干法制粒，制得中间体颗粒；
将所述中间体颗粒与硬脂酸镁混合，压片，制得叶酸片。
在一些实施例中，所述将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合的步骤，具体包括：
将所述第一填充剂和所述叶酸分散后加入三维混合机，然后加入所述第二填充剂、所述崩解剂，启动所述三维混合机以将物料混合；
可选地，所述三维混合机的工作参数包括：转速为12～15Hz，混合时间为8～15min。
在一些实施例中，采用干法制粒机将所述混粉进行干法制粒；
可选地，进行干法制粒时所述干法制粒机的工作参数包括：成型压力为65～75bar，送料螺旋杆转速为30～50rpm，压辊转速为5～10rpm，整粒筛网孔径为1.0～1.2mm，整粒转速为150～200rpm。
在一些实施例中，所述中间体颗粒的细粉率≤40％。
上述提供的高稳定性的叶酸片及其制备方法，采用微晶纤维素、预胶化淀粉和/或玉米淀粉、低取代羟丙纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁作为制备叶酸片的辅料，由于微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠的引湿性差，且微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁均为非酸碱性物料，能够从叶酸片的处方组成层面控制叶酸片的吸水性，同时使叶酸处于非酸碱的环境中，故而从叶酸片的内在提高了叶酸片的稳定性，有效控制了叶酸片杂质的增长。此外，微晶纤维素和预胶化淀粉的流动性良好，适用于粉末直接压片工艺，能够控制叶酸片制备过程中温度和湿度对物料的影响，进一步减少叶酸片在制备过程中杂质的产生。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。下述中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。
本文中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，3～5min表示左端点“3”和右端点“5”的单位都是min(分钟)。
本文中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
在本文的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。
天然叶酸属于低分子量的B族水溶性维生素，它被发现后曾被命名为：维生素M、维生素B9、R因子等，又称蝶酰谷氨酸，人体不能合成和转化，几乎参与体内所有的甲基化的生化代谢过程。叶酸存在于很多植物和动物组织中，主要以多聚谷氨酸盐形式存在，要经过由谷氨酸羧肽酶Ⅱ基因编码的谷氨基羧肽酶水解成单谷氨酸盐，才能被小肠绒毛上皮细胞吸收。叶酸缺乏可致临床多种疾病，如常见的叶酸缺乏巨幼细胞贫血，新生儿神经管畸形，以及近年研究较多的高同型半胱氨酸等。
叶酸口服后在空肠上部吸收，由于叶酸结构存在较多极性基团，其吸收较慢，且吸收不完全，这给预提高叶酸的给药剂量的治疗带来很大挑战。叶酸口服吸收后在小肠上皮细胞及肝细胞内先后通过二氢叶酸还原酶，四氢叶酸还原酶，5，10-亚甲基叶酸还原酶，将叶酸转化为有生理功能的5-甲基四氢叶酸，未经生物转换的叶酸进入循环系统通过肾脏快速排出。
叶酸对湿、热相对敏感，稳定性较差。现有含有叶酸的制剂易出现杂质A超限度标准，不能满足中国药典的要求，且中国药典中关于杂质A的限度规定为全球最严标准。相关技术中，均是通过减少外界的湿、热、光照等因素去控制叶酸片的稳定性，未能从内在根本原因去有效的控制杂质增长。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种叶酸片，包括叶酸、第一填充剂、第二填充剂、崩解剂和硬脂酸镁；
其中，所述第一填充剂包括微晶纤维素，所述第二填充剂包括预胶化淀粉和玉米淀粉中的一种或两种，所述崩解剂包括低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
可理解的是，采用微晶纤维素、预胶化淀粉和/或玉米淀粉、低取代羟丙纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁作为制备叶酸片的辅料，由于微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠的引湿性差，且微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁均为非酸碱性物料，能够从叶酸片的处方组成层面控制叶酸片的吸水性，同时使叶酸处于非酸碱的环境中，故而从叶酸片的内在提高了叶酸片的稳定性，有效控制了叶酸片杂质的增长。此外，微晶纤维素和预胶化淀粉的流动性良好，适用于粉末直接压片工艺，能够控制叶酸片制备过程中温度和湿度对物料的影响，进一步减少叶酸片在制备过程中杂质的产生。
在一些实施方式中，以质量百分比计，包括0.3～5％的叶酸、45～65％的第一填充剂、26～40％的第二填充剂、6～12％的崩解剂和1～1.5％的硬脂酸镁。
需要说明的是，叶酸、第一填充剂、第二填充剂、崩解剂和硬脂酸镁的质量百分比之和为100％。叶酸在叶酸片中的质量占比为0.3～5.0％，例如，可以为0.3％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％等，具体不做限定。
在一些实施方式中，叶酸的粒径D90为5～15μm，例如，可以为5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm或15μm等，具体不做限定。经研究发现，当叶酸的粒径D90为上述范围时，产品稳定性好，药物释放曲线满足质量要求。
第一填充剂在叶酸片中的质量占比为45～65％，例如，可以为45％、47％、50％、53％、55％、58％、60％、63％或65％等，具体不做限定。第一填充剂为微晶纤维素，微晶纤维素流动性好，利于采用粉末直接压片工艺制备叶酸片；同时微晶纤维素具有低的引湿性，可有效减少叶酸片在贮存过程中吸水。经研究发现，当微晶纤维素的质量占比在上述范围时，产品稳定性好，药物释放曲线满足质量要求。
在一些实施方式中，微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH12中的一种或多种。
第二填充剂在叶酸片中的质量占比为26～40％，例如，可以为26％、30％、32％、35％、37％或40％等，具体不做限定。可理解，第二填充剂可以全部为预胶化淀粉，也可以全部为玉米淀粉，还可以为预胶化淀粉和玉米淀粉的混合物。预胶化淀粉也具有良好的流动性，利于采用粉末直接压片工艺制备叶酸片。经研究发现，当第二填充剂的质量占比在上述范围时，产品稳定性好，药物释放曲线满足质量要求。
崩解剂在叶酸片中的质量占比为6～12％，例如，可以为6％、7％、8％、9％或10％等，具体不做限定。可理解，崩解剂可以全部为低取代羟丙纤维素，也可以全部为交联羧甲基纤维素钠，还可以为低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。低取代羟丙纤维素引湿性差，可进一步有效减少叶酸片在贮存过程中吸水，提高叶酸片的稳定性。经研究发现，当崩解剂的质量占比在上述范围时，产品稳定性好，药物释放曲线满足质量要求。
硬脂酸镁在叶酸片中的质量占比为1～1.5％，例如，可以为1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％或1.5％等，具体不做限定。可以理解的是，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁均为非酸碱性物料，即使叶酸片在存放过程中出现吸湿现象，叶酸仍然处于中性环境中，可提高叶酸的稳定性，减少杂质的产生。
在一些实施方式中，以质量百分比计，包括0.4～0.6％的叶酸、59～61％的第一填充剂、29～31％的第二填充剂、7～9％的崩解剂和1～2％的硬脂酸镁。
在一些实施方式中，以质量百分比计，包括0.5％的叶酸、60％的第一填充剂、30％的第二填充剂、8％的崩解剂和1.5％的硬脂酸镁。
在一些实施方式中，叶酸片的硬度为5～10kg；例如，可以为5kg、6kg、7kg、8kg、9kg或10kg等，具体不做限定。
本发明还提供了一种叶酸片的制备方法，采用粉末直压工艺制备叶酸片，具体包括如下步骤：将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉；将混粉和硬脂酸镁混合，压片，制得叶酸片。
可理解的是，采用粉末直压工艺制备叶酸片时，未引入水分，能够减少湿度和温度对物料的影响，提高叶酸在制备过程中的稳定性，降低制备过程中杂质的产生。
在一些实施方式中，将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉的步骤，具体包括：
将第一填充剂和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入第二填充剂和崩解剂，启动湿法制粒机以将物料混合。
需要说明的是，将第一填充剂和叶酸分散是指将第一填充剂和叶酸混合均匀。向湿法制粒机内加入第二填充剂和崩解剂后，启动湿法制粒机以将物料混合均匀。
可选地，湿法制粒机的工作参数包括：搅拌速度为120～160rpm，例如，可以为120rpm、140rpm或160rpm等；较佳地，搅拌速度为140rpm。切刀速度为1200～1800rpm，例如，可以为1200rpm、1500rpm、1700rpm或1800rpm等；较佳地，切刀速度为1500rpm。混合时间为3～5min，例如，可以为3min、3.5min、4min、4.5min或5min等；较佳地，混合时间为4min。
本发明还提供了一种叶酸片的制备方法，采用干法制粒工艺制备叶酸片，具体包括如下步骤：将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉；将混粉进行干法制粒，制得中间体颗粒；将中间体颗粒与硬脂酸镁混合，压片，制得叶酸片。
可理解的是，采用干法制粒工艺制备叶酸片时，未引入水分，能够减少湿度和温度对物料的影响，提高叶酸在制备过程中的稳定性，降低制备过程中杂质的产生。
在一些实施方式中，将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合的步骤，具体包括：
将第一填充剂和叶酸分散后加入三维混合机，然后加入第二填充剂、崩解剂，启动三维混合机以将物料混合。
需要说明的是，将第一填充剂和叶酸分散是指将第一填充剂和叶酸混合均匀。向三维混合机中加入第二填充剂和崩解剂后，启动三维混合机以将物料混合均匀。
进一步地，三维混合机的工作参数包括：转速为12～15Hz，例如，可以为12Hz、13Hz、14Hz或15Hz等；较佳地，转速为13Hz。混合时间为8～15min，例如，可以为8min、10min、12min、14min或15min等，具体不做限定。
对混粉进行干法制粒时采用干法制粒机进行，进行干法制粒时干法制粒机的工作参数包括：成型压力为65～75bar，例如，可以为65bar、67bar、70bar、73bar或75bar等；较佳地，成型压力为70bar。送料螺旋杆转速为30～50rpm，例如，可以为30rpm、35rpm、40rpm、45rpm或50rpm等；较佳地，送料螺旋杆转速为40rpm。压辊转速为5～10rpm，例如，可以为5rpm、6rpm、7rpm、8rpm、9rpm或10rpm等；较佳地，压辊转速为8rpm。整粒筛网孔径为1.0～1.2mm，例如，可以为1.0mm、1.1mm或1.2mm等；较佳地，整粒筛网孔径为1.2mm。整粒转速为150～200rpm，例如，可以为150rpm、180rpm或200rpm等；较佳地，整粒转速为180rpm。
在一些实施方式中，所述中间体颗粒的细粉率≤40％。通过控制中间体颗粒的细粉率在上述范围，可利于中间体颗粒压制成片，同时可控制叶酸片具有适宜的溶出速率。
需要说明的是，中间体颗粒的细粉率是指中间体颗粒中含有的细粉的质量占比。在制备叶酸片时，首先将原料药叶酸进行微粉化，控制叶酸的粒径D90为5～15μm；且对于微粉化后的叶酸按照其质检报告进行折干折纯后称重。同时将第一填充剂、第二填充剂、崩解剂、硬脂酸镁按照处方量称取后备用。
需要说明的是，在采用粉末直压工艺制备叶酸片时，采用混合机将混粉和硬脂酸镁混合，混合机的工作参数为：转速13Hz，混合时间为5min。在采用干法制粒工艺制备叶酸片时，采用混合机将中间体颗粒和硬脂酸镁混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min。
下述结合具体实施例对本技术方案进行详细说明。
需要说明的是，下述各实施例和对比例中所用到的原料如无特殊说明均为普通市售。
一、叶酸片的制备
1.实施例1～5处方组成
实施例1～实施例5中叶酸片的处方组成如下表1所示。
表1
实施例1～6中叶酸片的规格分别为：实施例1中叶酸片的规格为0.4mg；实施例2、实施例4和实施例6中叶酸片的规格均为1mg；实施例3和实施例5中叶酸片的规格均为5mg。
2.实施例1～5制备工艺
实施例1
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将微晶纤维素PH101、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH101和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为140rpm，切刀速度为1500rpm，混合时间为4min；
将混粉与硬脂酸镁采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量折算压片理论片重，采用压片机压片，硬度为5～10Kg。
实施例2
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将微晶纤维素PH102、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH102和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为120rpm，切刀速度为1200rpm，混合时间为5min；
将混粉与硬脂酸镁采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量折算压片理论片重，采用压片机压片，硬度为5～10Kg。
实施例3
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将微晶纤维素PH12、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH12和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为160rpm，切刀速度为1800rpm，混合时间为3min；
将混粉与硬脂酸镁采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量折算压片理论片重，采用压片机压片，硬度为5～10Kg。
实施例4
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将微晶纤维素PH101、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH101和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为150rpm，切刀速度为1600rpm，混合时间为4min；
将混粉与硬脂酸镁采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量折算压片理论片重，采用压片机压片，硬度为5～10Kg。
实施例5
采用干法制粒工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将微晶纤维素PH102、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH102和叶酸分散后加入三维混合机内，然后加入玉米淀粉和低取代羟丙纤维素，启动三维混合机以将物料混合均匀，制得混粉；三维混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为10min；
将混粉通过LGS120干法制粒机进行干法制粒，干法制粒机的工作参数为：成型压力为70bar，送料螺旋杆转速为40rpm，压辊转速为8rpm，整粒筛网孔径为1.2mm，整粒转速为180rpm，制得中间体颗粒，并且中间体颗粒的细粉率不超过40％；将混粉与硬脂酸镁采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量，采用压片机压片，硬度为5～10Kg。
实施例6
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将微晶纤维素PH102、预胶化淀粉、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH102和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入预胶化淀粉、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为150rpm，切刀速度为1600rpm，混合时间为4min；
将混粉与硬脂酸镁采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量折算压片理论片重，采用压片机压片，硬度范围为5～10Kg。
对比例1
以FDA上市叶酸片作为参比制剂1；商品名：Folic Acid Tablets，厂家：AmnealPharmaceuticals，规格：1mg，批号：HK07219A。
参比制剂1的处方中含有乳糖、硬脂酸。
对比例2
以欧盟上市叶酸片作为参比制剂2；商品名：SPECIAFOLDINE，厂家：MERUS LABSLUXCO S.àR.L.，规格：5mg，批号：20FA445。
参比制剂2的处方中含有磷酸氢钙。
对比例3
1.处方组成
叶酸0.54g、乳糖68.46g、微晶纤维素PH101 24g、羧甲基淀粉钠5.5g、硬脂酸1.5g
2.制备工艺
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将微晶纤维素PH101、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸按照处方量称量；
将微晶纤维素PH101和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入乳糖和羧甲基淀粉钠，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为140rpm，切刀速度为1500rpm，混合时间为4min；
将混粉与硬脂酸采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量计算压片理论片重，采用压片机压片，硬度为5～10Kg，规格为1mg。
对比例4
1.处方组成
叶酸5.0g、磷酸氢钙60g、微晶纤维素PH101 18g、预胶化淀粉15.5g、二氧化硅0.5g、硬脂酸镁1.0g
2.制备工艺
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将磷酸氢钙、微晶纤维素PH101、预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH101和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入磷酸氢钙、预胶化淀粉，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为140rpm，切刀速度为1500rpm，混合时间为4min；
将混粉与二氧化硅、硬脂酸采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量折算压片理论片重，采用压片机压片，硬度为5～10Kg，规格为5mg。
对比例5
1.处方组成
叶酸5.0g、磷酸氢钙54g、微晶纤维素PH101 30g、预胶化淀粉10g、二氧化硅0.5g、硬脂酸镁0.5g
2.制备工艺
采用粉末直压工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将磷酸氢钙、微晶纤维素PH101、预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁按照处方量称量；
将微晶纤维素PH101和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入磷酸氢钙、预胶化淀粉，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为140rpm，切刀速度为1500rpm，混合时间为4min；
将混粉与二氧化硅、硬脂酸采用混合机混合，混合机的工作参数为：转速为13Hz，混合时间为5min，制得混合料；然后根据混合料中叶酸的含量折算压片理论片重，采用压片机压片，硬度为5～10Kg，规格为5mg。
对比例6
1.处方组成
叶酸5.0g、磷酸氢钙55g、微晶纤维素PH101 34g、羧甲基淀粉钠5.0g、硬脂酸镁1.0g
2.制备工艺
采用湿法制粒工艺，具体过程如下：
将叶酸原料药微粉化，控制叶酸粒径为5～15μm，然后将微粉化后的叶酸原料药按照其质检报告进行折干折纯后称量处方量；
将磷酸氢钙、微晶纤维素PH101、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按照处方量称量；
干混：将微晶纤维素PH101和叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠，启动湿法制粒机以将物料混合均匀，制得混粉；湿法制粒机的工作参数为：搅拌速度为140rpm，切刀速度为1500rpm，混合时间为2min；
制粒：然后以150rpm的搅拌速度、1500rpm的切刀速度继续搅拌，加入适量纯化水作为润湿剂，制粒60s，出料。采用30目筛湿整粒，流化床干燥，进风温度为60℃，控制颗粒水分2～3％，24目筛干整粒；
总混：将以上颗粒称重折算收率后，按比例加入硬脂酸镁，采用混合机混合，制得混合料；混合机的工作参数：转速为13Hz，混合时间为5min；
根据混合料中叶酸的含量，采用压片机压片，硬度为5～10Kg，规格为5mg。
二、稳定性测定
需要说明的是，中国药典中对于叶酸制剂的有关物质限度为：杂质A不超过1.0％，其他总杂1.5％。
1.原辅料相容性实验
对实施例1～6和对比例3～6中采用的各辅料分别与叶酸进行原辅料相容性试验：将各辅料分别与叶酸混合配制成待测样品，将各待测样品于稳定性留样箱(复合条件：40℃±2℃/75％±5％RH)下放置30天，然后取样测试各待测样品分别与0天和30天时的杂质。其中有关物质检测按照高效液相色谱法(通则0512)测定，避光操作。
供试品溶液：取待测样品(约相当于叶酸5mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加2.86％碳酸钠溶液5mL，充分振摇并超声使叶酸溶解，用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。
杂质A对照品贮备液：取杂质A对照品适量，精密称定，加2.86％碳酸钠溶液使溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
对氨基苯甲酸对照品贮备液：取对氨基苯甲酸对照品适量，精密称定，加2.86％碳酸钠溶液使溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
叶酸对照品贮备液：取叶酸对照品适量，精密称定，加2.86％碳酸钠溶液使溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。
杂质D对照品贮备液：取杂质D对照品适量，精密称定，加2.86％碳酸钠溶液使溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.12mg的溶液。
对照品溶液：精密量取杂质A对照品贮备液、对氨基苯甲酸对照品贮备液、叶酸对照品贮备液与杂质D对照品贮备液各适量，用流动相A定量稀释制成每1mL中约含杂质A2.0μg、对氨基苯甲酸1.0μg、叶酸2.0μg与杂质D1.2μg的混合溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX SB-C184.6mm×250mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾11.16g与磷酸氢二钾5.5g，加水溶解并稀释成1000mL，用磷酸调节pH值至5.5)为流动相A；甲醇为流动相B，按表2进行梯度洗脱；柱温为35℃；流速为每分钟0.6mL；检测波长为280nm；样品室温度为4℃；进样体积5μL。
表2
系统适用性要求：杂质对照品溶液色谱图中，出峰顺序为：杂质A、对氨基苯甲酸、叶酸、杂质D；杂质A与对氨基苯甲酸的分离度应符合要求。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质A、对氨基苯甲酸、杂质D按外标法以峰面积计算，分别不得超过标示量的1.0％、0.5％、0.6％；其他杂质按外标法以叶酸的峰面积计算，其他单个杂质不得超过标示量的1.0％，其他各杂质总量不得超过标示量的1.5％；小于对照品溶液中叶酸峰面积0.1倍的峰忽略不计。
影响因素复合条件下(其他单因素结果不在此罗列)，原辅料相容性试验的结果如表3所示。
表3
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由表3结果可知，叶酸分别与微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁相容性良好。叶酸与磷酸氢钙、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸具有明显的相容性问题，尤其是磷酸氢钙和硬脂酸不适宜作为制备叶酸片的辅料。技术人员分析其原因可能是，磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸均具有较强的引湿性，吸水后改变了叶酸所处微环境的pH值，使得叶酸所述微环境为非中性，且叶酸在中性环境下稳定，在酸性溶液中不稳定，在碱性环境中相对不稳定，从而引起叶酸的降解，杂质A明显增加。乳糖与叶酸可以发生美拉德反应，导致叶酸的降解，杂质A明显增加。
2.影响因素实验
将各实施例和对比例中的叶酸片分别置于60℃的高温环境和92.5％RH的高湿环境下，放置30天，进行影响因素实验。分别测定0天和30天时，叶酸片的有关物质情况，且有关物质检测方法同原辅料相容性实验。
各实施例和对比例的影响因素实验结果如表4所示。
表4
3.加速稳定性实验
将实施例1～3和对比例1～2、4和6中的叶酸片分别置于40℃±2℃、75％RH±5％RH的条件下进行加速实验，分别测定0天、1月、2月、3月和6月时，叶酸片的有关物质情况，且有关物质检测方法同原辅料相容性实验。加速稳定性实验结果如表5所示。
表5
由表4和表5的结果可以看出：
将实施例1～3和对比例1～2的结果进行比对可知，采用微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁作为辅料，并采用粉末直压工艺或干法制粒工艺制备叶酸片，能够显著提高叶酸片的稳定性，降低叶酸片的杂质含量。
对比例1和对比例3的叶酸片处方中均采用乳糖，对比例1中叶酸片在0天(即到货日期)时杂质A和其他总杂质严重超出限定。对比例3中叶酸片在高温60℃条件下，30天杂质A和其他总杂质增长非常显著。技术人员分析其原因，可能是乳糖与叶酸可以发生美拉德反应，导致叶酸的降解，使叶酸片中有关物质量显著增加。并且对比例3的叶酸片处方中还采用了羧甲基淀粉钠和硬脂酸，由于羧甲基淀粉钠和硬脂酸均具有较强的引湿性，吸水后改变了片剂微环境pH值，使片剂微环境呈酸性，且叶酸在酸性环境下不稳定，故而会进一步引起叶酸的降解，杂质A明显增加。
对比例2和对比例4的叶酸片处方中均采用磷酸氢钙，对比例2中叶酸片在0天(即到货日期)时杂质A和其他总杂质严重超出限定。对比例4中叶酸片在高温60℃和高湿92.5％的条件下，30天杂质A和其他总杂质均增长非常显著。对比例2和对比例4在加速条件下，杂质A增加明显，产品稳定性很差，加速1个月即超出中国药典中规定的质量标准限度。技术人员分析其原因，可能是由于片剂引湿吸水后改变了含磷酸氢钙的片剂微环境pH值，使片剂微环境呈非中性，且叶酸在中性环境下稳定，在酸性环境下不稳定，在碱性环境中相对不稳定，故而会引起叶酸的降解，杂质A明显增加。
与实施例1相比，对比例6中叶酸片处方采用磷酸氢钙，并采用湿法制粒工艺，其0天时杂质A即明显高于实施例1～3，甚至明显高于对比例4；杂质A和其他总杂均增长非常显著，加速1个月即超出中国药典中规定的质量标准限度。技术人员分析其原因，可能是对于磷酸氢钙处方采用湿法制粒工艺会引起杂质剧烈增长。并且对比文件6叶酸片的处方中还含有羧甲基淀粉钠，由于羧甲基淀粉钠具有较强的引湿性，吸水后改变了片剂微环境pH值，会进一步引起叶酸的降解。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种叶酸片，其特征在于，所述叶酸片由下述组分组成：叶酸、第一填充剂、第二填充剂、崩解剂和硬脂酸镁；
其中，所述第一填充剂选自微晶纤维素，所述第二填充剂选自预胶化淀粉和玉米淀粉中的一种或两种，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述叶酸片的制备方法选自粉末直接压片法或干法制粒法。
2.如权利要求1所述的叶酸片，其特征在于，以质量百分比计，所述叶酸片由下述组分组成：0.3~5%的叶酸、45~65%的第一填充剂、26~40%的第二填充剂、6~12%的崩解剂和1~1.5%的硬脂酸镁。
3.如权利要求2所述的叶酸片，其特征在于，以质量百分比计，所述叶酸片由下述组分组成：0.4~0.6%的叶酸、59~61%的第一填充剂、29~31%的第二填充剂、7~9%的崩解剂和1~2 %的硬脂酸镁。
4.如权利要求1所述的叶酸片，其特征在于，所述叶酸的粒径D90为5~15μm；
所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH12中的一种或多种；
所述叶酸片的硬度为5~10kg。
5.一种如权利要求1~4中任一项所述的叶酸片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉；
将所述混粉和硬脂酸镁混合，压片，制得叶酸片。
6.如权利要求5所述的叶酸片的制备方法，其特征在于，所述将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉的步骤，具体包括：
将所述第一填充剂和所述叶酸分散后加入湿法制粒机内，然后加入所述第二填充剂和所述崩解剂，启动所述湿法制粒机以将物料混合；
可选地，所述湿法制粒机的工作参数包括：搅拌速度为120~160rpm，切刀速度为1200~1800rpm，混合时间为3~5min。
7.一种如权利要求1~4中任一项所述的叶酸片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合，制得混粉；
将所述混粉进行干法制粒，制得中间体颗粒；
将所述中间体颗粒与硬脂酸镁混合，压片，制得叶酸片。
8.如权利要求7所述的叶酸片的制备方法，其特征在于，所述将叶酸、第一填充剂、第二填充剂和崩解剂混合的步骤，具体包括：
将所述第一填充剂和所述叶酸分散后加入三维混合机，然后加入所述第二填充剂、所述崩解剂，启动所述三维混合机以将物料混合；
可选地，所述三维混合机的工作参数包括：转速为12~15Hz，混合时间为8~15min。
9.如权利要求7~8中任一项所述的叶酸片的制备方法，其特征在于，采用干法制粒机将所述混粉进行干法制粒；
可选地，进行干法制粒时所述干法制粒机的工作参数包括：成型压力为65~75bar，送料螺旋杆转速为30~50 rpm，压辊转速为5~10 rpm，整粒筛网孔径为1.0~1.2 mm，整粒转速为150~200 rpm。
10.如权利要求7~8中任一项所述的叶酸片的制备方法，其特征在于，所述中间体颗粒的细粉率≤40%。
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