JPS6147807B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経口投与しうる医薬用顆粒を製造する
方法に関するものである。 経口投与の目的のためにペニシリンを顆粒に処
方することは知られている。これらの顆粒は無水
の形でまたはシラツプに再生しうる形で患者によ
り摂取される。この顆粒は例えば流動性において
および塵を比較的含まない点で粉末より優れてお
り、そしてまた純枠に化粧上の理由から消費者に
よりしばしば好まれる。 この顆粒を製造する普通知られている方法は一
般に好適な顆粒上の粘度が得られるまでペニシリ
ンと結合剤の溶液とを混合し、この混合物を所望
のメツシユの大きさのふるいを強制的に通し、次
に得られる顆粒を乾燥することを含む方法である 前述の「含水混合」顆粒法よりも一般に良好な
性質をもつ顆粒を生じさせる公知の方法は流動床
造粒法である。この方法では結合剤の溶液が反応
器の床上の流動しているペニシリンにスプレイさ
れる。 本発明者は有利な性質例えばれ優れた再生性お
よび安定性をもつ１群の顆粒を見い出した。本発
明者はまた流動床造粒機の新規な適用を含むこれ
らの顆粒の特に有用な製造方法を見い出きた。こ
の方法は、多くの利点を有し、例えばそれにより
製造される顆粒の大きさをさまい直径の範囲内に
コントロールすることを可能し、そして比較的塵
を含まない顆粒の製造を可能にする。 従つて、本発明は経口投与しうる顆粒の製造方
法を提供するものである。本発明は、微粒子の砂
糖、マニトールまたはソルビトールをペニシリン
および結合剤により被覆し、そして得られた粒子
および／または粒子の凝集物を乾燥させて、粒子
または粒子の凝集物からなる経口投与しうる顆粒
を製造する方法において、ペニシリンが水溶液ま
たは水けん濁液の形であり且つ結合剤が水溶性で
あり、そして前記方法を流動床造粒機
（fluidbedgranulator）を使用して実施することを
特徴とする経口投与しうる顆粒を製造する方法を
提供するものである。本発明の方法によれば顆粒
が粒子または粒子の凝集物よりなり、該粒子が砂
糖、マニトールまたはソルビトールよりなる芯と
ペニシリンおよび水溶性結合剤よりなる被覆層と
よりなる経口投与しうる顆粒が得られる。 好ましくは、これらの顆粒において芯はしよ糖
より成る。 本発明の特に有用な顆粒は粒子または粒子の凝
集物より成り、１個またはそれ以上の粒子は芯お
よび被覆層より成り、芯は砂糖、マニトールまた
はソルビトールより成り、被覆層はペニシリンお
よび水溶性結合剤より成り、そして粒子または粒
子の凝集物は通常の顆粒添加物により覆われてい
る。 好ましくはこれらの顆粒において芯はしよ糖よ
り成る。 本明細書において用いられる「添加剤」とは医
薬用の処方の顆粒に通常添加されて顆粒またはそ
れから形成されるシラツプの品質または外観を改
善する任意の物質を意味する。この添加剤の例
は、結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、崩壊剤、染
料、咆止め剤などを含む。本発明の顆粒にこの添
加剤の層を作ることは必須ではないが極めて好ま
しい。それはそれぞれが顆粒の性質を最適なもの
にするからである。例えば、顆粒の味、流動性、
香りおよび再生性はこの方法で改良される。 顆粒の芯は砂糖、マニトールまたはソルビトー
ルより成る。この使用に好適な砂糖の例はしよ糖
グルコース、フラクトースおよび乳糖およびそれ
らの混合物である。好適には、芯材料は結晶状で
ある。 しよ糖はその好ましい味および相対的に安いた
めに顆粒の芯用の好ましい材料である。用いられ
るとき、それは通常顆粒の芯の80％、好ましくは
実質的に100％である。好適にはしよ糖はしよ糖
B.P.である。 顆粒の芯の回りの被覆層は、ペニシリンおよび
結合剤よりなり、結合剤は芯の回りのこの「殻」
にペニシリンを保持するのに必要である。 ペニシリンは水溶液または水けん濁液の形で用
いられる。このペニシリンは経口投与後胃腸管か
ら吸収される任意のペニシリンまたはペニシリン
の混合物である。顆粒の投与法によりペニシリン
は味が良いかまたは少なくとも中性の味であるこ
とが好ましい。しかし、余り好ましくない味のペ
ニシリンも、その特定の態様および活性のスペク
トルが必要ならば用いられる。この場合におい
て、香料添加物が通常顆粒に混入される。顆粒に
好適に用いられるペニシリンの例は、下記の半合
成ペニシリンすなわちアンピシリン、アンピシリ
ン３水和物およびアモキシシリン３水和物を含
む。他の例は、許容しうる味を呈するに充分に低
い水に対する溶解性の塩の形の下記の半合性ペニ
シリン、すなわちアンピシリンおよびアモキシシ
リンの経口的に吸収しうるエステル例えばフタリ
ジルエステルおよびピバロイルオキシメチルエス
テル例えばアンピシリンのフタリジルエステル；
クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキ
サシリン、オキサシリン；並びにカルベニシリン
およびチカルシリンの経口的に吸収しうるエステ
ル例えばフエニル、インダニルおよびトリルα―
エステルを含む。アンピシリン、アンピシリン３
水和物およびアモキシシリン３水和物は顆粒への
混入用の特に好適なペニシリンであり、これらの
中アモキシシリン３水和物がしばしば最も好まし
いペニシリンである。 結合剤は水溶性であつて、再生に当つて得られ
る顆粒はその活性成分のけん濁液を容易に生ず
る。このような水溶性結合剤に例は重合体結合剤
例えばセルローズ重合体例えばメチルセルロー
ズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、ヒ
ドロキシプロピルセルローズなどであり、他の合
成重合体例えばポリビニルピロリドンなど、天然
のガムおよび樹脂例えばゼラチン、アラビアゴム
など、およびでん粉およびしよ糖を含む。一般
に、結合剤はしよ糖であることが好ましい。 被覆層は本質的にペニシリンおよび水溶性結合
剤の均一な混合物より成るか、またはこの結合剤
中に分散されたペニシリンの粒子より成る。 顆粒は規定されたように粒子または粒子の凝集
物より成る。通常、顆粒の大きさはそれらが粒子
の凝集物より成るようなものであり、その凝集物
中の粒子はそれらの被覆層の結合により付着され
ている。この粒子の凝集物において、凝集物は互
に分離している多数の芯より成り、そしてペニシ
リンおよび水溶性結合剤より成る被覆層により被
覆される。説明されたように、各顆粒を構成して
いる粒子または粒子の凝集物は好ましくは普通知
られている顆粒の添加剤により被覆される。 顆粒の大きさは本質的に選択的な事柄であり、
顆粒が用いられる用途の特性の如き要素に依存す
る。通常、顆粒の大きさは180μ〜1400μ、さら
に好適には250μ〜700μである。 顆粒の必須な成分は、砂糖、マニトールまたは
ソルビトール；ペニシリン；および水溶性結合剤
である。添加物はまた前述したように通常存在す
る。 ペニシリンは通常平均して各顆粒の１〜20重量
％、好適には３〜18重量％、さらに好適には３〜
12重量％の量で存在する。 結合剤は粒子の芯の回りのペニシリンおよび結
合剤の層中にペニシリンを保持するその機能を果
すように十分な重量で存在しなければならない。
この機能は芯がしよ糖のとき（その場合、被覆層
中の結合剤即ちしよ糖の重量はもち論極めて少な
い）ペニシリンと粒子状芯の表面との相互作用に
よりときには影響されるが、通常そして好ましく
は結合剤はさらに実質的な量で存在する。例え
ば、結合剤がしよ糖のときそれは顆粒の５〜70％
好適には10〜50％を占め、高い上限はしよ糖の医
薬上および化粧上の許容性により可能である。さ
らに好適にはしよ糖結合剤は顆粒の20〜40重量
％、例えば約30重量％を占める。結合剤が本明細
書の初めに記載された重合体交結合剤またはその
タイプの一つであるならば、結合剤は通常顆粒の
１〜15％、好適には５〜10％を占めるに過ぎな
い。このような結合剤は通常しよ糖結合剤よりも
より効果的であるので低い含有量で用いられる得
るが、例えば再生生成物に対する影響により顆粒
中に多量に存在することは望ましくないというし
よ糖に比べて不利益がある。前述したように、し
よ糖以外の結合剤が用いられるならばそれは水溶
性でなければならない。 顆粒の粒子の芯は通常各顆粒の30〜95％、より
好適には50〜90％を占める。明らかに、一般に、
低い％はしよ糖結合剤の使用と関連付けられ、高
い％は重合体結合剤の使用と関連付けられる。さ
らに詳しく云えば、しよ糖結合剤ではこれらの数
値はしばしば30〜90％、好ましくは40〜75％であ
り、重合体結合剤では55〜95％、好ましくは70〜
90％である。前述の如く、極めて好ましい芯材料
はしよ糖である。 添加物がさらに被覆層に存在するとき、それら
が通常そうであるように、添加物は平均して各顆
粒の１〜10％、さらに好適には２〜６％を占め
る。 前述に分るように、本発明の特に好適な顆粒は
粒子または粒子の凝集物より成り、１個またはそ
れ以上の粒子は芯（本質的にしよ糖よりなる）お
よび被覆層（アンピシリン、アンピシリン３水和
物またはアモキシシリン３水和物および水溶性結
合剤より成る）より成り、そして粒子または粒子
の凝集物は通常の顆粒添加物により被覆されてい
る。 結合剤が好ましい結合剤であるしよ糖のとき、
芯のしよ糖は好ましくは顆粒の40〜75％重量％を
占め、結合剤のしよ糖は顆粒の20〜40重量％を占
める。結合剤が前述の重合体結合剤のとき、それ
ぞれ対応する数値は、好ましくは70〜90％および
１〜15％である。 アモキシシリン３水和物は良好な経口吸収およ
び好ましい味の組合わせのために顆粒中に用いる
のに最適のペニシリンである。 添加物は普通香料および染料などより成る。本
発明は顆粒が通常の添加剤の好ましい被覆層を含
まない本発明の顆粒の製造方法をまた提供するも
のである。その方法は粒状の砂糖、マニトールま
たはソルビトールを結合剤の溶液中でペニシリン
の水溶液または水けん濁液により被覆し、そして
得られる粒子および／または粒子の凝集物を乾燥
することより成る。好ましくは、被覆された材料
はしよ糖である。 通常用いられている添加物の好ましい被覆層を
含む本発明の顆粒は通常用いられている顆粒添加
物によつて粒子および／または粒子の凝集物を被
覆する方法によつて製造される。芯粒子は芯（砂
糖、マニトールまたはソルビトールより成る）お
よび被覆層（ペニシリンおよび水溶性結合剤より
成る）よりなる。これらの顆粒は通常粒子およ
び／または粒子の凝集物の製造方法と添加物によ
るその被覆とを組合わせた連続方法で製造され
る。このような組合わせ方法は粒子状の砂糖、マ
ニトールまたはソルビトールを結合剤の水溶液中
のペニシリンの水溶液または水けん濁液により被
覆し、得られる粒子および／または粒子の凝集物
を乾燥し、これらの粒子および／または粒子の凝
集物を通常に用いられている顆粒添加物により被
覆し、そしてもし必要ならば得られる顆粒を乾燥
することよりなる。本発明に用いられる砂糖、マ
ニトールまたはソルビトールの中でしよ糖が最も
好ましい。 結合剤を溶解するのに用いる溶媒は水である。
水は容易に入手できるのに対して有機溶媒は乾燥
工程において蒸発させられるとき注意して回収し
なければならないので、水が最適の溶媒である。
もち論、結合剤がしよ糖のとき、シラツプまたは
水により稀釈されたシラツプはペニシリンに対し
て極めて都合の良い被覆媒体を作ることは理解さ
れよう。 ペニシリンは結合剤溶媒に可溶または不溶であ
る。それが可溶なとき粒子状の芯の回りに得られ
た被覆層はペニシリンおよび結合剤の実質的に均
一な混合物よりなる。同じことで、それが不溶な
らば粒子状の芯の回りに得られた被覆層は結合剤
中に分散したペニシリンの粒子より成る。一般
に、ペニシリンが結合剤溶液に不溶なとき高品質
の顆粒が形成されることが分つた。それはこの場
合結合剤溶媒を除去する乾燥工程が低温度で実施
されるからである。 結合剤の水溶液中のペニシリンの溶液またはけ
ん濁液による粒子状の砂糖、マニトールまたはソ
ルビトールの被覆は簡単に粒子状の材料をペニシ
リンの水溶液または水けん濁液と混合することに
より実施される。しかし、さらに通常、粒子およ
び／または粒子の凝集物は溶媒中の添加物の溶液
によりスプレイされ、その間粒子および／または
粒子の凝集物は撹拌されて実質的に均一の被覆が
適用されるようにする。しばしば１種の添加物
は、他の添加剤を粒子および／または凝集物に保
持するのを助ける結合剤である。含湿の顆粒は次
に普通のやり方で乾燥される。この方法の変法に
おいて、１種以上の添加剤が粒子および／または
粒子の凝集物と混合され、次にこの混合物に前述
のやり方で１種またはそれ以上の他の添加剤の溶
液または溶媒をスプレイする。 組合わせた方法すなわち粒子およびび／または
粒子の凝集物の製造および添加剤によりその被覆
は前述の任意の方法により実施される。しかし、
この組合わせ方法に特に好適な一つの特別な方法
すなわち流動床造粒化法が用いられることが見い
出された。この方法は当業者に良く知られている
が本発明では普通行なわれているようなペニシリ
ンが床に拡げられ、流動化されそして結合剤の水
溶液によりスプレイされる代りに、結合剤の水溶
液中のペニシリンが粒子状の芯材料にスプレイさ
れ、床上に流動化されるのはこの芯材料であつて
ペニシリンではない。 従つて本発明は顆粒の新規な製造方法を提供す
るものであり、その方法は流動床造粒機の床に微
粒子の砂糖、マニトールまたはソルビトールを分
散させ、この材料を流動化した材料に結合剤の水
溶液に溶解されたまたは分散されたペニシリンを
スプレイし、得られた粒子および／または粒子の
凝集物を乾燥させ、次に粒子および／または粒子
の凝集物を通常用いられている顆粒の添加物によ
り被覆し、もし必要ならば得られる顆粒を乾燥さ
せることよりなる。この方法において流動化され
た材料は好ましくはしよ糖である。普通用いられ
ている顆粒の添加物による粒子の被覆は１種また
はそれ以上の添加物と粒子および／または粒子の
凝集物とを混合し、次に流動化された材料に溶媒
または１種またはそれ以上の添加物の溶液をスプ
レイすることにより、または流動化された粒子お
よび／または粒子の凝集物に、すべての添加物の
溶液をスプレイすることにより行なわれる。前述
したように、しばしば結合剤はスプレイする溶液
中に含まれて、粒子および／または粒子の凝集物
への他の添加物のの結合を助ける。 スプレイする操作は床上の部分的に被覆された
材料にさらに被覆する前に乾操する時間を与える
ために、間けつ的である。 本発明における流動床造粒機の操作は普通に知
られているものであり、造粒機のバラメータ例え
ば入口の空気セツテイング、入口の空気温度、出
口の空気セツテイング、粒状化の空気圧、操業時
の空気圧およびスプレイノズルのセツテイングを
日頃行なわれているように変化させるこにより得
られる顆粒の性質が本発明の範囲内でどのように
変るかを当業者は容易に理解するであろう。 前述の方法の任意のものにより顆粒を作つた
後、顆粒は通常ふるいにかけられて、存在する望
ましくない形の顆粒を除く。 最後に、しよ糖結合剤がペニシリン／結合剤層
中に極めて少量存在し且つ芯のしよ糖からも誘導
される顆粒が本明細書の初めに記載されているこ
とを指摘したい。これらの顆粒は、水溶液または
水けん濁液に結合剤が存在しない溶媒中でのペニ
シリンの水溶液または水けん濁液によつて微粒子
のしよ糖を被覆することを除いて、結合剤が適切
な量存在しているより好適な顆粒にするために記
述されたように調整される。この場合溶媒は極め
て少ない割合の微粒子のしよ糖を溶解するように
働き、溶解されたしよ糖は弱い結合剤として働
く。 顆粒は乾燥した形でまたは再生したシラツプと
して経口投与される。シラツプは通常のやり方で
顆粒から形成される。例えば、もし所望ならば通
常用いられているシラツプ添加物とともに水溶液
中で顆粒を撹拌するとにより形成される。組成物
は例えば多数回投与量を含む瓶または同様な容器
でまたは単位投与量を含む袋で提供される 単位投与量中の顆粒の重量は例えば用いられる
粒子状のペニシリン、ペニシリンの包含％および
治療される病気の種類等の要素に依存し、そして
意図された投与方法に好適な重量である。通常、
例えば、0.5〜10ｇ、さらに好適には１〜５ｇの
顆粒が単位投与量を形成する。 顆粒の単位投与量中のペニシリンの重量は単位
投与量が病気の有効な治療に十分なペニシリンを
含むようなものである。単位投与量はペニシリン
の普通の投与法に従つて繰返される。 ２種またはそれ以上の病気を同時に治療するの
に、組成物の単位投与量中に異なつたペニシリン
を含む顆粒を包含するのが望ましい。もち論、こ
れは例えば第１のペニシリンを含む十分顆粒と第
２のペニシリンを含む十分な顆粒とを混合するこ
とにより簡単達成される。 本発明はまたヒトの細菌性感染の治療法を提供
するものであり、その方法は本発明の顆粒の形の
ペニシリンの有効量を患者に経口投与することよ
り成る。 下記の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ 下記の組成の顆粒16Kgを作つた。 ％ 乾燥香料 4.2 安息酸ナトリウムB.P 0.2 無水くえん酸ナトリウム 0.7 染料 q.s. アモキシシリン３水和物（10％アモキシシリン
遊離酸に相当） 11.3 しよ糖により 100.0 １ 染料・香料プレミツクスの製造 Kg 乾燥香料 6.7 安息香酸ナトリウムB.P. 0.3 無水くえん酸ナトリウム 1.1 染料 q.s. 8.1 安息香酸ナトリウムおよび無水くえん酸ナトリ
ウムをプラネタリイ・ミキサーのボウルに入れ
た。染料をボウル中の材料の表面に分散させた。
そして材料を10分間混合した。得られた混合物を
粉砕ミルを通してミツクスＡを得た。 乾燥香料をふるいにかけ、次にミツクスＡとと
もにプラネタリイ・ミキサーのボウル中に入れ、
10分間混合し、得られた混合物を適当な密封した
容器中に貯えた。 ２ アモキシシリン３水和物けん濁液の製造

【表】 シラツプおよび400ｇの精製された水を適当な
ミキサーのボウル中に注いだ。アモキシシリン３
水和物をミキサー中の溶液に加え、均一なけん濁
液が得られるまでかい型撹拌機により混合した。 けん濁液をコロイドミルに入れ、ミルを次に
400ｇの精製水ですすぎ、すすいだものをけん濁
液に加えた。 けん濁液を直ちに操作３に用いた。 ３ 顆粒の製造

【表】 グラツト（Glatt）W.S.G.15流動化床スプレイ
造粒機〔グラツトA.G.ハルチンゲン
（Halthingen）、ドイツ〕を、下記の作業条件にセ
ツトした。

【表】 しよ糖を予熱したグラツトに加え、20分間60℃
に加熱した。アモキシシリン３水和物けん濁液を
被覆室へ間けつ的にスプレイした。床の中心が過
湿になり始めるとスプレイを中止し、床を乾燥さ
せた。スプレイを再開し、すべてのけん濁液が使
用されつくすまで、スプレイを繰返した。スプレ
イおよび乾燥の時間を最適にするために、スプレ
イ速度における工程の小さな調節は、計量ポンプ
についてなされた。 けん濁液容器を400mlの精製水によりすすぎ、
すすいだ液を室へスプレイした。床が液体になつ
たとき、スプレイを中止し、10分間振盪し、床が
再び液体状になるに十分な時間乾燥した。スプレ
イを再開し、すべてのすすぎ水が消費されるま
で、方法を繰返した。スプレイ時間を最適にする
ために、スプレイ速度を細く調節した。 このように形成した粒子および粒子の凝集物を
60秒かけて乾燥し、機械を次いで停止した。染
料／香料プレミツクスを被覆室内で粒子および粒
子の凝集物に加え、手で混合した。機械を閉じ、
60秒間運転して混合操作を完了させた。 前述したのと同一のやり方を用いて、1200mlの
精製水B.P.を次にスプレイした。けん濁液容器を
次に400mlの精製水によりすすぎ、すすぎ水を前
述したのと同一のやり方によりグラツトにスプレ
イした。 得られた顆粒を次に、含水量がカール・フイシ
ヤーにより２％以下になる迄（約20分間）グラツ
ト中で乾燥し、12メツシユ1.40mmのステンレス鋼
スクリーンを通し、残存する材料を捨てた。 顆粒を適当な密封された容器内に貯蔵した。 実施例 ２ 半分の重量のアモキシシリン３水和物を用い
て、遊離酸として５重量％のアモキシシリンを含
む顆粒を生じさせる以外は、実施例１を繰返し
た。 この重量減は操作３で用いられるしよ糖の重量
を相当量増大させることによつて、つぐなわれ
た。 実施例 ３ 実施例１におけるアモキシシリン３水和物の代
りにアンピシリン３水和物（1.99Kg）を用いて、
遊離酸として10重量％のアンピシリンを含む顆粒
を得た。 この置換により生じた少量の重量増は、操作３
において用いるしよ糖の重量を相当量減少させる
ことによりバランスされた。 実施例 ４ 半分の重量のアンピシリン３水和物を用いて、
遊離酸として５重量％のアンピシリンを含む顆粒
を生成させる以外は、実施例３を繰返した。 重量減は、操作３で用いられるしよ糖の重量を
相当量増加させることによりつぐなわれた。 実施例 ５ 少くとも12箇月間30℃以下の温度で、実施例
1.2.3および４の顆粒がその物理的且医薬品性質
を保つことがわかつた。 実施例 ６ 実施例１に示された組成の顆粒80Kgが下記の方
法で作られた。 実施例１の操作が繰返された。 操作２ アモキシシリン３水和物けん濁液の製造 Kg アモキシシリン３水和物 9.0 しよ糖 26.1 精製水 18.0 53.1 適当な容器およびミキサーを用いて、しよ糖を
水に溶かした。アモキシシリン３水和物を溶液に
加え、均一のけん濁液が得られる迄混合した。 けん濁液を水で被覆されたコロイドミルを通
し、ミルを３Kgの水ですすぎ、すすぎ水をけん濁
液に加えた。 けん濁液を直ちに操作３に用いた。 操作３

【表】 エアロマチツク・ストレア（Aeromatie
Strea）WS3―30〔エアロマチツクAG.フアーン
スブルガー・ストラーセ（Farnsburger
Strasse）、６、CH―4132ムツテンツ
（Muttenz）、スイス〕を下記の作業条件に設定し
た。

【表】 しよ糖を加え、60℃に予熱した。 適当なポンプ速度を用いてアモキシシリンを流
動化しよ糖の上の室へスプレイした。 大略半分のけん濁液が用いられたとき、ノズル
の高さを０に増し、スプレイを続けた。 容器を次に0.5Kgの水によりすすぎ、すすぎ水
を減少したポンプのスピードでスプレイした。 機械を停止し、染料／香料プレミツクスを手で
加えた。 機械を次に下記の条件に設定した。

【表】 機械を運転し、１分間混合した。容器をすすぐ
ため７Kgの水を用い、40Umin^-1で流動化した材
料へ加えた。得られた顆粒を、カール・フイシヤ
ーにより２％より低い水分量になる迄約20分間エ
アロマチツク中で乾燥した。顆粒を12メツシユ
（1.40mm）ステンレス鋼スクリーンに通し、残存
する材料を捨てた。 顆粒を適当な密封した容器に貯えた。 毒性 これらの実施例において作られた顆粒は、それ
らの活性成分と同様な許容度をもつことがわかつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 微粒子の砂糖、マニトールまたはソルビトー
   ルをペニシリンおよび結合剤により被覆し、そし
   て得られた粒子および／または粒子の凝集物を乾
   燥させて、粒子または粒子の凝集物からなる経口
   投与しうる顆粒を製造する方法において、ペニシ
   リンが水溶液または水けん濁液の形であり且つ結
   合剤が水溶性であり、そして前記方法を流動床造
   粒機を使用して実施することを特徴とする経口投
   与しうる顆粒を製造する方法。 ２ 粒子および／または粒子の凝集物をさらに通
   常の顆粒添加物により被覆する特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３ 微粒子の砂糖がしよ糖である特許請求の範囲
   第１または２項記載の方法。 ４ しよ糖の芯が顆粒の30〜95％に相当する特許
   請求の範囲第３項記載の方法。 ５ しよ糖の芯が顆粒の50〜90％に相当する特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ６ ペニシリンがアンピシリン、アンピシリン三
   水和物またはアモキシシリン三水和物である特許
   請求の範囲第１〜５項の何れか一つの項記載の方
   法。 ７ ペニシリンが許容しうる味を呈するに充分に
   低い水に対する溶解度を有する塩の形の下記のペ
   ニシリン、即ちアンピシリンおよびアモキシシリ
   ンの経口的に吸収しうるエステル：クロキサシリ
   ン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オ
   キサシリン：並びにカルペニシリンおよびチカル
   シリンの経口的に吸収しうるエステルから選ばれ
   る特許請求の範囲第１〜５項の何れか一つの項記
   載の方法。 ８ ペニシリンが顆粒の１〜20％に相当する特許
   請求の範囲第１〜７項の何れか一つの項記載の方
   法。 ９ 結合剤がメチルセルロース、ナトリウムカル
   ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
   ルロース、ポリビニルビロリドン、ゼラチン、ア
   ラビアガムまたはでん粉である特許請求の範囲第
   １〜８項の何れか一つの項記載の方法。 １０ 結合剤が顆粒の１〜15％に相当する特許請
   求の範囲第９項記載の方法。 １１ 結合剤がしよ糖である特許請求の範囲第１
   〜８項のいずれか一つの項記載の方法。 １２結合剤が顆粒の５〜70％に相当する特許請求
   の範囲第１１項記載の方法。 １３ 結合剤が顆粒の10〜50％に相当する特許請
   求の範囲第１２項記載の方法。 １４ 添加物が結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、
   崩壊剤、染料及び咆止め剤から選ばれる特許請求
   の範囲第１〜１３項の何れか一つの項記載の方
   法。 １５ 添加物が顆粒の１〜10％に相当する特許請
   求の範囲第１〜１４項の何れか一つの項記載の方
   法。 １６ 顆粒が粒子または粒子の凝集物よりなり、
   該粒子は主としてしよ糖よりなる芯とアンピシリ
   ンアンピシリン三水和物またはアモキシシリン三
   水和物および水溶性結合剤よりなる被覆層とより
   なり、而して粒子または粒子の凝集物を通常の顆
   粒添加物により被覆する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 １７ 結合剤がしよ糖であり、そしてしよ糖の芯
   が顆粒の40〜75％に相当し且つしよ糖の結合剤が
   顆粒の20〜40％に相当する特許請求の範囲第１６
   項記載の方法。 １８ 結合剤がメチルセルロース、ナトリウムカ
   ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
   セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、
   アラビアガムまたはでん粉であり；そしてしよ糖
   の芯が顆粒の70〜90％に相当しそして該結合剤が
   顆粒の１〜15％に相当する特許請求の範囲第１６
   項記載の方法。 １９ 添加物が顆粒の１〜10％に相当する特許請
   求の範囲第１６〜１８項の何れか一つの項記載の
   方法。 ２０ ペニシリンがアモキシシリン三水和物であ
   る特許請求の範囲第１６〜１９項の何れか一つの
   項記載の方法。