CN109701027A

CN109701027A - 一种新型的增强叶酸抗氧性的叶酸药物组合物及叶酸药物制剂

Info

Publication number: CN109701027A
Application number: CN201910067546.1A
Authority: CN
Inventors: 张康; 易斌; 罗丽莲; 张正全; 蔡正军; 肖艳皎
Original assignee: Beijing Scrianen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Scrianen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2019-01-24
Publication date: 2019-05-03

Abstract

本发明提供了一种叶酸药物组合物，包括：亚铁盐、B型明胶与叶酸。与现有技术相比，本发明以亚铁盐作为抗氧剂，可以隔绝和吸引氧化物质如氧气等对叶酸的氧化作用，同时亚铁盐还可与叶酸发挥抗贫血的协同作用；以B型明胶作为粘合剂，利用B型明胶的高粘度值使组合物形成紧密结合的固体组合物从而对叶酸形成保护效应，同时B型明胶为碱性明胶，能够改变叶酸的酸碱微环境，使叶酸处于一个偏碱性环境从而有利于叶酸的稳定；通过亚铁盐与B型明胶的协同作用，使叶酸的化学稳定性得到增强，特别是能够有效降低叶酸结构A位的断裂风险，增强叶酸的抗氧化性，有利于叶酸的长期稳定，且不影响叶酸的药物溶出行为，还能同时与叶酸发挥抗贫血的协同功效。

Description

一种新型的增强叶酸抗氧性的叶酸药物组合物及叶酸药物制剂

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种新型的增强叶酸抗氧性的叶酸药物组合物及叶酸药物制剂。

背景技术

叶酸(folic acid)是维生素B复合体之一，相当于蝶酰谷氨酸(pteroylglutamicacid，PGA)，是米切尔(H.K.Mitchell，1941)从菠菜叶中提取纯化的，故而命名为叶酸。叶酸具有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，人类如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症，还可能会引起胎儿的先天性神经管畸形，因此，服用叶酸对孕妇尤其重要。

叶酸的外观为淡黄色结晶粉末，微溶于水，其钠盐易于溶解，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。叶酸很不稳定，对光、热、氧气等都很敏感，易受阳光、加热等的影响而发生降解，天然食物中的叶酸经烹调加工，损失率可达50％～90％；相比天然叶酸，合成叶酸的稳定性较好，室温环境下保存6个月只有少量分解。由于叶酸在制剂加工及产品保存过程中容易发生降解。因此改善其稳定性是含叶酸制剂应用的关键问题之一。

叶酸分子中相对不稳定的两个位置，一个是易氧化的A位，另一个是可以水解的b位，其中A位的断裂概率较高，产生降解产物是杂质A，化学名为N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸(英国药典所述的杂质A，其结构如下图所示)，而对于A位的断裂，影响最大的是光线和氧，两个因素的同时存在是必须的；为增加稳定性，避光驱氧二选一即可。

相关研究(Journal of Photochemistry and Photobiology A:Chemistry)表明：在叶酸的杂质A产生过程中，光线和氧直接参与，通过测定叶酸的光降解过程中O₂分压变化，说明叶酸在降解过程中是一个耗氧的过程(如下所示)。光、热对叶酸的作用也主要是通过氧气的氧化作用来得以发挥。因此，叶酸的不稳定性可以通过避氧或者驱氧来解决。

现有针对叶酸不稳定性的技术中，目前已公开的相近专利有以下几篇：公开号为CN104906067B的中国专利公开了一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制备方法，其核心在于采用了泊洛沙姆F188对叶酸进行包合继而提高了叶酸的稳定性，进而再与亚铁类物质制备成复方制剂；公开号为CN106420394A的中国专利公开了一种增强叶酸光稳定性的方法，该方法是向叶酸中添加质量浓度≥1/100叶酸质量浓度的羟基肉桂酸衍生物并混合，制成叶酸-羟基肉桂酸衍生物混合液，从而能够完全抑制叶酸的光降解；公开号为CN107913275A的中国专利公布了一种天然叶酸的保存方法，该方法通过采用多层抗氧化物质如淀粉、山竹提取液、番茄汁、胡萝卜汁等包覆的方式实现对叶酸的密封与保存。

但如何进一步提高叶酸的抗氧性尤其是减少杂质A的产生仍需进行研究。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的增强叶酸抗氧性的叶酸药物组合物及叶酸药物制剂，该叶酸药物组合物可有效提高叶酸的抗氧化性，特别是针对叶酸结构A位断裂起到明显的抑制作用，并且将亚铁盐结合明胶作为叶酸抗氧剂尚属首次。

本发明提供了一种新型的增强叶酸抗氧性的叶酸药物组合物，包括：亚铁盐、B型明胶与叶酸。

优选的，所述叶酸与亚铁盐中亚铁离子的质量比为1：(20～300)。

优选的，所述叶酸与B型明胶的质量比为1：(3～7)。

优选的，所述叶酸与B型明胶的质量比为1：5。

优选的，所述亚铁盐选自富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁、乳酸亚铁、枸橼酸亚铁、碳酸亚铁与葡萄糖酸亚铁中的一种或多种。

本发明还提供了一种叶酸药物制剂，包括上述的叶酸药物组合物及药学上可接受的辅料；所述辅料选自分散剂、表面活性剂、润湿剂与润滑剂中的一种或多种。

优选的，所述分散剂选自玉米淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、氯化钠、磷酸钠、碳酸钠、磷酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙与预胶化淀粉中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和/或聚山梨酯80；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡与氢化植物油中的一种或多种。

优选的，所述分散剂的质量为叶酸药物制剂质量的7％～90％；所述表面活性剂的质量为叶酸药物制剂质量的0.5％～5％；所述润滑剂的质量为叶酸药物制剂质量的0.5％～5％。

优选的，所述叶酸药物制剂采用高效液相色谱检测叶酸的溶出量；所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为高氯酸钠、硫酸二氢钾的水溶液与甲醇的混合液。

优选的，所述叶酸药物组合物采用高效液相色谱检测叶酸及其降解产物杂质的含量；所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相包括A相磷酸二氢钾与磷酸氢二钾的水溶液，B相甲醇；所述高效液相色谱采用梯度洗脱；以体积百分数计，所述梯度洗脱程序为：0～19min，100％A相，20～36min，70％A相，30％B相，37～57min，100％A相。

试验表明，本发明提供的叶酸药物组合物有效提高了叶酸的稳定性，降低了叶酸A位断裂降解为杂质A的风险，使得杂质A在叶酸制剂贮存12月后仍不足0.7％(＜1.0％的限度)，同时有效减少了叶酸的总降解产物。因此，由本发明包含的活性成分叶酸并添加亚铁盐及明胶作抗氧剂的组合物在加工贮存时有良好的稳定性，规避了由于降解造成的用药风险。

附图说明

图1为本发明实施例中得到的叶酸药物制剂加速试验杂质A变化趋势图；

图2为本发明实施例中得到的叶酸药物制剂长期试验杂质A变化趋势图。

具体实施方式

其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。

亚铁盐中的铁为二价铁，以富马酸亚铁为例，其结构如下。二价铁很容易被氧化成为三价铁，因此，在组合物中，亚铁盐与叶酸的结合可形成对叶酸的抗氧化机制，可以隔绝和吸引氧化物质如氧气等对叶酸的氧化作用，从而可以增强叶酸的稳定性。

铁的化学性质相当活泼，在固体状态下以金属或铁化合物形式存在。在水溶液中则以两种氧化状态存在，即亚铁(Fe²⁺)形式及高铁(Fe³⁺)形式。两种形式的铁之间在外环境条件改变时很容易变换，这也是铁的氧化还原作用的关键，即通过提供或接受电子起催化作用。一些含铁化合物与氧及能量代谢有关，其关键的生物学作用就是依靠铁的这一反应特点或铁的高氧化还原电位来实现的。亚铁盐对叶酸的抗氧化机制也可能源于铁的这种特性。

并且，亚铁盐可作为补铁剂，用于缺铁性贫血的治疗，而叶酸适用于巨幼细胞性贫血。妊娠期最常见的贫血主要有两种：缺铁性贫血和巨幼红细胞性贫血。缺铁性贫血是由于体内铁缺乏引起血红蛋白合成减少的低色素小细胞性贫血，是妊娠期最常见的贫血。巨幼红细胞性贫血是由于体内缺乏维生素B12和/或叶酸所引起的一种大细胞性贫血。因此，亚铁盐在发挥叶酸抗氧剂功能的同时还能与叶酸发挥抗贫血的协同功效。

在本发明提供的叶酸药物组合物中，所述亚铁盐优选为富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁、乳酸亚铁、枸橼酸亚铁、碳酸亚铁与葡萄糖酸亚铁中的一种或多种，更优选为富马酸亚铁、琥珀酸亚铁与硫酸亚铁中的一种或多种；所述叶酸与亚铁盐中亚铁离子的质量比优选为1：(20～300)，更优选为1：(20～297)；在本发明提供的一些实施例中，所述叶酸与亚铁盐中亚铁离子的质量比优选为1：20；在本发明提供的一些实施例中，所述叶酸与亚铁盐中亚铁离子的质量比优选为1：33；在本发明提供的另一些实施例中，所述叶酸与亚铁盐中亚铁离子的质量比优选为1：297。

明胶一般是指纯化的蛋白质片断混合物，可以是动物胶原部分酸水解产物(A型明胶)或是部分碱水解产物(B型明胶)，也可以是这两种类型的混合物。明胶被广泛应用于各种药物制剂中，但未见其用作抗氧剂特别是叶酸的抗氧剂的报道。本发明采用B型明胶，其联合亚铁盐发挥叶酸抗氧化作用的原因可能为：明胶的高粘度值使得亚铁盐、明胶、叶酸三者能够形成紧密结合的固体组合物从而对叶酸形成保护效应；另一个可能原因是碱性明胶能够改变叶酸的酸碱微环境，可以保持叶酸处于一个碱性环境中从而有利于叶酸的稳定。

在本发明中，B型明胶同时作为抗氧剂与粘合剂，所述叶酸与B型明胶的质量比优选为1：(3～7)，更优选为1：(4～7)，再优选为1：(5～7)，最优选为1:5。

本发明还提供了一种叶酸药物制剂，包括上述的叶酸药物组合物及药学上可接受的辅料。所述辅料优选为分散剂、表面活性剂、润湿剂与润滑剂中的一种或多种。

在本发明提供的叶酸药物制剂中，所述明胶的含量优选为0.3％～0.7％，更优选为0.4％～0.6％，再优选为0.4％～0.5％，最优选为0.5％。

所述分散剂为本领域技术人员熟知的分散剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为玉米淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、氯化钠、磷酸钠、碳酸钠、磷酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙与预胶化淀粉中的一种或多种，更优选为玉米淀粉；所述分散剂的质量优选为叶酸药物制剂质量的7％～90％；在本发明提供的一些实施例中，所述分散剂的含量优选为叶酸药物制剂质量的87.4％；在本发明提供的另一些实施例中，所述分散剂的含量优选为叶酸药物制剂质量的7.4％。

所述表面活性剂为本领域技术人员熟知的表面活性剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为十二烷基硫酸钠和/或聚山梨酯80，更优选为十二烷基硫酸钠；所述表面活性剂的质量优选为叶酸药物制剂质量的0.5％～5％，更优选为1％～3％，再优选为1.5％～2％。

所述润滑剂为本领域技术人员熟知的润滑剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡与氢化植物油中的一种或多种，更优选为硬脂酸镁；所述润滑剂的质量优选为叶酸药物制剂质量的0.5％～5％，更优选为0.5％～3％，再优选为0.5％～2％，最优选为0.5％～1％。

本发明所提供的叶酸药物制剂的制备方法按照本领域技术人员熟知的制备方法即可，并无特殊的限制，即包括粉碎、混合、造粒等工序，旨在将叶酸、亚铁盐与B型明胶能紧密结合在一起，以发挥对叶酸的保护功能。根据叶酸药物制剂的剂型，还可进一步经总混、压片、包衣等步骤或者总混、灌装等步骤。

本发明提供的叶酸药物制剂的剂型为本领域技术人员熟知的剂型即可，并无特殊的限制，本发明中优选为口服固体制剂。所述口服固体制剂是单位剂型，其优选为片剂、胶囊、颗粒剂或药囊的形式，更优选为片剂，再优选为包衣片剂，最优选为薄膜包衣片。

当所述叶酸药物制剂为包衣片剂时，在叶酸药物制剂外包裹有薄膜包衣；所述薄膜包衣由薄膜包衣预混剂形成。薄膜包衣预混剂一般由增塑剂、成膜剂、固体添加剂和助流剂四部分组成，生产时将这几种物料按照一定的配方、比例和生产工艺预先混合均匀，形成一种完整的生产物料，常用的薄膜包衣预混剂品牌有欧巴代、捷彩、新菲尔等。本发明优选欧巴代。所述薄膜包衣的质量优选为叶酸药物制剂质量的1％～5％，更优选为2％～3％，再优选为2.5％。

在本发明中，所述亚铁盐需是“微粒化”亚铁盐细粉，术语“微粒化”意指粒度分布使得至少90％的粒子具有小于90 μm的粒径(由在球形粒子假设下的体积分布曲线算得)，即最大为90μm的D90值。

术语“药物组合物”指粉末的颗粒组合物，其中所述粉末的粒度在用液体或压缩加工时增加。所述液体可以是任何种类的合适的含水或有机溶剂或它们的混合物，任选还包括粘合剂。因此，术语“药物组合物”覆盖颗粒、丸剂和压缩粉末或通过将粉末造粒、制丸或压缩从而形成一定大小的粒子。

术语“造粒”被理解为机械加工，借此将包含活性成分和赋形剂的粉末部分地附聚成粒度大于未加工粉末的粒子和/或颗粒。在一个实施方案中，所述粉状混合物与可能包含粘合剂的造粒液体接触，膨胀，部分溶于或完全溶于所述造粒液体。所述造粒液体可以是任何合适的溶剂，但一般地水溶液或仅仅是水都是适用的。在一个实施方案中，使用用于湿法造粒的合适设备如湿法混合制粒机设备，使所述粉状混合物与所述造粒液体接触。此外，可以用流化床造粒代替高剪切造粒。

本发明以亚铁盐作为抗氧剂，可以隔绝和吸引氧化物质如氧气等对叶酸的氧化作用，且亚铁盐还可与叶酸发挥抗贫血的协同作用；以B型明胶作为粘合剂，利用B型明胶的高粘度值使组合物形成紧密结合的固体组合物从而对叶酸形成保护效应，同时B型明胶为碱性明胶，能够改变叶酸的酸碱微环境，使叶酸处于一个偏碱性环境从而有利于叶酸的稳定；通过亚铁盐与B型明胶的协同作用，使叶酸的化学稳定性得到增强，特别是能够有效降低叶酸结构A位的断裂风险，增强叶酸的抗氧化性，有利于叶酸的长期稳定，且不影响叶酸的药物溶出行为，还能同时与叶酸发挥抗贫血的协同功效。

制剂产品不仅需要制备过程中确保产品质量，在贮存时同样需要令人满意的稳定剂，特别是针对叶酸制剂，因此本发明还提供了一种叶酸的检测方法：所述叶酸药物制剂采用高效液相色谱检测叶酸的溶出量。所述叶酸药物制剂优选采用盐酸水溶液作为溶出介质；所述盐酸水溶液的pH值优选为1；所述高效液相色谱的固定相优选为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相优选为高氯酸钠、硫酸二氢钾的水溶液与甲醇的混合液；所述流动相中高氯酸钠的浓度优选为7～8g/L，更优选为7.5g/L；所述流动相中磷酸二氢钾的浓度优选为0.4～0.8g/L，更优选为0.5～0.7g/L，再优选为0.6g/L；所述流动相中水与甲醇的体积比优选为(600～900)：(400～100)，更优选为(700～900)：(300～100)，再优选为(800～900)：(200～100)，最优选为865：135；所述流动相的pH值优选为7～7.5，更优选为7.2；所述高效液相色谱的柱温优选为25℃～35℃，更优选为30℃；所述高效液相色谱检测时样品的流速优选为1ml/min；进样量优选为50μL；检测波长优选为277nm。

本发明还提供了采用高效液相色谱同时检测叶酸药物组合物及制剂中叶酸及其降解产物杂质含量的方法；所述叶酸药物制剂优选溶于溶剂中；所述溶剂优选为0.57％磷酸氢二钠水溶液与甲醇的混合液；所述0.57％磷酸氢二钠水溶液与甲醇的体积比优选为800：(60～70)，更优选为800：(65～70)，再优选为800：68；进样量优选为10μL；流速优选为1ml/min；所述高效液相色谱的固定相优选为十八烷基硅烷键合硅胶，更优选为Thermoscientific aQ C18；高效液相色谱的柱温优选为30℃～40℃，更优选为35℃；检测波长优选为280nm；高效液相色谱优选以A相磷酸二氢钾与磷酸氢二钾的水溶液，B相甲醇为流动相；采用梯度洗脱；以体积百分数计，所述梯度洗脱程序为：0～19min，100％A相，20～36min，70％A相，30％B相，37～57min，100％A相。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

材料和方法

溶出度

通过USP XXIX Paddle Method II，使用37℃的pH 1.0盐酸水溶液作为溶出介质和100rpm为搅拌速度来研究叶酸的溶出度，继而用HPLC检测。

杂质的测定

通过反相柱上的HPLC，使用外标法来分离和定量叶酸及其降解产物杂质A。样品必须不经延迟立即分析。

叶酸的杂质主要有杂质A(最大未知单杂)、杂质D(蝶酸)、及其他未知杂质，其中杂质D属于原料工艺杂质，后期基本不再增长，杂质A属于降解杂质，后期因为氧化、光照等因素产生的杂质增长主要是杂质A的增长，并且杂质A在稳定性前1年增长较快，后1年基本增长较慢，所以，在下述实施例中重点考察杂质A的变化来衡量叶酸药物组合物及叶酸药物制剂的稳定性。

为验证所述叶酸药物组合物对叶酸的抗氧化效果，对所述叶酸药物组合物及其空白比较例进行影响因素考察。

实施例1

组合物处方：

注：玉米淀粉作为惰性分散剂并不发挥抗氧作用，因叶酸用量较小且不易分散，加入玉米淀粉和叶酸预混合以使叶酸容易分散。

制法：

1、将叶酸(避光操作)、玉米淀粉分别过80目筛。

2、称取处方量的明胶，加入到适量温水中，搅拌溶解。

3、称取处方量的叶酸、玉米淀粉进行预混合以使叶酸初步分散，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀。

4、然后加入明胶水溶液制成软材，20目筛制粒，50℃干燥，控制颗粒水分≤3.0％，干颗粒过20目筛整粒，所制颗粒即为所需药物组合物。

为验证所述叶酸药物组合物对叶酸的抗氧化降解的效果，增加空白对比例，以考察亚铁盐联合明胶对叶酸的协同抗氧化的功效。

对比例1

将实施例1组合物中的富马酸亚铁去除，考察叶酸降解情况。

制法：

1、将叶酸(避光操作)、玉米淀粉分别过80目筛。

2、称取处方量的明胶，加入到适量温水中，搅拌溶解。

3、称取处方量的叶酸、玉米淀粉进行预混合以使叶酸初步分散。

对比例2

将实施例1组合物中的明胶去除，考察叶酸降解情况。

制法：

1、将叶酸(避光操作)、玉米淀粉分别过80目筛。

2、称取处方量的叶酸、玉米淀粉进行预混合以使叶酸初步分散，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀。

3、然后加入适量水制成软材，20目筛制粒，50℃干燥，控制颗粒水分≤3.0％，干颗粒过20目筛整粒，所制颗粒即为所需药物组合物。

对比例3

将实施例1组合物中的亚铁、明胶均去除，考察叶酸降解情况。

制法：

1、将叶酸(避光操作)、玉米淀粉分别过80目筛。

2、称取处方量的叶酸、玉米淀粉进行预混合以使叶酸初步分散。

将上述实施例1以及对比例1～3中得到的药物组合物、叶酸原料参照现行《化学药物稳定性研究指导原则》中的方法和考察条件，进行影响因素光照(4500LX)考察，对比叶酸降解情况，得到结果见下表。

将上述实施例1及对比例1～3中得到的药物组合物、叶酸原料参照现行《化学药物稳定性研究指导原则》中的方法和考察条件，进行影响因素高温(60℃)考察，对比叶酸降解情况，得到结果见下表。

将上述实施例1及对比例1～3中得到药物组合物、叶酸原料参照现行《化学药物稳定性研究指导原则》中的方法和考察条件，进行影响因素高湿(RH92.5％)考察，对比叶酸降解情况，得到结果见下表。

综合分析上表结果可知：

叶酸在光照条件下降解速度最快，其次是高温条件，受湿度影响较小。通过对比叶酸杂质A的增长速率，实施例1中杂质A的增长速率得到了明显的抑制，对比例1～3均有不同程度的增长，叶酸原料作为空白样品在各个条件下杂质A的增长是最显著的。由此可见，实施例1中的由亚铁联合明胶制备的叶酸药物组合物可以显著控制叶酸的氧化降解。

将叶酸药物组合物进一步加工制备成制剂成品，并与市售叶酸制剂进行稳定性对比考察，如实施例2～5所示：

实施例2

富马酸亚铁联合明胶做抗氧剂，叶酸：富马酸亚铁：明胶＝1：100：5(叶酸：亚铁离子＝1：33)

处方：

制法：

1、将叶酸(避光操作)、玉米淀粉、十二烷基硫酸钠分别过80目筛。

2、称取处方量的明胶，加入到适量温水中，搅拌溶解。

3、称取处方量的叶酸、部分玉米淀粉进行预混合以使叶酸初步分散，再加入处方量富马酸亚铁，混合均匀。

5、向上述颗粒中加入剩余量玉米淀粉、十二烷基硫酸钠，混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，然后按理论片重400mg/片进行压片，控制片重差异不超过10％，硬度范围：6±2KG，脆碎度小于1％。

6、采用15％欧巴代溶液进行薄膜包衣，使得包衣增重约2～4％。

所得薄膜衣片外表光滑、圆整；硬度为5～8KG；在20±1℃水中5分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；30分钟内叶酸的溶出度为：91.80％(≥85％，合格)。

稳定性考察：

检测制剂样品在各种条件下贮存时的稳定性，考察叶酸杂质的变化特别是杂质A的增长情况。分别在长期试验条件(25℃/60％RH)和加速试验条件(40℃/75％RH)贮存时获得下列稳定性数据(参见下表，加速试验杂质A变化趋势图见附图1，长期试验杂质A变化趋势图见附图2)。

注：实施例中的空白对比为市售叶酸片(品牌：“斯利安”，规格：0.4mg，批号：S140111，辅料组成：玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁)，该叶酸片中不含亚铁盐与明胶，制备工艺与本发明类似。

由检测数据可知：

富马酸亚铁联合明胶做抗氧剂的样品在加速试验和长期试验放样后取得了令人满意的稳定性效果，杂质A均没有出现明显增长，并且均在限度值范围内；而空白对比样品则出现了杂质A增长明显的结果，并且加速6月后杂质A已经超出限度，长期12月后杂质A也已经接近限度值。

由此可见，富马酸亚铁联合明胶做抗氧剂能很好的起到对叶酸的保护作用，有效地阻止叶酸的氧化降解。

实施例3

叶酸：富马酸亚铁：明胶＝1：900：5(叶酸：亚铁离子＝1：297)。

处方：

制法同实施例2。

所得薄膜衣片外表光滑、圆整；硬度为5～8KG；在20±1℃水中5分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；30分钟内叶酸的溶出度为：92.52％(≥85％，合格)。

稳定性考察：

由此可见：当叶酸和富马酸亚铁的比例为1:900时，富马酸亚铁做抗氧剂能很好的起到对叶酸的保护作用，有效地阻止叶酸的氧化降解，并且相比与1:100的质量比抗氧化作用更强，也就是说随着亚铁离子与叶酸比例的增大，其对叶酸的保护作用也会随之增强。

实施例4

琥珀酸亚铁联合明胶作抗氧剂，叶酸：琥珀酸亚铁：明胶＝1：100：3(叶酸：亚铁离子＝1：33)。

处方：

制法同实施例2。

所得薄膜衣片外表光滑、圆整；硬度为5～8KG；在20±1℃水中5分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；30分钟内叶酸的溶出度为：88.32％(≥85％，合格)。

稳定性考察：

由此可见：采用琥珀酸亚铁联合明胶做抗氧剂时，同样能有效地阻止叶酸的氧化降解，控制杂质A的产生。

实施例5

硫酸亚铁联合明胶作抗氧剂，叶酸：硫酸亚铁：明胶＝1：100：7(叶酸：亚铁离子＝1：20)。

处方：

制法同实施例2。

所得薄膜衣片外表光滑、圆整；硬度为5～8KG；在20±1℃水中5分钟内完全崩解，分散均匀并能通过2号筛；30分钟内叶酸的溶出度为：89.64％(≥85％，合格)。

稳定性考察：

由此可见：采用硫酸亚铁联合明胶做抗氧剂时，同样能有效地阻止叶酸的氧化降解，控制杂质A的产生。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种新型的增强叶酸抗氧性的叶酸药物组合物，其特征在于，包括：亚铁盐、B型明胶与叶酸。

2.根据权利要求1所述的叶酸药物组合物，其特征在于，所述叶酸与亚铁盐中亚铁离子的质量比为1：(20～300)。

3.根据权利要求1所述的叶酸药物组合物，其特征在于，所述叶酸与B型明胶的质量比为1：(3～7)。

4.根据权利要求1所述的叶酸药物组合物，其特征在于，所述叶酸与B型明胶的质量比为1：5。

5.根据权利要求1所述的叶酸药物组合物，其特征在于，所述亚铁盐选自富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁、乳酸亚铁、枸橼酸亚铁、碳酸亚铁与葡萄糖酸亚铁中的一种或多种。

6.一种叶酸药物制剂，其特征在于，包括权利要求1～5任意一项所述的叶酸药物组合物及药学上可接受的辅料；所述辅料选自分散剂、表面活性剂、润湿剂与润滑剂中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的叶酸药物制剂，其特征在于，所述分散剂选自玉米淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、氯化钠、磷酸钠、碳酸钠、磷酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙与预胶化淀粉中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和/或聚山梨酯80；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡与氢化植物油中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的叶酸药物制剂，其特征在于，所述分散剂的质量为叶酸药物制剂质量的7％～90％；所述表面活性剂的质量为叶酸药物制剂质量的0.5％～5％；所述润滑剂的质量为叶酸药物制剂质量的0.5％～5％。

9.根据权利要求6所述的叶酸药物制剂，其特征在于，所述叶酸药物制剂采用高效液相色谱检测叶酸的溶出量；所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为高氯酸钠、硫酸二氢钾的水溶液与甲醇的混合液。

10.根据权利要求6所述的叶酸药物制剂，其特征在于，所述叶酸药物组合物采用高效液相色谱检测叶酸及其降解产物杂质的含量；所述高效液相色谱的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相包括A相磷酸二氢钾与磷酸氢二钾的水溶液，B相甲醇；所述高效液相色谱采用梯度洗脱；以体积百分数计，所述梯度洗脱程序为：0～19min，100％A相，20～36min，70％A相，30％B相，37～57min，100％A相。