KR0140290B1 - 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제 - Google Patents

시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제

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KR0140290B1 KR1019940027450A KR19940027450A KR0140290B1 KR 0140290 B1 KR0140290 B1 KR 0140290B1 KR 1019940027450 A KR1019940027450 A KR 1019940027450A KR 19940027450 A KR19940027450 A KR 19940027450A KR 0140290 B1 KR0140290 B1 KR 0140290B1
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Abstract

본 발명은 경구용 백혈병 치료제로서 유용한 시티라빈 옥포스페이트를 함유하는 경질컵셀제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은(1) 시타라빈 옥포스페이트, (2) 나트륨라우릴설페이트 및 나트륨도큐세이트 중에서 선택된 계면활성제, (3) 붕해제인 콜로이드성 이산화규소, (4) 알칼리화제인 나트륨시트레이트를 함유함을 특징으로 하는 경질캅셀제에 관한 것이다. 본 발명의 경질 캅셀제는 상기한 바와 같은 특정의 성분들의 조합으로 이루어져 있기 때문에 산성용액중에서도 탁월한 용출성, 붕해성 및 안정성을 제공한다.

Description

시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제
본 발명은 경구용 백혈병 치료제로 유용한 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate)를 함유하는 경질캅셀제에 관한 것이다.
시타라빈 옥포스페이트[4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논-5'-나트륨 옥타데실포스페이트]는 미합중국특허 제 4,812, 560 호 및 제 5,049, 663 호 등에 우수한 경구투여용의 백혈병 치료제로 공지되어 있는 화합물이며, 기존의 시타라빈 제제가 일반적으로 피하 또는 정맥내 등의 경로를 통한 주사제로 이용되고 있는데 반해, 시타라빈 옥포스페이트는 경구투여할 수 있기 때문에 투여의 용이성과 환자의 약제에 대한 순응성 등의 관점에서 바람직하여 그의 이용이 점점 증가하고 있는 실정이다.
그러나 시타라빈 옥포스페이트는 산성의 pH에서는 안정성이 좋지 않고, 통상적인 제제화 첨가제인 다량의 전분이나 락토즈를 부형제로 사용하여 제제화하는 경우에는 시간이 경과함에 따라 이들의 미량의 분해산물에 의해 약산성으로 변화하게 되어 시타라빈 옥포스페이트의 안정성이 저하되는 단점이 있다. 또한 이러한 첨가제를 사용할 경우에는 제제의 크기가 커지게 되고 분산성이 나빠져서 붕해성이 떨어지게 되며, 습식조립법에 의해 과립을 제조할 경우에는 중성의 pH 를 갖는 물 또는 에탄올에 시타라빈 옥포스페이트가 용해되고 용해된 상태에서 시타라빈 옥포스페이트와 첨가제들 사이에 결합력이 발생하여 제제의 붕해 자체가 저해되는 단점도 있다. 따라서, 시타라빈 옥포스페이트의 제제화시에는 첨가제의 선택이나 제제화 조건 등의 선택에 세심한 주의가 필요하다.
지금까지의 선행기술에서 공지되어 있는 시타라빈 옥포스페이트의 경구투여용 제제로는 예를들어, 대한민국 공개특허원 제 93-21206 호 (1993. 11. 22 공개)에 기술되어 있는 시타라빈 옥포스페이트의 경질캅셀제가 있다. 상기 특허문헌에 기술되어 있는 시타라빈 옥포스페이트 경질캅셀제는 시타라빈 옥포스페이트; 붕해제로서 기능을 하는 고분자화합물, 예를들면 저치환도의 하이드록시프로필셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 전분, 부분 전호화된 전분 또는 가교결합 폴리비닐피롤리돈; 및 탄산난나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리를 그 구성성분으로 함유하는 제제이다. 그러나, 이 경질캅셀제는 산성용액중에서의 시타라빈 옥포스페이트 제제의 붕해성 및 시타라빈 옥포스페이트의 안정성을 개선시키고자 하는데 그 목적이 있었기 때문에, 붕해성 및 안정성면에서는 현저한 개선을 이루었지만 산성용액중에서 용해도가 낮은 시타라빈 옥포스페이트의 경질캅셀제로 부터의 용출율은 50 내지 60%정도로 여전히 만족스럽지 못하였다.
이에 본 발명자는 산성용액중에서의 붕해성 및 안정성이 우수할 뿐 아니라 용출성 면에서도 현저히 개선된 효과를 제공하는 경구투여용 시타라빈 옥포스페이트-함유 제제를 제조하기 위하여 시타라빈 옥포스페이트에 다양한 첨가제를 가하여 제제화 시키고 그의 붕해성, 용출성 및 안정성을 시험하여 보았으며, 그 결과 후술하는 바와 같이 특정의 계면활성제, 붕해제 및 알칼리화제를 사용함으로써 목적하는 효과를 얻을수 있음을 확인하였다. 즉, 시타라빈 옥포스페이트에 계면활성제로 작성하는 나트륨라우릴설페이트 또는 나트륨도큐세이트, 붕해제로 작용하는 콜로이드성 이산화규소 등을 첨가하여 경질캅셀제로 제형화시키면 양호한 안정성과 우수한 붕해성, 용출성을 갖는 시타라빈 옥포스페이트의 경질캅셀제를 제조할 수 있음을 발견하였으며, 또한 알칼리 화제로서 사용되는 나트륨시트레이트 등을 첨가함으로써 안정성이 더욱 향상됨을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 산성 용액중에서도 붕해성 및 용출성에 나쁜 영향을 미치지 않으면서 안정성도 우수한 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제를 제공하는 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 시타라빈 옥포스페이트 (이하에서는 COP라 약칭함), (2) 나트륨라우릴설페이트 및 나트륨도큐세이트 중에서 선택된 계면활성제, (3) 붕해제인 콜로이드성 이산화규소 미 (4) 알칼리화제인 나트륨시트레이트를 함유하는 시타라빈 옥포스페이트 경질캅셀제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제로는 나트륨시트레이트가 사용된다. 나트륨라우릴설페이트 및 나트륨도큐세이트가 있으며, 이들 계면활성제 중의 어느 하나를 단독으로 사용하거나 두 성분을 조합한 혼합물로 사용할 수도 있다. 이러한 계면활성제는 습윤제로서 작용하여 수용성이 낮은 COP 의 용출속도를 증가시키는 작용을 한다.
계면활성제를 COP 에 첨가할 때는 일반적으로, COP 1중량부에 대하여 약 0.005 내지 0.5 중량부, 바람직하게는 0.007 내지 0.2 중량부의 양으로 첨가한다. 보다 바람직하게는 계면활성제는 COP에 대하여 0.015내지 0.1 중량부의 양으로 첨가한다.
본 발명의 경질캅셀제에서 붕해제로는 콜로이드성 이산화규소가 사용된다. 콜로이드성 이산화규소는 일반적으로 COP 1 중량부에 대하여 약 0.5 내지 5 중량부, 바람직하게는 1 내지 4 중량부, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3.5 중량부의 양으로 첨가한다.
본 발명의 경질캅셀제에서 알칼리화제로는 나트륨시트레이트를 COP에 첨가하는 경우에 일반적으로 COP 1 중량부에 대하여 약 0.005 내지 1.0 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.05내지 0.3 중량부의 양으로 첨가한다.
본 발명의 경질캅셀제를 제조하기 위해서는 상기 언급한 COP, 계면활성제, 붕해제 및 알칼리화제의 필수 성분이외에도 필요에 따라 기타 적당한 첨가제, 예를들어 부형제, 결합제 및 윤활제를 적당히 혼합하여 경질캅셀에 충진시키는 것이 바람직할 수 있다. 사용할 수 있는 부형제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 략토즈, 만니톨, 글루코오즈 등의 당류 또는 인산일수소칼슘 등이 언급될 수 있다. COP에 대한 부형제의 첨가량은 COP 1 중량부에 대하여 약 0.5 내지 7 중량부, 바람직하게는 1 내지 5 중량부이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 결합제의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 멜틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 알기네이트, 아라비아 고무 등이 있다. COP 에 대한 결합제의 첨가량은 COP 1중량부에 대하여 약 0.005 내지 0.2 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 증량부이다.
윤활제로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있다. COP에 대한 윤활제의 첨가량은 COP 1중량부에 대하여 일반적으로는 약 0.005 내지 0.1 중량부, 바람직하게는 0.009 내지 0.05 중량부이다.
본 발명에 따르는 COP-함유 경질캅셀제는 일반적으로 약제학적 분야에서 통상적인 경질캅셀제의 제조방법, 예를들면 건식 또는 습식 조립법에 의해 제조할 수 있다. 예를들어 건식조립법에 의해 제조하는 경우에는 본 발명에 따르는 캅셀제의 구성 성분들을 혼합하여 건식조립기내에서 컴팩트 몰딩(compact moulding)한 후에 목적하는 크기의 과립으로 분쇄하여 경질캅셀에 충진시키면, 습식조립법에 의해 제조하는 경우에는 본 발명의 캅셀제의 구성성분들을 에탄올과 같은 용매와 혼련시켜 조립한 후에 목적하는 크기의 과립으로 분쇄하여 경질캅셀에 충진시킴으로써 본 발명에 따르는 cop-함유 경질캅셀제를 제조할 수 있다.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 이하의 실시예에서 모든 부는 중량을 기준한 것이다.
[실시예 1]
DOP 50부, 나트륨라우릴설페이트 4부, 감자전분 69부, 콜로이드성 이산화규소 10부, 나트륨시트레이트 10부 및 HPC-L 4부를 혼합시키고, 생성된 혼합물을 에탄올과 혼련하여 조립(造粒)한다. 생성된 과립을 60℃에서 건조시킨 후에 16 메쉬 이하의 크기로 분쇄하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 3부를 가하여 혼합시킨다. 생성된 혼합물 150㎎을 1호 경질 캅셀에 충진시켜 본 발명에 따르는 경질캅셀제를 제조한다.
[실시예 2]
COP 50부, 나트륨라우릴설페이트 4부, 감자전분 73부, 콜로이드성 이산화 규소 10부 및 나트륨시트레이트 10부를 혼합시킨 다음에 이 혼합물을 건식 조립기에서 컴팩트 몰딩(compact moulding)하여 플레이크 형태의 과립을 수득한 다음에 이 과립을 16 메쉬 이하의 크기로 분쇄한다. 이 과립에 마그네슘 스테아레이트 3 부를 가하여 혼합하고, 수득된 혼합물 150㎎을 1호 경질캅셀에 충진시켜 본 발명에 따른 경질캅셀제를 수득한다.
[실시예 3]
COP 50부, 나트륨라우릴설페이트 4부, 감자전분 63부, 콜로이드성 이산화규소 10부 및 나트륨시트레이드 20부를 혼합시키고, 생성된 혼합물을 건식 조립기에서 컴팩트 몰딩하여 플레이크 형태의 과립을 수득한 다음에 이 과립을 16 메쉬 이하의 크기로 분쇄한다. 이 과립에 마그네슘 스테아레이트 3부를 가하여 혼합하고, 수득된 혼합물 150㎎을 1호 경질캅셀에 충진시켜 본 발명에 따른 경질캅셀제를 수득한다.
[실시예 4]
COP 50 부, 나트륨라우릴설페이트 4부, 인산일수소칼슘 67부, 콜로이드성 이산화규소 20부, 나트륨시트레이트 20 부 및 HPC-L6 부를 혼합시키고, 생성된 혼합물을 에탄올과 혼련하여 조립(造粒)한다. 생성된 과립을 60℃에서 건조시킨 후에 16메쉬 이하의 크기로 분쇄하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 3부를 가하여 혼합시킨다. 생성된 혼합물 170㎎을 0호 경질 캅셀에 충진시켜 본 발명에 따르는 경질캅셀제를 제조한다.
[실시예 5]
DOP 50부, 나트륨라우릴설페이트 4부, 인산일수소칼슘 104 부, 콜로이드성 이산화규소 20부 및 나트륨시트레이트 20부를 혼합시키고, 생성된 혼합물을 건식 조립기에서 컴팩트 몰딩하여 플레이크 형태의 과립을 수득한 다음에 이 과립을 16 메쉬이하의 크기로 분쇄한다. 이 과립에 마그네슘 스테아레이트 2부를 가하여 혼합하고, 수득된 혼합물 200㎎을 0호 경질캅셀에 충진시켜 본 발명에 따른 경질캅셀제를 수득한다.
[실시예 6]
COP 50 부, 나트륨도큐세이트 10 부, 감자전분 87부, 콜로이드성 이산화규소 10부 및 나트륨시트레이트 20 부를 혼합시킨 다음에 이 혼합물을 건식 조립기에서 컴팩트 몰딩(compact moulding)하여 플레이크 형태의 과립을 수득한 다음에 이 과립을 16 메쉬 이하의 크기로 분쇄한다. 이 과립에 마그네슘 스테아레이트 3부를 가하여 혼합하고, 수득된 혼합물 180㎎을 0 호 경질캅셀에 충진시켜 본 발명에 따른 경질캅셀제를 수득한다.
이하의 비교예 1 내지 6은 이하의 실험예에서 본 발명의 경질캅셀제와의 비교목적으로 구성된 것으로, 본 발명의 경질캅셀제의 구성성분과 1종 이상의 성분이 상이한 성분으로 되어 있는 경질캅셀제의 예를 나타낸 것이다.
[비교예 1]
COP 100부, 콜로이드성 이산화규소 15 부 및 감자전분 50 부를 혼합시키고, 이 혼합물을 건식조립기에서 컴팩트 몰딩(compact molding)하여 플레이크 형상의 과립을 수득한 다음, 이 과립을 16 메쉬 이하로 분쇄하였다. 이 과립에 마그네슘 스테아레이트 3부를 가하여 혼합시키고 이 혼합물 168㎎을 1호 경질캅셀에 충진시켜 비교용 경질캅셀제를 제조하였다.
[비교예 2]
COP 100 부, 나트륨도큐세이트 10 부, 감자전분 181 부 및 HPC-L 6부를 혼합시킨 다음에 이 혼합물을 에탄올과 함께 혼련하여 조립시켰다. 수득된 과립을 60℃에서 건조시킨 후에 16 메쉬 이하로 분쇄하여 여기에 마그네슘스테아레이트 3부를 가하여 혼합시키고 이 혼합물 150㎎을 1호 경질캅셀에 충진시켜 비교용 경질캅셀제를 제조하였다.
[비교예 3]
COP 100 부, 트윈(TweenR) 80 8부, 감자전분 183 부 및 HPC-L 6 부를 혼합시킨 다음에 이 혼합물을 에탄올과 혼련하여 조립시켰다. 수득된 과립은 60℃ 에서 건조시킨 후에 16 메쉬 이하로 분쇄하고 여기에 마그네슘스테아레이트 3 부를 가하여 혼합시켰다. 이 혼합물 150㎎ 을 1호 경질캅셀에 충진시켜 비교용 경질캅셀제를 제조하였다.
[비교예 4]
COP 100부, 스판(SpanR) 85 10부, 감자전분 181 부 및 HPC-L 6부를 혼합,시킨 다음에 이 혼합물을 에탄올과 혼련하여 조립시켰다. 수득된 과립을 60℃에서 건조시킨 후에 16 메쉬 이하로 분쇄하고 여기에 마그네슘스테아레이트 3 부를 가하여 혼합시켰다. 이 혼합물 150㎎ 을 1호 경질캅셀에 충진시켜 비교용 경질캅셀제를 제조하였다.
[비교예 5]
COP 50 부, 나트륨라우릴설페이트 4 부, 감자전분 124 부 및 콜로이드성 이산화규소 20 부를 혼합시킨 다음에, 이 혼합물을 건식조립기에서 컴팩트 몰딩하여 플레이크 형상의 과립을 수득하였다. 수득된 과립을 16 메쉬 이하로 분쇄하고 여기에 마그네슘스테아레이트 2 부를 가하여 혼합시켰다. 이 혼합물 200㎎ 을 0 호 경질캅셀에 충진시켜 비교용 경질캅셀제를 제조하였다.
[비교예 6]
COP 50 부, 나트륨라우릴설페이트 4부, 락토즈 74 부 및 콜로이드성 이산화규소 20 부를 혼합시킨 다음에, 이 혼합물을 건식조립기에서 컴팩트 몰딩하여 플레이크 형상의 과립을 수득하였다. 수득된 과립을 16 메쉬 이하로 분쇄하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 2부를 가하여 혼합시켰다. 이 혼합물 150㎎ 을 0 호 경질캅셀에 충진시켜 비교용 경질캅셀제를 제조하였다.
[실험 1:붕해시험]
본 발명에 따르는 실시예 1 내지 6의 경질캅셀제를 각각 6씩 1군으로 하고 붕해시험 장치를 사용하여 대한약전 6개정 (1992) 에 기술된 붕해시험법에 따라 각 군에 대하여 붕해시간을 측정하였다.
제 1액 (진한 염산 7.0m1 와 물을 염화나트륨 2.0g에 가하여 염화나트륨을 용해시키고 물을 가하여 전체 용적이 1000m1 가 되도록 하여 제조된 액:pH는 약 1.2)을 시험액으로 하여 용액 온도 37℃에서 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1에 기재하였다.
본 발명의 경질캅셀제는 모두 우수한 붕해성을 나타내고 있는데, 이로부터 붕해시간은 20 분 이내임을 알 수 있다.
[실험 2:용출시험]
본 발명에 따르는 실시예 1내지 6의 경질캅셀제 및 비교예 1내지 6의 경질캅셀제 각각 6개씩을 1군으로 하고 용출시험 장치를 사용하여 대한약전 6개정(1992)에 기술된 용출시험법 제 1법(회전검체통법) 에 따라 각 군에 대하여 용출율을 측정하였다.
시트르산 완충액(pH 5.5)을 용출 시험액으로 사용하여 용액 온도 37℃에서 회전속도를 50rpm으로 하고 시간은 30 분으로 하였다. 그 결과는 다음 표 2에 나타내었다.
상기와 동일한 방법에 따라, 대한민국 공개특허원 제 93-21206 호에 기재된 COP 함유 경질캅셀제, 즉 계면활성제 성분을 사용하지 않고 제조된 경질캅셀제의 용출율을 측정하여 본 발명의 경질캅셀제와 비교하여 보았다.
상기 표2-1 및 2-2에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 경질캅셀제는 산성 용액에서의 용해도가 낮은 COP 의 단점을 보완하기 위하여 특정의 계면활성제를 사용함으로써 본 발명의 경질캅셀제와 성분구성면에서 상이한 비교예의 경질캅셀제나 계면활성제를 사용하지 않은 대한민국 공개특허원 제 93-21206호의 경질캅셀제에 비해 월등히 우수한 용출율(약 80% 이상)을 나타낸다.
[실험 3:안정성 시험]
본 발명에 따르는 경질캅셀제의 안정성은 경질캅셀제를 가혹 조건하에 장기간 보관하여 아래의 시험을 수행함으로써 측정하였다.
1)가혹 조건
본 발명에 따르는 실시예1 내지 6의 경질캅셀제 및 상기 비교예의 경질 캅셀제를 상대습도 70% 및 온도 60℃에서의 가혹조건하에 30일 동안 보관한 다음 시타라빈 옥포스페이트의 함유량을 측정하였다. 즉, 함유량은 액체 크로마토그래피에 의한 시타라빈 옥포스페이트와 그의 분해생성물의 면적 백분율에 의하여 구하였다. 그결과는 표 3에 나타내었다.
표 3에 기술된 결과로 부터, 본 발명에 따라 제조된 경질캅셀제 중의 COP 함유량은 가혹조건하에서도 85% 이상으로 높게 유지되는 반면에 비교예의 경질캅셀제중의 COP 함량은 55.7% 내지 68.7%로 크게 감소하였음을 알수 있다.
2)장기간 보관
본 발명의 경질캅셀제를 실온에서 42개월 동안 보관한 후에 COP 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다. 표4에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 경질캅셀제는 장기 보관후에도 COP 함량에 큰 변화가 없었으나, 비교용 제제의 경우에는 65% 이후로 COP 함량이 크게 저하하였다.
상기의 결과들로 부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 경질캅셀제는 특정한 붕해제, 계면활성제 및 알칼리화제 성분의 조합물을 함유하므로 붕해성과 안정성이 우수한 약제학적 제제를 제공할 수 있으며, 본 발명에서 선택된 계면활성제, 붕해제 및 알카리화제 중의 어느 한 성분이라도 본 발명의 성분 이외의 성분으로 대체되는 경우에는 본 발명에서와 같은 만족스러운 결과를 얻을 수 없다. 더구나 본 발명에 의하여 제제당 COP 투여량을 증가시킬 수 있으므로 고투여량의 COP 제제를 임상에 적용할 수 있다.

Claims (8)

  1. (1)시타라빈 옥포스페이트: (2) 나트륨라우릴설페이트 및 나트륨도큐세이트 중에서 선택된 계면활성제; (3)붕해제인 콜로이드성 이산화규소; 및 (4) 알칼리화제인 나트륨시트레이트를 함유함을 특징으로 하는 시티라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
  2. 제1항에 있어서, 계면활성제를 시타라빈 옥포스페이트 1 중량부에 대하여 0.005내지 0.5 중량부의 양으로 첨가한 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
  3. 제2항에 있어서, 계면활성제를 시타라빈 옥포스페이트 1 중량부에 대하여 0.015내지 0.1 중량부의 양으로 첨가한 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
  4. 제1항에 있어서, 붕해제를 시타라빈 옥포스페이트 1 중량부에 대하여 0.5 내지 5중량부의 양으로 첨가한 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
  5. 제4항에 있어서, 붕해제를 시타라빈 옥포스페이트 1중량부에 대하여 1.5내지 3.5중량부의 양으로 첨가한 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
  6. 제1항에 있어서, 알칼리화제를 시타라빈 옥포스페이트 1 중량부에 대하여 0.005내지 1.0 중량부의 양으로 첨가한 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
  7. 제6항에 있어서, 알칼리화제를 시타라빈 옥포스페이트 1중량부에 대하여 0.05 내지 0.3 중량부의 양으로 첨가한 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
  8. 제1항 내지 7항중의 어느 하나에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 부형제, 결합제 및 윤활제 중에서 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제.
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