JP2864885B2 - ニセルゴリン含有経口投与製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ニセルゴリンを有効成
分として含有してなる新規経口投与製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ニセルゴリン〔化学名：（＋）−１０−
メトキシ−１、６−ジメチルエルゴリン−８β−メタノ
ール ５−ブロモニコチネート〕は、脳梗塞後遺症、脳
出血後遺症、脳動脈硬化症に伴う意欲低下、情緒障害の
改善などに著効を示す有用な医薬化合物であるが、水に
より分解しやすく、保存中の吸湿などにより分解し、製
剤中の含量が低下するという問題があり、また光に対し
ても不安定であるという問題があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、保存中で
も、分解による含量の低下のない安定な経口投与製剤を
提供しようとするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の如
き問題を解決するため、鋭意研究の結果、全く意外に
も、ニセルゴリンを乳糖および白糖と組み合わせた製剤
は、保存安定性や光安定性が高いことを見いだし、本発
明を完成した。すなわち、本発明はニセルゴリンに乳糖
および白糖を配合してなる経口投与製剤である。

【０００５】本発明の構成成分であるニセルゴリンは、
粉末であっても、結晶であってもよく、また乳糖および
白糖も、製剤技術の分野において、通常使用される程度
のものであれば、いずれも好適に使用することが出来
る。本発明の各成分は、目的とする疾患や投与対象とな
る年齢等を勘案し、適宜配合すればよいが、その１例を
非限定的に示せば、例えば製剤中にニセルゴリン１重量
部に対し、乳糖が約２〜９５０重量部、好ましくは約４
〜５００重量部、とりわけ好ましくは約６〜３００重量
部、最も好ましくは約１０〜２００重量部配合され、白
糖が約０．５〜２００重量部、好ましくは約１〜１００
重量部、とりわけ好ましくは約２〜５０重量部、最も好
ましくは約３〜３０重量部配合されている製剤があげら
れる。本発明において、経口投与製剤の剤型は、散剤、
顆粒剤、粉剤など比較的小粒径の製剤が好ましく、とり
わけ散剤が好ましい。

【０００６】また、本発明の製剤には、通常、固形製剤
に用いられる種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、流
動化剤または滑沢剤、着色剤、矯味剤、芳香剤等を配合
することが出来る。かかる添加剤の具体例としては、例
えばマンニトール、デンプン、ソルビトール、結晶セル
ロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム等
の賦形剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース、結
晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カオリン、ア
ルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、二酸化ケイ素、無水ケ
イ酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク等の流動化剤または滑沢剤、β−カロチ
ン、タール色素、レーキ色素、カラメル、酸化鉄、銅ク
ロロフィル等の着色剤、グリチルリチン酸ナトリウム、
グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナ
トリウム等の矯味剤、ハッカ油、ウイキョウ油等の芳香
剤があげられる。これら各成分の配合量は、剤型等を勘
案して適宜選択することができる。その配合量の一例
を、製剤に対する重量％として非限定的に示せば、賦形
剤は約１０〜２５％、崩壊剤が約５〜２０％、流動化剤
または滑沢剤が０．１〜１％、着色剤、矯味剤、芳香剤
が微量程度である。

【０００７】本発明の製剤は、常法により製造すること
ができ、例えば散剤を例として説明すれば、医薬活性成
分であるニセルゴリンに乳糖及び白糖を配合し、造粒す
ることにより製することができる。造粒は、例えば湿式
造粒法、乾式造粒法により行うことができる。湿式造粒
法による場合は、ニセルゴリン及び乳糖を白糖含有溶液
で練合し市販の造粒装置等により造粒し、乾燥すること
により実施することができる。この場合、使用する溶媒
としては、水あるいは水とアルコールとの混合溶媒等が
あげられるが水が好ましい。また、乾式造粒法による場
合には、ローラーコンパクター（ターボ工業製）等の市
販乾式造粒機を使用し、ニセルゴリン、乳糖及び白糖
を、例えばサンプルミル（不二パウダル製）などで粉砕
した後、圧縮し、成型体を製することにより実施でき
る。かくして得られた固化物は所望の粒度となるよう
に、ロールグラニュレータ（日本グラニュレーター
製）、パワーミル（ダルトン製）等の市販の粉砕機を用
いて粉砕し、篩やターボスクリーナー（ターボ工業
製）、振動篩（ダルトン製）等の整粒機で整粒して、使
用目的によっても異なるが、概ね約５０〜１５００μｍ
とりわけ約１００〜８００μｍの粒度のものとするのが
好ましい。以下、実験例および実施例により、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれにより、限定され
るものではない。

【０００８】

【作用】

【０００９】実験例１ ニセルゴリンに表１に示す賦形剤、結合剤及び流動化剤
を配合した製剤を製造し、保存安定性を調べた。

【００１０】＜散剤の調製方法＞ニセルゴリンおよび乳
糖を混合して品川式混合機（品川工業所製）に入れ、こ
れに精製白糖を水に溶解させて加え、約１５分間練合す
る。練合物を４５°Ｃで約１時間乾燥後粉砕する。つい
で、３０号の局方篩（目開き：５００μｍ）で篩過す
る。篩を通過したものを、４５°Ｃにて２４時間乾燥
し、二酸化ケイ素を加えて混合することにより、本発明
の散剤を得た。一方、ニセルゴリンおよび乳糖を混合し
て、デキストリン（商品名：アミコール５Ｌ、日澱化学
製）を水に溶解し、以下上記と同様に実施し、対照の散
剤を得た。

【００１１】＜保存安定性試験＞得られた製剤を、４０
°Ｃで２ケ月間保存し、保存後の散剤中に含まれるニセ
ルゴリンの分解物（５−ブロモニコチン酸および１０α
−ヒドロキシメチルルミリセルゴール）の量を、高速液
体クロマトグラフ法により測定した。

【００１２】＜結果＞表１に示す通りであり、ニセルゴ
リンに乳糖および白糖を配合した本発明の製剤は、２ケ
月保存後も分解物が全く増加していないが、白糖に代え
てアミコールを使用した対照製剤は、製剤中の分解物含
量が保存前の８倍に増加しており、本発明の製剤が、優
れた保存安定性を有していることがわかる。

【００１３】

【表１】

【００１４】実験例２ ニセルゴリンに表２に示す成分を配合した製剤を製造
し、光安定性を調べた。

【００１５】＜散剤の調製＞ニセルゴリン及び乳糖を混
合し、品川式混合機（品川工業所製）に入れ、これに、
白糖を水に溶解させて加え、約１５分間練合する。練合
物を４５°Ｃで約１時間乾燥後粉砕する。ついで、３０
号の局方篩（目開き：５００μｍ）で篩過する。篩を通
過したものを、４５°Ｃにて２４時間乾燥し、二酸化ケ
イ素を加えて混合することにより本発明の散剤を得た。
一方、対照の散剤はマクロゴール以外の成分を上記と同
様に混合した後、マクロゴールを水に溶解して加え、約
１５分間練合し、ついで練合物を、上記と同様に処理す
ることにより得た。

【００１６】＜光安定性試験＞得られた製剤を、２５°
Ｃで１０００ルックス照射下に３００時間保存し、保存
後の外観を観察した。

【００１７】＜結果＞表２に示す通りであり、ニセルゴ
リンに乳糖および白糖を配合した本発明の製剤は着色が
認められず、外観が全く変化していないが、対照製剤
は、Ａ，Ｂ共に外観が黄色に着色しており、本発明の製
剤が、優れた光安定性を有していることがわかる。

【００１８】

【表２】

【００１９】

【実施例】

実施例１ ニセルゴリン１重量部、乳糖８８．７重量部を混合し、
撹拌造粒機（品川式混合機）に入れ、これに精製白糖１
０重量部を水に溶解させて加え、約１５分間練合する。
練合物を４５℃で約１時間乾燥後、粉砕する。ついで、
３０号の局方篩（目開き：５００μｍ）で篩過する。篩
を通過したものを、４５℃にて２４時間乾燥し、二酸化
ケイ素０．３重量部を加えて混合することにより、ニセ
ルゴリンの散剤を得る。

【００２０】実施例２ ニセルゴリン２重量部、乳糖８８．７重量部を混合し、
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー）に入れ、これ
に精製白糖９重量部を水に溶解させて加え、約１０分間
練合する。練合物を４５℃で約１時間乾燥後、粉砕す
る。ついで、３０号の局方篩（目開き：５００μｍ）で
篩過する。篩を通過したものを、４５℃にて２４時間乾
燥する。乾燥品に二酸化ケイ素０．３重量部を加えて混
合することにより、ニセルゴリンの散剤を得る。

【００２１】実施例３ ニセルゴリン２．５重量部、乳糖８９．２重量部、精製
白糖のハンマーミル（サンプルミル）粉砕末８重量部を
混合し、乾式造粒機（ローラーコンパクター）にて圧縮
し、成型体を製する。ついでそれを粉砕機（ロールグラ
ニュレーター）にて粉砕する。粉砕物を３０号の局方篩
（目開き：５００μｍ）で篩過する。篩を通過したもの
に二酸化ケイ素０．３重量部を加えて混合することによ
り、ニセルゴリンの散剤を得る。

【００２２】実施例４ ニセルゴリン１重量部、乳糖８９．９重量部を混合し、
流動層造粒機（フローコーター）に入れる。これに精製
白糖９重量部を溶解した水を墳霧しつつ造粒する。つい
で得られた粒状物を４５℃にて約３０分乾燥後、３０号
の局方篩（目開き：５００μｍ）で篩過する。篩の上に
残った物をハンマーミル（パワーミル）にて粉砕し、３
０号の局方篩で篩過する。篩を通過したものに二酸化ケ
イ素０．１重量部を加えて混合することにより、ニセル
ゴリンの細粒剤を得る。

【００２３】実施例５ ニセルゴリン１重量部、乳糖８６．９重量部を混合し、
流動層造粒機（フローコーター）に入れる。これに精製
白糖１２重量部を溶解した水を墳霧しつつ造粒する。つ
いで得られた粒状物を４５℃にて約４０分乾燥後、１２
号の局方篩（目開き：１４００μｍ）で篩過し、篩上の
塊をハンマーミル（パワーミル）にて粉砕し、１２号の
局方篩で篩過する。篩を通過したものに二酸化ケイ素
０．１重量部を加えて混合することにより、ニセルゴリ
ンの顆粒剤を得る。

【００２４】

【発明の効果】本発明の経口用医薬製剤は、ニセルゴリ
ンに乳糖及び白糖を配合することにより、デキストリ
ン、マンニトールなど、製剤技術の分野において常用さ
れる他の製剤添加物を使用した場合に較べて、分解物の
生成が少なく保存安定性に優れ、また光による着色も認
められないなど光安定性にも優れており、ニセルゴリン
含有製剤を長期間安定に保存せしめることができるとい
う、優れた効果を有するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/48 A61K 47/26 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ニセルゴリンに乳糖及び白糖を配合して
   なる経口投与製剤。
2. 【請求項２】 ニセルゴリン１重量部に対し、乳糖が２
   〜９５０重量部、白糖が０．５〜２００重量部配合され
   てなる請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】 散剤である請求項２記載の製剤。