CZ282844B6 - Tvrdé kapsle cytarabia-okfosfátu - Google Patents
Tvrdé kapsle cytarabia-okfosfátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282844B6 CZ282844B6 CZ93577A CZ57793A CZ282844B6 CZ 282844 B6 CZ282844 B6 CZ 282844B6 CZ 93577 A CZ93577 A CZ 93577A CZ 57793 A CZ57793 A CZ 57793A CZ 282844 B6 CZ282844 B6 CZ 282844B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- hard capsules
- parts
- cop
- high molecular
- Prior art date
Links
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 title claims abstract description 59
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 6
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940108928 copper Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014987 copper Nutrition 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- MVFPQYVAVMINHP-UHFFFAOYSA-L disodium;octadecyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])([O-])=O MVFPQYVAVMINHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006207 propylation Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tvrdá kapsle cytarabin-okfosfátu, které jsou vhodné jako antileukemické léčivo aplikovatelné orálním podáním. Poskytnutím cytarabin-okfosfátových tvrdých kapslí, obsahujících (1) cytarabin-okfosfát, (2) vysokomolekulární sloučeninu, působící jako desintegrátor a (3) alkalickou látku, se získají farmaceutické přípravky, mající vynikající desintegrační vlastnosti a stabilitu. Cytarabin-okfosfátové tvrdé kapsle jsou vhodné pro klinické použití.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká tvrdých kapslí cytarabinokfosfátu, tj. 4-amino-l-(3-D-arabinofuranoyl-2(lH)pyrimidinon-5'-(oktadecylfosfátu sodného), který je vhodný jako orální antileukemické činidlo.
Dosavadní stav techniky
Cytarabin-okfosfát (dále zde označovaný jako COP) je znám z US patentů č. 4812560 a 5049663 atd. Kapsle arabinofuranosylcytosin-5'-fosfátu(Ara-CMP) jsou popsány v US patentu č. 4542021. Ve farmaceutických přípravcích se pro přípravu kapslí přidávají bramborový škrob a laktóza.
Při pokusech o přípravu orálních přípravků, obsahujících COP, jako jsou kapsle atd., za přídavku škrobu a laktózy klasickým způsobem je zapotřebí přidávat škrob a laktózu ve výrazně velkém přebytku k COP; pro špatnou disperzibilitu se tak zvyšuje velikost přípravku a z toho vyplývají obtíže pro orální podání přípravků, obsahujících COP. Dále je nutné pro uspokojivý rozpad kapslí přidávat škrob a laktózu ve velkých množstvích, takže se zhoršuje stabilita COP a tvoří se jeho rozkladné produkty. Sem je nutno zahrnout i problémy se sníženým obsahem COP atd. Mimoto COP je velmi dobře rozpustný v kyselém prostředí o pH nižším než 4. Pouhé tabletování lisováním COP nebo enkapsulace COP vede nevýhodě, že je extrémně prodloužen rozpad v kyselém prostředí. Vezme-li se v úvahu fyziologická hodnota pH v žaludku, je žádoucí poskytnout farmaceutické přípravky, schopné snadného rozpadu i v kyselé oblasti.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí tvrdých kapslí, které mají výbornou stabilitu COP a ani v kyselém prostředí nedochází ke snížení rozpadavosti.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu provedli rozsáhlé pokusy k ověření dobrých výsledků rozpadavosti a stability COP. Výsledkem je zjištění, že přidá-li se k COP sloučenina o vysoké molekulové hmotnosti, působící jako látka, usnadňující rozpad, vybraná ze skupiny, zahrnující nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózu, natriumkarboxymethylškrob, částečně předželatinovaný škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon, lze získat tvrdé kapsle s vynikajícími vlastnostmi rozpadu a dobrou stabilitou COP. Také bylo zjištěno, že přídavek alkálie dále zlepšuje stabilitu. Tak byl tento vynález uzavřen.
Předložený vynález se tedy týká tvrdých kapslí cytarabin-okfosfátu, které obsahují (1) cytarabin-okfosfát, (2) vysokomolekulámí sloučeninu, která působí jako dezintegrátor a (3) alkalickou látku.
Předmětem vynálezu jsou tvrdé kapsle cytarabinokfosfátu. Podstata vynálezu spočívá v tom, že tvrdé kapsle podle vynálezu obsahují a) cytarabinokfosfát, b) vysokomolekulámí sloučeninu jako dezintegrátor, vybranou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16% hmotnostních (uváděná dále jako nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza), natriumkarboxymethylškrob, částečně předželatinovaný škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon, a c) alkalickou látku, vybranou ze skupiny, zahrnující uhličitan sodný, uhličitan draselný, bikarbonát sodný, hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Vysokomolekulámí sloučenina, působící jako dezintegrátor, se pro tvrdé kapsle podle vynálezu volí s výhodou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, natriumkarboxymethylškrob a předželatinovaný škrob.
Tvrdé kapsle podle vynálezu obsahují vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, v množství 0,5 až 4 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarabinokfosfátu.
Alkalická látka je v kapslích podle vynálezu obsažena v množství 0,002 až 0,3 dílu hmotnostního, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarabinokfosfátu.
Kapsle podle vynálezu obsahují vysokomolekulámí látku, působící jako dezintegrátor, v množství 10 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
Při jednom provedení vynálezu obsahují kapsle a) 5 až 50 % hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80 % hmotnostních vysokomolekulámí sloučeniny, působící jako dezintegrátor, a c) 0,1 až 8,0 % hmotnostních alkalické látky, vtaženo na hmotnost přípravku.
Podle jiného provedení vynálezu obsahují kapsle a) 5 až 50 % hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, a c) 0,1 až 8,0% hmotnostních uhličitanu sodného, vztaženo na hmotnost přípravku.
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, uvedená jako příklad vysokomolekulámí sloučeniny, používané v předloženém vynálezu, je celulóza, která je substituována hydroxypropylem v nízkém stupni substituce a může to být jedna z látek, popsaných V Japanese Pharmacopeia (1986), která má propylační poměr hydroxyskupiny v rozsahu 7 až 16%. Natriumkarboxymethylškrob je ve vodě rozpustný typ škrobové vysokomolekulámí sloučeniny, kterou může být jedna ze sloučenin, popsaných v Standards for Ingredients of Drugs v Japanese Pharmacopeia (1986) a má výhodně stupeň karboxymethylové substituce přibližně 0,3 až 0,5.
Částečně předželatinovaný škrob je škrob, který je konvertován na alfa-formu a popsán ve Standards for Ingredients of Drugs v Japanese Pharmacopeia (1986).
Zesítěný polyvinylpyrrolidon představuje zesítěnou ve vodě nerozpustnou vysokomolekulámí sloučeninu vinylpyrrolidonu aje obchodně dostupný pod názvem, např. Kollidon CL (BASF).
Zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza znamená natriumkarboxymethylcelulózu, která je zčásti samozesítěná a jejím příkladem je například zesítěná sodná sůl karmelózy.
Hydroxypropylškrob představuje hydroxypropylether škrobu a jeho specifickými příklady jsou látky, popsané ve Standards for Ingredients of Drugs v Japanese Pharmacopeia (1986).
Tyto vysokomolekulámí sloučeniny, které působí jako dezintegrátory, se přidávají k COP obecně v množství asi 0,5 až 4 dílů hmotnostních, výhodně 1 až 3,5 dílů hmotnostních, výhodněji 1,3 až 3,0 díly hmotnostní, vztaženo na 1 díl hmotnosti COP. Desintegrátor může být použit buď jednotlivě, nebo v kombinaci dvou či více látek.
Pokud se jedná o alkálie, použité v předloženém vynálezu, neexistuje žádné zvláštní omezení těchto alkálií, mohou však být použity pouze ty, které jsou vhodné pro použití jako aditiva pro mediciální využití. Specifické příklady těchto alkálií zahrnují uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Tyto alkálie mohou být použity jednotlivě nebo v kombinaci dvou či více. Obecně je preferováno použití uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného. Obecně se alkalická látka přidává k COP v množství přibližně 0,002
-2CZ 282844 B6 až 0,3 díly hmotnostní, výhodně 0,005 až 0,2 díly hmotnostní, výhodněji 0,007 až 0,07 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.
Složky jsou uzavřeny ve tvrdých kapslí podle vynálezu v následujících poměrech: přibližně 5 až 50 hmotn./hmotn. %, výhodně 10 až 47 hmotn./hmotn. %, výhodněji 20 až 40 hmotn./hmotn. % COP; 10 až 80 hmotn./hmotn. %, výhodněji 15 až 75 hmotn./hmotn. %, ještě výhodněji 30 až 70 hmotn./hmotn. % vysokomolekulámí sloučeniny, působící jako dezintegrační činidlo a 0,1 až 8,0 hmotn./hmotn. %, výhodně 0,2 až 4,0 hmotn./hmotn. % alkalické látky. Do 100% se přípravek doplní jinými aditivy v množství od asi 0 do 84 hmotn./hmotn. %, výhodně 1 až 74 hmotn./hmotn. %.
Za účelem získání tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu mohou být také do tvrdé kapsle uzavřeny další vhodné přísady, například přísady, pojivá a lubrikanty. Příklady přísad zahrnují škrob, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, pšeničná mouka atd., a cukry, jako je laktóza, mannitol, glukóza atd. Přísada může být přidána k COP v množství od asi 0,5 do 7 dílů hmotnostních, výhodně 1 až 5 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.
Příklady pojiv zahrnují ve vodě rozpustné esterové deriváty celulózy, jako je hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza atd., a polyvinylpyrrolidon, alginát sodný, škrobobový maz, amonoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit), arabskou gumu atd. Pojivo může být přidáno k COP v množství asi 0,005 až 0,2 díly hmotnostní, výhodně 0,01 až 0,1 díl hmotnostní, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.
Jako lubrikant se zde používají kyselina stearová a stearáty, jako je stearát hořečnatý atd., talek, leucin, kamaubský vosk, kakaové máslo, polyethylenglykol, cetanol, parafin atd. Lubrikant může být přidán k COP v množství přibližně 0,005 až 0,10 dílů hmotnostních, výhodně 0,009 až 0,05 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní COP.
COP, použitý při přípravě tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu, je nehygroskopický a má stabilní krystaly, popsané v US patentech č. 4812560 a 5049663. Pro balení případně přítomných složek do kapslí se složky obecně granulují vlhkou granulací nebo suchou granulací a potom se uzavírají do kapslí, získají se tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.
Vlhká granulace je metoda, která zahrnuje homogenní promísení COP a aditiv, hnětení směsi ve vhodném rozpouštědle, granulací, sušení a mletí granulí atd., je-li to nezbytné, na vhodný průměr, obecně pod 8 mesh, výhodně pod 20 mesh. Jako rozpouštědlo může být například použit ethanol, methanol, aceton, ethylacetát, dichlorethan, cyklohexan atd. Z hlediska zbytkového rozpouštědla je žádoucí ethanol a více žádoucí ethanol a více žádoucí hydratovaný ethanol vzhledem k bezpečnosti zpracování.
Suchá granulace se týká způsobu, který zahrnuje homogenní smísení COP a aditiv, slisování a tvarování směsi do tvaru, podobného vločkám nebo peletám, a mletí slisovaných tavených granulí atd., na vhodný průměr, obecně pod 8 mesh, výhodně pod 20 mesh.
Dále bude předložený vynález specificky popsán v příkladech provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Smísí se 25 dílů COP, 35 dílů nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy (Shin-Etsu Kagaku: LHPC), 55 dílů mannitolu, 68 dílů bramborového škrobu, 2 díly hydroxypropylcelulózy a 4 díly uhličitanu sodného, směs se hněte se 60 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 50 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 20 mesh s následujícím zapracováním 1 dílu stearátu hořečnatého. Potom se 190 mg směsi naplní do tvrdé kapsle č. 3, čímž se získá tvrdá kapsle podle předloženého vynálezu.
Příklad 2
Smísí se 50 dílů COP, 80 dílů nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy (Shin-Etsu Kagaku: LHPC), 55 dílů mannitolu, 2 díly methylcelulózy a 2 díly uhličitanu sodného, směs se hněte se 70 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 60 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 16 mesh a zapracuje se následně 1 díl stearátu hořečnatého. 190 mg této směsi se naplní do tvrdé kapsle velikosti č. 3, získá se tvrdá kapsle podle předloženého vynálezu.
Příklad 3
Smísí se 50 dílů COP, 150 dílů částečně předželatinovaného škrobu (Asahi Chemical: PCS), 4 díly polyvinylpyrrolidonu a 2 díly uhličitanu sodného, směs se kompaktně tvaruje do vločkovitého tvaru za použití suchého granulátoru (Turbo Industry: Roller Compacter) s následujícím mletím do granulí pod 20 mesh. Dále se přidá 1 díl kyseliny stearové ke granulím, a 207 mg směsi se plní do tvrdých kapslí č. 3, získají se tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.
Příklad 4
100 dílů COP, 220 dílů zesítěného polyvinylpyrrolidonu (BASF: Kollidon CL) a 3 díly uhličitanu sodného se smísí, směs se stlačováním tvaruje do vločkovitého tvaru za použití suchého granulátoru (Turbo Industry: Roller Compacter) s následujícím mletím na granule pod 20 mesh. Přidají se 2 díly talku ke granulím, 325 mg směsi se plní do tvrdých kapslí č. 1 a získají se tak tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.
Příklad 5
100 dílů COP, 165 dílů nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy (Shin-Etsu Kagaku: LHPC), 1 díl uhličitanu sodného a 3 díly hydroxypropylcelulózy se smísí, směs se hněte se 70 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 60 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 16 mesh s následujícím zapracováním 1 dílu stearátu hořečnatého. 270 mg směsi se naplní do tvrdé kapsle č. 2, získají se tak tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.
Příklad 6 dílů COP, 35 dílů natriumkarboxymethylškrobu, 55 dílů mannitolu, 68 dílů bramborového škrobu, 2 díly hydroxypropylcelulózy a 4 díly uhličitanu sodného se smísí, směs se hněte se
-4CZ 282844 B6 % ethanolem a granuluje. Granule se suší při 50 °C. Po sušení se granule melou na velikost pod 20 mesh a dále se přidá 1 díl stearátu hořečnatého. Potom se 190 mg této směsi plní do tvrdé kapsle č. 3, získají se tak tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu.
Byly dále zkoušeny dezintegrační a stabilitní vlastnosti tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu.
Pokus 1: Test dezintegrace
Doba pro dezintegraci 6 tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu byla zkoušena pro každou skupinu za použití modifikované metody dezintegrační zkoušky, popsané v Japanese Pharmacopeia (1986), za použití zařízení pro dezintegrační zkoušku. První kapalina (připravená přídavkem 24,0 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a vody ke 2,0 g chloridu sodného pro rozpuštění chloridu sodného a přidáním vody pro upravení objemu na 1000 ml, pH asi 1,2) se použije jako testovací roztok a měření se provádějí při 37 °C jako teplotě roztoku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Vzorek tvrdá kapsle podle příkladu 1 tvrdá kapsle podle příkladu 2 tvrdá kapsle podle příkladu 3 tvrdá kapsle podle příkladu 4 tvrdá kapsle podle příkladu 5 tvrdá kapsle podle příkladu 6 doba potřebná k dezintegraci (průměr) minuty a 50 sekund až minut a 40 sekund (5 minut a 13 sekund) minuty a 20 sekund až minut a 40 sekund (5 minut a 22 sekund) minuty a 18 sekund až minuty a 45 sekund (3 minuty a 25 sekund) minuty a 35 sekund až minuty a 20 sekund (3 minuty a 53 sekund) minut a 00 sekund až minut a 00 sekund (6 minut a 15 sekund) minuty a 0,5 sekund až minuty a 57 sekund (3 minuty a 29 sekund)
Tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu vykazují všechny vynikající dezintegraci, prokázanou tím, že doba dezintegrace je do 10 minut. Výsledky ukazují, že farmaceutické přípravky, které mají dobré dezintegrační vlastnosti i při fyziologickém pH žaludku, tj. i v kyselé oblasti, je možno takto získat.
-5CZ 282844 B6
Pokus 2 : Test stability
Pro test stability tvrdých kapslí podle vynálezu byly provedeny následující testy za tvrdých podmínek a při skladování po dlouhou dobu.
1. Tvrdé podmínky
Tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu a kapsle pro kontrolu byly uchovávány 30 dnů za tvrdých podmínek při 65 °C a za relativní vlhkosti vzduchu 73 %. Byl stanoven obsah cytarabinokfosfátu. Obsah byl stanoven jako procenta plochy cytarabin-okfosfátu a jeho rozkladných produktů kapalinovou chromatografii. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Vzorek_________________________________obsah (%) tvrdá kapsle z příkladu 1100,0 tvrdá kapsle z příkladu 2100,0 tvrdá kapsle z příkladu 3100,0 tvrdá kapsle z příkladu 5100,0 tvrdá kapsle z příkladu 6100,0 tvrdá kapsle pro porovnání*87,5 *Složení tvrdé kapsle pro porovnání:
dílů COP, 50 dílů krystalické celulózy, 3 díly stearátu hořečnatého, 100 dílů laktózy a 100 dílů bramborového škrobu se smísí a 263 mg směsi se plní do kapslí pro přípravu porovnávacích kapslí.
Obsah COP v tvrdé kapsli podle předloženého vynálezu činí 100%. Naopak tvrdá kapsle pro porovnání vykazuje výrazný pokles na 87,5 %.
2. Skladování po dlouhou dobu
Obsah COP byl stanoven po skladování tvrdých kapslí podle předloženého vynálezu po 42 měsíců při teplotě místnosti. V žádné z tvrdých kapslí podle vynálezu nebylo potvrzeno snížení obsahu.
Z předchozích výsledků je zřejmé, že tvrdé kapsle podle předloženého vynálezu poskytují farmaceutické přípravky, mající vynikající dezintegrační vlastnosti a stabilitu, způsobenou inkorporací vysokomolekulámí sloučeniny, mající funkci dezintegrátoru a alkálie. Podle předloženého vynálezu může tak být poskytnuta vysoká dávka COP na přípravek. Vysoká dávka COP v přípravku je vhodná pro použití těchto přípravků pro klinickou aplikaci.
Claims (7)
1. Tvrdé kapsle cytarabinokfosfátu, vyznačující se tím, že obsahují 5 a) cytarabinokfosfát, b) vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, vybranou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, natriumkarboxymethylškrob, předže latino váný škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon, a c) alkalickou látku, vybranou ze skupiny, zahrnující uhličitan sodný, uhličitan draselný, bikarbonát sodný, hydroxid sodný a hydroxid draselný.
2. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, vybranou ze skupiny, zahrnující hydroxypropylcelulózu se stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, natriumkarboxymethylškrob a předželatinovaný škrob.
3. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují vysokomolekulámí sloučeninu, působící jako dezintegrátor, v množství 0,5 až
4 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarabinokfosfátu.
20 4. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují alkalickou látku v množství 0,002 až 0,3 dílu hmotnostního, vztaženo na 1 díl hmotnostní cytarab inokfosfátu.
5. Tvrdé kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 25 vysokomolekulámí látku, působící jako dezintegrátor, v množství 10 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
6. Tvrdé kapsle podle nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahují a) 5 až 50% hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80% hmotnostních vysokomolekulámí
30 sloučeniny, působící jako dezintegrátor, a c) 0,1 až 8,0 % hmotnostních alkalické látky, vztaženo na hmotnost přípravku.
7. Tvrdé kapsle podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahují a) 5 až
50 % hmotnostních cytarabinokfosfátu, b) 10 až 80 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy se 35 stupněm substituce v rozsahu 7 až 16 % hmotnostních, a c) 0,1 až 8,0 % hmotnostních uhličitanu sodného, vztaženo na hmotnost přípravku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10905392 | 1992-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ57793A3 CZ57793A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ282844B6 true CZ282844B6 (cs) | 1997-10-15 |
Family
ID=14500416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93577A CZ282844B6 (cs) | 1992-04-03 | 1993-04-02 | Tvrdé kapsle cytarabia-okfosfátu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512298A (cs) |
| EP (1) | EP0563697B1 (cs) |
| KR (1) | KR100267525B1 (cs) |
| CN (1) | CN1039673C (cs) |
| AU (1) | AU657044B2 (cs) |
| BR (1) | BR9301373A (cs) |
| CA (1) | CA2093258C (cs) |
| CZ (1) | CZ282844B6 (cs) |
| DE (1) | DE69330392T2 (cs) |
| ES (1) | ES2160582T3 (cs) |
| HU (1) | HU217810B (cs) |
| PL (1) | PL171011B1 (cs) |
| RU (1) | RU2116069C1 (cs) |
| TW (1) | TW266160B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1719527B1 (en) * | 2004-02-09 | 2016-05-04 | Kabushiki Kaisha Sangi | Antitumor agents |
| US7576216B2 (en) * | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
| US8293274B2 (en) * | 2005-04-06 | 2012-10-23 | Kabushiki Kaisha Sangi | Intestinal absorptive anti-tumor agent |
| EP1868581B1 (en) * | 2005-04-11 | 2012-03-14 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs |
| RU2657833C2 (ru) | 2015-12-01 | 2018-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение |
| EA030671B1 (ru) | 2016-07-20 | 2018-09-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3859431A (en) * | 1973-01-04 | 1975-01-07 | Lilly Industries Ltd | Drug formulations |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| US4681765A (en) * | 1984-09-13 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use |
| EP0239015B1 (en) * | 1986-03-24 | 1991-10-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing 1-beta-d-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof, and pharmaceutical composition containing the latter |
| EP0301006B1 (en) * | 1986-04-01 | 1992-05-06 | The Upjohn Company | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition |
| US5223503A (en) * | 1991-04-29 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents |
-
1993
- 1993-03-19 ES ES93104505T patent/ES2160582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 EP EP93104505A patent/EP0563697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 DE DE69330392T patent/DE69330392T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-23 TW TW082102157A patent/TW266160B/zh active
- 1993-03-24 US US08/036,509 patent/US5512298A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-29 AU AU35558/93A patent/AU657044B2/en not_active Ceased
- 1993-03-30 KR KR1019930005065A patent/KR100267525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 BR BR9301373A patent/BR9301373A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-01 PL PL93298338A patent/PL171011B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CA CA002093258A patent/CA2093258C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 RU RU93004785A patent/RU2116069C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 HU HU9300974A patent/HU217810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CZ CZ93577A patent/CZ282844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-03 CN CN93103405A patent/CN1039673C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2160582T3 (es) | 2001-11-16 |
| AU3555893A (en) | 1993-10-07 |
| RU2116069C1 (ru) | 1998-07-27 |
| CN1077888A (zh) | 1993-11-03 |
| EP0563697A3 (en) | 1994-06-01 |
| EP0563697A2 (en) | 1993-10-06 |
| CA2093258C (en) | 2003-01-14 |
| BR9301373A (pt) | 1993-10-13 |
| PL171011B1 (pl) | 1997-02-28 |
| DE69330392T2 (de) | 2001-11-08 |
| PL298338A1 (en) | 1993-12-13 |
| AU657044B2 (en) | 1995-02-23 |
| CZ57793A3 (en) | 1994-02-16 |
| DE69330392D1 (de) | 2001-08-09 |
| KR100267525B1 (ko) | 2000-12-01 |
| HU9300974D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT65314A (en) | 1994-05-02 |
| CN1039673C (zh) | 1998-09-09 |
| US5512298A (en) | 1996-04-30 |
| CA2093258A1 (en) | 1993-10-04 |
| EP0563697B1 (en) | 2001-07-04 |
| KR930021206A (ko) | 1993-11-22 |
| TW266160B (cs) | 1995-12-21 |
| HU217810B (hu) | 2000-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2224184T3 (es) | Preparaciones estabilizadas de hormonas tiroideas y metodos para su fabricacion. | |
| EP0235986B2 (en) | Slow release formulation | |
| RU2283651C2 (ru) | Способы мокрой грануляции азитромицина | |
| CZ248695A3 (en) | Tablet | |
| JP2609022B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| AU742037B2 (en) | Stabilized tibolone compositions | |
| EP0159852A2 (en) | Directly compressible pharmaceutical compositions | |
| CS261791A3 (en) | Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure | |
| CZ282844B6 (cs) | Tvrdé kapsle cytarabia-okfosfátu | |
| WO2005002553A2 (en) | Fluconazole capsules with improved release | |
| KR20020015327A (ko) | 속방성 경구 의약품 조성물 | |
| JPH09124480A (ja) | ビタミン製剤 | |
| US6171616B1 (en) | Solid preparation and a method of manufacturing it | |
| EP3897730A1 (en) | A sustained release composition comprising a methylcellulose | |
| WO1990004980A1 (en) | Drug composition | |
| JP2676305B2 (ja) | シタラビンオクホスファート硬カプセル剤 | |
| CN101134013B (zh) | 口服用制剂 | |
| KR0140290B1 (ko) | 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제 | |
| WO2024225996A1 (en) | A new pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine | |
| JP3815705B2 (ja) | 固形薬剤及びその製造方法 | |
| JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060402 |