CZ282844B6

CZ282844B6 - Tvrdé kapsle cytarabia-okfosfátu

Info

Publication number: CZ282844B6
Application number: CZ93577A
Authority: CZ
Inventors: Minoru Aoki; Hiroshi Ohtaki; Minoru Nakada; Nobuharu Fukui; Takashi Terada
Original assignee: Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 1997-10-15
Also published as: KR930021206A; KR100267525B1; CA2093258A1; PL298338A1; DE69330392T2; HU9300974D0; HUT65314A; CA2093258C; CZ57793A3; EP0563697B1; CN1077888A; HU217810B; TW266160B; EP0563697A2; BR9301373A; EP0563697A3; PL171011B1; AU657044B2; DE69330392D1; ES2160582T3

Abstract

Tvrdá kapsle cytarabin-okfosfátu, které jsou vhodné jako antileukemické léčivo aplikovatelné orálním podáním. Poskytnutím cytarabin-okfosfátových tvrdých kapslí, obsahujících (1) cytarabin-okfosfát, (2) vysokomolekulární sloučeninu, působící jako desintegrátor a (3) alkalickou látku, se získají farmaceutické přípravky, mající vynikající desintegrační vlastnosti a stabilitu. Cytarabin-okfosfátové tvrdé kapsle jsou vhodné pro klinické použití.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká tvrdých kapslí cytarabinokfosfátu, tj. 4-amino-l-(3-D-arabinofuranoyl-2(lH)pyrimidinon-5'-(oktadecylfosfátu sodného), který je vhodný jako orální antileukemické činidlo.

Dosavadní stav techniky

Cytarabin-okfosfát (dále zde označovaný jako COP) je znám z US patentů č. 4812560 a 5049663 atd. Kapsle arabinofuranosylcytosin-5'-fosfátu(Ara-CMP) jsou popsány v US patentu č. 4542021. Ve farmaceutických přípravcích se pro přípravu kapslí přidávají bramborový škrob a laktóza.

Při pokusech o přípravu orálních přípravků, obsahujících COP, jako jsou kapsle atd., za přídavku škrobu a laktózy klasickým způsobem je zapotřebí přidávat škrob a laktózu ve výrazně velkém přebytku k COP; pro špatnou disperzibilitu se tak zvyšuje velikost přípravku a z toho vyplývají obtíže pro orální podání přípravků, obsahujících COP. Dále je nutné pro uspokojivý rozpad kapslí přidávat škrob a laktózu ve velkých množstvích, takže se zhoršuje stabilita COP a tvoří se jeho rozkladné produkty. Sem je nutno zahrnout i problémy se sníženým obsahem COP atd. Mimoto COP je velmi dobře rozpustný v kyselém prostředí o pH nižším než 4. Pouhé tabletování lisováním COP nebo enkapsulace COP vede nevýhodě, že je extrémně prodloužen rozpad v kyselém prostředí. Vezme-li se v úvahu fyziologická hodnota pH v žaludku, je žádoucí poskytnout farmaceutické přípravky, schopné snadného rozpadu i v kyselé oblasti.

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí tvrdých kapslí, které mají výbornou stabilitu COP a ani v kyselém prostředí nedochází ke snížení rozpadavosti.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu provedli rozsáhlé pokusy k ověření dobrých výsledků rozpadavosti a stability COP. Výsledkem je zjištění, že přidá-li se k COP sloučenina o vysoké molekulové hmotnosti, působící jako látka, usnadňující rozpad, vybraná ze skupiny, zahrnující nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózu, natriumkarboxymethylškrob, částečně předželatinovaný škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon, lze získat tvrdé kapsle s vynikajícími vlastnostmi rozpadu a dobrou stabilitou COP. Také bylo zjištěno, že přídavek alkálie dále zlepšuje stabilitu. Tak byl tento vynález uzavřen.

Předložený vynález se tedy týká tvrdých kapslí cytarabin-okfosfátu, které obsahují (1) cytarabin-okfosfát, (2) vysokomolekulámí sloučeninu, která působí jako dezintegrátor a (3) alkalickou látku.

Předmětem vynálezu jsou tvrdé kapsle cytarabinokfosfátu. Podstata vynálezu spočívá v tom, že tvrdé kapsle podle vynálezu obsahují a) cytarabinokfosfát, b) vysokomolekulámí sloučeninu jako dezintegrátor, vybranou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16% hmotnostních (uváděná dále jako nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza), natriumkarboxymethylškrob, částečně předželatinovaný škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon, a c) alkalickou látku, vybranou ze skupiny, zahrnující uhličitan sodný, uhličitan draselný, bikarbonát sodný, hydroxid sodný a hydroxid draselný.

Vysokomolekulámí sloučenina, působící jako dezintegrátor, se pro tvrdé kapsle podle vynálezu volí s výhodou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, natriumkarboxymethylškrob a předželatinovaný škrob.

Tvrdé kapsle podle vynálezu obsahují vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, v množství 0,5 až 4 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarabinokfosfátu.

Alkalická látka je v kapslích podle vynálezu obsažena v množství 0,002 až 0,3 dílu hmotnostního, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarabinokfosfátu.

Kapsle podle vynálezu obsahují vysokomolekulámí látku, působící jako dezintegrátor, v množství 10 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.

Při jednom provedení vynálezu obsahují kapsle a) 5 až 50 % hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80 % hmotnostních vysokomolekulámí sloučeniny, působící jako dezintegrátor, a c) 0,1 až 8,0 % hmotnostních alkalické látky, vtaženo na hmotnost přípravku.

Podle jiného provedení vynálezu obsahují kapsle a) 5 až 50 % hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, a c) 0,1 až 8,0% hmotnostních uhličitanu sodného, vztaženo na hmotnost přípravku.

Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, uvedená jako příklad vysokomolekulámí sloučeniny, používané v předloženém vynálezu, je celulóza, která je substituována hydroxypropylem v nízkém stupni substituce a může to být jedna z látek, popsaných V Japanese Pharmacopeia (1986), která má propylační poměr hydroxyskupiny v rozsahu 7 až 16%. Natriumkarboxymethylškrob je ve vodě rozpustný typ škrobové vysokomolekulámí sloučeniny, kterou může být jedna ze sloučenin, popsaných v Standards for Ingredients of Drugs v Japanese Pharmacopeia (1986) a má výhodně stupeň karboxymethylové substituce přibližně 0,3 až 0,5.

Částečně předželatinovaný škrob je škrob, který je konvertován na alfa-formu a popsán ve Standards for Ingredients of Drugs v Japanese Pharmacopeia (1986).

Zesítěný polyvinylpyrrolidon představuje zesítěnou ve vodě nerozpustnou vysokomolekulámí sloučeninu vinylpyrrolidonu aje obchodně dostupný pod názvem, např. Kollidon CL (BASF).

Zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza znamená natriumkarboxymethylcelulózu, která je zčásti samozesítěná a jejím příkladem je například zesítěná sodná sůl karmelózy.

Hydroxypropylškrob představuje hydroxypropylether škrobu a jeho specifickými příklady jsou látky, popsané ve Standards for Ingredients of Drugs v Japanese Pharmacopeia (1986).

Tyto vysokomolekulámí sloučeniny, které působí jako dezintegrátory, se přidávají k COP obecně v množství asi 0,5 až 4 dílů hmotnostních, výhodně 1 až 3,5 dílů hmotnostních, výhodněji 1,3 až 3,0 díly hmotnostní, vztaženo na 1 díl hmotnosti COP. Desintegrátor může být použit buď jednotlivě, nebo v kombinaci dvou či více látek.

Pokud se jedná o alkálie, použité v předloženém vynálezu, neexistuje žádné zvláštní omezení těchto alkálií, mohou však být použity pouze ty, které jsou vhodné pro použití jako aditiva pro mediciální využití. Specifické příklady těchto alkálií zahrnují uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Tyto alkálie mohou být použity jednotlivě nebo v kombinaci dvou či více. Obecně je preferováno použití uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného. Obecně se alkalická látka přidává k COP v množství přibližně 0,002

-2CZ 282844 B6 až 0,3 díly hmotnostní, výhodně 0,005 až 0,2 díly hmotnostní, výhodněji 0,007 až 0,07 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.

Složky jsou uzavřeny ve tvrdých kapslí podle vynálezu v následujících poměrech: přibližně 5 až 50 hmotn./hmotn. %, výhodně 10 až 47 hmotn./hmotn. %, výhodněji 20 až 40 hmotn./hmotn. % COP; 10 až 80 hmotn./hmotn. %, výhodněji 15 až 75 hmotn./hmotn. %, ještě výhodněji 30 až 70 hmotn./hmotn. % vysokomolekulámí sloučeniny, působící jako dezintegrační činidlo a 0,1 až 8,0 hmotn./hmotn. %, výhodně 0,2 až 4,0 hmotn./hmotn. % alkalické látky. Do 100% se přípravek doplní jinými aditivy v množství od asi 0 do 84 hmotn./hmotn. %, výhodně 1 až 74 hmotn./hmotn. %.

Za účelem získání tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu mohou být také do tvrdé kapsle uzavřeny další vhodné přísady, například přísady, pojivá a lubrikanty. Příklady přísad zahrnují škrob, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, pšeničná mouka atd., a cukry, jako je laktóza, mannitol, glukóza atd. Přísada může být přidána k COP v množství od asi 0,5 do 7 dílů hmotnostních, výhodně 1 až 5 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.

Příklady pojiv zahrnují ve vodě rozpustné esterové deriváty celulózy, jako je hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza atd., a polyvinylpyrrolidon, alginát sodný, škrobobový maz, amonoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit), arabskou gumu atd. Pojivo může být přidáno k COP v množství asi 0,005 až 0,2 díly hmotnostní, výhodně 0,01 až 0,1 díl hmotnostní, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.

Jako lubrikant se zde používají kyselina stearová a stearáty, jako je stearát hořečnatý atd., talek, leucin, kamaubský vosk, kakaové máslo, polyethylenglykol, cetanol, parafin atd. Lubrikant může být přidán k COP v množství přibližně 0,005 až 0,10 dílů hmotnostních, výhodně 0,009 až 0,05 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.

COP, použitý při přípravě tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu, je nehygroskopický a má stabilní krystaly, popsané v US patentech č. 4812560 a 5049663. Pro balení případně přítomných složek do kapslí se složky obecně granulují vlhkou granulací nebo suchou granulací a potom se uzavírají do kapslí, získají se tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.

Vlhká granulace je metoda, která zahrnuje homogenní promísení COP a aditiv, hnětení směsi ve vhodném rozpouštědle, granulací, sušení a mletí granulí atd., je-li to nezbytné, na vhodný průměr, obecně pod 8 mesh, výhodně pod 20 mesh. Jako rozpouštědlo může být například použit ethanol, methanol, aceton, ethylacetát, dichlorethan, cyklohexan atd. Z hlediska zbytkového rozpouštědla je žádoucí ethanol a více žádoucí ethanol a více žádoucí hydratovaný ethanol vzhledem k bezpečnosti zpracování.

Suchá granulace se týká způsobu, který zahrnuje homogenní smísení COP a aditiv, slisování a tvarování směsi do tvaru, podobného vločkám nebo peletám, a mletí slisovaných tavených granulí atd., na vhodný průměr, obecně pod 8 mesh, výhodně pod 20 mesh.

Dále bude předložený vynález specificky popsán v příkladech provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Smísí se 25 dílů COP, 35 dílů nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy (Shin-Etsu Kagaku: LHPC), 55 dílů mannitolu, 68 dílů bramborového škrobu, 2 díly hydroxypropylcelulózy a 4 díly uhličitanu sodného, směs se hněte se 60 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 50 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 20 mesh s následujícím zapracováním 1 dílu stearátu hořečnatého. Potom se 190 mg směsi naplní do tvrdé kapsle č. 3, čímž se získá tvrdá kapsle podle předloženého vynálezu.

Příklad 2

Smísí se 50 dílů COP, 80 dílů nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy (Shin-Etsu Kagaku: LHPC), 55 dílů mannitolu, 2 díly methylcelulózy a 2 díly uhličitanu sodného, směs se hněte se 70 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 60 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 16 mesh a zapracuje se následně 1 díl stearátu hořečnatého. 190 mg této směsi se naplní do tvrdé kapsle velikosti č. 3, získá se tvrdá kapsle podle předloženého vynálezu.

Příklad 3

Smísí se 50 dílů COP, 150 dílů částečně předželatinovaného škrobu (Asahi Chemical: PCS), 4 díly polyvinylpyrrolidonu a 2 díly uhličitanu sodného, směs se kompaktně tvaruje do vločkovitého tvaru za použití suchého granulátoru (Turbo Industry: Roller Compacter) s následujícím mletím do granulí pod 20 mesh. Dále se přidá 1 díl kyseliny stearové ke granulím, a 207 mg směsi se plní do tvrdých kapslí č. 3, získají se tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.

Příklad 4

100 dílů COP, 220 dílů zesítěného polyvinylpyrrolidonu (BASF: Kollidon CL) a 3 díly uhličitanu sodného se smísí, směs se stlačováním tvaruje do vločkovitého tvaru za použití suchého granulátoru (Turbo Industry: Roller Compacter) s následujícím mletím na granule pod 20 mesh. Přidají se 2 díly talku ke granulím, 325 mg směsi se plní do tvrdých kapslí č. 1 a získají se tak tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.

Příklad 5

100 dílů COP, 165 dílů nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy (Shin-Etsu Kagaku: LHPC), 1 díl uhličitanu sodného a 3 díly hydroxypropylcelulózy se smísí, směs se hněte se 70 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 60 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 16 mesh s následujícím zapracováním 1 dílu stearátu hořečnatého. 270 mg směsi se naplní do tvrdé kapsle č. 2, získají se tak tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.

Příklad 6 dílů COP, 35 dílů natriumkarboxymethylškrobu, 55 dílů mannitolu, 68 dílů bramborového škrobu, 2 díly hydroxypropylcelulózy a 4 díly uhličitanu sodného se smísí, směs se hněte se

-4CZ 282844 B6 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 50 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 20 mesh a dále se přidá 1 díl stearátu hořečnatého. Potom se 190 mg této směsi plní do tvrdé kapsle č. 3, získají se tak tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.

Byly dále zkoušeny dezintegrační a stabilitní vlastnosti tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu.

Pokus 1: Test dezintegrace

Doba pro dezintegraci 6 tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu byla zkoušena pro každou skupinu za použití modifikované metody dezintegrační zkoušky, popsané v Japanese Pharmacopeia (1986), za použití zařízení pro dezintegrační zkoušku. První kapalina (připravená přídavkem 24,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a vody ke 2,0 g chloridu sodného pro rozpuštění chloridu sodného a přidáním vody pro upravení objemu na 1000 ml, pH asi 1,2) se použije jako testovací roztok a měření se provádějí při 37 °C jako teplotě roztoku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Vzorek tvrdá kapsle podle příkladu 1 tvrdá kapsle podle příkladu 2 tvrdá kapsle podle příkladu 3 tvrdá kapsle podle příkladu 4 tvrdá kapsle podle příkladu 5 tvrdá kapsle podle příkladu 6 doba potřebná k dezintegraci (průměr) minuty a 50 sekund až minut a 40 sekund (5 minut a 13 sekund) minuty a 20 sekund až minut a 40 sekund (5 minut a 22 sekund) minuty a 18 sekund až minuty a 45 sekund (3 minuty a 25 sekund) minuty a 35 sekund až minuty a 20 sekund (3 minuty a 53 sekund) minut a 00 sekund až minut a 00 sekund (6 minut a 15 sekund) minuty a 0,5 sekund až minuty a 57 sekund (3 minuty a 29 sekund)

Tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu vykazují všechny vynikající dezintegraci, prokázanou tím, že doba dezintegrace je do 10 minut. Výsledky ukazují, že farmaceutické přípravky, které mají dobré dezintegrační vlastnosti i při fyziologickém pH žaludku, tj. i v kyselé oblasti, je možno takto získat.

-5CZ 282844 B6

Pokus 2 : Test stability

Pro test stability tvrdých kapslí podle vynálezu byly provedeny následující testy za tvrdých podmínek a při skladování po dlouhou dobu.

1. Tvrdé podmínky

Tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu a kapsle pro kontrolu byly uchovávány 30 dnů za tvrdých podmínek při 65 °C a za relativní vlhkosti vzduchu 73 %. Byl stanoven obsah cytarabinokfosfátu. Obsah byl stanoven jako procenta plochy cytarabin-okfosfátu a jeho rozkladných produktů kapalinovou chromatografii. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Vzorek_________________________________obsah (%) tvrdá kapsle z příkladu 1100,0 tvrdá kapsle z příkladu 2100,0 tvrdá kapsle z příkladu 3100,0 tvrdá kapsle z příkladu 5100,0 tvrdá kapsle z příkladu 6100,0 tvrdá kapsle pro porovnání*87,5 *Složení tvrdé kapsle pro porovnání:

dílů COP, 50 dílů krystalické celulózy, 3 díly stearátu hořečnatého, 100 dílů laktózy a 100 dílů bramborového škrobu se smísí a 263 mg směsi se plní do kapslí pro přípravu porovnávacích kapslí.

Obsah COP v tvrdé kapsli podle předloženého vynálezu činí 100%. Naopak tvrdá kapsle pro porovnání vykazuje výrazný pokles na 87,5 %.

2. Skladování po dlouhou dobu

Obsah COP byl stanoven po skladování tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu po 42 měsíců při teplotě místnosti. V žádné z tvrdých kapslí podle vynálezu nebylo potvrzeno snížení obsahu.

Z předchozích výsledků je zřejmé, že tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu poskytují farmaceutické přípravky, mající vynikající dezintegrační vlastnosti a stabilitu, způsobenou inkorporací vysokomolekulámí sloučeniny, mající funkci dezintegrátoru a alkálie. Podle předloženého vynálezu může tak být poskytnuta vysoká dávka COP na přípravek. Vysoká dávka COP v přípravku je vhodná pro použití těchto přípravků pro klinickou aplikaci.

Claims

1. Tvrdé kapsle cytarabinokfosfátu, vyznačující se tím, že obsahují 5 a) cytarabinokfosfát, b) vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, vybranou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, natriumkarboxymethylškrob, předže latino váný škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon, a c) alkalickou látku, vybranou ze skupiny, zahrnující uhličitan sodný, uhličitan draselný, bikarbonát sodný, hydroxid sodný a hydroxid draselný.

2. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, vybranou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, natriumkarboxymethylškrob a předželatinovaný škrob.

3. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, v množství 0,5 až

4 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarabinokfosfátu.

20 4. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují alkalickou látku v množství 0,002 až 0,3 dílu hmotnostního, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarab inokfosfátu.

5. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 25 vysokomolekulámí látku, působící jako dezintegrátor, v množství 10 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.

6. Tvrdé kapsle podle nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahují a) 5 až 50% hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80% hmotnostních vysokomolekulámí

30 sloučeniny, působící jako dezintegrátor, a c) 0,1 až 8,0 % hmotnostních alkalické látky, vztaženo na hmotnost přípravku.

7. Tvrdé kapsle podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahují a) 5 až

50 % hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy se 35 stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, a c) 0,1 až 8,0 % hmotnostních uhličitanu sodného, vztaženo na hmotnost přípravku.